DK147671B - