DK149186B - Anologifremgangsmaade til fremstilling af n1-(l-(-)--2-hydroxy-4-aminobutyryl)-4-0-(2',6'-diamino-2',6'-dides-oxy-alfa,d-glucopyranosyl)-6-0-(3''-methylamino-3'',4'',6''-tridesoxy-alfa,d-xylohexopyranosyl)-2-desoxytreptamin eller additionssalte deraf - Google Patents
Anologifremgangsmaade til fremstilling af n1-(l-(-)--2-hydroxy-4-aminobutyryl)-4-0-(2',6'-diamino-2',6'-dides-oxy-alfa,d-glucopyranosyl)-6-0-(3''-methylamino-3'',4'',6''-tridesoxy-alfa,d-xylohexopyranosyl)-2-desoxytreptamin eller additionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK149186B DK149186B DK329876AA DK329876A DK149186B DK 149186 B DK149186 B DK 149186B DK 329876A A DK329876A A DK 329876AA DK 329876 A DK329876 A DK 329876A DK 149186 B DK149186 B DK 149186B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alfa
- xylohexopyranosyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
149186
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af det hidtil ukendte N1-(L-(-)-2-hydroxy-4-aminobutyry1)-4-0-{2',6'-diamino-2',6'-didesoxy-cC· D-glucopyranosyl)-6-0-{3"-methylamino-3",4",6"-tridesoxy-o6,D-xylohexopyranosyl)-2-desoXystreptamin, med den i kravets indledning angivne almene formel I eller terapeutisk acceptable additionssalte deraf med mineralsyrer eller organiske syrer.
Saltene kan fås ved fuldstændig eller delvis neutralisation af de fem amingrupper i forbindelsen med formlen I.
Sådanne salte kan f.eks. være et hydrochlorid, et hydrobromid, et nitrat, et sulfat, et phosphat, et acetat, et formiat, et benzoat, et maleat, et fumarat, et succinat, et tartrat, et citrat, et oxalat, et benzylat, et glyoxylat, et asparaginat, et alkan- eller arylsulfo-nat.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved* det i kravets kendetegnende del anførte.
I en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden omsætter man forbindelsen med formlen II' med forbindelsen med formlen II i et opløsningsmiddel, som er en blanding af dimethylformamid og vand. Man kan ligeledes benytte dimethylacetamid, dioxan, tetrahydrofuran, pyri-din, vand, acetone, ethanol, methanol og 1,2-dimethoxyethan alene eller i blanding.
Man omsætter forbindelsen med formlen III' med produktet med formlen III, idet man fortrinsvis anvender et opløsningsmiddel, som er en blanding af vand og 1,2-di-methoxyethan, men man kan ligeledes benytte alene eller i blanding dioxan, dimethylacetamid, dimethylformamid, tetrahydrofuran, propylenglycoldimethylether eller vand.
Overgangen fra forbindelsen med formlen IV til forbindelsen med formlen I sker i nærværelse af hydrogen og en metalkatalysator. Denne katalysator er fortrinsvis palladium, men man kan ligeledes benytte platin, Raney-nikkel, rhodium, nikkel eller ruthenium. Man benytter 2 14918$ fortrinsvis et opløsningsmiddel, som er en blanding af vand og et med vand blandbart opløsningsmiddel såsom dioxan. Man kan ligeledes benytte tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan eller propylenglycoldimethylether.
Omdannelsen til salt af forbindelsen med formlen I kan ske ved gængse metoder. Den kan opnås ved indvirkning på denne forbindelse af syrer såsom f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphor-syre, eddikesyre, benzoesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, benzylsyre, gly-oxylsyre, asparaginsyre, alkan- og arylsulfonsyrer.
Denne omdannelse til salt udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel eller en blanding af opløsningsmidler såsom vand, ethylether, methanol eller acetone.
Forbindelsen med formlen II, der benyttes som udgangsprodukt ved fremgangsmåden, og sulfatet af produktet med formlen II er beskrevet i belgisk patentskrift 814.724.
Forbindelsen med formlen I og dens additionssalte med syrer har en interessant antibiotisk virkning, dels på grampositive bakterier såsom staphylococcer og navnlig penicillinresistente staphylococcer og streptococcer, dels på gramnegative bakterier, navnlig coliforme bakterier.
Disse egenskaber gør forbindelsen med formlen I samt dens terapeutisk acceptable salte egnede til at anvendes som medikamenter, navnlig ved behandlingen af staphylococci såsom staphylococcussepticemi, ondartet an-sigtsstaphylococci, kutan staphylococci, pyodermitis, septiske og suppurante sår, anthrax, phlegmone, ery sipel, primitiv eller efter influenza optrædende akut staphylococci, bronchopneumoni, pulmonære suppurationer og colibacillose. Produktet med formlen I samt dets terapeutisk acceptable salte kan ligeledes anvendes i behandlingen af Klebsiella-, Pseudomonas- og Enterobacterin-fektioner.
3 149186
Forbindelsen med formlen I og dens terapeutisk acceptable salte kan anvendes til fremstilling af farmaceutiske produkter, der som aktiv bestanddel indeholder den nævnte forbindelse eller i det mindste et salt deraf.
Disse farmaceutiske produkter kan indgives ad oral, rektal eller parenteral vej eller lokalt i topisk applikation på huden og slimhinderne.
Den kendte forbindelse (USA patentskrift nr.
3.781.268), som kommer forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse nærmest, er forbindelsen: N1-(L-(-)-2-hydroxy-4-aminobutyryl)-4-0-(61-amino-6' desoxy-ct,D-glucopyranosyl)-6-0-(3"-amino-3"-desoxy-c^,D-xylohexopyranosyl)-2-desoxystreptamin med formlen
ch2nh2 nh2 M
AJA
HO I CH2
OH
CHpOH L·
A« P
/nh? Y 6 NH2
NIAJ
H0 OH
U9I86 4
Denne forbindelse går i handelen i form af sulfatet under den internationale betegnelse "Amikacin", I den biologiske dokumentation nedenfor er der anført gunstige sammenligningsforsøg mellem den ved fremgangsmåden Ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse med formlen I i form af base eller sulfat og "Amikacin".
Hedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1.
18^-(1-(-)-2-hydroxy·»4-aminobutyryl )-4-0-(21,6 t-diamino~2 * -6 ♦ — -didesoxy-g.D-gluoopyranosyl )-6 -0-(311 -meth.vlamino-31 * «4 *1« 6»1 ,-tridesoxy-tE,D-xylohexopyranosyl)-2-desoxystreptamin,
Trin A: 4-0-(2’-amino-å '-benzyloxycarbonylamino^^g^didés-oxy-g.D-gl.Pcopyranosyl )-6-0-(3 * t-meth.vlamlno-3t 1,4 ♦ *.
6»'-tridesoxy-a.D-xylohexopyrano.syl^-deaoxystrept- amin> . " . . _
Til 5,5 g 4-0-(2,,6*-diamino-2,,6,-didesoxy-a,D-gluco- •pyranosyl) — -6-0-(3' '-methylamino-3'f,4'* »6' '-tridesoxy-a,D-xylohexopyranosyl)-2-desoxystreptamin opløst i 58 ml destilleret vand sætter man ved 20-25°C 60 ml dimethylformamid.
Man afkøler til -5°C og tilsætter langsomt 3,01 g E'-(ben-zyloxycarbonyloxy)-succinimid opløst i 60 ml dimethylformamid. Man omrører 20 timer ved -5°C og derefter 24 timer ved 20-25°C, Man inddamper til tørhed og optager i vand mættet med n-butanol. Man vasker med butanol mættet med vand. Man inddamper faserne til tørhed, vandig fase: 6,21 g, butanol-fase: 2,82 g,
Ted chromatografi på et lag silicagel med et eluerings-middel bestående af chloroform, methanol og ammoniak i forholdet 4:4:1 konstaterer man, at den vandige fase er rig på det forventede produkt. Man renser denne fase på ionbytter-harpiks af carboxyltype på NH^-form. Man fikserer produktet i vandig opløsning og eluerer derefter med 0,1 ΪΓ fortyndet ammoniakvand og får 1,72 g af det forventede produkt.
5 149186
Trin B: (L-(-) -2-hy droxy-4-benzyloxycarbonylaminobutyry1- »4-0-(2'-amino-å '-benzyloxyoarbonylamino^ 1«6 *-81-desoxy-g,I>-glucopyranosyl )-6-0-(31 ♦-metbylamino--3'*«4* t«6t >-tridesoxy-g.D-xylohexopyranosyl)-2-desoxystreptamin.
Til en opløsning af 1,8 g af produktet fra forrige trin i 14 ml destilleret vand og 14 ml 1,2-dimethoxyethan afkølet til 5°C sætter man i løbet af 1 time 1,1 g N-hydroxy-succinimidester af l-(-)-Y-benzyloxycarbonylamino-g-hydroxy-smørsyre opløst i 28 ml dimethoxyethan.
Man holder reaktionsblandingen under omrøring i 15 timer mellem 5 og 10°C og inddamper til tørhed under vakuum.
Sen tørre ekstrakt chromatograferes på silicagel med et elue-ringsmiddel bestående af chloroform, methanol og ammoniakvand i forholdet 75:25:5 »
Man karakteriserer det forventede produkt, som har en RF-værdi på 0,45 på silicagel og under eluering med en blanding bestående af methanol, chloroform og ammoniakvand i forholdet 2:2:1.
Trin C: N1-(.X-(-)-2-hydroxy-4-amipobutyiyl)-4-0-(2t.6*-dia-mino-2 *-,6 ,-didesoxy-g.S-gljn;copyranosyl)-6-0-(5 * *--methylamino-5 *1,4 *'.61^tridesoxy-g.S-xylohexopyrano-syl)-2-desoxystreptamin.
