DK153759B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af prostansyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af prostansyrederivater Download PDF

Info

Publication number
DK153759B
DK153759B DK288375AA DK288375A DK153759B DK 153759 B DK153759 B DK 153759B DK 288375A A DK288375A A DK 288375AA DK 288375 A DK288375 A DK 288375A DK 153759 B DK153759 B DK 153759B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
formula
general formula
ethylenedioxy
acid
Prior art date
Application number
DK288375AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK153759C (da
DK288375A (da
Inventor
Werner Skuballa
Bernd Raduechel
Helmut Vorbrueggen
Walter Elger
Wolfgang Losert
Olaf Loge
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK288375A publication Critical patent/DK288375A/da
Publication of DK153759B publication Critical patent/DK153759B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK153759C publication Critical patent/DK153759C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

DK 153759 B
Opfindelsen angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte prostansyrederivater.
De hidtil ukendte prostansyrederivater har et tilsvarende far-g makologisk virkningsspektrum som de naturlige prostaglandiner og skal anvendes til samme lægemiddel formål.
Prostaglandiner er C-20-umættede fedtsyrer, som har talrige fysiologiske virkninger (T.O. Oesterling et al., J . Pharmaceutical Sciences 61 (1972) 1861-1895).
10 Sådanne virkninger er f.eks. vasodilation, bronchodilatation, hæmning af mavesyresekretionen, hæmning af aggregat ionen af blodplader. Forskellige naturlige prostaglandiner som f.eks. prostaglandin E2 og prostaglandin ?2α» er egnede til at frem-15 kalde menstruation, at provokere abort og at fremkalde veer.
De kendte prostaglandiner er derivater af prostansyre, som har følgende formel
o 7 1 1 COOH
20 11 13 15 17 19 25
Eksempler på kendte prostaglandiner, i det følgende benævnt PG, er·.
O
\\ COOH
( PG Εχ ok Ih 35
DK 153759 B
2
OH
\ ^^^^COOH
PG Fl“ 5 °* !h 0
'λ COOH
il' PG Åi 1°
OH
2H COOH
15 PG Dl
O OH
PG E2, PG F2α» PG A2, PG D2 har grundskelet i overensstemmelse 20 med forbindelserne af PGj '-rækken, men i PG2'~f®kken er car-bonatornerne C5 og Cg forbundet med en cis-dobbeltbinding.
PG F2a har således formlen:
• OH
25 ^ .v\ //Λ\
X .X X/ XcOOH
01 !h 30 PG E3, PG F3a og PG A3 er forskellig fra de tilsvarende PG 2»-forbindelser ved, at C-atomerne 17 og 18 er forbundet med en cis-dobbeltbinding.
PG F3a har således formlen: 35
DK 153759 B
OH 3 vC.. Ci;::;
OH
5 Det er almindelig kendt, at de fysiologiske virkninger af pro-staglandiner såvel i pattedyrsorganismen som in vitro kun er kortvarige, da de hurtigt omdannes i farmakologisk inaktive stofskifteprodukter. Ved oxidation af den allyliske hydroxy-funktion ved carbonatom 15 ved hjælp af 15-hydroxyprostag1an-dindehydrogenaser dannes således et fysiologisk inaktivt meta-bolit. Af PG F2a dannes f.eks. ved denne oxidation samt ved et hydrogeneringstrin følgende 13,14-dihydro-15-dehydroderivat (E. Granstrom og B. Samuelson, Eur. J. Biochem. 10 (1969) 411 ) :
15 OH
............
/ - · COOH
OH
20 som hovedmetabolit, der kun besidder de for disse stofklasser typiske fysiologiske virkninger meget stærkt afsvækket.
Det var derfor ønskværdigt at udvikle prostag 1 and i nanaloge med 25 et tilsvarende virkningsspektrum som de naturlige prostaglan-diner og foretage strukturændr i nger, hvorved virkningens varighed og selektivitet forøges.
I beskrivelsen til tysk patentansøgning P 23 28 132.5 beskr i -3Q ves ketaler af naturlige 15-dehydroprostaglandiner. Det har nu vist sig, at der ved modificering af den nedre prostaglandin-sidekæde under bevaring af ketalstrukturelementet kan fremkaldes væsentligt forstærkede fysiologiske virkninger.
De hidtil ukendte ketalers lægemiddel virkning overstiger de 3 5 naturlige prostaglandiners, desuden holder virkningen i længere tid. De til disse ketaler svarende 15-ketoprostaglandiner udviser kun de for prostaglandiner typiske fysiologiske virk-
DK 153759B
4 ninger i meget stærkt afsvækket form. Man kunne derfor ikke forvente de gunstige egenskaber af de hidtil ukendte forbindelser. De hidtil ukendte forbindelser har desuden den fordel, at de er meget let tilgængelige, ikke har noget asymmetricen-5 trum ved C-atom 15 og derfor uden noget stort teknisk besvær kan fås i ren form.
Opfindelsen angår således en analogi fremgangsmåde til fremstilling af prostansyrederivater med den almene formel I
10 '3 2 R R / COOR1 X J (I) ^D-E-R4 15 00 I_! hvori Ri betegner et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en phenylacylgruppe, en halogenphenylgruppe eller en biphenylgruppe, 20 R2 og R3 er forskellige og betegner en hydroxygruppe eller et hydrogenatom, eller R2 og R3 sammen betegner et oxygenatom, A betegner en -CH2-CH2-gruppe eller en trans-CH=CH-gruppe, B betegner en -CH2-CH2-gruppe eller en cis-CH=CH-gruppe, 25 D betegner en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1-5 carbonatomer, E betegner et oxygenatom, eller D og E sammen betegner en direkte binding eller en alkylengruppe med 1-2 carbonatomer, 30 R4 betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, en eventuelt med halogen, phenyl eller trifluor-methyl substitueret phenyl- eller naphthyl gruppe eller, såfremt D og E sammen ikke betegner en alkylengruppe med 1-2 carbonatomer, en dioxaindan-2-yl-gruppe, 35 X~.~~.~Y betegner -CH2-CH- eller -CH2-C-, når R2 og R3 er for-
= II
OH 0 skellige og betyder en hydroxygruppe eller et hydrogenatom, eller 5
DK 153759 B
X~.~.r.~Y betegner -CH2-SH- eller -·εΗ = ΟΗ·~, når R2 og R3 sammen
OH
betegner et oxygenatom, eller såfremt Ri betegner et hydrogenatom, saltene med fysio-5 logisk acceptable baser, eller de tilsvarende antipoder eller racemater svarende til den almene formel I.
Til saltdannelse kommer som fysiologisk acceptable baser følgende pa tale: 10
Alkali hydroxider, som natrium- eller kaliumhydroxid, jordalkali hydrox i der , som calciumhydroxid, ammoniak, aminer, som etha-nolamin, diethanolamin, triethy1amin, N-methylglucamin, mor-phol in, tris-(hydroxymethyl)-methylamin.
15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de hidtil ukendte prostag 1 and i ner med den almene formel I er kendetegnet ved, at man
a) ketaliserer en keton med den almene formel II
20 q Λ c a(n)
OAc O
hvori A, D, E og R4 har den i formel I anførte betydning, og
Ac betegner en alifatisk eller aromatisk acylgruppe, eventuelt 3 0
substitueret med en phenyl gruppe, med ethylenglycol, reducerer den resulterende ketal med den almene formel III
35
O
6
DK 153759 B
A
K
\AA. ^.D-E-R
£ 0><0 OAc i-i
10 med A, D, E og R4 i den i formel I anførte betydning og Ac i den i formel II anførte betydning, efter en forenklet Corey-syntese med diisobutylaluminiumhydrid til hemiacetalen med den almene formel IV
OH
A
c·
H
rrn O^A) H0 |_!
hvori A, D, E og R4 har de i formel I anførte betydninger, og omsætter hemiacetalen med den almene formel IV med et Wittig-25 reagens med den almene formel V
Ph3P = CH-(C H 2)3-COORl (V)
hvori Ph betegner en phenyl gruppe, og Ri har den i formel I
anførte betydning, til forbindelser med den almene formel la 30 35
HO
DK 153759B
7 ^ ^C0°* (la) c D-E-R4
5 HO
0 O
1 _1 hvori A, D, E, R1 og R4 har de i formel I anførte betydninger, og alt efter den til sidst ønskede betydning af Ri , r2 og RJ og B i slutproduktet med den almene formel I i givet fald i de resulterende forbindelser med formlen la i vilkårlig rækkefølge forestrer en 1-carboxygruppe til dannelse af en ester af den i kravets indledning angivne art og/eller oxiderer 9-0H-15 gruppen og/eller 11-OH-gruppen til dannelse af de tilsvarende ketoforbindel ser med formlen I og i givet fald derpå dehydra-tiserer under eliminering af 11-hydroxygruppen eller reducerer 9-ketogruppen og isolerer 9/3-OH-forbindelsen og/eller hydroge-2Q nerer 5,6-dobbeltbindingen og i givet fald overfører 1-car-boxy1forb inde1 serne i deres salte med fysiologisk acceptable baser eller b) overfører en ifølge fremgangsmåde a) fremstillet ketal med den almene formel III, hvori A betegner en trans-CH=CH-gruppe, 2 5 D betegner en Cf^-gruppe, E betegner et oxygenatom, R* betegner en eventuelt med halogen, phenyl eller trifluormethyl substitueret phenyl- eller naphthyIgruppe, og Ac har den i formel II anførte betydning, ved omestring i en alkohol med den almene formel VI 30 35
O
8
DK 153759 B
Λ V-f , (VI) ' CW-c^
5. I_I
OH
1Q hvori R4' betegner en eventuelt med halogen, phenyl eller tri-fluormethyl substitueret phenyl eller naphthyl gruppe, og med dihydropyran fremstiller tetrahydropyranyletheren med den almene formel VII
Λ \ / rV (vii)
Sy-1 hvori R4’ betegner en eventuelt med halogen, phenyl eller tri-25 fluormethyl substitueret phenyl eller naphthyl gruppe, og derpå reducerer med di isobutylaluminiumhydrid til hemiacetalen med den almene formel VIII 1 35
DK 153759 B
9
OH
Λ % / (VIII) = 0 0
η O I I
Ό 10 hvori R4 ' betegner en eventuelt med halogen, phenyl eller t r i -fluormethyl substitueret phenyl eller naphthylgruppe, og omsætter hemiacetalen med den almene formel VIII med et Wittig-reagens med den almene formel V til forbindelser med den alme- neutralisation formel IX 15
HO
a““\ 1
^ ^ COOR
XIX) S Q X)
°O
25 hvori Ri og R4 ' har de ovenfor anførte betydninger og alt efter den til sidst ønskede betydning af Ri , R2 , r3 -j formel I afspalter tetrahydropyranylethergruppen til dannelse af forbindelser med formlen I, hvori R2 er hydroxy, R' er hydrogen, B 30 er -cis~CH=CH-, X^zTf er -CH2-CH-, A er trans-CH = C-, D er
OH
methylen, og R4 har samme betydning som R4’, der har ovennævnte betydning eller med Jones’ reagens oxiderer til forbindel-35 ser med den almene formel X
DK 153759 B
10 o s—·γ *'' 5 (X)
o 0 I_J
X) 10 hvor Ri og R4 ’ har de ovenfor anførte betydninger og derpå spalter tetrahydropyranyletheren til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R2 og R3 sammen er et oxygenatom, B er c i s-CH=CH-, X ~ ~Γ,Υ er -CH2-CH-, A er trans-CH=CH-, D er methy-
15 §H
len, og R4 har samme betydning som R4', der har ovennævnte betydning, om ønsket forestrer en carboxygruppe i denne forbindelse til dannelse af en ester af den i kravets indledning angivne art, eller reducerer 9-ketogr uppen og isolerer 9/3-OH-forbindelsen.
I stedet for de ovenfor nævnte optisk aktive forbindelser kan de tilsvarende antipoder deraf eller racematerne naturligvis også anvendes, 25
Til ketaliseringen ifølge fremgangsmåde a) ketalisereres en keton med den almene formel II på i og for sig kendt måde. Ketonen opvarmes således med ethylenglycol i nærværelse af en sur katalysator under vandudskillelse. Som sure katalysatorer 30 · egener p-toluensulfonsyre og perchlorsyre sig specielt.
De i det første trin opnåede ketaler med den almene formel III kan med en opløsning af di isobutylaluminiumhydrid i et inaktivt opløsningsmiddel ved 1 ave temperaturer reduceres til he- miacetalerne med den almene formel IV. Derved spaltes ester-35 gruppen på cyklopentanri ngen .
Reaktionen gennemføres ved lave temperaturer, fortrinsvis ved temperaturer fra ca. -120°C til -30°C i et inaktivt opløs
DK 153759 B
11 ningsmiddel som hexan, toluen, glyme, diethylether eller te-trahydrofuran.
Hemiacetalen med den almene formel IV omsættes med Wittig-5 reagenset med den almene formel V, som man fremstiller udfra det tilsvarende phosphoniumbromid med methansulfinylmethylna-trium eller ka1 ium-tert.-buty1 at i dimethylsulfoxid. Omsætningen foretages ved temperaturer fra 0 til 100°C, fortrinsvis ved 20-80°C, i et aprotisk opløsningsmiddel som dimethylsul-jQ foxid eller dimethylformamid. Witt ig-reagenset kan også under reaktionen frigives fra 4-Rl-O-CO-tri phenyl butylphosphoniumbromid med ka1 ium-tert.-buty 1 at.
Den selektive oxidation af 9-hydroxygruppen kan ske med sølv- carbonat, Fetizon-reagens (tetrahedron 29, 2867 (1973)), aktiv 15 brunsten (Proc. Chem. Soc. 1964, 110) eller platin med oxygen (Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169 (1962)) i et inaktivt opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan anvendes benzen, toluen, xylen, eddikeester, acetone, tetrahydrofuran, diethylether og dioxan. Reaktionstemperaturerne ligger mellem 20°C og 20 110°C ved sølvcarbonat- eller Fetizon-oxidationen, fortrinsvis ved benzens eller toluens kogetemperatur, ved oxidation med brunsten eller pi at in/oxygen fortrinsvis ved 20-50°C.
Oxidationen af 11-hydroxygruppen kan gennemføres med Jones' 25 reagens (J. Chem. Soc. 1953, 2355) ved -40°C til +20°C, for trinsvis ved -20°C.
De ifølge fremgangsmåde a) fremstillede ketaler med den almene formel III omestres med et alkalicarbonat, f.eks. kaliumcarbo-3Q nat, i methanol ved 0-50°C, fortrinsvis ved 25°C, til forbin delser med den almene formel VI. Den opnåede alkohol overføres med dihydropyran og en sur katalysator, fortrinsvis p-toluen-sulfonsyre, i et inaktivt opløsningsmiddel, fortrinsvis methy-lenchlorid, ved temperaturer mellem 0°C og 50°C, fortrinsvis 35 vd 5-20°C, i tetrahydropyranyletheren med den almene formel VII. Ved reduktion med en opløsning af di isobuty1 al umi niumhy-drid i et inaktivt opløsningsmiddel fås hemiaceta1 erne med den almene formel VIII. Reaktionen gennemføres ved lave temperatu-
DK 153759 B
12 rer, fortrinsvis ved ca. -120eC til -30eC i et inaktivt opløsningsmiddel som hexan, toluen, glyme, diethylether eller te-trahydrofuran. Hemiacetalen med den almene formel VIII omsættes med Wittig-reagenset med den almene formel V, som fås af 5 det tilsvarende phosphoniumbromid med methansulfinylmethylna-trium eller kalium-tert.-butylat i dimethylsulfoxid, til forbindelser med den almene formel IX.
Omsætningen foretages ved temperaturer fra 0°C til 100°C, for-trinsvis ved 20°C til 80°C, i et aprotisk opløsningsmiddel som dimethylsulfoxid eller dimethyl formamid. Wittig-reagenset kan også under reaktionen frigøres af 4-Rl-0-C0-triphenylbutyl-phosphoniumbromid med kalium-tert.-butylat.
Oxidationen af 9-hydroxygruppen til ketonen med den almene 15 formel X sker med Jones' reagens (J. Chem. Soc. 1963, 2555). Man arbejder i et overskud af oxidationsmidlet i et egnet fortyndingsmiddel som acetone ved temperaturer mellem 0°C og -500C, fortrinsvis ved -20°C. Reaktionen er almindeligvis afsluttet efter 5 til 30 minutters forløb.
20
Hydrolysen af forbindelserne med den almene formel IX og X til forbindelserne med den almene formel I, hvorhos Ri , R2 og R3 har de ved formel I anførte betydninger, og A betegner en trans-dobbeltbinding, B betegner en cis-dobbeltbinding, D be-25 tegner en CH2-gt'uppe, E betegner et oxygenatom, R4 betegner en eventuelt med halogen, phenyl eller trif1uormethy1 substitueret phenyl- eller naphthyl gruppe, og betegner CH2-CH,
OH
3Q gennemføres efter kendte metoder i en vandig opløsning af en organisk syre som f.eks. eddikesyre, propionsyre, osv. eller i en vandig opløsning af en uorganisk syre som f.eks. saltsyre.
Til forbedring af opløsel ighederi tilsættes hensigtsmæssigt et med vand blandbart inaktivt organiske opløsningsmiddel. Egnede 35 organiske opløsningsmidler er f.eks. alkoholer som methanol eller ethanol og ether som dimethoxyethan, dioxan og tetrahy-drofuran. Tetrahydrofuran anvendes fortrinsvis. Hydrolysen gennemføres ved temperaturer mellem 20°C og 80°C, fortrinsvis ved 250C.
DK 153759 B
13
Til fremstilling af de tilsvarende F2/3~analoge (R2 = H, R3 = OH) behandles de ifølge fremgangsmåderne a) eller b) fremstillede PGE-derivater (R2 og R3 = 0) med et til reduktionen af ketoner egnet reduktionsmiddel. Som reduktionsmiddel kommer 5 f.eks. følgende på tale: natriumborhydrid eller zinkborhydrid.
Den opståede ep imerb1 and ing separeres på sædvanlig måde ved søjle- eller lagkromatografi.
De ifølge fremgangsmåderne a) eller b) resulterende forbindel-^ ser kan eventuelt derpå forestres på i og for sig kendt måde og/eller hydrogeneres. De frie syrer (Ri = CO2H) kan med fysiologisk acceptable baser overføres i saltene.
Til fremstillingen af esteren med den almene formel I, hvor Ri betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, omsættes 1-car-15 boxyforbindelserne med diazohydrocarboner på i og for sig kendt måde. Forestringen med diazohydrocarbonen sker f.eks. ved, at man blander en opløsning af diazohydrocarbonen i et inaktivt opløsningsmiddel, fortrinsvis i di ethyl ether, med 1-carboxyforb i ndelserne i det samme eller i et andet inaktivt 20 opløsningsmiddel som f.eks. methy1ench1 or id . Efter endt omsætning i 1 til 30 minutter fjernes opløsningsmidlet, og esteren renses på sædvanlig måde.
Diazoalkaner er enten kendte forbindelser eller kan fremsti 1 -25 les ifølge kendte metoder (Org. Reactions Bd. 8, side 389-394 (1954) ).
Til indføring af phenylphenacylgruppen for Ri omsættes 1-car-boxyforbindel sen med den almene formel I med en halogenforbin-3Q delse med den almene formel
Hal-CH2~C-CgH4»CgH5
II
0 hvori Hal betegner et halogenatom, fortrinsvis brom, i nærvæ-35 relse af et hydrogenhalogenidfraspal tende middel.
Som hydrogenhalogenidfraspal tende midler anvendes eksempelvis sølvoxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencar-
DK 153759B
14 bonat, kaliumhydrogencarbonat eller aminer som trimethylamin, triethylamin, tributylamin, trioctylamin og pyridin. Omsætnin-gen med halogenforbindelserne gennemføres i et inaktivt opløsningsmiddel, fortrinsvis i acetone, acetonitril, dimethylace-5 tamid, dimethyl formamid eller dimethylsulfoxid ved temperaturer fra -80°C til +100°C, fortrinsvis ved stuetemperatur.
Til fremstillingen af esteren med den almene formel I, hvor Ri betegner halogenphenyl eller biphenyl, omsættes 1-carboxyfor-bindeiserne med de tilsvarende arylhydroxyforbindel ser med dicyklohexylcarbodiimid i nærværelse af en egnet base, f.eks. pyridin eller triethylamin i et inaktivt opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kommer methylenchlorid, ethylenchlorid, chloroform, eddikeester, tetrahydrofuran og fortrinsvis chloroform ,_ på tale. Reaktionen gennemføres ved temperaturer mellem -30°C og +50°C, fortrinsvis ved 10°C.
Hydrogeneringen af 5,6-dobbeltbindingen gennemføres på i og for sig kendt måde i en hydrogenatmosfære i nærværelse af en ædelmetalkatalysator. Som katalysator egener sig f.eks. 10% 20 palladium-på-carbon. Såfremt der hydrogeneres ved stuetemperatur kan såvel 5,6- som 13,14-dobbe1 tb indi ngen hydrogeneres.
Ved lave temperaturer, fortrinsvis ved -80°C til -10°C, kan c is-5,6-dobbe1 tb indi ngen hydrogeneres før trans-13,14-dobbelt- bindingen. En selektiv reduktion af cis-5,6-dobbeltbindingen 25 ved samtidig tilstedeværelse af en trans-13,14-dobbeltbinding bevirkes også med katalysatoren nikkelborid eller tris~(tri-phenylphosphin)-rhodium(I)-chlorid.
Prostag land i nderivaterne med den almene formel I med R^ i be-30 tydningen et hydrogenatom kan med egende mængder af de tilsvarende uorganiske baser under neutralisering overføres i salte.
Ved opløsning af de tilsvarende PG-syrer i vand, som indeholder den støkiometriske basemængde, kan der f.eks. efter fordampning af vandet eller efter tilsætning af et med vand 35 blandbart opløsningsmiddel, f.eks. alkohol eller acetone, fås det faste uorganiske salt.
Til fremstilling af et aminsalt opløses PG-syren i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, acetone, diethylether eller 15
DK 153759 B
benzen, og mindst den støkiometriske mængde af aminen sættes til denne opløsning. Derved udfældes saltet sædvanligvis i fast form.
^ De hidtil ukendte prostansyrederivater med den almene formel I er værdifulde farmaka, da de ved tilsvarende virkningsspektrum har en væsentlig kraftigere og en i alt væsentligt længere virkning end de tilsvarende naturlige prostaglandiner.
De hidtil ukendte prostaglandinanaloge af E-, D- og F-typen 10 virker meget kraftigt luteolytisk, dvs. til opløsning af en luteolyse behøver man væsentligt ringere doseringer end ved de tilsvarende stamprostaglandi ner.
Også til provokation af aborter kræves der væsentligt ringere 15 mængder af de hidtil ukendte prostaglandinanaloge i sammenligning med stamprostaglandinerne.
Ved registreringen af den i soton i ske uteruskontraktion på narkotiske rotter og på isoleret rotteuterus viser det sig, at 2Q stofferne fremstillet ifølge opfindelsen er væsentligt mere virksomme, og at deres virkning holder sig længere end ved de naturlige prostag 1 and i ner .
De hidtil ukendte prostansyrederivater egener sig efter én gangs intrauterin applikation til at fremkalde menstruation 25 eller at afbryde et svangerskab, hvilket den efterfølgende tabel f.eks. viser for forbindelserne 1-12 fremstillet ifølge opfindelsen i sammen!igning med naturlig PG ?2α· Undersøgelserne blev gennemført på gravide '•rotter efter de sædvanlige metoder. Gravide rotter blev således den 4-7. dag efter dræg-3 0 tigheden behandlet subkutant med forbindelserne fremstillet i-følge opfindelsen. Den 9. dag blev dyrene aflivet og hver uterus undersøgt på implantationsstedet.
35
DK 153759 B
16
Tabel
Relativ virkning (PG F2oC = I) på
Undersøgt forbindelse abort hos rotter (5Z,13E)-(8R,9S, 11R,12R)-9,11-dihydroxy- 1 15»15-ethylendioxy-l6-phenoxy-17»18,19,20- 100 tetranor-prostadiensyremethylester ( 5Z , 13E) - (8R, 9S, HR, 12R) -9,11-aihydroxy- 2 15,15-ethylendioxy-l6-phenoxy-17,18,19,20- 10 tetranor-prostadiensyre (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,H-dihydroxy- 3 15,15-ethylendioxy-l6-phenoxy-17,18,19,20- 30 - tetranor-pros$adiansyre-p-phenylphenacylester (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,H-dihydroxy- 4 15,15-ethylendioxy-17-pbenyl-l8,19»20- 30 trinor-prostadiensyremethylester (5Z,13E)-(8R,9S, HR,12R)-9-hydroxy-ll-oxo- 5 15,15-ethylendioxy-l6-phenoxy-17,18,19,20- 10 t e tranor-pros t adi ensyremethylester (5Z,13E)-(8R,9S, HR,12R)-9,11-dihydroxy- 6 15,15-ethylendioxy-l6-phenoxy-17,18,19,20- 30 te tranor-pros tadiensyrebutylester (5Z,13E)-(8R,9S, HR,12R)-9,11-dihydroxy- 7 15,15-ethylendioxy-17-phenyl-18,19,20- 10 trinor-pro s tadiensyre-p-phenylphenacylester (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-dihydroxy- 8 15,15-ethylendioxy-15-(4-chlorphenyl)- 10 16.17.18.19.20- pentanor-prostadiensyre-methylester (5Z, 13E)-(8R, 9S,HR, 12R)-9 ,H-dihydroxy- 9 15,15-ethylendioxy-l6-(4-fTuorphénoxy)- 3 17.18.19.20- tetranor-prostadiensyre (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-dihydroxy- 10 15,15-ethylendioxy-15-(4-chlorphenyl)- 3 16.17.18.19.20- pentanor-prostadiensyre-p-phenylphenacylester (|Z,13E)-(8R,9S, HR,12R)-9,11-dihydroxy- 11 ii;Vl5-ethylendioxy-l6- (2-naphthyloxy)- 3 ΐγ:, 18,19,20-tetranor-prostadiensyre- methylester (5Z,13E)-(SR,9S, HR,12R)-9,11-dihydroxy- 12 15,15-ethylendioxy-15-(4-chlorphenyl)- 3 16.17.18.19.20- pentanor-prostadiensyre-(4-biphenylyl)-ester
DK 153759 B
17
Som tabellen viser, har de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser i en trediedel til en hundrededel mindre dosis en lige så god abor tf remka Idende virkning som 1 mg PG Fga Per dyr.
