DK149197B - Fremgangsmaade til fremstilling af d,1-beta-benzoylamido-isosmoersyre - Google Patents

Description

149197 i

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde af den i indledningen til krav 1 angivne art til fremstilling af d,1-β-benz oylamido-iso smørsyre.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er egnet til ud-5 øvelse i industriel målestok, da udgangsmaterialerne er almindeligt anvendte let tilgængelige og ikke-kostbare stoffer, og da reaktionen udføres ved atmosfærisk tryk.

Endvidere opnås der ved anvendelse af fremgangsmåden i-følge opfindelsen et meget rent produkt ved lave udgif-10 ter og under opnåelse af store udbytter.

Som bekendt er d,l-(3-benzoylamido-isosmørsyre et værdifuldt mellemprodukt ved fremstilling af lægemidler som f.eks. triamcinolon-acetonidestere, som ved lokalanvendelse udøver en effektiv antiflogistisk virkning.

15 Der kendes fremgangsmåder til fremstilling af d,l- β-benzoylamido-isosmørsyre, som omfatter en besværlig flertrinsproces med dårligt udbytte og som resulterer i et kostbart produkt, der yderligere kræver en kompliceret rensning før det er egnet til industriel anvendelse eller 20 yderligere behandling.

Floyd P. Kupiecki og Minor J. Coon angiver i Biochemical Preparations, 1 (1969) side 20-22 syntese af β-amino--isosmørsyre, et uundværligt mellemprodukt ved den kendte fremstilling af d,l-f3-benzoylamido-isosmørsyre. Ifølge 25 dette litteratursted omsættes α-brompropionsyre ved 45-50°C med kaliumcyanid til opnåelse af a-cyanopropionsyre i et udbytte på kun 52% beregnet på α-brompropionsyre, som før yderligere anvendelse må adskilles omhyggeligt fra den ikke-omsatte brompropionsyre ved destillation un-30 der reduceret tryk. α-Cyanopropionsyren hydrogeneres derpå under tryk under tilstedeværelse af platinoxid, hvilken hydrogenering varer ca. 6 timer. Efter fjernelse af brugt katalysator ved filtrering og adskillige påfølgende trin til koncentrering, neutralisering og filtre-35 ring fås der en pastaagtig remanens, som ved en første krystallisation og omkrystallisation fra ethanol giver 149197 2 β-aminoisosmørsyre i et udbytte på kun 58% beregnet på α-cyanpropionsyren.

Til opnåelse af d,Ι-β-benzoylamido-isosmørsyre må β-aminoisosmørsyren til slut omsættes med et benzoylhalo-5 genid, sædvanligvis benzoylchlorid under sædvanlige reaktionsbetingelser .

US-patentskrift nr. 2 461 842 beskriver omsætning af et alkyl- eller phenylamid med et α, β-umættet nitril.

I dette patentskrift anføres at forskellige alkaliske 10 katalysatorer såsom alkoholater, alkalimetal- og jordal-kalimetaloxider eller-hydroxider eller metallerne i sig selv, kvateriære ammoniumbaser eet. kan anvendes til at katalysere reaktionen. Den eneste reaktion som eksemplificeres er imidlertid omsætningen af acetamid og acrylo-15 nitril katalyseret med metallisk natrium (eksemplerne 1 og 3) og med metallisk calcium ( eksempel 2). I disse eksempler varierer udbyttet af produktet fra 53% (eksempel 2) til 32% (eksempel 3)beregnet på mængden af anvendt aerylonitril.

20 Det har nu vist sig at benzamid og methacryloni- tril kan omsættes til dannelse af den ønskede benzoyl-aminoisosmørsyre i et udbytte på ca. 95%, når reaktionen udføres ved en temperatur på ca. 80 til ca. 100°C og ved atmosfærisk tryk under tilstedeværelse af specielle kva-25 ternære ammoniumbaser.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af d,Ι-β-benzoylamido-isosmørsyre med formlen ©TT ' ved hvilken man

(a) omsætter benzamid med methaerylonitril under tilste-35 deværelse af en alkalisk katalysator i et vandfrit opløsningsmedium ved en temperatur på fra ca. 80 til ca. 100°C

3 149197 og ved atmosfæretryk og således opnår d,Ι-β-benzoylamido-isobutyronitril med formlen II:

_ / (^) \—CO-NH-CH,-CH-CN II

\r/ L3 og (b) hydrolyserer d,l-8-benzoylamido-isobutyronitrilet 10 til d, l^-benzoylamido-isosmørsyre i et alkalisk medium under tilstedeværelse af en alkanol med 1-4 carbonatomer ved en temperatur på fra ca. 40 til ca. 60°C, er ejendommelig ved, at man udfører reaktionen mellem benzamid og methacrylonitril under tilstedeværelse af en alkalisk ka-15 talysator, der er en kvarternær ammoniumbase udvalgt blandt benzyl-trimethylammoniumhydroxyd, benzyl-triethyl-ammoniumhydroxid, tetrabutylammoniumhydroxid og blandinger deraf.

Ved det første trin omsættes benzamid direkte med 20 methacrylonitril under tilstedeværelse af en alkalisk katalysator i et vandfrit opløsningsmiddelmedium ved blandingens tilbagesvalingstemperatur, dvs. ved ca. 80-100°C og ved atmosfærisk tryk, hvorved der opnås d,l-fi-benzoylamido-isobutyronitril. Denne reaktion er sædvan-25 ligvis afsluttet efter tilbagesvaling i ca. 3-5 timer.

Det er fordelagtigt at udføre det første trin under udelukkelse af lys for herved at undgå dannelse af polymerisationsprodukter .

I det andet trin underkastes det i første trin op-30 nåede d,l-p-benzoylamido-isobutyronitril en direkte hydrolyse i et alkalisk medium under tilstedeværelse af en alkanol med 1-4 carbonatomer under opvarmning af reaktionsblandingen til blandingens tilbagesvalingstemperatur, dvs. til ca. 40-60°C. Det foretrækkes at 35 vaske det ved reaktion mellem benzamid og methacrylonitril opnåede d,l-p-benzoylamddo-isobutyronitril med et 149197 4 opløsningsmiddel til fjernelse af voksagtige urenheder før udførelse af hydrolysen. Methyl-tert.-butylether er et særligt egnet opløsningsmiddel til udførelse af dette simple vasketrin. Det er ikke nødvendigt at underkaste 5 nitrilproduktet fra fremgangsmådens første trin en gen taget krystallisationsbehandling før hydrolysen.

Hydrolyse af d,Ι-β-benzoylamido-isobutyronitrilet betragtes som værende afsluttet, når ammoniakudviklingen standser. Efter syrning udskilles et bundfald fra reak-10 tionsblandingen. Bundfaldet svarer nøje til de analytiske specifikationer for d,Ι-β-benzoylamid o-isosmørsyre.

Det er derfor indlysende, at de foregående reaktionsbetingelser hindrer hydrolyse af amidbindingen.

Af de anvendte katalysatorer foretrækkes benzyl-15 trimethylammoniumhydro3dd(TRlTON B ® ^ *

Som eksempler på egnede vandfri opløsningsmidler til anvendelse som reaktionsmedium ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan nævnes dioxan, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid og blandinger deraf, idet dioxan fore-20 trækkes.

Et mildt alkalisk medium som indeholder et alkalisk reagens i en koncentration på 0,5-2 N, mere foretrukket .1 N, anvendes til udførelse af det andet hydrolysetrin.

Det alkaliske reagens vælges fortrinsvis blandt Na2C03, 25 K2C02, NaOH, KOH, dvs. alkalimetalhydroxider og carbona- ter og lignende alkaliske stoffer eller blandinger deraf.

De fordele som opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i forhold til den fra Biochemical Prepara-30 tions kendte fremgangsmåde vil være indlysende for fagmanden. Nævnte fordele kan opregnes som følger: (1) Såvel cyanidbehandlingen som hydrogeneringen, der er besværlige og farlige trin i enhver industriel fremgangsmåde, undgås fuldstændigt.

(2) Anvendelse af overatmosfærisk tryk (ved hydrogeneringstrinnet) er ikke længere nødvendig .# og hele processen udføres ved atmosfærisk tryk.

5 149197 (3) Udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er almindeligt anvendte og let tilgængelige produkter (benzamid og methacrylonitril) som er væsentligt billigere end kaliumcyanat og α-brompropionsyre, 5 der er udgangsmaterialer ved den kendte fremgangsmåde.

(4) Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fås der større udbytter samtidig med, at mellemproduktet (d,l-β-benzoylamino-isobutyronitril) ikke kræver isolering eller krystallisation. I modsætning hertil må a-cyano- 10 propionsyren, der er det afgørende mellemprodukt ved den kendte fremgangsmåde, omhyggeligt adskilles fra ikke-om-sat α-brompropionsyre og kaliumcyanid før den anvendes i hydrogeneringstrinnet.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nær-^ mere ved hjælp af nedenstående eksempel.

