DK151802B - Pyridylmetyltiobenzimidazoler eller salte deraf - Google Patents

Description

DK 151802 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte py-ridylmetyltiobenzimidazoler, eller salte deraf. Forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved at have den i krav 1 viste formel IV, hvor r\ R^, R^, R^, R^ og R^ har de sammesteds angivne betydninger.

Det bemærkes at positionerne 3, 4 og 5 i benzimida-zolstrukturen er ækvivalent med positionerne 4, 5 og 6 på grund af tautomeri i imidazoldelen og benzimidazolkernen, hvilket bevirker ligevægt mellem de to mulige >NH-former.

Forbindelserne med formel IV er velegnede som mellemprodukter til fremstilling af 2-(2-benzimidazolsulfi-nylmetyl)-pyridiner med den almene formel R4 R\ 0 r3vv5*Kt'"r5 ^ I I6

H

n 2 Λ ^ C g hvor R-1, R , R , R , Rd og Rb har de i krav 1 angivne betydninger, eller terapeutisk acceptable salte deraf. Forbindelserne III har værdifulde egenskaber med hensyn til at påvirke mavesyreudsondringen hos pattedyr, herunder mennesket, idet de inhiberer exogent og endogent stimuleret mavesyresekretion og derfor kan bruges til behandling af sygdommen peptisk mavesår.

Forbindelserne IV ifølge opfindelsen kan fremstilles ved at man

omsætter en forbindelse med den almene formel VII

H

12 1 hvor R og R har de i krav 1 angivne betydninger og Z betegner SH eller en reaktiv forestret hydroxygruppe, med en forbindelse med den almene formel VIII

r3NVI11

DK 151802B

2 R4 2 χτ Z —CE^ i6 hvor R^, R^, R4 og R"3 har de i krav 1 angivne betydninger og 2 Z er en reaktiv forestret hydroxygruppe eller gruppen SH.

Man kan også fremstille forbindelserne IV ved at omsætte en forbindelse med den almene formel IX

4cr v nh2 1 2 hvor R og R har de i krav 1 angivne betydninger, med en forbindelse med den almene formel

r\J^rS

J x HOOC— S -CH /'-•N/ i6 6 3 4 5 hvor R , R , R og R har de i krav 1 angivne betydninger^

De terapeutisk nyttige slutprodukter, forbindelserne III, kan herefter fremstilles ud fra forbindelserne IV ved oxydation.

i 2 I de ovenfor angivne reaktioner kan Z og Z være reaktive forestrede hydroxygrupper som er hydroxygrupper forestret med en stærk uorganisk eller organisk syre, fortrinsvis en halogenbrintesyre såsom saltsyre, brombrintesyre eller jodbrintesyre eller også med svovlsyre eller en stærk organisk sulfonsyre såsom en stærk aromatisk syre, fx benzensul-fonsyre, 4-brombenzensulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre.

DK 151802B

3

Nogle af de omhandlede forbindelser kan i afhængighed af valget af udgangsmaterialer og procesbetingelser ved fremstillingen foreligge som optiske isomerer eller racemater, eller, hvis de indeholder to asymmetriske kulstofatomer, være til stede som en isomerblanding (racematblanding).

Vundne isomerblandinger (racematblandinger) kan adskilles i to stereoisomere (diastereomere) rene racemater ved hjælp af kromatografering eller fraktioneret krystallisation.

De vundne racemater kan adskilles ved kendte metoder, fx omkrystallisation fra et optisk aktivt opløsningsmiddel, anvendelse af mikroorganismer, reaktion med optisk aktive syrer der danner salte som kan fraskilles, eller underkastes adskillelse baseret på forskellig opløselighed af diastereo-mererne. Egnede optisk aktive syrer er L- og D-formerne af vinsyre, di-o-tolylvinsyre, æblesyre, mandelsyre, kamfersulfon-syre eller kininsyre. Fortrinsvis isoleres den af de to antipoder, der fører til det mest aktive slutprodukt.

Udgangsmaterialerne er kendt eller kan, såfremt de skulle være hidtil ukendte, vindes ved processer der er kendt i og for sig.