5
De hidtil ukendte prostansyrederivater som f.eks. (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-di hydroxy -15,15-ethylendioxy-16-phenoxy- 17,18,19,20-tetranor-prostandiensyremethylester egner sig yderligere som lægemiddel til brug ved synkron i sat ion af seksual-j0 cyklusen ved hunpattedyr som okser, aber, kaniner, svin, får osv. Til den praktiske anvendelse kan forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen gives i doser fra 0,1 til 2 mg per pattedyr, f.eks. per okse til seksualcyklussynkroniser ing. Det virksomme stof gives sædvanligvis i flydende form, f.eks. i 15 form af olieagtige opløsninger, hvorhos disse opløsninger om ønsket også kan tilsættes for fagfolk velkendte opløsningsfremmende stoffer. En blanding af 1 del benzylbenzoat per 3 dele ricinusolie foretrækkes.
Den gode virkningsdissociation af de omhandlede stoffer viser 20 sig ved undersøgelsen på andre glatmuskulære organer, som f.eks. på marsvine-iluem eller på isoleret kanin-trachea, hvor der konstateres en væsentligt ringere stimulering end ved de naturlige prostag 1andiner.
25 De omhandlede virksomme stoffer af PG E-rækken udviser på isoleret kanin-trachea in vitro bronchodilatorisk virkning og hæmmer kraftigt mavesyresekretionen og virker regulerende ved hjerterytmeforstyrrelser. De hidtil ukendte forbindelser af PG A- og PG E-rækken sænker yderligere blodtrykket og virker diu-30 r e t i s k.
De omhandlede virksomme stoffer af F-rækken virker mindre bronchokonstriktorisk end naturligt prostaglandin ?2α· hvilket er en stor fordel for deres terapeutiske anvendelse. Til den 35 medicinske anvendelse kan de virksomme stoffer overføres i en til inhalation, til oral eller parenteral administration egnet form. Til inhalation fremstilles hensigtsmæssigt aerosol- eller sprøjteopløsninger.
DK 153759B
18
Til den· orale applikation egner sig eksempelvis tabletter, drageer eller kapsler.
Til den parenterale indgivelse benyttes sterile, injicerbare, vandige eller olieagtige opløsninger.
5
De omhandlede virksomme stoffer skal i forbindelse med de i den galeniske farmaci sædvanlige og kendte hjælpestoffer f.eks. tjene til fremstillingen af lægemiddelpræparater til provokation af abort, til cyklusregulering eller til fødsels-10 fremkaldelse. Til dette formål kan der anvendes sterile, vandige opløsninger, som indeholder 0,01-10 jig/ml af den aktive forbindelse, som intravenøs infusion. Til fremstilling af vandige i sotoniske opløsninger egner syrerne og saltene med den almene formel I sig særlig. Til forøgelse af opløseligheden kan der tilføres alkoholer som ethanol og ethylenglycol.
I formlerne II og II betegner AC acylgruppen af en alifatisk eller aromatisk carboxylsyre. Eksempler på rester af alifatiske carboxylsyrer er acetyl-, propionyl-, butyryl-, valeryl-20 hexanoyl- og heptanoylresten. Der er imidlertid også mulighed for acylrester af langkædede, forgrenede og med halogen, amino eller hydroxy substituerede alifatiske carboxylsyrer. Som rester af aromatiske carboxylsyrer skal nævnes benzoyl-, p-tolu-yl-, p-nitrobenzoyl-, p-phenylbenzoylgruppen osv.
25
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler. 1 35
DK 153759 B
19 EKSEMPEL 1 a) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-ethylendi oxy-4-phenoxy-l-buteny1]-_7-benzoyloxy-2-oxabicvklo Γ3,3,0]-octan-3-on_ 5
Formel III: A = trans-CH=CH; D * -CH2-; E = -0-; rA = phenyl ; Ac = benzoyl .
2 g (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3-oxo-4-phenoxy-l-butenyl]-7-benzoyl-oxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on (smp. 134°C, fremstillet 10 analogt som i DE offentliggørelsesskrift nr. 2.223.365), 5 ml ethylenglycol og 30 mg p-tol uensulfonsyre opvarmes i 50 ml benzen i 6 timer under tilbagesvaling med en vandudskiIler. Efter afkøling fortyndes med ether, rystes efter hinanden med natriumbicarbonatopløsning og vand, tørres med magnesiumsulfat 15 og inddampes til tørhed i vakuum. Olieresten renses ved søj1e-kromatografi på kiselgel. Med ether/hexan (7 + 3) elueres 1,8 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR {i C H C13 ): 1770, 1715, 1590, 1500, 970/cm.
20 På analog måde fremstilles af de tilsvarende umættede ketoner følgende ketaler: (lS,5R,6R,7R)-6~[(E)-3,3-ethy1 endi oxy-3-(4-chl orphenyl)-1-pro-penyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3.3.0]-octan-3-on.
25 Formel III: A = trans-CH=CH; D-E-RA = 4-chlorphenyl; Ac = benzoyl .
Smeltepunkt: 84,5°C.
Udgangsketonen (smeltepunkt: 128-129°c ) blev fremstillet analogt DE offentliggørelsesskrift 2.322.142.
30 (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-ethy1 end i oxy-l-decenyl]-7-benzyloxy- 2-oxabicyklo[3.3.0]-octan-3-on.
Formel III: A = trans-CH=CH; D-E-R4 = n-heptyl; Ac = benzoyl. Smeltepunkt: 92°C.
35 (Udgangsketonen blev fremstillet analogt DE offentliggørelsesskrift nr. 2.150.361).
(IS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-ethylendioxy-4-propoxy-l-butenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabi cyk1 o[3.3.0]-octan-3 = on.
DK 153759 B
20
Formel III: A = trans-CH=CH; D = -CH2-; E = -0-; R4 = n-pro-pyl; Ac = benzoyl.
Farveløs olie, IR: 1770, 1715, 1600, 1100, 970/cm. (Udgangsketonen, smp. 74°C, blev fremstillet analogt som i DE 5 offentliggørelsesskrift nr. 2.234.708).
(lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-ethy1 end ioxy-6-methoxy-l-hexeny1]-7-p-phenylbenzoyloxy-2-oxabicykl o[3,3,0]-octan-3-on.
Formel III: A = trans-CH=CH; D = -CH2-CH2CH2-; E = -0-; R4 = methyl; Ac = p-phenylbenzoyl.
Smp.: 112 0 C.
(Udgangsketonen, smp. 79°C, blev fremstillet analogt som i DE offentliggørelsesskrift nr. 2.327.813).
(lS,5R,6R,7R)-6-[(E)— 3,3-ethyl end i oxy-5-phenyl-1-pentenyl]-7-15 benzoyloxy-2-oxabicyklo[3.3.0]-octan-3-on.
Formel III: A = trans-CH=CH; D-E-R4 = CH2-CH2-pheny1; Ac = benzoyl.
Smeltepunkt: 135°c.
(Udgangsketonen, smeltepunkt 118eC, blev fremstillet analogt 20 DE offentliggørelsesskrift 2.234.709).
(lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-ethylendi oxy-4-(fluorphenoxy)-l-bu-teny1]-7-benzoyloxy-2-oxabi cyklo[3,3,0]-octan-3-on.
Formel III: A = trans~CH=CH; D = 0Η2; e = -0-; R4 = p-fluor-25 phenyl; Ac = benzoyl.
Farveløs olie, IR: 1770, 1715, 1600, 1500, 975/cm. (Udgangsketonen, smp. 123eC, blev fremstillet analogt som i DE offentliggørelsesskrift nr. 2.223.365).
30 (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-ethy1 endioxy-4-(ch1 orphenoxy)-1-bu- tenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabi cykl o[3,3,0]-octan-3-on.
Formel III: A = trans-CH=CH; D = -CH2-; E = -0-; R4 = p-chlor-phenyl; Ac = benzoyl.
Smp.: 75°C.
35 (Udgangsketonen, smp. 130°C, blev fremstillet analogt som i DE offentliggørelsesskrift nr. 2.223.365).
(IS,5R,6R,7R)-6-[(E)~3,3-ethylend ioxy-4-(2-naphthyloxy-l-bu-tenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on.
DK 153759 B
21
Formel III: A = trans-CH=CH; D = -CK2-; E = -0-; R4 = 2-naph-thyl; Ac a benzoyl.
Smp.: 108eC.
(Udgangsketonen, smp. 126°C, blev fremstillet analogt som i DE 5 offentliggørelsesskrift nr. 2.223.365).
(lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-ethylendi oxy-3-(1,3-dioxa-2-i ndany1)- 1-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3.3.0]-octan-3-on.
Formel III: A = trans-CH = CH; D-E-R4 = ΓΟνΙ ' Ac = ben_ zoyl .
Smeltepunkt: 113,5°C.
(Udgangsketonen, smeltepunkt 119°C, blev fremstillet analogt som i DE offentliggørelsesskrift 2.365.101).
15 (IS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-ethylendioxy-3-(4-biphenyly1)-1-propenyl ] -7-p-phenylbenzoyloxy-2-oxabicyklo[3.3.0]-octan-3-dion.
Formel III: A = trans-CH=CH; D-E-R4 = ΛΟΧΟ); Ac = p-phe- ny 1 benzoyl .
20 Smeltepunkt: 153°C.
(udgangsketonen, smeltepunkt 215°C, blev fremstillet analogt DE offentliggørelsesskrift 2.322.142).
b) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-ethylendioxy-4-phenoxy-l-bu-25 tenvl]-2,5-di hvdoxy-perhydro-cykl openta [blfuran_
Formel IV: A = trans-CH=CH; D = CH2; E = -0-; R4 = phenyl.
14 ml af en 20%'ig opløsning af diisobutylaluminiumhydrid i toluen dryppes ved -60°C under argon til en opløsning af 1,5 g 30 (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-ethylendioxy-4-phenoxy-l-butenyl] - 7- benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on (eksempel la) i 90 ml absolut toluen. Efter 30 minutters forløb afsluttes reaktionen ved tildrypning af 4 ml isopropanol, og der omrøres under tilsætning af 100 ml saltvand, omrystes i 30 minutter 35 ved 0eC. Derpå ekstraheres med eddikeester, rystes med saltvand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Ved filtrering af resten med ether over 30 g kiselgel fås 1,02 g . af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 4600, 1500, 970/cm.
DK 153759 B
22 På analog måde fås af de tilsvarende lactoner (fremstillet ifølge eksempel la) følgende lactoler: (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-ethylendioxy-3-(4-chlorphenyl)-5 1-propenyl]-2,5-dihydroxy-perhydro-cyklopenta[b]furan.
Formel IV: A = trans-CH=CH; D-E-R4 = 4-chlorphenyl; farveløs olie.
LR: 3600, 1600, 1490,975/cm.
(2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-ethylendioxy-l-decenyl]-2,5-di -*** hyd roxy-per hydro-cy k 1 openta[b] furan.
Formel IV: A = trans-CH=CH; D-E-R4 = n-heptyl; farveløs olie.
IR: 3600, 970/cm.
(2R,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-ethylendioxy-3-(4-chlorphenyl)-15 l-propenyl]-2,5-di hydroxy-perhydro-cykl openta[b]furan.
Formel IV: A=trans-CH=CH-; D-E-R4 = 4-chlorphenyl; farveløs olie.
IR: 3600, 1600, 1490, 975/cm.
2Q (2RS,3aR,4R,5R,6aS}-4-[(E)-3,3-ethy1 end ioxy-4-n-propoxy-l-bu-tenyl]-2,5-di hydroxy-perhydro-cykl openta[b]furan.
Formel IV: A = trans-CH=CH; D = -CH2-; E = -0-; R4 = n-propyl; farveløs olie.
IR: 3600, 1105, 978/cm.
25 (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-ethylendioxy-6-methoxy-l-hexe-nyl]-2,5-dihydroxy-perhydro-cyklopenta[b]furan.
Formel IV: A = trans-CH=CH; D = CH2-CH2-CH2; R4 = methyl; farveløs olie.
IR: 3600, 1100, 970/cm.
30 (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-ethylendioxy-5-phenyl-l-pente-nyl]-2,5-dihydroxy-perhydro-cyklopenta[b]furan.
Formel IV: A = trans-CH=CH; D-E-R4 = CH2“CH2-phenyl; farveløs olie.
35 IR: 3600, 1600, 970/cm.
(2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-ethylendioxy-4-(p-fluorphen-oxy)-1-buteny1]-2,5-dihydroxy-perhydro-cyklopenta[b]furan.
DK 153759 B
23
Formel IV: A = trans-CH=CH; D = -CH2-; E = -0-; R4 = p-fluor-phenyl; farveløs olie.
IR: 3600, 1500, 970/cm.
5 (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-ethylendioxy-4-(p-chlorphen-oxy)-1-butenyl]-2,5-dihydroxy-perhydro-cyklopenta[b]furan.
Formel IV; A = trans-CH=CH; D = -CH2-; E = -0-; R4 = p-chlor-phenyl; farveløs olie.