Til opløsningen af 473 mg af produktet fra forrige trin i 6 ml destilleret vand, 6 ml dioxan og 0,15 ml eddikesyre sætter man ved 20-25°C 90 mg katalysator bestående af palladium (105¾) på kul. Man foretager en hydrogengennem-bobling. Efter 5 timers reaktion tilsætter man 30 mg katalysator. Efter 1 times yderligere gennembobling standser man omrøringen og lader henstå natten over under hydrogenatmosfære. Man frafiltrerer katalysatoren og inddamper til tørhed under vakuum.
Man chromatograferer resten på silicagel med en blanding af methanol, chloroform og ammoniak i forholdet 2:2:1 og får 115 mg af det forventede produkt.
Man renser produktet ved passage over en ionbytter-harpiks af carboxyltype på KH^+-form (eluering med 0,5 H ammoniakvand). Udbyttet ved rensningen er 82,2%.
6 149186 N.M.R.spektrum (i 1^0)= • ' CH2 Ji«2 Jrø2 /-0.(8) D H/*—\BH-0^°.
(ohΤ' A (oh ; l JNC/1-0-‘uL/ho-c® c KK2 · (CH) 2
• * I
A O NH2 %)
/ °\H
(^X—
M-(B
OH ' A*-CH^ - 1,2 ppm , dublet, J = 6 Hz B. -CH5 - 2,54 ppm, C. -H 4,28 ppm, multiplet B. Anomert H, 5,25 ppm, dublet, J = 4 Hz
Farmakologiske undersøgelser af forbindelsen med formlen i« Antibakteriel virkning in vitro,
Ben antibakterielle virkning måles in vitro ved fortyndingsmetoden i væskeformet milieu.'
Man fremstiller en række glas, hvori man har fordelt samme kvantum næringsmilieu. Man fordeler voksende mængder af det undersøgte antibiotikum og derefter podes hvert glas med en bakteriestamme. Efter en inkubationstid på 18, 24 eller 48 timer i varmeskab ved 37°0 vurderes inhiberingen af bakterievækster ved gennemlysning, hvilket gør det muligt at bestemme de minimale inhiberende koncentrationer (MIC) af forbindelsen, her udtrykt i μg/ml, som base.
7 149186 d O xi Η® Λ it» in in cm S H » » ·> »
V) H CO Ο Ο Ο HOO
rt a tj- o
M d H
-P H tt> cd a H
(ntiø Λ 1Λ CM in CM
H (j h ·> ·> » ·>
p Η O -d- Ο Ο OOHOO O
CQ ri <H C\l "«d- Ο O
Η H
Λ A
X} ω £3 c\j vo ran
00 Ο O CM Η (Μ H Η Ο O CM Ο O
0 ^ CM
CQ H A
Η H ' ω •ti d d a •HH ri CM VO «d- "d- VO VO Η £1 £3 « **»·*> a»»« d d H-OOCuOOOOOOOOHOin Ο O CM 'd- -Ί· '"d-
fe'H A A A
ri in in ω cocMOinmoinHOinooooo
S'd’H CM 'd· Η H CM O
A h
0 /S
to ri in in in • Η H ·> ·> ·> d| ω 'd-HinmOintnHOtnooooo øl Ό d CM ’d" Η Η Η Ή" a d ω al ΉΗ
3 ri 3 ri CM CM
•P d d ·> » _ to oocOHCMCMOtntnHOtnHOintno
ft V) H «* CM
a a a o to Η H 00
S VO CM
H OH in
•d Η H w *d" in O
•a P h m cm “? Ο Ο Ο Ο H CM CTi 'd- o jo t> η cm vo in tn o d d -p to o cm m g P-. Ίί ·Η H tD ·Η Η ·Η ·Η Η Η Φ tn id p H das da®HH oj cm a ·Η be op«Hap<doeJuo«rt d ^ o «η ri d ri aojDrid^rod d KHcdPHCdaØ O >50
•h Ocddrocddcdcd-H-Ha'-'O-H
a «η tHriViHHdiori
Cd CQ-P CQ-P ΟΟΦΗ^ή ddS pda ra s o o d o ft >a oid oapocoppp ft xt +* p oHdoSdoocdid dm o p a o p a ο ο·η·η id ·η cd cd
w oriooriraooririH'^-'dH
S O O OOOOH OH
m H'^.'tii.H'^'^ooHHaraas d {^ino^ino-p-Pdd-Hdod o ri Hri Hftftaaraa>pg ft ft ft aaririri-Pda cd + +cd + +ddooaoaH ^ +> -p -p-prørar-jkiacd
<J CQ CQ CQCQftftMftftCQ
8 149186 β
(D
CQ
Η Φ β ο ο Η Ν ? ,Ω Η COI Λ βΗ 'd'l Ο ^ «Η.β _ Q) ti •UrH Ο 2 2 8 a! 'Sh CVJ »d- 'd- β CM /\
•P O
8 P
H-ci Λ O O O O O O
pi QJ oo H 'd- 'd- 'd- CM 'd- CQ S Η Λ Λ /]
!Ct A O O O
Q) CO CM 'i- "d- S ^ •o ra Η A Λ „ _ • Η Η ο Ο Ο
β φ CM Η CM
φ ϋ β w §β ω
,pj J
8 AS ί ο ο ο ο ο ο ο ο ο -ρ ββ ο Ο Ο Η Ο Ο Η Η Ο CQ Ο Ο C0 Η Η Η ΗΗ Η Φ fe ‘π Η . Λ Λ Α Λ Λ Λ -ρ β ω -Ρ ο3 •Η Β ti φ ω ,β - ^ ^ j Cl ^ β com ο ο cm ο ο cm m ο ο to in ιη ο ο •riffl'd· CM Ο 'd- 'Φ HH 'd*
OCQ H
I i i I
S ffl ϋ ^ m «Η cj ·*
β β ffl -d- CM Ο Ο Η O O CM ΚΛ LTv tA H CM CM O O P ·ΗΗ W HCM'd-'d- H
OPS -Ρ β β _ ο ο il σ f I p_ ·*
ffl CO CM to OHOOHCMtO to H CMHOlO
H H CM CM 'd-
H
O _ \ C" lf\ fl y H to o to · £> til'd· W CM β
I Op'd- 'd- \ Η β O t> H
β CM Η Ο \ Η Η O
•η 8 8 H 8 H critntoHCMrtC'd'Xiin to o rara rarnta cm to cj hh raO raO σ cm co
H o o O CD P H -PCMOCMOCMCOtOMD
a β β β co <5 ρβββθζ-ο
§ ·Η ·ί< ·Η 8 ρ ρ ρ 8 ·Η ·Η CM Ο CM
-Ρ ω) ώ y>p ο οο β y ω cm β β β β Ρ Ο "d- 'd- Η ·Η m -ρ β β ·Η ·Η (1) ββ β-Ρ ΗΗ·Η03ββΗ·ΗΗ y rara æ 5¾ ρ ρ o ο β ffl ω oho 8 8 8 ΜΡΡΟΟ88 8 8 ΟΟΟ ο8 ο ω ·η ο ρ. rarara 8888Horara8 8 8 8 8 8 ·Η ·Η ·Η ·Η β β 8 8 Η 8 Η y βββΗΟΟ,β.βί>φββ,β·Η,β S ΟοΟΗββΟΟ Ό Ο Ο ΟΟΟ ra asS<u©o}H*r,raHSS'r,’r1*rl β ΟΟ ο Η Ό Ό β β β β Ο β β'ββ Ο >ΰ Ό ra-HHfflfflffl-H ·β ffl ffl ffl ρ ββ βρ>·ι>ρϋ·ρ>. β β ,β ϋ ϋ ffl 0) φ ffl Ο Ο Ο Ο Ο ffl ffl ΟΟΟ rara ω η β β ra ra β · ra ra ro ra ra ρ ρ ρ ρ wppppqpp ρ ρ ρρρ 9 149186 s φ m Η © τ! .3 Λ _ ο Ο r μ οο η ο ^ φ Λ „ «Η Η ο <d θ Η- Η
Pi CVJ -Ρ Ο «Η ,£} Ο Ο Ο Ο Ο Ο Η ’ΰ Η- Η ·Ή- ->0- ^ ^ ££ S /Λ Λ Λ Λ Ί \ τ3 η s co ω * Μ Η Η Η μ Φ 1X1 Ρί ® c\j HH w ρ a Ρι Pi rj| Ό Ο Λ| 00
Hi . cj m IA 'H· Ό * ·» ·*
2 CO O C\J CM H H H CM O CM Η O CMHOOHOlA
« CM to ω ffl si in in in in -H·
5 Μ- O CM Η Η Η H CM tn CM Ο Ο HOOOHOH
1 § CM CM H
HH
ip S rt in m in in cm H- H- MM „ ♦.·>·>·> ··>
r°c2 CO O CM Η Η Ο Η H CM CM Ο Ο HOOOHOO
fø'H H H H
O CM -H- tn
H tn Η H CM
O tn CM CM CM
CM Ή- m ο σν o in jo o p
vo c- tn vo cm o R R R
o- c~ CM CSV CM (¾ O 10 10 ο Η® ω ω cm oo φη © o © ο φ ·η © © φ cm ον tj cd cd H· id cd cd © fl H cd cd cd H CM ·Η iH *H to o vo ·Η R Ή Ο ·Η O C5 Φ Cd *H ·Η ·Η
CM csv ritn a VO fl 00 R ο OV sr Pi ο Pi ο ο Μ ο P fi S
o tn o tn oh· ο ο o cd ο © Ο ο o •η ·η a cm s cm s cm ·Η ·η t) a a a o pi cd a a a
PtH-HP 3 3 hhh3 3 3 ηφ'η333 φ vo ο ©ο φ ο φ ο οοοφ φ φ o (i 222 MHO s o SO go ooos ΰ 3 ,,5¾¾¾
+s ρ,ο ρ,ϋ Ro R R R Pi Pi 3 R R R
p cd cd cd cd cd © © o Φ-H-Hcd cd cd HH-Htd cd cd -p -p o cd cd cd
S O ,3 Η Η Η il Λ il Η Η Η ο Ο Ο Η Η H
SOH Η Η OOOH Η H CdcdOHHH
CO Φ ·Η Φ φ Φ ΗΗΗΦ φ Φ ,£) R Ο Φ Φ © 3 tJ ft ·η ·Η ·Η Pi Pi Pi ·Η ·Η ·Η ρ ο ·Ρ ·Η ·Η ·Η φ·ηφπ) m ω φφφφ ra co ίι Ρ R ta ta ra
Ρ > ,3 ,α Ρ R ^JRiiR R i° © © © P R P
O O O © φ φ O O O © Φ Φ -ρ-ρΡιφφφ
Pi Pi to H H H toiatOH H H fi P H H H
R R pq S « S H S pq W W W pq pq ra « W M
10 149186 ti 0 0
H
0) 'ti •S -ti n oH CO OH ^
^ ti <h 0) A
ctfH
1 S h W P o cd p
<H A pH *Td P 0 00 CQ g H
Ό Λ 0 S' 5 ø W H ' riH -1 • ® . -Tjcj
ti © W
Η H P S U U -ti O O _
ϋ P
g .00 pH rH ri p) ΙΠ (f\ ” <· 0 0 .
Η Η P
nj ri H1 pH H pH pi in tn s 0 oo •Η H
U U ’ti ^ ^ o o * * ££θΟΗΗΟΟίΟ<Μ
rH
P
co
• CO
00 pH
O \ ø ø tn in cd cd tn •HO Hf- f3 \
floo flri p P
OCV1 O 00 VO
S ' B Ή -H in tn
p p 3fj H -H- m H
0 p © p o o _ ti g o o ffl P
ft ft
cd cd o o få få -Η -H o O
Ή H P P
H H O O Cd Cd
0 0 *pl ·ρ| ·ρί tH
•H -ri JH -P -P
ø ø ø ø cd cd P P i ii P ^
0 0 O O P ÉH
Η pH 0 0 0 0 « M o Pi m 03
XI
149186
Disse resultater viser« at forbindelsen med formlen I har en god aktivitet over for grampositive og gramnegative kim og navnlig udtalt over for sidstnævnte.
Denne virkning er serlig interessant på visse amino-glycosidresistente stammer*
Forbindelsen med formlen II samt dens sulfat har allerede en god antibiotisk virkning·
Forbindelsen med formlen I har en meget stærkt forøget virkning i forhold til diese to forbindelser, navnlig over for visse normalt aminoglycosidresistente kim.
Væksten i virkningen er navnlig betydelig over for visse stammer af Pseudomonas, Proteus og Klebsiella.
Eksempel 2.
Sulfatet af N^-(Ii-(-)-2-h.ydro:r.y-4-aminobut.vryl).-4-0-(2>.6t- -άί8ΐη1ηο-2«.6 t-didesoxy-tt.D-gluoop.vrano8.7l)-6-0-(5t ^meth.vl-amino-31 '.4* *.61 t‘-tridesox.v»g.D-xylohexopyranos.vl)~2-desory-streptamin.
1,8 g (l-(-)-2-hydroxy-4-aminobutyry1)-4-0-(2»,6 *- -diamino-2’,6'-didesoxy-ajD-glucopyranpsyl) -6-0-(3’1 -methyl-amino-3'f,4f’,61'-tridesoxy~a,D-xylohexopyranosyl)-2-desoxy-streptamin opløses i 120 ml destilleret vand. Ved hjælp af en burette symer man til en pH-værdi på 2 ved tilsætning af 13,5 ml 1 M svovlsyre. Man inddamper opløsningen til 20 ml og filtrerer på sintret glas. Man inddamper atter til 10 ml og tilsætter derpå 200 ml methanol. Man opbevarer den opnåede hvide suspension i 20 timer i køleskab og filtrerer på sintret glas. Man skyller de opnåede hvide krystaller med methanol og tørrer derefter under formindsket tryk. Der fås 1,87 g produkt. Moderludené inddampes til tørhed, og man får et andet udbytte på 0,35 g produkt, = +76,5° +2,5° (c = 0,6i» vand).
E.M.R.spektrum ^0): CH3-CH: 1,21 p.pi'm., dublet, J * 6 Es 0Η3-ιΦ 2,75 P.p.m.
H’ : 5,15 p.p.m.
H1^ s 6,03 p.p.m.
U9186 12 ff*-(1-(-)-2-hydroxy-4-aminobuty ry 1) -4 -0- (2 *, 61 -d i -amino<~2 * ,6 '-didesoxy-a,I)-glucopyrano8yl)-6-0-(3' '-methyl-amino-3 '' ,4 ’ *»6* »-tridesoxy-a,I>-xylohexopyranosyl)-2-desoxy-streptamin, der benyttes som udgangsprodukt i eksempel 2, fremstilles som angivet i eksempel 1 ovenfor.
Farmakologisk undersøgelse af sulfatet ifølge eksempel 2, Antibakteriel virkning in vitro.
Den antibakterielle virkning måles in vitro ved fortyndingsmetoden i væskeformet milieu.
Man fremstiller en række glas, hvori man fordeler samme mængde næringsmilieu. Man fordeler voksende mængder af det undersøgte antibiotikum, og derefter podes hvert glas med en bakteriestamme » Efter inkubation i 18, 24 eller 48 timer i varmeskab ved 37°C vurderes inhiberingen af bakterievæksten ved gennemlysning, hvilket tillader at bestemme de minimale inhiberende koncentrationer (MIC) af produktet, her udtrykt i μg/ml base.
149186 13 MIG i u,g/ml 18 h 24 h 48 h (Staphyloc.occus Milieu 0,4 0,6 1 / aureus + humant albumin } ATCC 5638 5# 0,6 1 5 ίPenicillinfølsom + serum fra føl 10# 0,6 1,5 2 (Staphylococcus Milieu 0,6 0,6 1 > aureus + humant albumin ) 5# 0,6 2 10 ( UC 1128 . ___ ) + serum fra (Penicillin resistent føl 10# 12 5
Staphylococcus aureus Exp. nr. 54146 0,2 0,4 0,6
Staphylococcus aureus Co 15# E cephalexin 5 10 40
Streptococcus poyogenes A 561 0,4 0,4 0,6
Streptococcus faecalis 5432 5 5 10
Streptococcus faecalis 99 F 74 2 5 15
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,05 0,05 0,1
Escherichia coli, tetracyclinfølsom ATCC 9637 2 5 20 .
Escherichia coli, tetracyclinresistent : ATCC 11303 0,6 1 1
Escherichia coli Exp. T OggBg 112
Escherichia coli, gentamicinresistent E 55 123 D 0,4 0,4 2 149186 14 MIC 1 ug/ml 18 h 24 h 48 h
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 0,2 0,2 0,4
Klebsiella pneumoniae 2536 gentamicinresistent 0,4 0,4 0,6
Proteus mit. (indol -) A 235 -2 5 5
Proteus vulgaris (indol +) A 232 2 5 10
Salmonella thyphl murium 420 2 5 20
Enterobacter cloacae 681 0,2 0,4 0,4
Providencia Du 48 10 20 40
Pseudomonas 3935 Exp. gentamicinfølsom 2 5 10
Serratia 2532 gentamicinresistent 225
Eksperimentel infektion med Escherichia coli.
Man undersøger virkningen af sulfatet på en eksperimentel infektion med Escherichia coli på mus. Man inficerer hold på 10 hanmus ved intraperitoneal indsprøjtning af 0,5 ml af en 24 timers kultur i næringsbouillon af stammen Escherichia coli galle fortyndet til 1/6 med destilleret vand.
Man indgiver ved subkutan injektion en bestemt mængde af produktet 1 time, 5 timer og 24 timer efter indsprøjtningen.
Man noterer dødeligheden i løbet af 8 dage,
Eesultaterne er som følger: 15 149186 bd
(O
'ό φ βω ο ο ο ο Φ Η Η Η Η > G >">>> φ Φ Ο 4 S' Ο Η Ό Η
U
Φ Φ
έ I
-cf
cM
i vol <r| o
fO
Λ H
H
tO
Φ in •p H
Φ 43 H
ό ω Φ CV1 •r) H O Φ to, •d
S 43 H
Ω in
C\JJ
o
tA
43 HH
fO
CM
to,
H
O
43 H
4
H bO bQ
o s bo g in u ε •h +> in tn
Μ β O H CM
o o ·» * *
Q M O O O
149186 16
Sammenligningsforsøg.