Oxydationen af svovlatomet i de foran viste kæder i forbindelserne IV ifølge opfindelsen til en sulfonylgruppe (S-»0) finder sted i nærværelse af et oxydationsmiddel udvalgt blandt salpetersyre, hydrogenperoxyd, persyre, perester, ozon, dinitrogentetraoxyd, jodosobenzen, N-halogensuccinimid, 1-klor-benzotriazol, t-butylhypoklorit, diazobicyklo-[2,2,2]-oktan-bromkompleks, natriummetaperjodat, selendioxyd, mangandioxyd, kromsyre, ceriammoniumnitrat, brom, klor eller sulfurylklorid. Oxydationen finder sædvanligvis sted i et opløsningsmiddel hvori oxydationsmidlet er til stede i noget overskud i forhold til det produkt der skal oxyderes.

Forbindelserne ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses ved nogle eksempler på deres fremstilling. De udgangsmaterialer der brugtes i eksemplerne blev fremstillet i overensstemmelse med følgende metoder: (1) en 1,2-diaminoforbindelse såsom o-fenylendiamin blev omsat med kaliumætylxantat (i henhold til Org. Synth. Vol. 30, side 56) til dannelse af et 2-

DK 151802B

4 merkaptobenzimidazol; (2) forbindelsen 2-klormetylpyridin fremstilledes ved omsætning af 2-hydroxymetylpyridin med tionyl-klorid (i henhold til Arch. Phar. Vol. 26, side 448-451 (1956)); (3) forbindelsen 2-klormetylbenzimidazol fremstilledes ved kondensation af o-fenylendiamin med kloreddikesyre.

Eksempel 1 0,1 mol 4,6-dimetyl-2-merkaptobenzimidazol opløstes i 20 ml vand og 200 ml ætanol indeholdende 0,2 mol natriumhy-droxyd. Der tilsattes 0,1 mol 2-klormetyl-(3,5-dimetyl)-py-ridin-hydroklorid og blandingen tilbagesvaledes i to timer.

Det dannede natriumklorid frafiltreredes og opløsningen inddampedes i vakuum. Remanensen opløstes i acetone og behandledes med aktive kul. Der tilsattes en ækvivalent mængde koncentreret saltsyre, hvorefter monohydrokloridet af 2-[2-(3,5-dimetyl)-pyridylmetyltio]-(4,6-dimetyl)-benzimidazol isole-redes. Udbytte 0,05 mol.

Eksempel 2 23,4 g 2-[2-(3,4,5-trimetyl)-pyridylmetyltio]-myresyre og 16,6 go-(5-acetyl-6-metyl)-fenylendiamin kogtes i 40 minutter og i 100 ml 4n HC1. Blandingen afkøledes og neutraliseredes med ammoniak. Den neutrale opløsning blev derefter ekstraheret med ætylacetat. Den organiske fase behandledes med aktive kul og inddampedes i vakuum. Remanensen opløstes i acetone hvorpå der tilsattes en ækvivalent mængde koncentreret HC1. Det udfældede hydroklorid frafiltreredes efter afkøling og saltet omkrystalliseredes fra absolut ætanol og noget æter. Udbyttet af 2-(2-(3,4,5-trimetylpyridyl)-metyltio]-(5-acetyl- 6-metyl)-benzimidazol androg 6,5 g.

DK 151802B

5

Eksempel 3 22,0 g 2-merkapto-(5-acetyl-6-metyl)-benzimidazol og 19,5 g klormetyl-(4,5-dimetyl)-pyridin-hydroklorid opløstes i 200 ml 95%s ætanol. Der tilsattes 8 g natriumhydroxyd i 20 ml vand, hvorefter opløsningen tilbagesvaledes i to timer. Det dannede natriumklorid frafiltreredes og opløsningen inddampe -des i vakuum. Remanensen, 2-[2-(4,5-dimetyl)-pyridylmetyltio]-(5-acetyl-6-metyl)-benzimidazol, omkrystalliseredes fra 70%s ætanol. Udbytte 10,6 g.

Forbindelsernes anvendelse

Anvendelse af forbindelserne IV til fremstilling af nyttige slutforbindelser med formel III skal i det følgende belyses ved nogle eksempler.