IR: 3600, 1500, 970/cm.
10 (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-ethy1 endioxy-4-(2-naphthy1oxy)- 1-butenyl] — 2,5-di hydroxy-perhydro-cykl openta[b]furan.
Formel IV: A = trans-CH=CH; D = -CH2-; E = -0-; R4 = 2-naph- thyl, farveløs olie.
IR: 3600, 1630, 1600, 975/cm.
15 (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-ethylend ioxy-3-(1,3-dioxa-2-i n-danyl)-l-propenyl]-2,5-di hydroxy-perhydro-cyklopenta[b]furan.
Formel IV: A = trans-CH = CH; D-E-R4 = -<^ TC)1; farveløs 20 olie.
IR: 3600, 1495, 970/cm.
(2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-ethy1 end i oxy-3-(4-biphenylyl)- l-propenyl]-2,5-dihydroxy-perhydro-cyklopenta[b]furan.
25 _ _
Formel IV: A = trans-CH = CH; D-E-R4 =“\0/ ; farveløs IR: 3600, 1595, 1490, 970, 840/cm.
3g c) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,l2R)-9,ll-dihydroxy-15,15-ethylendi oxy- _16-phenoxv-17,18,19,20-tetranorprostadiensvre_
Formel la: A = trans-CH=CH; R* = H; D = CH2; E = -0-; R4 = phenyl . 1
Til en opløsning af 21 g 4-carboxybutyltriphenylphosphonium- bromid i 80 ml absolut dimethylsulfoxid dryppes ved 15eC 82 ml af en opløsning af methansulfi nylaethyl natrium i absolut dimethylsulfoxid (fremstillet af 4,08 g 50%'ig natriumhydrid- 24
DK 153759 B
suspension i mineralolie i 82 ml dimethylsulfoxid og opvarmning til 70°C i 1 time), og der omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Den røde ylenopløsning dryppes ved 15°C til en opløsning af 3,03 g (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-ethy1endi-5 oxy-4-phenoxy-l-buteny1]-2,5-dihydroxy-perhydro-cykl openta[b]- furan (fremstillet ifølge eksempel lb) i 40 ml absolut di-methylsulfoxid og omrøres i 2 timer ved 50°C. Efter afdampning af opløsningsmidlet i vakuum (0,01 mm Hg) opløses resten i 100 ml vand, ekstraheres tre gange med 80 ml ether hver gang, og 10 etherekstrakten bortkastes. Den vandige fases pH-værdi indstilles på 4-5 med 10%'ig citronsyreopløsning og ekstraheres fire gange med en blanding af ether/hexan (2 + 1). Den organiske fase rystes med saltvand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografi af resten på kiselgel 15 (chloroform/isopropanol = 5 + 1) fås 2,25 g af titel forbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600-3400, 1720, 1600, 1490, 970/cm.
På analog måde fremstilles af de tilsvarende lactoler (frem- 20 stillet ifølge eksempel lb) følgende prostadiensyrer: (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,11-di hydroxy-15,15-ethylendioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,l7,18,l9,20-pentanorprostad iensyre. .
Formel la: A = trans-CH=CH; Ri =H; D-E-R4 = 4-chlorphenyl; 25 farveløs olie.
IR: 3600-3400, 1720, 1600, 1490, 970/cm.
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-di hydroxy-15,15-ethy1 end ioxy-20-ethylprostadiensyre.
3Q · Formel la: A = trans-CH=CH; Ri = H; D-E-R4 = n-heptyl. Smeltepunkt: 94ec.
IR: 3600-3400, 1720,970/cm.
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,l2R)-9,ll-dihydroxy-15,15-ethylendi oxy-16- n-propoxy-17,18,19,20-tetranorprostadi ensyre.
Formel la: A = trans-CH=CH; Ri = H; D = CH2; E = -0-; R4 = n-propyl; farveløs olie.
IR: 3600-3400, 1720, 1100, 978/cm.
35 25
DK 153759 B
(5Z/13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,11-di hydroxy-15,15-ethylendi oxy-19-oxaprostadiensyre.
Formel la: A = trans-CH=CH; Ri = H; D = -CH2-CH2-CH2-; E = -0-; R4 = methyl; farveløs olie.
5 IR: 3600-3400, 1720, 1100, 970/cm.
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,l2R)-9,ll-dihydroxy-15,15-ethylendioxy-17-phenyl-18,19,20-trinorprostad iensyre.
Formel la: A = trans-CH=CH; Ri = H; D-E-R4 = CH2CH2-pheny1; farveløs olie.
IR: 3600-3400, 1718, 1600, 970/cm.
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,li—di hydroxy-15,15-ethylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostadi ensyre.
Formel la: A = trans-CH=CH; Ri = H; D = CH2; R4 = p-fluorphe-*5 nyl ; farveløs olie.
IR: 3600-3300, 1720, 1500, 970/cm.
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,l2R)-9,ll-dihydroxy-15,15-ethyl end ioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostadi ensyre.
20 Formel la: A = trans-CH=CH; Ri = H; D = -CH2~; R4 = p-chlor-phenyl; farveløs olie.
IR: 3600-3400, 1720, 1500, 970/cm.
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,l2R)-9,11-di hydroxy-15,15-ethy1 end ioxy-16-25 (2-naphthyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre.
Formel la: A = trans-CH=CH; Ri = H; D = CH2; R4 = 2-naphthyl; farveløs olie.
IR: 3600-3400, 1720, 1630, 1600, 978/cm.
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,l2R)-9,n-di hydroxy-15,15-ethylendioxy-15-(l,3-dioxa-2-indanyl)-i5,i7fi8,19,20-pentanorprostadiensyre.
Formel la: A = trans-CH=CH; Ri = H; D-E-R4 = -<^ " TOl ; farveløs olie.
IR: 3600-3400, 1725, 1495, 970/cm.
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,i2R)-9,n-di hydroxy-15,15-ethylendioxy-15-(4-biphenylyl)-16,17,18,l9,20-pentanorprostadiensyre.
35
DK 153759B
26
Formel las A = trans-CH=CH; Ri = H; D-E-R4 =_\d)/\C3/ ; farveløs olie. \——/ \-/ EKSEMPEL 2 5 a) (IS,5R,6R,7R) - 6-(3,3-ethylendioxy-4-phenoxy-l-butyl)-7-ben-zovloxv-2-oxabi cvklo Γ3.3.01-octan-3-on._
Formel III: A = -CH2-CH2-; D = -CH2~; E = -0-; R4 » phenyl;
Ac = benzoyl.
10 3 g (lS,5R,6R,7R)-6-(3-oxo-4-phenoxy-l-butyl)-7-benzoy1oxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on (fremst illet analogt som i DE offentliggørelsesskrift nr. 2.223.365), 7,5 ml ethylenglycol og 45 mg p-toluensulfonsyre opvarmes i 75 ml benzen i 4 timer un-der tilbagesvaling med en vandudski11 er. Efter afkøling blev reaktionsblandingen sat til natriumbicarbonatopløsning, ekstraheret med ether, tørret over magnesiumsulfat og inddampet ti 1 tørhed i vakuum. Olieresten blev filtreret over 30 g kiselgel med ether/hexan (7 + 3). Herved fremkom 2,73 g af ti-2q telforbi ndel sen som en farveløs olie.
IR: 1720, 1715, 1590, 1500/cm.
På tilsvarende måde fremstilles ud fra de tilsvarende mættede ketoner følgende ketaler: 25 (lS,5R,6R,7R)-6-[3,3-ethylendi oxy-3-(4-chlorphenyl)-l-propyl]- 7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3.3.0]-octan-3-on.
Formel III: A = -CH2-CH2-; D-E-R4 = 4-chlorphenyl; Ac = benzoyl; farveløs olie.
IR: 1770, 1715, 1600, 1490/cm.
30 (Udgangsketonen blev fremstillet analogt DE offentliggørelses skrift 2.322.142).
(1S,5R,6R,7R)-6-(3,3-ethylendioxy-5-pheny1-1-pentyl)-7-benzo-yloxy-2-oxabicyklo[3.3.0]-octan-3-on.
35 Formel III: A = -CH2-CH2-; D-E-R4 = CH2-CH2-phenyl; Ac = benzoyl; farveløs olie.
IR: 1770, 1715, 1600/cm.
(Udgangsketonen blev fremstillet analogt DE offentliggørelsesskrift 2.234.709).
DK 153759B
27 (IS,5R,6R,7R)-6-[3,3-ethyl end ioxy-4-(p-f1uorphenoxy)-1-butyl]- 7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3.3.0]-octan-3-on,
Formel III: A = -CH2-CH2-; D = -CH2-; E = -O-; R4 = p-fluor-phenyl; Ac = benzoyl; farveløs olie.
5 IR: 1770, 1715, 1500/cm.
(Udgangsketonen blev fremstillet analogt som i DE offentliggørelsesskrift nr. 2.223.365).
(IS,5R,6R,7R)-6-[3,3-ethyl end ioxy-4-(p-chlorphenoxy)-1-butyl]- 7-benzoy1oxy-2-oxabicyklo[3.3.0]-octan-3-on.
Formel III: A = -CH2-CH2; D = -CH2-; E = -0-; R4 » p-chlorphe-nyl; Ac = benzoyl; farveløs olie.
IR: 1770, 1715, 1498/cm.
(Udgangsketonen blev fremstillet analogt som i DE offentlig-gørelsesskrift nr. 2.223.365).
(lS,5R,6R,7R)-6-[3,3-ethyl endioxy-4-(2-naphthyloxy)-l-butyl]-7-benzoyloxy-2-oxab icyklo[3.3.0]-octan-3-on.
Formel III: A = -CH2-CH2-; D = -CH2-; E = -0-; R4 = 2-naphth-yl; Ac = benzoyl; farveløs olie.
20 IR: 1765, 1715, 1630, 1600/cm.
(Udgangsketonen blev fremstillet analogt som i DE offentliggørelsesskrift nr. 2.223.365).
b) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-(3,3-ethylendioxy-4-phenoxy-l-butyl)-25 2,5-di hvdroxyperhvdrocvklopenta[b]furan_
Formel IV: A = -CH2-CH2-; D = -CH2-; R4 = phenyl.
Til en opløsning af 1,65 g (IS,5R,6R,7R)-6-(3,3-ethylendioxy- 4-phenoxy-l-butyl)-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on 30 (fremstillet ifølge eksempel 2a) i 100 ml absolut toluen ti 1 -dryppes ved -60°C under argon 16 ml af en 20%'ig opløsning af diisobutylaluminiumhydrid i toluen, og der omrøres i 30 minutter. Ved tildrypning af 5 ml isopropanol afsluttes reaktionen, og under tilsætning af 100 ml saltvand omrøres i 30 minutter 35 ved 0°C. Der ekstraheres med eddikeester, rystes med saltvand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Ved filtrering af resten med ether over 35 g kiselgel fås 1,1 g af ti- 28
DK 153759 B
tel forbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 1500/cm.
Af de tilsvarende lactoner (fremstillet ifølge eksempel 2a) _ fremstilles på analog måden følgende lactoler:
O
(2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[3,3-ethylendi oxy-3-(4-chlorphenyl)-l-propyl]-2,5-di hydroxyperhydrocyk1 openta[b]furan.
Formel IV: A = -CH2"CH2-; D-E-R4 = 4-chlorphenyl, farveløs olie.
10 IR: 3600, 1600, 1490/cm.
(2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-(3,3-ethylendi oxy-5-phenyl-1-penty 1)-2,5-dihydroxyperhydrocyklopenta[b]furan.
Formel IV: A = -CH2-CH2-; D-E-R4 = CH2"CH2-pheny1; farveløs 15 olie.
IR: 3600, 1600/cm.
(2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[3,3-ethylendi oxy-4-(p-fluorphenoxy) -1-butyl]-2,5-dihydroxyperhydrocyklopenta[b]furan.
20 Formel IV: A = -CH2-CH2-; D = -CH2~; E = -0-; R4 = p-fluorphe-nyl; farveløs olie.
IR: 3600, 1500/cm.
(2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[3,3-ethylendioxy-4-(p-chlorphenoxy-1-butyl]-2,5-di hydroxyperhydrocyk1openta[b]furan.
25 Formel IV: A = -CH2-CH2-; D = -CH2-; E = -0-; R4 = p-chlorphe-nyl; farveløs olie.
IR: 3600, 1500/cm.
(2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[3,3-ethylend ioxy-4-(2-naphthyloxy)-l-30 butyl]-2,5-dihydroxyperhydrocyklopenta[b]furan.
Formel IV: A = -CH2-CH2-; D = "CH2-; E = -0-; R4 = 2-naphthyl; farveløs olie.
IR: 3600, 1630, 1600/cm.
35
DK 153759 B
29 c) (5Z)-(8R,9S,llR,12R)-9,Il-di hydroxy-15,15-ethyl end i oxy-16-phenoxv-17.18,19,20-tetranorprostensyre._
Formel la: A = -CH2-CH2-; R1 = Η; E = -0-; D = -CH2-; R1 2 = 5 phenyl.