Idet man benytter metoden med væskefortynding, som er beskrevet på side 6, får man følgende gunstige resultater: MIC i hg/ml_
Forbindelse med formlen I Amikacin (sulfat) 18 h 24 h 48 h 18 h 24 h 48 h Escherichia coli Du 308 2 2 2 33 5 • " " Du 317 2 2 2 2 3 5 " " " 324 0,6 2 3 2 3 5 " " " 336 5 10 10 10 20 40 " " ” 337 1 1 2 2 2 3 " " " 352 2 2 3 3 3 5 " " " 350 2 2 2 2 3' 5
Klebsiella pneumoniae Du 221 0,4 0,4 0,4 1 1 1 " " " 222 0,4 0,4 1 1 1 1 ” " " 223 0,4 0,6 2 3 3 5 " " " 226 0,4 0,4 1 2 2 2 " " " 229 0,4 0,4 0,4 0,6 1 1 " " " 230 0,4 0,4 0,4 1 1 1 " " " 214 0,4 0,6 0,6 0,6 1 1
Forbindelse med formlen I Amikacin (base)_ _ 18 h 24 h 48 h 18 h 24 h 48 h
Proteus mirabilis D 234 3 5 10 10 10 10 " " D 235 3 5 10 5 10 10 " " D 266 2 3 5 5 10 10 " " D 267 3 5 5 5 10 10 " " D 268 3 5 5 5 5 10
Streptococcus aureus 586476 0,4 0,6 1 2 5 5
Escherichia coli 54127 1 χ χ 2 2 5
Klebsiella pneumoniae Coc 260 0,4 0,4 0,6 0,6 0,6 1
Proteus morganii Du 33 112 125
Claims (1)
- U9186 Patentkrav, Analogifremgangsmåde til fremstilling af -2-hydroxy-4-aminobutyryl)-4-0-(2 · ,6 ,-diamino**2 · ,6 '-cl jjdee-oxy-a,D-glucopyranosyl)-6-0-(3' ’-methylamino-3' ’,4'' ,6' '-tri-desoxy-a,D-xylohexopyranosyl)-2-desoxystreptamin med formlen I ch2 nh2 nh2 /~°\| · kNtt · -o_Ho-ch HHo CH2 OH, O I r o «% sh2 <»<H N ' OH' · (I) eller terapeutisk acceptable additionssalte deraf med mineralsyrer eller organiske syrer, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen II CHp NHj, ‘ ΜΗλ h rr æ/—<,_jw· hk2 oh3 o J—o H (iKn A — OH 149186 med forbindelsen med formlen II* IN-0-C-0-CH2~^ ^ (TT · ) <y s w % til opnåelse af forbindelsen med formlen III ch2 hh-c-o-ch2-^ y o nh2 hoN I • liH2 . ch5 0 ho* (ν^Ά } W- (III) OH som man behandler med forbindelsen med formlen III1 <0 Q f " V ^n-o-c-ch-(ch2)2 ΝΚ-ίί-0-0Η2-^ y (III‘) OH o til opnåelse af forbindelsen med formlen I?
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7522987 | 1975-07-23 | ||
FR7522987A FR2318648A1 (fr) | 1975-07-23 | 1975-07-23 | Nouveau derive de la desoxystreptamine et des sels, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK329876A DK329876A (da) | 1977-01-24 |
DK149186B true DK149186B (da) | 1986-03-10 |
DK149186C DK149186C (da) | 1986-09-15 |
Family
ID=9158255
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK329876A DK149186C (da) | 1975-07-23 | 1976-07-22 | Anologifremgangsmaade til fremstilling af n1-(l-(-)--2-hydroxy-4-aminobutyryl)-4-0-(2',6'-diamino-2',6'-dides-oxy-alfa,d-glucopyranosyl)-6-0-(3''-methylamino-3'',4'',6''-tridesoxy-alfa,d-xylohexopyranosyl)-2-desoxytreptamin eller additionssalte deraf |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5214746A (da) |
AT (1) | AT344902B (da) |
AU (1) | AU503819B2 (da) |
BE (1) | BE843535A (da) |
CH (1) | CH598281A5 (da) |
DD (1) | DD126770A5 (da) |
DE (1) | DE2630590C2 (da) |
DK (1) | DK149186C (da) |
ES (1) | ES450028A1 (da) |
FR (1) | FR2318648A1 (da) |
GB (1) | GB1502537A (da) |
HU (1) | HU175411B (da) |
IE (1) | IE43582B1 (da) |
IL (1) | IL49900A (da) |
LU (1) | LU75266A1 (da) |
NL (1) | NL7608151A (da) |
SE (1) | SE427461B (da) |
SU (1) | SU656528A3 (da) |
ZA (1) | ZA763895B (da) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2435481A1 (fr) * | 1978-09-06 | 1980-04-04 | Roussel Uclaf | Nouveaux aminoglycosides derives de la desoxystreptamine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
USD975431S1 (en) * | 2020-12-18 | 2023-01-17 | Wonderland Switzerland Ag | Infant carrier |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE786201A (fr) * | 1971-07-13 | 1973-01-12 | Bristol Myers Co | Procede de preparation d'antibiotiques |
FR2228474A1 (en) * | 1973-05-10 | 1974-12-06 | Roussel Uclaf | Amino-glycoside deriv as an antibacterial agent - prepd by a stepwise process from a substd 2-O-ethoxycarbonyl D-xylohexopyranoside |
US3959255A (en) | 1973-05-10 | 1976-05-25 | Roussel-Uclaf | Antibiotic aminoglycosides, and process of preparation |
-
1975
- 1975-07-23 FR FR7522987A patent/FR2318648A1/fr active Granted
-
1976
- 1976-06-15 SE SE7606795A patent/SE427461B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-24 IL IL49900A patent/IL49900A/xx unknown
- 1976-06-29 LU LU75266A patent/LU75266A1/xx unknown
- 1976-06-29 BE BE168417A patent/BE843535A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-30 ZA ZA763895A patent/ZA763895B/xx unknown
- 1976-07-07 DE DE2630590A patent/DE2630590C2/de not_active Expired
- 1976-07-09 HU HU76RO891A patent/HU175411B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-07-15 SU SU762379559A patent/SU656528A3/ru active
- 1976-07-21 AU AU16083/76A patent/AU503819B2/en not_active Expired
- 1976-07-21 DD DD193995A patent/DD126770A5/xx unknown
- 1976-07-22 ES ES450028A patent/ES450028A1/es not_active Expired
- 1976-07-22 NL NL7608151A patent/NL7608151A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-07-22 DK DK329876A patent/DK149186C/da active
- 1976-07-23 CH CH948776A patent/CH598281A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-23 JP JP51087399A patent/JPS5214746A/ja active Granted
- 1976-07-23 GB GB30746/76A patent/GB1502537A/en not_active Expired
- 1976-07-23 IE IE1639/76A patent/IE43582B1/en unknown
- 1976-07-23 AT AT545176A patent/AT344902B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE43582B1 (en) | 1981-04-08 |
IL49900A0 (en) | 1976-08-31 |
DD126770A5 (da) | 1977-08-10 |
AT344902B (de) | 1978-08-25 |
AU1608376A (en) | 1978-01-26 |
BE843535A (fr) | 1976-12-29 |
IL49900A (en) | 1979-05-31 |
FR2318648A1 (fr) | 1977-02-18 |
CH598281A5 (da) | 1978-04-28 |
JPS5214746A (en) | 1977-02-03 |
DK329876A (da) | 1977-01-24 |
GB1502537A (en) | 1978-03-01 |
IE43582L (en) | 1977-01-23 |
LU75266A1 (da) | 1977-03-18 |
AU503819B2 (en) | 1979-09-20 |
DK149186C (da) | 1986-09-15 |
ES450028A1 (es) | 1977-08-01 |
DE2630590A1 (de) | 1977-02-10 |
SE427461B (sv) | 1983-04-11 |
SE7606795L (sv) | 1977-01-24 |
NL7608151A (nl) | 1977-01-25 |
ATA545176A (de) | 1977-12-15 |
HU175411B (hu) | 1980-07-28 |
SU656528A3 (ru) | 1979-04-05 |
FR2318648B1 (da) | 1978-10-06 |
ZA763895B (en) | 1977-08-31 |
DE2630590C2 (de) | 1984-08-09 |
JPS619318B2 (da) | 1986-03-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0221463B1 (en) | Quinoline derivatives and processes for preparation thereof | |
US4055715A (en) | Method of producing 1-N-[L-(-)-α-hydroxy-γ-aminobutyryl]XK-62-2 | |
US4024332A (en) | Aminoglycoside antibiotics and intermediates therefor | |
DE2748257A1 (de) | Aminoglycosid-antibiotika und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektionen | |
US4170642A (en) | Derivatives of kanamycin A | |
US3784541A (en) | Polyamine compounds and methods for their production | |
US4337248A (en) | Paromomycin containing compounds and method of use | |
DK149186B (da) | Anologifremgangsmaade til fremstilling af n1-(l-(-)--2-hydroxy-4-aminobutyryl)-4-0-(2',6'-diamino-2',6'-dides-oxy-alfa,d-glucopyranosyl)-6-0-(3''-methylamino-3'',4'',6''-tridesoxy-alfa,d-xylohexopyranosyl)-2-desoxytreptamin eller additionssalte deraf | |
US4273923A (en) | Process for preparing aminoglycoside derivatives | |
TSUKIURA et al. | AMINOGLYCOSIDE ANTIBIOTICS. III BIO-ACTIVE DEGRADATION PRODUCTS FROM BUTIROSINS AND SEMI-SYNTHESIS OF BUTIROSIN ANALOGS | |
AU2006300882A1 (en) | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic | |
US4169942A (en) | Fortimicin derivatives and method for production thereof | |
US4146617A (en) | Desoxystreptamine derivatives, salts, pharmaceutical compositions and method of use | |
US4076931A (en) | Derivatives of an antibiotic XK-62-2 and the process for the production thereof | |
DE2458921C3 (de) | N-(2-Hydroxy-4-aminobutyryl)-Derivate des Antibiotikums XK-62-2, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
EP0189281A2 (en) | Antibacterial derivatives of a neutral macrolide | |
GB2086383A (en) | 5-deoxyapramycin | |
US4132846A (en) | 1-N-(α-Hydroxy-β-aminopropionyl) XK-62-2 and method of production thereof | |
US4362866A (en) | Aprosamine derivatives | |
EP0048614B1 (en) | 1-n-acylated and 1-n-alkylated derivatives of 4-0-substituted -2-deoxystreptamine aminoglycosides | |
US4458065A (en) | 7-N-(Substituted-apramycin antibiotic derivatives and intermediates therefor | |
EP0048613B1 (en) | 4-0-substituted -2-deoxystreptamine aminoglycoside derivatives, their preparation and formulations containing them | |
FI56388C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 1-n-ny-amino-alfa-hydroxibutyryl-substituerad kanamycin(a eller b)-foerening | |
US4016158A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4109077A (en) | Antibiotic derivatives of xk-62-2 compounds |