Eksempel

Trin (a): Fremstilling af d,l-3-benzoylamido-isobutyro-nitril.

20 60,5 g, 0,5 mol,, benzamid blev opløst i 500 ml vandfri dioxan i en ca. 2000 ml reaktionsbeholder forsynet med tilbagesvaler, og blandingen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur. Derpå blev under kraftig omrøring langsomt tilsat 160 ml, 1,9 mol._methacryloni-25 tril (d^°0,80) og 10 ml 40%'s TRITON-B®opløsning i metha- . nol. Blandingen blev tilbagesvalet under konstant omrøring i ca. 3 timer. Reaktionen blev fulgt ved tyndt-lagschromatografi på silicagel under anvendelse af 3Q CHClgjMeOH (97:3) som elueringsmiddel. Efter at den totale mængde benzamid var omsat blev reaktionsblandingen tørret i vakuum.

Der blev således opnået en amorf masse, der let kunne renses ved en serie vaskninger med methyl-tert.-butyl-35 ether. Disse simple vaskninger med methyl-tert.-outylether muliggjorde opnåelse af 89 g af et temmelig krystallinsk 6 149197 produkt svarende til et udbytte på 95% beregnet på benz-amid. Dette produkt viste sig ved elementæranalyse, ved IR-spektrograf! og ved smeltepunktsbestemmelse (bestemt på en blanding af en prøve af produktet og en prøve af 5 en autentisk forbindelse) at være d,Ι-β-benzoylamid o-isobutyronitril.

Trin (b): Hydrolyse af d,l-p-benzoylamido-isobutyraiitril.

37,6 g, 0,2 mol, d,l-j3-benzoylamido-isobutyronitril fremstillet og vasket med methyl—tert.-butylether som anført 10 i trin (a) ovenfor blev opløst i 200 ml methanol og derpå sat til 190 ml af en 1 N NaOH-opløsning og 38 ml 1 N

Na2C03 *

Blandingen blev tilbagesvalet under kraftig omrøring indtil ammoniakudvikling ikke længere kunne konsta-15 teres efter 51 timer.

Efter fjernelse af methanol i vakuum blev tilsat 3,7 g aktivt kul af animalsk oprindelse, opløsningen blev derpå filtreret,og den resulterende opløsning blev gjort kraftig sur med 6 N HC1. Ved syrningen dannedes 20 et bundfald.

Bundfaldet blev opsamlet, vasket med vand og derpå tørret ved 56°C i vakuumovn. Der blev opnået 33,20 g krystallinsk produkt (80%'s udbytte beregnet på d,l-(3-benzoylamido-isobutyronitril) som ved elementæranalyse, 25 iR-spektrografi og smeltepunktsbestemmelse (bestemt på en blanding af en prøve af produktet med en prøve af den autentiske forbindelse) blev påvist som værende d,l-(3-benzoylamido-isosmørsyre.

Claims (4)

149197

1. Fremgangsmåde til fremstilling af d,l-|3-benzo-ylamido-isosmørsyre med formlen I ved hvilken man (a) omsætter benzamid med methacrylonitril under til-stedeværelse af en alkalisk katalysator i et vandfrit opløsningsmiddelmedium ved en temperatur på fra ca. 80 til ca. 100°C og ved atmosfæretryk og således opnår d,l-(3-benzoylamido-isobutyronitril med formlen II 15 / (') \-CO-NH-CH0-CH-CN II x^y i,, og (b) hydrolyserer d/l-Ø-benzoylamido-isobutyronitrilet 2q til d,l-3-benzoylamido-isosmørsyre i et alkalisk medium under tilstedeværelse af en alkanol med 1-4 carbonatomer ved en temperatur på fra ca. 40 til ca.60°C, kendetegnet ved, at man udfører reaktionen mellem benzamid og methacrylonitril under tilstede-25 værelse af en alkalisk katalysator, der er en kvaternær ammoniumbase udvalgt blandt benzyl-trimethylammonium-hydroxid, benzyl-triethylammoniumhydroxid, tetrabutyl-ammoniumhydroxid og blandinger deraf.

2, Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-2q net ved, at det vandfri opløsningsmiddelmedium er udvalgt blandt dioxan, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid og blandinger deraf.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det alkaliske medium er en opløsning af

35 Na2C03, K2C03, NaOH eller KOH eller af to eller flere af disse stoffer.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-