Eksempel a-z 28,9 g 2-[2-(4,5-dimetyl)-pyridylmetyltio]-(5-acetyl- 6-metyl)-benzimidazol opløstes i 160 ml CHCl^j der tilsattes 24,4 g m-klorperbenzoesyre i portioner under omrøring og afkøledes til 5°C. Efter 10 minutter frafiltreredes den udfældede m-klorbenzoesyre. Filtratet fortyndedes med CH2C12, vaskedes med Na^O^-opløsning, tørredes over Na2SO^ og inddampedes i vakuum. Remanensen krystalliseredes efter fortynding med CH^CN og 2-[2-(4,5-dimetyl)-pyridylmetylsulfinyl]-(5-acetyl-6-metyl)-benzimidazol (forbindelse a) omkrystalliseredes fra CH3CN. Udbytte 22,3 g smp. 158°C.

Forbindelserne b-z fremstilledes på samme måde.

Forbindelser A-Z ifølge opfindelsen

Forbindelser med formel IV og litreret A-Z er anført i nedenstående tabel, der identificerer de forskellige sub-stituenter i de enkelte forbindelser.

Tabel 1 6 DK 1518028 _ H_____

_ _ . c Smp. I

Forb. R1 R2 R6 R3 R R °c- | A 5-COCH3 6-CH3 Η H CH3 CH3 148 B 5-COOCH3 6-CH3 Η H CH3 CH3 125 j C 5-COOCH3 H HH CH3 CH3 136 D 5-COCH3 6-CH3 H CH3 CH3 H 140 E 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 CH3 H 170 (olie) F 4-CH3 6-Ch3 H CH3 H CH3 206 G 5-COCH3 6-CH3 H CH3 H CH3 125 5 H 5-COCH3 6-CH3 H CH3 CH3 CH3 100 (olie) I 5-COCH3 6-CH3 Η H OCH3 H 97 J 4-CH3 6”ch3 Η H OCH3 H 110 K 5-COCH3 6-CH3 H CH3 OCH3 CH3 139 L 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 H CH3 130 M 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 CH3 CH3 184 . -N 5-COOCH3 6-CH3 Η H 0CH3 H 146 O. 5-COOCH3 6-CH3 Η H OC2H5 H 90-94 P 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 OCH3 H 160 Q 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 OCH3 CH3 119 R 5-COOCH3 6-CH3 Η H OCH3 CH3 184 S 5-COOCH3 Η H CH3 H CH3 130 T 5~COOCH3 Η H CH3 OCH3 CH3 175 U. 5-COCH3 Η H CH3 OCH3 CH3 122-124 V 5-OCH3 H HH OCH3 CH3 168 W 5-OCH3 H H CH3 OCH3 CH3 110-119 X 5-CH3 Η H CH3 OCH3 CH3 148 Y Η Η H CH3 OCH3 CH3 125 Z 5-C1 Η H CH3 OCH3 CH3 180

DK 151802 B

7

Biologisk virkning af slutprodukterne med formel III

Forbindelserne III har som nævnt værdifulde terapeutiske egenskaber som inhibitorer for sekretion af mavesyre, hvilket fremgår af følgende forsøg. For at bestemme egenskaberne med hensyn til at inhibere mavesyresekretionen blev der udført forsøg med hunde som var ved bevidsthed og som var udstyret med mavefistler af konventionel type og med duodenal-fistier, sidstnævnte anvendtes til direkte intraduodenal indgift af testforbindelserne. Efter 18 timer med faste og uden adgang til vand fik hundene en subkutan infusion af penta-gastrin (1-4 mmol/kg/h), der varede i 6-7 timer. Mavesaft opsamledes i på hinanden følgende 30 minutters prøver. En lille portion af hver prøve blev titreret med 0,1 N NaOH til pH

7,0 for titrerbar syrekoncentration og under anvendelse af automatiske titrater og pH-meter (fra Radiometer i København). Syreudbyttet blev beregnet som mmol H+/60 minutter. Den procentuelle inhibering i sammenligning med kontrolforsøg blev beregnet for hver forbindelse og den største inhiberende effekt er anført i omstående tabel 2. Testforbindelserne, sus- (ib penderet i 0,5% "Methocel" ^ (metylcellulose) blev givet in-traduodenalt i doser på 4-20 μπιοΐ/kg efter at sekretionsreaktionen på pentagastrin havde nået konstant niveau.

I tabel 2 er virkningen af forbindelserne a-z, dvs. slutprodukterne med formel III, sammenlignet med virkning af nærbeslægtede forbindelser der kendes fra US patentskrift nr. 4.045.563 og det tilsvarende danske patentskrift nr. 140.840; disse forbindelser er angivet med romertal i tabel 2. Det ses at forbindelserne med formel III er væsentligt mere aktive end de nærbeslægtede kendte forbindelser.

DK 151802 B .

R4 8

Tabel 2 R2 R3 i R5 i i6

H

1 2 g o * c Dosis Effekt

Eks> R R R R R R3 ymol/kg % inhi" _[_berinq_ a 5-COCH3 6-CH3 Η H CH3 CH3 2 90 d 5-COCH3 6-CH3 H CH3 CH3 Η 1 60 j g 5-COCH3 6-CH3 H CH3 H CH3 2 100 | h 5-COCH3 6-CH3 H CH3 CH3 CH3 4 100 i 5-COCH3 6“CH3 Η H OCH3 H 2 95 k 5-COCH3 6-CH3 H CH3 OCH3 CH3 0,5 70 I 5-COCH3 6“CH3 Η H CH3 H 20 30 II 5-COCH3 6-CH3 H H H CH3 8 80 b 5-COOCH3 6-CH3 Η H CH3 CH3 2 60 e 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 CH3 H 2 90 1 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 H CH3 2 70 m 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 CH3 CH3 4 80 n 5-COOCH3 6-CH3 Η H OCH3 H 2 100 o 5-COOCH3 6-CH3 Η H OC2H5 H 4 75 p 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 OCH3 H 0,5 65 q 5-COOCH3 6-CH3 H CH3 OCH3 CH3 0,5 90 r 5-COOCH3 6-CH3 Η H OCH3 CH3 0,5 65 III 5-COOCH3 6-CH3 Η Η H CH3 4 50 IV 5-COOCH3 6-CH3 H Br Η H 4 0 f 4-CH3 6-CH3 H CH3 H CH3 4. 40 j 4-CH3 6_CH3 H H 0CH3 H 2 40 V 4“CH3 6“CH3 Η Η Η H 4 30 VI 4-ch3 6_CH3 Η Η H CH3 12 50 c 5-COOCH3 H HH CH3 CH3 4 100 s 5-COOCH3 Η H CH3 H CH3 2 60

DK 151802B

9 I 2 6 O 4 c Dosis Effekt

Eks. R R R R R R μπιοΐ/kg % inhibe- ring t 5-COOCH3 Η H · CH3 0CH3 CH3 0,5 65 VII 5-COOCH3 Η Η Η H CH3 20 90 VIII 5-COOCH3 Η Η Η Η H 20 50 u 5-COCH3 Η H CH3 0CH3 CH3 0,5 60 IX 5-COCH3 Η Η Η H C2H5 20 40 v 5-OCH3 H HH 0CH3 CH3 °'5 65 w 5-OCH3 Η H CH3 OCH3 CH3 0,5 65 X 5-OCH3 H HH CH3 H 20 10 x 5”CH3 h h CH3 0CH3 ch3 °/5 50 XI 5"CH3 h Η Η H CH3 4 50 y H HH CH3 0CH3 CH3 0,5 60 XII Η Η HHHH4 50 z 5-Cl H_H CH3 0CH3 CH^ 0,5_25_

Claims (2)

1. Pyridylmetyltiobenzimidazoler, kendetegnet ved at de har den almene formel -c." | R6 H 1 2 hvor R og R , fortrinsvis i stilling 3 til 5, er ens eller forskellige og hver betegner hydrogen, C1-7 alkyl, halogen, 6 karbometoxy, karbætoxy, CL, alkoxy eller C1 . alkanoyl, R betegner ° 34 5 hydrogen, metyl eller ætyl og R , R og R , der er ens eller forskellige, hver betegner hydrogen, metyl, metoxy, ætoxy, metoxyætoxy eller ætoxyætoxy, dog således at R^, R^ og R^ ikke alle kan være hydrogen og således at det ene af sym- 3 4 5 o bolerne R , R og R ikke kan betegne en metylgruppe såfremt 3 4 5 de to andre af disse symboler R , R og R betegner hydrogen, eller udgøres af salte deraf.

2. Pyridylmetyltiobenzimidazol ifølge krav 1, i 2 kendetegnet ved at R betegner 5-OCH^, R beteg- 3 4 5 6 0 ner H, R , R og R alle betegner CH^ og R betegner H.