Til en opløsning af 14 g 4-carboxybuty1triphenylphosphonium-bromid i 60 ml absolut dimethylsulfoxid tildryppes ved 15°C 55 ml af en opløsning af methansu1f i ny1 methyl natrium i absolut dimethylsulfoxid (fremstilling: 2,74 g 50%'ig natriumhydrid- suspension (i mineralolie) omrøres i 55 ml absolut dimethylsulfoxid i 1 time ved 70°C), og der omrøres i 20 minutter ved stuetemperatur. Den røde ylenopløsning tildryppes ved 15eC til en opløsning af 2 g (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-(3,3-ethy1endioxy- 4-phenoxy-l-buty1)—2,5 — dihydroxyperhydrocykl openta[b]furan 15 (fremstillet ifølge eksempel 2b) i 30 ml absolut dimethylsulfoxid og omrøres i 2 timer ved 50eC. Efter afdampning af opløsningsmidlet i vakuum (ca. 0,01 mm Hg) opløses resten i 70 ml vand, ekstraheres tre gange med ether, og etherekstrakten kasseres. Den vandige fase indstilles til pH-værdi 4-5 med 20 10%'ig citronsyre og ekstraheres fire gange med ether/hexan-blandinger (2 + 1). Den organiske fase rystes med saltvand og inddampes i vakuum. Efter kromatografi af resten på kiselgel med methylenchlorid/isopropanol (5 + 1) fås 1,49 g af titelforbindelsen som en svagt gullig olie.
25 IR: 3600-3400, 1720, 1600, 1490/cm.
På analog måde fås af de tilsvarende lactoler (fremstillet ifølge eksempel 2b) følgende prostensyrer: 30 (5Z)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-di hydroxy-15,15-ethy1 end i oxy-15-(4- chlorphenyl)-16,17,18,19,20-pentanorprostensyre.
Formel la: A = -CH2“CH2-; R1 = H; D-E-R2 = 4-chlorphenyl; farveløs olie.
IR: 3600-3400, 1718, 1600, 1495/cm.
5 (5Z)-(8R,9S,llR,12R)-9,11-di hydroxy-15,15-ethy1 end ioxy-17-phe nyl-18,19,20-trinorprostensyre.
2
Formel la: A = -CH2-CH2-; Ri = H; D-E-R2 = -CH2-CH2-phenyl; farveløs olie.
tD . ·*finn_“a/1 nr» 171c 1 cnn
DK 153759 B
30 (5Z)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-cH hydroxy-15,15-ethylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-l7,18,19,20-tetranorprostensyre.
Formel la: A = -CH2-CH2-; D = -CH2-; E = -0-; R4 = 4-fluorphe-nyl; gullig olie.
5 IR: 3600-3300, 1720, 1500/cm.
(5Z)-(8R,9S/llR,l2R)-9,ll-dihydroxy-15,15-ethylendi oxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostensyre.
Formel la: A = -CH2-CH2-; Ri = H; D = -CH2-; E = -0-; R4 = 4-chlorphenyl; farveløs olie.
10 IR: 3600-3400, 1720, 1500/cm.
(5Z)-(8R,9S,llR,l2R)-9,11-di hydroxy-15,15-ethylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostensyre.
Formel la: A = -CH2-CH2-; Ri = H; D = -CH2-; E = -0-; R4 = 2-l5 naphthyl; farveløs, tyktflydende masse.
IR: 3600-3400, 1718, 1630, 1600/cm.
EKSEMPEL 3 (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-ll-hydroxy-9-oxo-15,15-ethyl endioxy-16- 2 0 phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostad iensvre._
Formel I: Ri = H; R2 + r3 = 0; R4 = phenyl; A = trans-CH=CH; B = cis-CH = CH; D = -CH2-; E = -0-; Χ.Γ.---Y = CH2-CH.
2
OH
25 1,60 g platindioxid omrystes i 30 ml eddikeester i Vi time under en hydrogenatmosfære. Efter fortrængning af hydrogenet med nirtrogen omrystes i 3 timer under en oxygenatmosfære, behandles med en opløsning af 206 mg (5Z,13E)-(8R,9S,1IR,12R)-9,11-30 di hydroxy-15,15-ethylendi oxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensyre i 3 ml eddikeester og omrøres i 48 timer ved stuetemperatur under en oxygenatmosfære, filtreres og inddampes i vakuum. Efter kromatografi på 25 g kiselgel ether/dioxan (8 + 2) fås 105 g af titelforbi ndel sen som en farveløs olie.
35 IR: 3600-3300, 1740, 1710, 1600, 1498, 975/cm.
På analog måde fremstilles af de tilsvarende PG F2a-derivater (fremstillet ifølge eksempel 1 og 2) følgende PG E2-deri vater: 31
DK 153759 B
(5Z,13E)-(8R,11R,12R)-ii-hydroxy-9-oxo-15,15-ethylendi oxy-15-(4-chlorpheny1)-l6,l7,i8,19,20-pentanorprostadiensyre.
Formel I: Ri = H; r2 + R3 = 0; D-E-R4 = 4-chlorphenyl; A = trans-CH=CH; B = cis-CH«CH; X----Y = CH2CH; lysegul farvet c olie. = 5
OH
IR: 3600-3300, 1740, 1715, 1600, 1485, 970/cm.
(5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-hydroxy-9-oxo-15,15-ethylendioxy-20-ethyl prostad iensyre.
Formel I: Ri = H; r2 + r3 - 0; D-E-R4 = n-heptyl; A = trans-10 CH=CH; B = cis-CH=CH; X----Y = CH2-CH; farveløs olie.
OH
IR: 3600-3300, 1740, 1710, 978/cm.
(5Z,13E)-(8R,11R,12R)-H-hydroxy-9-0X0-15,15-ethylendioxy-17-15 phenyl-18,19,20-trinorprostadiensyre.
Formel I: Ri = H; r2 + R3 - 0; D-E-R4 = -CH2-CH2-phenyl; A = trans-CH=CH; B = cis-CH=CH; X----Y = CH2-CH; farveløs olie.
OH
IR: 3600-3400, 1740, 1715, 1600, 975/cm.
20 (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-ii-hydroxy-9-oxo-15,15-ethylendioxy-16- (4-fluorphenoxy)-i7,i8,i9,20-tetranorprostadiensyre.
Formel I: Ri = H; r2 + r3 = O; R4 = 4-f1uorphenyl; A = trans- CH = CH; B = c i s-CH = CH; D = CH2; E = -0-; Χ·~~·~-Τ.Υ = CH2-CH; farveløs olie. b
25 OH
IR: 3600-3400, 1735, 1710, 1500, 970/cm.
(5Z,13E)-(8R,11R,12R)-ll-hydroxy-9-oxo-l5,15-ethylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre.
Formel I: Ri = H; r2 + r3 - O; R4 = 4-chlorphenyl; A = 30 trans-CH = CH; B = cis-CH = CH; D = -CH2-; E = -0-; X—1-Y = CH2-CH; farveløs olie,
OH
IR: 3600-3300, 1740, 1710, 1500, 970/cm.
(5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-hydroxy-9-oxo-15,15-ethylendi oxy-16-(2-naphthyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostadi ensyre.
Formel I: Ri = H; r2 + R3 = 0; E = -0-; R4 = 2-naphthyl; A = 35
DK 153759 B
32
trans-CH = CH; B = cis-CH = CH; D = -CH2-; V—~~v = CH2-CH; farveløs olie. OH
IR: 3600-3400, 1740, 1710, 1630, 1600, 978/cm.
5 (5Z)-(8R,11R,12R)-ll-hydroxy-9-oxo-15,15-ethylendi oxy-16- phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostensyre.
Formel I: R1 = H; R2 + R3 = 0,- R4 = phenyl; A = -CH2-CH2-; B = c i s-CH = CH; D = -CH2-; E = -O-, XllllY = CH2-CH; farveløs olie. «
OH
10 IR: 3600-3400, 1735, 1715, 1600, 1490/cm.
EKSEMPEL 4 (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-hydroxy-ll-oxo-15,15-ethylend i oxy-16-^g phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadiensvre.______
Formel I: Ri = r3 = H; R2 = OH; R4 = phenyl; A = trans-CH=CH; B = C i S-CH = CH; D = -CH2-; E = -0-; XZ.1I.1Y = CH2-C.
II
0 20 Til en opløsning af 346 mg (5Z,13E)-(8R,9S,HR,12R)-9,11-dihy-droxy-15,15-ethylendioxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorpros-tadiensyre i 10 ml acetone tilsættes ved -20°C 0,23 ml Jones' reagens (J. Chem. Soc. 1953, 2555), omrøres i 30 minutter ved -20°C, fortyndes med ether, omrystes flere gange med saltvand, 25 tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Resten renses ved præparativ tyndtlagskromatografi på kiselgel pi ader (ether/dioxan 9+1). Der fås 160 mg af titelforbindelsen som en viskos farveløs olie.
IR: 3600-3400, 1740, 1710, 1600, 1495, 970/cm.
30 På analog måde fås af de tilsvarende PG F2a-derivater (fremstillet ifølge eksempel 1 og 2) følgende PGD2-derivater: (5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-hydroxy-ll-oxo-15,15-ethylendi oxy-16-(4=f1uorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre.
35 IR: 3600-3420, 1740, 1713, 1500, 975/cm, Olie.
(5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-hydroxy-ll-oxo-15,15-ethylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre.
IR: 3600-3400, 1740, 1710, 1500, 970/cm, olie.
DK 153759 B
33 (5Z)-(8R,9S,12R)-9-hydroxy-l1-oxo-15,15-ethylendi oxy-16-phen-oxy)-17,18,19,20-tetranorprostensyre.
IR: 3600-3400, 1735, 1715, 1600, 1492/cm, olie.
5 (5Z)-(8R,9S,12R)~9-hydroxy-ll-oxo-15,15-ethylendioxy-17-phe- nyl-18,19,20-trinorprostensyre.
IR: 3600-3700, 1738, 1710, 1605/cm, olie.
(5Z)-(8R,9S,12R)-9-hydroxy-l1-oxo-15,15-ethy1 end ioxy-16-(4-f luorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostensyre .
10 1 IR: 3600-3400, 1735, 1715, 1500/cm, olie.
(5Z)-(8R,9S,12R)-9-hydroxy-l1-oxo-15,15-ethylendi oxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostensyre.
IR: 3600-3400, 1735, 1715, 1500/cm, olie.
15 EKSEMPEL 5 a) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-ethylendioxy-4-(2-naphthyloxy)-1-butenyl3-7-hvdroxv-2-oxabicvklor3,3,01-octan-3-on._ 20 Formel VI: R*' = 2-naphthyl.
En blanding af 500 mg (IS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-ethy1 end ioxy-4-(2-naphthyloxy)-l-butenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on (fremstillet ifølge eksempel la), 138 mg vandfrit 25 kal iumcarbonat og 20 ml methanol omrøres i 2 timer ved stuetemperatur under argon. Der behandles med 20 ml 0,1N saltsyre, omrøres i 10 minutter, fortyndes med saltvand og ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske fase vaskes med saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Resten om-3Q krystalliseres fra diisopropylether/methylenchlorid. Der fås 290 mg af titelforbindelsen som farveløse krystaller med smp. 159°C.
IR: 3600, 1770, 1630, 1600, 1510, 977/cm.
35 På analog måde fås af de tilsvarende benzoater følgende alkoholer: (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-ethy1 end ioxy-4-phenoxy-l-butenyl]-7-hydroxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on.
DK 153759 B
34 IR: 3600, 1770, 1590, 1500, 975/cm.
(lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-ethy1endioxy-4-(4-f1uorphenoxy}-1-bu-tenyl]-7-hydroxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on.
5 IR: 3600, 1770, 1595, 1500, 975/cm.
(IS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-ethylendioxy-4-(4-chlorphenoxy)-1-butenyl] -7-hydroxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on.
IR: 3600, 1770, 1590, 1495, 975/cm.
Snip.: 111°C.
10 b) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-ethy1 end ioxy-4-(2-naphthyloxy)-1-buteny1]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on._ 15 Formel VII: r4' = 2-naphthyl.
190 mg (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-ethylendioxy-4-{2-naphthyl-oxy)-1-butenyl]-7-hydroxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on (fremstillet ifølge eksempel 5a), 0,2 ml frisk destilleret dihydropyran og 1,4 mg p-toluensulfonsyre i 5 ml absolut 20 methylenchlorid omrøres i 30 minutter ved isbadtemperatur under argon. Efter fortynding med methylenchlorid omrystes efter hinanden med natriumbicarbonatopløsning og vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Resten omkrystalliseres fra diisopropylether/methylenchlorid. Der fås 204 mg af titel-25 forbindelsen som farveløse krystaller med smp. 113°c.
IR: 1770, 1630, 1600, 975/cm.
På analog måde fås af de tilsvarende alkoholer følgende tetra-hydropyranylethere: 30 (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-ethylendi oxy-4-phenoxy-1-butenyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on.
IR: 1770, 1590, 1500, 975/cm.
{IS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-ethy1 end ioxy-4-(4-f1uorphenoxy)-l-bu-35 tenyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyklo[3,3, 0]-octan- 3-on.
IR: 1770, 1595, 1500, 970/cm.
DK 153759B
35 (lS,5R,6R,7R)-6-[ (E) -3,3-et hy 1 end i oxy-4- {4-ch 1 orphenoxy) -1-bu-tenyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan- 3-on.
IR: 1770, 1590, 1500, 975/cm.
5 c) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-ethylendioxy-4-(2-naphthyl-oxy)-l-butenyl]-5-(tetrahydropyran-2-y1oxy)-perhydrocyklo-penta-fblfuran-2-ol.__
Formel VIII: R*' = 2-naphthyl.
10
Til en til -60eC afkølet opløsning af 150 mg {IS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-ethylendioxy-4-(2-naphthyloxy)-l-buteny1]-7-(tetrahy-dropyran-2-yloxy)-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on (fremstillet ifølge eksempel 5b) i 15 ml absolut toluen tilsættes under ar-15 gon ved -70°C 1,5 ml af en 20%'ig opløsning af di isobutylalu-miniumhydrid. Efter 30 minutters forløb behandles med 0,75 ml isopropanol og 0,75 ml vand og omrøres i 30 minutter ved 0°C, fortyndes med 150 ml methylenchlorid, filtreres for den udfældede aluminiumforbindelse og inddampes i vakuum. Der fås 20 146 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 1630, 1600, 970/cm.
På analog måde fås af de tilsvarende lactoner de følgende lac- toler: 25 (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3, 3-ethylendioxy-4-phenoxy-l-bute-nyl]-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydrocykl openta[b]furan- 2-ol, 30 (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-ethylendi oxy-4-(4-fluorphen- oxy)-l-butenyl]-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydrocykl open-ta[b]furan-2-ol, (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-ethyl end ioxy-4-(4-chlorphen- oxy)-1-butenyl]-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydrocyk1 open-35 ta[b]furan-2-ol.
DK 153759B
36 d) (52,136)-(813/95/ 1IR,12R)-9-hydroxy-l1-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15,15-ethylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostadiensvre._ 5 Formel IX: Ri = H; R4' = 2-naphthyl.
Til en opløsning af 8,8 g 4-carboxybutyltriphenylphosphonium-bromid i 30 ml absolut dimethylsulfoxid tildryppes ved 15eC
35,2 ml af en opløsning af methansu1fi nyImethy1natrium i absolut dimethylsulfoxid (fremstilling; 1,76 g 50%'ig natriumhy- 10 drid/mineralolie-suspension omrøres med 35,2 ml dimethylsulfoxid i 1 time ved 70eC), og der omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Den røde y1enopløsning dryppes ved 15°C til en opløsning af 1,80 g (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4[(E)-3,3-ethylendi- oxy-4-(2-naphthyloxy)-1-butenyl]-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15 perhydrocyklopenta[b]furan-2-ol (fremstillet ifølge eksempel 5c) i 30 ml absolut dimethylsulfoxid og omrøres i 2 timer ved 500c, Efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum (ca. 0,01 mm Hg) opløses resten i 80 ml vand, ekstraheres tre gange med ether, og etherekstrakten bortkastes. Den vandige fases pH- 20 værdi indstilles på 4-5 med 10%'ig citronsyreopløsning og ekstraheres fire gange med en blanding af ether og hexan (1 + 1).
Den organiske fase omrystes med saltvand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes i vakuum.
25 Der fås 1,94 g af titelforbi ndel sen som en farveløs olie.
IR: 3600-3300, 1710, 1630, 1600, 970/cm.
På tilsvarende måde fås af de tilsvarende lactoler (fremstillet ifølge eksempel 5c) følgende prostadiensyrer: 30 (5Z,13E)-(8R,9S,HR,12R)-9-hydroxy-ll-(tetrahydropyran-2-y1 -oxy)-15,15-ethyl endi oxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-diensyre.
IR: 3600-3400, 1710, 1595, 1490, 970/cm. 1 (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9-hydroxy-ll-(tetrahydropyran-2-yl- oxy)-15,15-ethylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetra-norprostadiensyre.
IR: 3600-3300, 1715, 1600, 975/cm.
DK 153759 B
37 (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9-hydroxy-ll-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-15,15-ethylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetra-norprostadiensyre.
IR: 3600-3400, 1710, 1600, 978/cm.
5 e) (5Z,13E)-(8R,HR,12R)-9-oxo-ll-(tetrahydropyran-2-y1oxy)- 15,15-ethylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensyre.__
Formel X: Ri = H; R4' = 2-naphthyl.
10 165 mg (5Z,13E)-(8R,9S,HR,i2R)-9-hydroxy-ll-{tetrahydropyran- 2-yloxy)-15,15-ethylend ioxy-l6-(2-naphthyloxy)-17,18,19,20-te-tranorprostadiensyre (fremstillet ifølge eksempel 5d) opløses i 4 ml acetone og behandles ved -20°C med 0,15 ml Jones' 15 reagens (J. Chem. Soc. 1953, 2555). Efter 15 minutters forløb dekomponeres reagensoverskuddet ved tildrypning af 0,2 ml isopropanol, fortyndes med 20 ml vand og ekstraheres tre gange med methylenchlorid. Den organiske ekstrakt omrystes med saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Der 20 fås 110 mg af titelforbindelsen som en lysegul olie.
IR: 3600-3300, 1740, 1710, 1630, 1600, 970/cm.
På tilsvarende måde fremstilles af de tilsvarende PG F2a_cleri-vater (fremstillet ifølge eksempel 5d) følgende PG E2~deriva- 25 ter: (5Z,13E)-(8R,llR,12R)-9-oxo-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 15.15- ethylend i oxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadien-syre.
30 (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-9-oxo-l1-(tetrahydropyran-2-y1oxy)- 15.15- ethylend ioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensyre.
(5Z,13E)-(8R,llR,12R)-9-oxo-ll-(tetrahydropyran-2-y1oxy)-35 15,15-ethylend ioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- prostadiensyre.
« 38
DK 153759 B
f) (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-H-hydryxo-9-oxo-15,15-ethylendi oxy-16 - (2-naphthvloxv)-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre._
Formel I: Ri = H; R2 og r3 = 0; R4 = 2-naphthyl; A = trans- 5 CH = CH; B = C i S-CH=*CH; D = -CH2-; E = -0-; *----V = CH2-CH.
£
OH
En blanding af 100 mg (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-9-oxo-ll-(tetrahy-dropyran-2-yloxy)-15,15-ethylendioxy-16-(2-naphthyloxy)-17,18, 19,20-tetranorprostadiensyre (fremstillet ifølge eksempel Se) 10 og 2 ml af en opløsning af eddikesyre/vand/tetrahydrofuran (65/35/10) omrøres i 4 timer ved stuetemperatur, inddampes i vakuum, og resten kromatograferes på kiselgel. Med chloroform/ isopropanol (95 + 5) fås 51 mg af t i tel forbi ndel sen som en farveløs olie.
15 IR: 3600-3400, 1740, 1710, 1630, 1600, 978/cm.
På analog måde fås af de tilsvarende THP-ethere (fremstillet ifølge eksempel 5e) følgende PGTE2~derivater: 20 (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-ll-hydroxy-9-oxo-15,15-ethy1 end i oxy-16- phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre.
IR: 3600-3300, 1740, 1710, 1600, 1492, 975/cm, olie.
(5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-hydroxy-9-oxo-15,15-ethylendioxy-16-(4-f1uorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre.
25 IR: 3600-3400, 1735, 1710, 1500, 970/cm, olie.
(5Z,13E)-(8R,11R,12R)-ll-hydroxy-9-oxo-15,15-ethylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre.
IR: 3600, 3300, 1740, 1710, 1500, 970/cm, olie.
30 35 EKSEMPEL 6 3 9
DK 153759 B
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-di hydroxy-15,15-ethylendioxy-16-(2-naphthvloxv)-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre._ 5
Formel la: A = trans-CH=CH; Ri * H; D = -CH2~; E = -0-; R4 = 2-naphthyl.
150 mg (5Z, 13E)-(8R,9S, HR,12R)-9-hydroxy-ll-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-15,15-ethylendioxy-16-(2-naphtyloxy)-17,18,19,20-te-10 tranorprostadiensyre (fremstillet ifølge eksempel 5d) omrøres i 3 ml af en opløsning af eddikesyre/vand/tetrahydrofuran (65/35/10) i 4 timer ved stuetemperatur, inddampes i vakuum, og efter kromatografi på kisel gel med chloroform/isopropanol (4 + 1) fås 77 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
15 IR: 3600-3400, 1720, 1630, 1600, 978/cm.
På analog måde fås af de tilsvarende THP-ethere (fremstillet ifølge eksempel 5d) følgende PG F2a-deri vater; (5Z,13E)-(8R,9S,HR,12R)-9,11-di hydroxy-15,15-ethy1 end i oxy-16- 20 phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre.
IR: 3600-3400, 1720, 1600, 1490, 970/cm, olie.
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,11-di hydroxy-15,15-ethylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre.
25 IR; 3600-3300, 1720, 1500, 970/cm, olie.
(5Z,13E)-(8R,9S,l.lR,12R)-9,ll-dihydroxy-15,15-ethylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre.
IR: 3600-3400, 1720, 1500, 970/cm, olie.
30 35 40
DK 153759 B
EKSEMPEL 7 (5Z,13E)-(8R,9S,HR,12R)-9,11-di hydroxy-15,15-ethy1 end ioxy-l6-phenoxv-17,18,19,20-tetranorprostadiensyremethvlester._ ® Formel la: A = trans-CH=CH; R* = methyl; D = -CH2-; E = -0-; R4 = phenyl.
Til en opløsning af 150 mg (5Z,13E)-(8R,9S, HR,12R)-9,11-dihy-droxy-15,15-ethylendioxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorpros-10 tadiensyre (fremstillet ifølge eksempel 1 eller 6) i 7 ml methylenchlorid tildryppes en etherisk diazomethanopløsning, indtil den gule farve holder sig. Efter 3 minutters forløb inddampes ved stuetemperatur i vakuum. Der fås 150 mg af titel forbi ndel sen som en farveløs olie.
15 IR: 3600, 1740, 1600, 1490, 970/cm.
På analog måde fremstilles methyl esterne af de følgende ifølge eksemplerne 1-6 fremstillede prostaglandinsyrer: (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,11-dihydroxy-15,15-ethyl end i oxy-l5- Λ Λ (4-chlorphenyl)-16,17,18,19,20-pentanorprostadiensyre.
IR: 3600-3300, 1740, 1600, 1490, 970/cm, olie.
(5Z,13E)-{8R,9S,llR,12R)-9,11-dihydroxy-15,15-ethylendi oxy-17-phenyl-18,19,20-trinorprostadiensyre.
25 IR: 3600-3400, 1735, 1600, 970/cm, olie.
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,11-di hydroxy-15,15-ethy1 end i oxy-16-(4-f1uorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre.
IR: 3600-3420, 1735, 1500, 970/cm, olie.
3 0 (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-dihydroxy-15,15-ethylendioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre.
IR: 3600-3400, 1736, 1500, 970/cm, olie.
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,11-di hydroxy-15,15-ethylendi oxy-16-35 (2-naphthyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre.
IR: 3600-3400, 1735, 1630, 1600, 978/cm, olie.
(5Z)- (8R,SS,llR,12R)-9,11-dihydroxy-15,15-ethylendioxy-15-(4- chlorph©nyl)-l6,17,18fl9,20-pentanorprostensyre.
DK 153759B
41 IR: 3600-3300, 1740, 1600, 1490/cm, olie.
(5Z)-(-8R,9S,llR,12R)-9,ll-di hydroxy-15,15-ethylendioxy-17-phe-nyl-18,19,20-trinorprostensyre.
5 IR: 3600-3400, 1735, 1600cm/, olie.
(5Z)-(8R,9S,llR,12R)-9,Il-di hydroxy-15,15-ethylendi oxy-16-(4-f1uorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostensyre.
IR: 3600-3400, 1735, 1505/cm, olie.
10 (5Z)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-di hydroxy-15,15-ethylendi oxy-16-phe- noxy-17,18,19,20-tetranorprostensyre.
IR: 3600-3400, 1740, 1600/cm, olie.
(5Z,13E)-(8R,llR,i2R)-ll-hydroxy-9-oxo-15,15-ethylendioxy-17-phenyl-18,19,20-trinorprostadiensyre.
IR: 3600-3400, 1735, 1600, 975/cm, olie.
(5Z,13E)-(8R,11R,l2R)-ll-hydroxy-9-0X0-15,15-ethylendi oxy-16-(4-f1uorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre.
IR: 3600-3400, 1735, 1500, 973/Cffl, olie.
20 (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-hydroxy-9-oxo-15,15-ethylend ioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre.
IR: 3600-3400, 1738, 1500, 970/cm, olie.
25 (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-11-hydroxy-9-oxo-15,15-ethy1endioxy-16- phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre.
IR: 3600-3400, 1740, 1600, 1590, 1498, 978/cm, olie.
(5Z)-(8R,11R,12R)-ll-hydroxy-9-oxo-15,15-ethylendi oxy-16-phe-oxy-17,18,19,20-tetranorprostensyre.
IR: 3600-3400, 1740, 1602, 1498/ciD, olie.
(5Z,13E)-(8R,9S,l2R)-9-hydroxy-ll-oxo-15,l5-ethylendioxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadi ensyre.
IR: 3600-3400, 1740, 1600, 1495, 970/cm, olie.
(5Z,13E)-(8R,9S,12R)-9-hydroxy-11-oxo-15,15-ethylendioxy-17-phenyl-l8,l9,20-trinorprostadiensyre.
IR: 3600-3400, 1735, 1600, 975/cm, Olie.
35 42
DK 153759 B
EKSEMPEL 8 (5Z,13E)-(8R,9S,11R, 12R) -9,11-di hydroxy-15,15-ethyl endioxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre-p-phenylphenacyles- 5 _
Formel la: A = trans-CH=CH; R1 = CH2-C0-/ 0 V/ 0 \ ; D = -CH2-; E = -0-; r4 = phenyl. \_/ \_/ 10 77 mg (5Z,13E)-(8R,9S,llR,l2R)-9,ll-dihydroxy-15,15-ethylen- di oxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre (fremstillet ifølge eksempel 1 eller 6) omrøres med 53,6 mg p-phenyl-phenacylbromid og 20 mg tri ethylam in i 3 ml absolut acetone i 12 timer ved stuetemperatur under argon. Efter fortynding med vand ekstraheres med ether, etherekstrakten omrystes med saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Resten filtreres over 5 g kiselgel med ether/dioxanblandinger.
Der fås 65 mg af titelforbindelsen som en voksagtig masse.
IR: 3600-3400, 1740, 1700, 1600, 1495, 973/cm.
20 (5Z,13E)-(8R,9S,HR,l2R)-9,Il-di hydroxy-15,15-ethylend ioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,20-pentanorprostadiensyre.
IR: 3600-3400, 1740, 1700, 1605, 1490, 970/cm, olie.
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-di hydroxy-15,15-ethylendi oxy-17-25 phenyl-18,19,20-trinorprostadiensyre.
IR: 3600-3400, 1740, 1700, 1600, 970/cm.
EKSEMPEL 9 (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-dihydroxy-15,15-ethylendioxy-16-30 phenoxy-17,18,19.20-tetranorprostadiensvre-p-chlorphenvlester.
100 mg (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-di hydroxy-15,15-ethylendi oxy-16-phenoxy-17, 18,19,20-tetranorprostadiensyre (fremstillet ifølge eksempel 1 eller 6) opløst i 12 ml chloroform be-35 handles med 100 mg dicyklohexylcarbodiimid ved 0eC. Efter 1 times forløs tilsættes 1 g p-chlorphenol og 0,5 ml pyridin, og der omrøres i 4 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreres over kiselgel med chloroform. Der fås 95 mg af ti-
DK 153759 B
43 tel forbi ndel sen som en farveløs, tyktflydende olie.
IR: 3600, 1750, 1600, 1490, 1485, 970/cm.
På analog måde fås p-chlorphenylesterne af de følgende ifølge 5 eksemplerne 1-6 fremstillede prostaglandinsyrer: (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-di hydroxy-15,15-ethylendioxy-17-phenyl-18,19,20-trinorprostadiensyre.
IR: 3600, 1750, 1600, 970/cm, olie.
10 EKSEMPEL 10
Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalt af (5Z,13E)-(8R,9S,1IR, 12R)-9,ll-d i hydroxy-15,15-ethylendioxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre.__ 15
Til en opløsning af 100 mg (5Z,13E)-(8R,9S,1IR,12R)-9,11-di-hydroxy-15,15-ethylendi oxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensyre i 14 ml acetonitril sættes ved 60eC en opløsning af 31 tng tr i s-(hydroxymethyl)-ami nomethan i 0,1 ml vand, og blandingen henstår i 14 timer ved stuetemperatur. Der fås 20 72 mg af titel forbindel sen som farveløse krystaller, smp. 106-108°C.
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R) - 9,11-di hydroxy-15,15-ethy1 end ioxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,20-pentanorprostad i ensyre, smp.
25 95 °C .
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-dihydroxy~15,15-ethy1endioxy~17~ phenyl-18,19,20-trinorprostadiensyre, smp. 102°C.
På analog måde fås tris-(hydroxymethyl)-aminomethansaltene af 30 de følgende ifølge eksemplerne 1-6 fremstillede prostagland in-syrer: (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-dihydroxy-15,15-ethylendioxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre, smp.
35 10 90 C.
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,11-dihydroxy-15,15-ethy1 endioxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre, smp.
1090 C.
DK 153759B
44 (5Z/13E)-(8R,11R,12R)-ll-hydroxy-9-οχο-Ιδ,15-ethylendi oxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre, smp. 98°C.
EKSEMPEL 11 5 (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-ll-hydryxo-9-oxo-15,15-ethylendioxy-16- phenoxy-17,18,19,20-orostad iensvremethylester ._
Formel I: Ri = methyl; R2 og r3 = 0,- R4 = phenyl; A = trans-CH = CH; B = c i s-CH = CH; D = -CH2-; E = -0-; Χ.Γ_-_-~ V = CH2-CH.
10 OH
300 mg (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-dihydroxy-15,15-ethylen-di oxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadiensyremethylester (fremstillet ifølge eksempel 7) omrøres med 10 g sølvpercarbo-natpulver i 60 ml toluen og opvarmes i 5 timer under tilbage-svaling. Efter afkøling filtrers og inddampes i vakuum til tørhed. Resten kromatograferes på kiselgel med ether/dioxan (95 + 5), og der fås 102 mg af titelforbinde 1 sen som en lyse-gulfarvet olie.
20 IR: 3600, 1740, 1600, 1590, 1498, 978/cm.
EKSEMPEL 12 (13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-dihydroxy-15,15-ethylendioxy-16- phenoxy-17,ie,19,20-tetranorprostensvre.__ 25
Formel I: Ri = R3 = H; R2 = OH; R4 = phenyl; A = trans-CH=CH; B = CH2-CH2-; D = CH2-; E = -0-; Y = CH2-CH.
OH
En blanding af 250 mg (5Z,13E)-(8R,9S,1IR,12R)-9,11-di hydroxy-3 0 15,15-ethylendioxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre (fremstillet ifølge eksempel 1), 25 mg pa 11 ad ium-på-car-bon (10¾) og 25 ml eddikeester omrøres i 2 timer ved -20°C under en hydrogenatomosfære. Efter filtrering gennem en glasfil- tersugetragt inddampes i vakuum til tørhed, og resten filtre-3 5 res over kiselgel med ether/dioxan (9 + 1). Der fås 180 mg af titelforbi ndel sen som en farveløs olie.
IR: 3600-3300, 1710, 1600, 1495, 975/cm.
DK 153759 B
45
Det kernemagnetiske resonansspektrum i CDC13 viser kun to ole-finske protoner.
EKSEMPEL 13 5 (5Z,13E)-(8R,9R,11R,12R)-9,11-di hydroxy-15,15-ethy1 end ioxy-16- phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre._
Formel I: Ri = R- = H; R3 = OH; R4 = phenyl; A = trans-CH=CH; B = C i S-CH = CH; D = -CH2-; E = -0-; ΧΖΖΖ'Χ = CH2-CH.
10 OH
En opløsning af 500 mg natriumborhydrid i 60 ml methanol dryppes ved 0°C til en opløsning af 150 mg (5Z,13E)-(8R,11R,12R)-ll-hydroxy-9-oxo-15,15-ethylendi oxy-16-phenoxy-17,18,19,20-te-, _ tranorprostadiensyre (fremstillet ifølge eksempel 3 eller 5) i 15 15 ml methanol. Der omrøres i 1 time ved stuetemperatur, inddampes i vakuum, fortyndes med vand, og pH-værdien indstilles på 3-4 med fortyndet svovlsyre, hvorefter der ekstraheres med ether, og etherekstrakten tørres med magnesiumsulfat og ind-20 dampes i vakuum. Ved kromatografi af resten på 35 g kiselgel fås med chloroform/isopropanol (95 + 5) 43 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600-3400, 1720, 1600, 1490, 970/cm.
EKSEMPEL 14 25 (5Z,10Z,13E)-(8R,12R)-9-0X0-15,15-ethylendioxy-16-phenoxy~ 17,18,19,20-tetranorprostatriensvremethylester._
Formel I: Ri = methyl; r2 og R3 = 0; R^ = phenyl; A = trans-30 CH = CH; B = cis-CH = CH; D = -CH2-; E = -0-; χ-.Γ_~Y = CH = CH.
En blanding af 240 mg (5Z,13E)-ll-hydroxy-9-oxo-15,15-ethylen- dioxyl6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostadiensyremethylester (fremstillet som i eksempel 7), 700 mg dicyklohexylcarbodi- imid, 80 mg kobber(II) chloriddihydrat, 100 ml ether og 4 mg 3 5 pyridin omrøres i 12 timer ved stuetemperatur. Yderligere 700 mg dicyklohexylcarbodiimid tilsættes, og der omrøres i endnu 32 timer ved stuetemperatur. Blandingen filtreres og inddampes 46
DK 153759 B
til tørhed i vakuum. Resten kromatograferes på 30 g kiselgel, elueres med ether under tilsætning af 1-3% dioxan, og således fås 130 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 1740, 1700, 1600, 1495, 980/cm.
5 På analog måde fås af de tilsvarende 9-keto-ll-hydroxyprostag-landiner (fremstillet ifølge eksempel 7) følgende forbindelser·.
(5Z,10Z,13E)-(8R,12R)“9-oxo-*(15,15-ethylendi oxy-16 - (4-f 1 uo ΓΙΟ phenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostatriensyremethylester.
IR: 1740, 1700, 1500, 970/cm, olie.
(5Z,10Z,13E)-(8R,12R)-9-oxo-(15,15-ethylendi oxy-16-(4-ch1or-phenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostatri ensyremethylester.
15 IR: 1740, 1700, 1500, 972/cm, olie.
EKSEMPEL 15 (5Z,13E)-(8R,9S,llR,l2R)-9,11-di hydroxy-15,15-ethylend ioxy-16-(p-chlorphenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprostadiensyre-4-biphe- 20 nvlvl)-ester._ 100 mg (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-dihydroxy-15,15-ethylen-d i oxy-15-(4-chlorphenyl)-16,17,18,19,20-tetranorprostadiensyre (fremstillet ifølge eksempel 1) opløst i 10 ml chloroform be-25 handles ved 0°C med 100 mg dicyklohexylcarbodi imid. Efter 1 times forløb tilsættes 1 g p-phenylphenol og 0,5 ml pyridin, omrøres i 4 timer ved stuetemperatur, og reaktionsblandingen filtreres med chloroform over kiselgel. Efter yderligere rensning ved hjælp af præparativt tyndtlagskromatografi på ki-30 selgelplader med ether/dioxan (9 + 1) fås 49 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3000, 2955, 2890, 1750, 1600, 1580, 1490, 978, 874, 825/cm.
35 47
DK 153759 B
EKSEMPEL 16 a) (l'S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-ethylendi oxy-4-(3-trifluormethyl-phenyloxy)-1-butenyl]-7-benzoy1oxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-oc- 5 - tan-3-on._____
Formel III: A = trans-CH=CH; D = CH2; E = -0-; R4 = -/q\ >
Ac = benzoyl. '—( cf3 10 1,85 g (IS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3-oxo-4-(3-trif1uormethy1pheny1 - oxy)-1-butenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo[3,3,0]-octan-3-on (fremstillet analogt som i DE offentliggørelsesskrift nr. 2.223.365} opvarmes i 70 ml benzen med 3,3 ml ethylenglycol og 21 mg p-toluensulfonsyre i 16 timer under tilbagesvaling med 15 vandudskiIler. Efter afkøling fortyndes med ether, rystes efter hinanden med natriumbicarbonatopløsning og vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Olieresten renses ved søjlekromatografi på kiselgel. Med ether/pentan (8 + 2) elueres 1,6 g af titelforbindelsen som en 20 farveløs olie.
IR (i chloroform): 2960, 1770, 1715, 1600, 1593, 1490, 1450, 976, 898/cm.
NMR (CDC13) δ: 7,95 (2H,dd,J = 8 + 2Hz ) ; 7,0-7,6 (7H,m); 5,95 (IH, dd,J = 16 + 7Hz ) ; 5,72 (IH,d,J = 16Hz) , 4,95-5,4 (2H,m); 3,9-4,1 25 (6H,m).
b) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4~[(E)-3,3-ethylendi oxy-4-(3-trifluor- methylphenyloxy)-l-butenyl]-2,5-di hydroxyperhydrocykl open-tafb1furan-2-ol._ 30
Formel IV: A = trans-CH = CH; D = CH2; E = -0-; R4 .
CF3
Til en opløsning af 1,54 g af den ifølge a) fremstillede for-35 bindelse i 55 ml toluen tildryppes under argon ved -60°C 10 ml af en 20%'ig opløsning af diisobutylaluminiumhydrid i toluen, og der omrøres i 30 minutter ved -60°C, filtreres og inddampes 48
DK 153759 B
i vakuum. Efter filtrering af resten over kiselgel fås med ether 1,07 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3300, 2960, 1593, 1490, 1450, 976/cm.
5 c) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,11-di hydroxy-15,15-ethylendioxy-16-(3-trifluormethylphenyloxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-di ensyre.________
Formel la: A = trans-CH=CH; Ri = H; D = CH2; E = -0-; 10 r4 = \0/ cf3
Til en opløsnig af 5,73 g 4-carboxybutyltriphenylphosphonium- bromid i 24 ml absolut dimethylsulfoxid dryppes ved 15°C 23,2 15 ml af en opløsning af methansulf i ny1 methylnatrium i absolut dimethylsulfoxid {fremstillet af 1,16 g 50%'ig natriumhydridsuspension i mineralolie i 24 ml dimethylsulfoxid og opvarmning til 70°C i 1 time) og omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Den røde y1enopløsning dryppes ved 15°C til en opløs- 20 ning af 1,07 g af den ifølge b) fremstillede forbindelse i 12 ml dimethylsulfoxid og omrøres i 2 timer ved 50°C. Efter afdampning af opløsningsmidlet i vakuum behandles resten med 50 ml vand, ekstraheres tre gange med 60 ml ether hver gang, og etherekstrakten bortkastes. Den vandige fases pH-værdi ind-25 stilles på 4-5 med 10%'ig citronsyreopløsning og ekstraheres fire gange, hver gang med 80 ml af en blanding af ether/hexan (2 + 1). Den organiske fase rystes med saltvand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografi af resten på kiselgel fås med chloroform/isopropanol (5 + l) 0,95 30 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600-3400, 1715, 1595, 1490, 978/cm.
35

Claims (12)

  1. 20 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af prostaglandinderiva-ter med den almene formel I 25 2 r3 R \ COOR1 X (D *
  2. 1 D-E-RH 30
  3. 0 O 1 _I hvori Ri betegner hydrogen, en ligekædet eller forgrenet al-kylgruppe med 1-4 carbonatomer, en phenylphenacylgruppe, en 35 halogenphenylgruppe eller en biphenylgruppe, R2 og R3 er forskellige og betegner en hydroxygruppe eller et hydrogenatom, eller r2 0g r3 sammen betegner et oxygenatom. DK 153759B so A betegner en -CH2-CH2-gruppe eller en trans-CH=CH-gruppe, B betegner en -CH2-CH2-gruppe eller en cis-CH=CH-gruppe, D betegner en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1-5 carbonatomer, 5. betegner et oxygenatom, eller D og E sammen betegner en direkte binding, eller en alkylengruppe med 1-2 carbonatomer, R4 betegner en ligekadet eller forgrenet alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, en eventuelt med halogen, phenyl- eller triflu-10 ormethyl substitueret phenyl- eller naphthylgruppe eller, såfremt D og E sammen ikke betegner en alkylengruppe med 1-2 carbonatomer en dioxaindan-2-yl-gruppe, X~~r~Y betegner -CH2-CH- eller -CH2-C- når R2 og R3 er forsi II OH 0 15 skellige og betegner en hydroxygruppe eller et hydrogenatom, eller X"~„Y betegner -CH2-CH- eller -CH=CH-, når R2 og R3 sammen ε OH 20 betegner et oxygenatom, eller såfremt Ri betegner et hydrogenatom, saltene med fysiologisk acceptable baser, eller de tilsvarende antipoder eller racemater svarende til den almene formel I, kendeteg-25 net ved, at man a) ketaliserer en keton med den almene formel II O A
  4. 30 O \ ; 1 , «e OA C 0 35 hvori A, D, E og R4 har de i formel I anførte betydninger, og Åc lb©teøn@r ©n alifatisk eller aromatisk acylgruppe, eventuelt substitueret med en phenylgruppe, med ethylenglycol, reducerer d@n resulterend® ketal med den almene formel III DK 15 3 7 5 9 B 0 A.· M
  5. 1 O'^D OAc i-1 10 hvori A, D, E og R4 har de i formel I anførte betydninger, og Ac har den i formel II anførte betydning, efter en forenklet Corey-syntese med diisobuty1 al umi niumhydrid til hemiacetalen med den almene formel IV OH
  6. 15 A
  7. 0 C ti \A ^^D-E-R ΤΤΛ 0^0 H0 1_! hvori A, D, E og R4 har de i formel I anførte betydni nger, og omsætter hemiacetalen med den almene formel IV med et Wittig-25 reagens med den almene formel V Ph3P=CH-(CH2)3-COORl (V) hvori Ph betegner en phenylgruppe, og Ri har den i formel I anførte betydning, til forbindelser med den almene formel la 30 35 DK 153759B HO /'Τ' X=^X'/XCOOR1 (la) c k
  8. 5. A D-E-R HO 0 0 I_I 10 hvori A, D, E, Ri og R4 har de i formel I anførte betydninger, og alt efter den til sidst ønskede betydning af Ri , R2 og R3 og B i siutproduktet med den almene formel I i givet fald i de resulterende forbindelser med formlen la i vilkårlig rækkefølge forestrer en 1-carboxygruppe til dannelse af en ester af den i kravets indledning angivne art og/eller oxiderer 9-0H-gruppen og/eller 11-OH-gruppen til dannelse af de tilsvarende ketoforbindel ser med formlen I og i givet fald derpå dehydra-tiserer under eliminering af 11-hydroxygruppen eller reducerer 9-ketogruppen og isolerer 9ø-0H-forbindel sen og/eller hydroge-20 nerer 5,6-dobbeltbindingen og i givet fald overfører 1-car-boxylforbindelserne i deres salte med fysiologisk acceptable baser eller b) ved omestring overfører en ifølge fremgangsmåde a) fremstillet ketal med den almene formel III, hvori A betegner en 25 trans-CH=CH-gruppe, D betegner en CH2”9riJPPe / E betegner et oxygenatom, R4 betegner en eventuelt med halogen, phenyl eller trif1uormethy1 substitueret phenyl eller naphthylgruppe, og Ac har den i formel II anførte betydning, i en alkohol med den almene formel VI 30 35 DK 153759 B O Λ
  9. 5 V-f Ξ. i_I HO 10 hvori R4' betegner en eventuelt med halogen, phenyl eller tri-fluormethyl substitueret phenyl- eller naphthyl gruppe, og med dihydropyran fremstiller tetrahydropyranyletheren med den almene formel VII H ,* <v,i‘
  10. 20. O 1-1 Ό hvori R4, betegner en eventuelt med halogen, phenyl eller tri-fluormethyl substitueret phenyl- eller naphthyl gruppe, og derpå 25 reducerer med diisobutylaluminiumhydrid til hemiacetalen med den almene formel VIII OH A 3° C_^ (VIII) V\/><A0/ £ 0 0 °01-1 hvori R4’ betegner en eventuelt med halogen, phenyl eller tri-fluormethyl substitueret phenyl- eller naphthylgruppe, og om DK 153759B sætter hemiacetal en med den almene formel VIII med et Wittig-reagens med den almene formel V til forbindelser med den almene formel IX
  11. 5 HP /" I*1 COOR1 \____I R^ (IX) i ^><0 10 ^' hvor Ri og R4' har de ovenfor anførte betydninger og alt efter den til sidst ønskede betydning af Ri , R2 , R3 i formel I af-15 spalter tetrahydropyranyletherresten til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R2 er hydroxy, R3 er hydrogen, B er en cis-CH=CH~gruppe, XZULY er -CH2-CH-, A er trans-CH=C-, 0H D er methylen, og R4 har samme betydning som R4', der har 20 ovennævnte betydning eller med Jones' reagens oxiderer til forbindelser med den almene formel X O 25 y^~-^ivv^xXx___//\v//\c00R1 ^ (X)
  12. 0. I_J X) 30 hvor Ri og R4 * har de ovenfor anførte betydninger og derpå spalter tetrahydropyranyletheren til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R2 og R3 sammen er et oxygenatom, B er 35 cis-CH=CH-, Xi^iY er -CH2-CH-, A er trans-CH = CH-, D er methy- 0H len, og R4 har samme betydning som R4', der har ovennævnte betydning, om ©nsket forestrer en carboxygruppe i denne forbin- « DK 153759 B delse til dannelse af en ester af den i kravets indledning angivne art, eller reducerer 9-ketogruppen og isolerer 9β~0Η~ forbindelsen. 5 10 15 20 25 30 35
DK288375A 1974-07-12 1975-06-25 Analogifremgangsmaade til fremstilling af prostansyrederivater DK153759C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2434133 1974-07-12
DE2434133A DE2434133A1 (de) 1974-07-12 1974-07-12 Neue prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK288375A DK288375A (da) 1976-01-13
DK153759B true DK153759B (da) 1988-08-29
DK153759C DK153759C (da) 1989-01-09

Family

ID=5920690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK288375A DK153759C (da) 1974-07-12 1975-06-25 Analogifremgangsmaade til fremstilling af prostansyrederivater

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4088775A (da)
JP (1) JPS51125080A (da)
AT (1) AT351183B (da)
BE (1) BE831298A (da)
CA (1) CA1105013A (da)
CH (1) CH613949A5 (da)
CS (1) CS190489B2 (da)
DE (1) DE2434133A1 (da)
DK (1) DK153759C (da)
ES (1) ES439322A1 (da)
FR (1) FR2277577A1 (da)
GB (1) GB1519861A (da)
HU (1) HU174848B (da)
IE (1) IE42748B1 (da)
IL (1) IL47593A (da)
NL (1) NL187111C (da)
SE (1) SE431983B (da)
ZA (1) ZA754459B (da)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2654113A1 (de) * 1976-11-29 1978-06-01 Merck Patent Gmbh Prostaglandinartige verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4549030A (en) * 1982-12-13 1985-10-22 The Upjohn Company Organic compounds and process
CS264861B1 (en) * 1986-12-12 1989-09-12 Kral Josef Agent for cow natality increase
US6353014B1 (en) 1996-11-12 2002-03-05 Alcon Laboratories, Inc. 15-ketal postaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
AU7349298A (en) * 1997-06-23 1999-01-04 Pfizer Inc. Prostaglandin agonists
GB0112699D0 (en) * 2001-05-24 2001-07-18 Resolution Chemicals Ltd Process for the preparation of prostglandins and analogues thereof
TWI348386B (en) 2003-08-12 2011-09-11 R Tech Ueno Ltd Composition and method for promoting hair growth
KR20140048196A (ko) 2011-06-21 2014-04-23 가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자가면역 질환을 위한 약학적 조성물
CN116120268A (zh) * 2023-03-06 2023-05-16 南京华威医药科技集团有限公司 一种他氟前列素中间体杂质及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK286174A (da) * 1973-05-30 1975-01-13 Schering Ag

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3900512A (en) * 1973-11-12 1975-08-19 Wisconsin Alumni Res Found 2-(6-carbomethoxy-cis-2-hexenyl)-4(r)-hydroxy-2-cyclopenten-1-one and method for preparing same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK286174A (da) * 1973-05-30 1975-01-13 Schering Ag

Also Published As

Publication number Publication date
IL47593A (en) 1979-09-30
DE2434133A1 (de) 1976-01-22
DE2434133C2 (da) 1987-03-19
DK153759C (da) 1989-01-09
ATA534175A (de) 1978-12-15
BE831298A (fr) 1976-01-12
NL187111B (nl) 1991-01-02
JPS624390B2 (da) 1987-01-30
FR2277577B1 (da) 1980-04-25
AT351183B (de) 1979-07-10
CA1105013A (en) 1981-07-14
DK288375A (da) 1976-01-13
IL47593A0 (en) 1975-08-31
SE431983B (sv) 1984-03-12
HU174848B (hu) 1980-03-28
CS190489B2 (en) 1979-05-31
NL187111C (nl) 1991-06-03
US4088775A (en) 1978-05-09
ES439322A1 (es) 1977-02-16
JPS51125080A (en) 1976-11-01
IE42748B1 (en) 1980-10-08
IE42748L (en) 1976-01-12
AU8305475A (en) 1977-01-20
CH613949A5 (da) 1979-10-31
GB1519861A (en) 1978-08-02
FR2277577A1 (fr) 1976-02-06
NL7508295A (nl) 1976-01-14
SE7507918L (sv) 1976-01-13
ZA754459B (en) 1976-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169815B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykliner
DK170889B1 (da) 9-halogen-prostanderivater og lægemidler indeholdende dem
US4489092A (en) Prostanoic acid derivatives and their preparation
DE2659215A1 (de) Prostaglandin-analoga
US4073934A (en) Novel acetylenic prostaglandin analogs
JPH068280B2 (ja) ９―ハロゲン―δ２―プロスタン誘導体及びその製法
DK153759B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af prostansyrederivater
FI77645C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat.
US4004020A (en) Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof
JPS6021979B2 (ja) ４，４，５，５―テトラデヒドロ ｐｇｅ↓１
DE2658207A1 (de) Prostaglandinanaloga und verfahren zu deren herstellung
US4497830A (en) Carbacyclins, their preparation and pharmacological use
DK159313B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-cyanoprostacyklinderivater
GB1583263A (en) Nor-aryl-13,14-dehydro-prostaglandins and process for their preparation
NO156524B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater.
IE43465B1 (en) 11-oxo-prostaglandin derivatives and process for their manufacture
US4312882A (en) Thienyoxy and furyl containing analogs of prostacyclin and their use as medicaments
US4241215A (en) Prostane derivatives
DE2606051A1 (de) 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung
HU200601B (en) Process for producing 7-oxoprostacycline derivatives
NO155729B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive carbacycliner.
CS252481B2 (en) Method of new carbacyclines production
DK160759B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater
JPS6013035B2 (ja) Ｐｇｄ型化合物
DE2508826A1 (de) Neue 1,3-benzodioxan-prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed