DK152043B - Fremgangsmaade til fremstilling af et ranitidin - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af et ranitidin Download PDFInfo
- Publication number
- DK152043B DK152043B DK206582A DK206582A DK152043B DK 152043 B DK152043 B DK 152043B DK 206582 A DK206582 A DK 206582A DK 206582 A DK206582 A DK 206582A DK 152043 B DK152043 B DK 152043B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- process according
- methyl
- reaction
- disulfide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 152043 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af furanderivatet med formlen I
,_ CIINO, f\ Il z (CH3) 2NCH2 CH2SCH2CH2NHCNIICE i eller syreadditionssalte deraf, der er er kendt som ranitidin, og som er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.565.966 som en kraftig og 5 selektiv F^-antagonist.
I ovennævnte GB patentskrift nr. 1.565.966 beskrives der forskellige metoder til fremstilling af ranitidin. Således beskriver eksempel 20 fremstilling af ranitidin ved, at 5-[(dimethylamino)methyl]-2-furan-methanol omsættes med N-(2-mercaptoethyl)-N'-methyl-2-nitro-1, Ι-ΙΟ ethendiamin. Endvidere beskriver US patentskrift nr.. 4.157.340 og GB patentskrift nr. 2.035.313 mellemprodukter samt beslægtede processer til fremstilling af F^-antagonister med en sidekædet struktur, der er beslægtet med ranitidins struktur. Ved disse processer fremstilles den nødvendige mercaptoforbindelse ved, at det tilsvarende 15 disulfid reduceres ved behandling med fx natronborhydrid eller ved hydrogenolyse.
Det har nu overraskende vist sig, at det ovennævnte hydroxymethyl-furanderivat er i stand til at reagere direkte med et til den ovennævnte thiol svarende disulfid til dannelse af ranitidin, hvilket over-20 flødiggør reduktion af disulfidet.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er således ejendommelig ved, at cystamin med formlen II
s -.:h,ch0nh7 ! - t- c.
i a CH2CH2NH2 DK 152043B i 2 i i omsættes enten med en nitroethenamin med den almene formel III j i CHNO ; II ^
II
LCNHCh'^
hvor L betegner en fraspaltelig enhed såsom alkylthio, fx methylthio, eller med en forbindelse med den almene formel IV
/L
C Π I!
II
chno2
hvor L betegner en fraspaltelig enhed som ovenfor defineret, efter-5 fulgt af omsætning med methylamin, hvorved fås et disulfid med formlen V
CHNO.
II ' ^ S CII2CH2NHCNHCH3
j V
S CH-CiroNHCNHCH 1 1 \l 3 CHNO., /
DK 152043 B
3 som derefter omsættes med 5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanmethanol under sure betingelser, hvorpå den dannede forbindelse med formlen I eventuelt omdannes til et syreadditionssalt deraf.
Omsætningen af disulfidet med formlen V med 5-[(dimethylamino)meth-5 yl]-2-furanmethanol udføres under sure betingelser og bekvemt ved en temperatur i området 0-100°C. Egnede syrer omfatter mineralsyrer såsom salt- eller svovlsyre, idet saltsyre foretrækkes. Omsætningen udføres fortrinsvis i nærværelse af koncentreret saltsyre, bekvemt ved en begyndelsestemperatur på 0-4°C efterfulgt af opvarmning i en 10 kort periode til fx 90-100°C. Alternativt kan omsætningen udføres i nærværelse af en vandig syre, fx 5M saltsyre eller 5N svovlsyre, fortrinsvis med opvarmning, fx til en temperatur i området 35-50°C.
Til fremstilling af mellemproduktet disulfid med formlen V omsættes cystamin fortrinsvis med nitroethenaminen med den almene formel III.
15 Denne omsætning kan udføres i nærværelse af et opløsningsmiddel såsom acetonitril eller fortrinsvis vand og bekvemt ved en temperatur i et område på fra 0°C til stuetemperatur. Alternativt kan cystamin omsættes med en forbindelse med den almene formel IV under de ovennævnte betingelser efterfulgt af omsætning med methylamin ved 20 en temperatur på fra stuetemperatur til tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis ved stuetemperatur.
Cystamin kan bekvemt dannes in situ ud fra et salt såsom dihydro-chloridet fx ved omsætning med en base såsom kaliumhydroxid.
Når L i forbindelserne med den almene formel III eller IV betegner 25 alkylthio, er det ønskeligt at lade en stadig strøm af en gas såsom nitrogen eller luft passere gennem reaktionsblandingen under fremstillingen af disulfidet.
Når furanderivatet med formlen I er vundet, kan det, om ønsket, omdannes til et syreadditionssalt, fx et hydrochlorid, på kendt måde.
30 Således kan fx hensigtsmæssige mængder af den frie base med formlen I og en syre, fx saltsyre, blandes i ét eller flere opløsningsmidler, fx en alkohol såsom ethanol, eller en ester såsom ethylacetat.
DK 152043B
4
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er fordelagtig ved, j at der anvendes billige og lettilgængelige udgangsmaterialer, og ! disulfidmellemproduktet med formlen V kan nemt isoleres i ren krystallinsk form.
5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
EKSEMPEL 1 N-[2-[[5-[(Dimethylamino)methyl]-2-furanylmethyl]thio] ethyl] -N'-me-thyl-2-nitro-1,1-ethendiamin 10 a) N,N'-bis-[Thio(2,l-ethandiyl)]bis(N'-methyl-2--nitro-l,l-ethendi- | j amin) ·
Til en omrørt opløsning af 6,75 g 2,2'-dithiobisethanamin-dihydrochlo-rid og 3,37 g kaliumhydroxid i 150 ml vand ved 0-4°C sættes fint j pulveriseret N-methyl-(l-methylthio)-2-nitroethenamin (8,98 g). En 15 hurtig luftstrøm lades passere gennem den iskolde blanding i 2 timer og i yderligere 2 timer, efter at blandingen har nået stuetemperatur.
Det udskilte hvide bundfald frafiltreres, vaskes med vand, ethanol og ether og tørres, hvorved fås titelforbindelsen (8,53 g), smeltepunkt 205-207°C, sønderdeling.
20 Analyse:
Beregnet for C-|o^20^6^4^2: 0 34,1 H 5,7 N 23,8
Fundet: C 34,3 H 5,7 N 23,3.
b) N-[2-[[5-[(Dimethylamino)methyl]-2-furanylmethyl]thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1 -ethendiamin 25 Til en opløsning af 1,72 g 5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanmethanol i 2,2 ml 5M saltsyre ved stuetemperatur sættes 1,76 g N,N'-bis[thio-(2,1-ethandiyl)]bis(N'-methyI-2-nitro-l,l-ethendiamin) og 10 ml 5M saltsyre. Efter opvarmning ved 40-45°C i 23,5 timer tilsættes 120 ml
DK 152043B
5 tetrahydrofuran og et overskud af vandfrit natriumcarbonat. Blandingen lades henstå ved stuetemperatur i 25,5 timer, hvorefter den filtreres, og filtratet inddampes i vakuum, hvorved fås 2,8 g af en olie. Denne chromatograferes på siliciumdioxid med methanol/0,88%'s 5 ammoniak i forholdet 200:1, og den produktholdige del af eluatet inddampes i vakuum, hvorved fås 0,37 g af en olie. Det faste stof, der udskilles ved krystallisering af 4-methylpentan-2-on, filtreres, vaskes med 4-methylpentan-2-on, isopropylacetat og ether, hvorved fås titelforbindelsen (0,09 g), smeltepunkt 67,5-69°C, der ikke sæn- 10 kes ved blanding med en prøve, der er fremstillet i henhold til den i eksempel 15 i britisk patentskrift nr. 1.565.966 beskrevne metode.
EKSEMPEL 2 N-[2-[[5-[(Dimethylamino)methyl]-2-furanylmethyl]thio]ethyl]-N'-me-thyl-2-nitro-1,1 -ethendiamin 15 Til en omrørt opløsning af 1,76 g N,N’-bis(thio(2,1-ethandiyl)]bis-(N’-methyl-2-nitro-l, 1 -ethendiamin) i 12 ml koncentreret saltsyre afkølet i is sættes 1,72 g 5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanmethanol. Blandingen holdes ved 0-4°C i 64,5 timer, og der tilsættes en yderligere mængde 5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanmethanol (1,4 g).
20 Blandingen opvarmes ved 98-100°C i 15 minutter, og opløsningen neutraliseres med natriumbicarbonat. Der tilsættes et overskud af vandfrit natriumcarbonat og 100 ml tetrahydrofuran, og efter 3 timer filtreres blandingen, og filtratet inddampes i vakuum, hvorved fås en mørk olie. Denne olie opløses i 15 ml 4-methylpentan-2-on, og der 25 tilsættes affarvningskul, før opløsningen opvarmes til 98-100°C og filtreres. Filtratet inddampes i vakuum, og den olieagtige remanens blandes med 10 ml vand ved 60°C. Blandingen behandles med affarvningskul, og opløsningen filtreres. Filtratet inddampes til tørhed i vakuum, hvorved fås en olie (0,73 g) bestående af titelforbindelsen.
30 Tyndtlagschromatografi på siliciumdioxid; methanol:0,88%'s ammoniak (200:1), Rp~værdi 0,45. I overensstemmelse med en prøve, som er fremstillet ved den i eksempel 15 i britisk patentskrift nr. 1.565.366 beskrevne metode.
Claims (9)
1. II 3 chno2 som derefter omsættes med 5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanmethanol under sure betingelser, hvorpå den dannede forbindelse med formlen 5 I eventuelt omdannes til et syreadditionssalt deraf.
1. Fremgangsmåde til fremstilling af ranitidin med formlen I ,-- CIINCL f\ il • (CiV 2NCH2 CH2SCH2CH2NHCfiJIICH3 1 eller syreadditionssalte deraf j kendetegnet ved, at cystamin med formlen II S CII2CH2^H2 j , _ i S CH2CH2NH2 5 omsættes enten med en nitroethenamin med den almene formel 111 CHNO LCNHCH3 hvor L betegner en fraspaltelig enhed, eller med en forbindelse med den almene formel IV L \ C IV CHN02 DK 152043 B hvor L betegner en fraspaltelig enhed, efterfulgt af omsætning med methylamin, hvorved fis et disulfid med formlen V CHNO II · l S CH-CH-NHCNHCH* Δ Δ 6 v S CH,CH,NHCNHCH_
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegn et ved, at omsætningen mellem disulfidet med formlen V og 5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanmethanol udføres ved en temperatur på 0-100°C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegn et ved, at omsætningen mellem disulfidet med formlen V og 5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanmethanol udføres i nærværelse af saltsyre.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, 15 kendetegnet ved, at omsætningen mellem disulfidet med formlen V og 5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanmethanol udføres i nærværelse af koncentreret saltsyre ved en begyndelsestemperatur på 0-4°C efterfulgt af opvarmning i en kort periode ved 90-100°C.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, 20 kendetegnet ved, at cystamin omsættes med en nitroethen-amin med den almene formel III, og at denne reaktion udføres i nærværelse af et opløsningsmiddel. DK 152043 B
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er vand.
7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, - kendetegnet ved, at L i forbindelserne med den almene 5 formel III eller IV betegner alkylthio, og at en stadig strøm af gas lades passere gennem reaktionsblandingen under fremstillingen af disulfidet.
8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen I omdannes 10 til et syreadditionssalt.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at syreadditionssaltet er hydrochloridet. i i
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8113944 | 1981-05-07 | ||
| GB8113944 | 1981-05-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK206582A DK206582A (da) | 1982-11-08 |
| DK152043B true DK152043B (da) | 1988-01-25 |
| DK152043C DK152043C (da) | 1988-07-18 |
Family
ID=10521625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK206582A DK152043C (da) | 1981-05-07 | 1982-05-06 | Fremgangsmaade til fremstilling af et ranitidin |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4394516A (da) |
| EP (1) | EP0064869B1 (da) |
| JP (1) | JPS57192378A (da) |
| KR (1) | KR860000100B1 (da) |
| AR (1) | AR229878A1 (da) |
| AT (1) | ATE17578T1 (da) |
| AU (1) | AU552725B2 (da) |
| CA (1) | CA1177490A (da) |
| DE (1) | DE3268639D1 (da) |
| DK (1) | DK152043C (da) |
| ES (1) | ES512026A0 (da) |
| FI (1) | FI81571C (da) |
| PT (1) | PT74855B (da) |
| ZA (1) | ZA823170B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3343884A1 (de) * | 1982-12-08 | 1984-06-14 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Neue ethendiamin- und guanidin-derivate |
| NL8303965A (nl) * | 1982-12-08 | 1984-07-02 | Degussa | Nieuwe etheendiamine- en guanidine-derivaten; werkwijze voor het bereiden daarvan; geneesmiddelen die ze bevatten; werkwijze voor het bereiden van dergelijke geneesmiddelen; toepassing van de verbindingen voor het bereiden van geneesmiddelen en in de geneeskunde. |
| AR242029A1 (es) * | 1983-07-15 | 1993-02-26 | Richter Gedeon Vegyeszet | Procedimiento para la preparacion del clorhidrato de 1-(2-(5- dimetilaminometil-2-(furilmetiltio)-etil))-amino-1-metilamino-2-nitroetileno |
| DE3444156A1 (de) * | 1984-12-04 | 1986-06-05 | Xaver Fendt & Co, 8952 Marktoberdorf | Bremseinrichtung fuer anhaenger von zugmaschinen |
| JPH0725745B2 (ja) * | 1986-11-11 | 1995-03-22 | 株式会社日本触媒 | アミン化合物の製造方法 |
| IT1215344B (it) * | 1987-01-27 | 1990-02-08 | Dessy S R L Ora Recordati Farm | Procedimento per la preparazione di composti ad attivita' anti-ulcera. |
| US5672724A (en) * | 1994-12-08 | 1997-09-30 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Processes for preparing ranitidine |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| US4157340A (en) * | 1978-06-27 | 1979-06-05 | Bristol-Meyers Company | N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives |
-
1982
- 1982-04-21 AR AR289168A patent/AR229878A1/es active
- 1982-05-06 DK DK206582A patent/DK152043C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-07 PT PT74855A patent/PT74855B/pt unknown
- 1982-05-07 ZA ZA823170A patent/ZA823170B/xx unknown
- 1982-05-07 FI FI821612A patent/FI81571C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-07 CA CA000402508A patent/CA1177490A/en not_active Expired
- 1982-05-07 KR KR8201992A patent/KR860000100B1/ko active
- 1982-05-07 EP EP82302332A patent/EP0064869B1/en not_active Expired
- 1982-05-07 AU AU83491/82A patent/AU552725B2/en not_active Ceased
- 1982-05-07 AT AT82302332T patent/ATE17578T1/de active
- 1982-05-07 US US06/375,963 patent/US4394516A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-07 JP JP57076446A patent/JPS57192378A/ja active Granted
- 1982-05-07 DE DE8282302332T patent/DE3268639D1/de not_active Expired
- 1982-05-07 ES ES512026A patent/ES512026A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57192378A (en) | 1982-11-26 |
| ZA823170B (en) | 1983-03-30 |
| DE3268639D1 (en) | 1986-03-06 |
| KR860000100B1 (ko) | 1986-02-19 |
| EP0064869A1 (en) | 1982-11-17 |
| ATE17578T1 (de) | 1986-02-15 |
| FI821612A0 (fi) | 1982-05-07 |
| US4394516A (en) | 1983-07-19 |
| KR830010092A (ko) | 1983-12-26 |
| PT74855B (en) | 1985-06-28 |
| FI81571C (fi) | 1990-11-12 |
| EP0064869B1 (en) | 1986-01-22 |
| PT74855A (en) | 1982-06-01 |
| JPH033672B2 (da) | 1991-01-21 |
| DK206582A (da) | 1982-11-08 |
| AU8349182A (en) | 1982-11-11 |
| DK152043C (da) | 1988-07-18 |
| AU552725B2 (en) | 1986-06-19 |
| ES8307235A1 (es) | 1983-02-01 |
| ES512026A0 (es) | 1983-02-01 |
| FI821612L (fi) | 1982-11-08 |
| AR229878A1 (es) | 1983-12-30 |
| FI81571B (fi) | 1990-07-31 |
| CA1177490A (en) | 1984-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ381192A3 (en) | Imidazole derivatives with side biphenylsulfonylurea or biphenylsulfonylurethane chain, process for preparing said derivatives and a pharmaceutical composition in which said derivatives are comprised | |
| NO151876B (no) | Fremgangsmaate og anordning for foring av dyr | |
| DK152043B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et ranitidin | |
| US4865765A (en) | Ursodeoxycholic acid derivatives and their inorganic and organic salts having therapeutic activity, and process for preparing the same | |
| SU1055333A3 (ru) | Способ получени алкалоидов типа лейрозина или их кислых аддитивных солей | |
| SU950188A3 (ru) | Способ получени производных 4(5)-меркаптометилимидазолов | |
| US4399293A (en) | Process for the preparation of a furan derivative | |
| EP0299034B1 (en) | Process for the preparation of compounds with antiulcer action | |
| KR890002427B1 (ko) | 니자티딘의 제조방법 | |
| US4440938A (en) | Process for the preparation of a furan derivative | |
| DK153481B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin | |
| AU593136B2 (en) | Process for the preparation of alpha-N- ((hypoxanthin -9-yl)- pentyloxycarbonyl)- arginine | |
| FI80450C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-/2-//5-/(dimetylamino)metyl/-2-furanylmetyl/-tio/etyl/-n'metyl-2- nitro-1,1-etendiamin. | |
| RU2346936C2 (ru) | Способ синтеза гетероциклических соединений | |
| AU764107B2 (en) | Method for producing S-alkyl(aryl)-substituted imidazol derivatives | |
| KR940003296B1 (ko) | 라니티딘 또는 당해 산 부가염의 제법 | |
| SU922108A1 (ru) | Способ получени производных 6-метил-8 @ -гидразинометилэрголина или их солей | |
| SU920056A1 (ru) | Способ получени R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2.1-в/-тиазола | |
| KR860001817B1 (ko) | 에틸렌이민 유도체의 제조방법 | |
| SU645586A3 (ru) | Способ получени замещенных в 14-положении производных винкана | |
| KR870000272B1 (ko) | 2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오] 에탄아민의 제법 | |
| KR850000427B1 (ko) | 피롤 유도체의 제조방법 | |
| SU1375133A3 (ru) | Способ получени 2- @ (2-аминоэтил)-тиометил @ -5-(диметиламинометил)-фурана или его аддитивных солей с кислотами (его варианты) | |
| KR100302348B1 (ko) | 니자티딘의 제조방법 | |
| KR870001166B1 (ko) | 푸란 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |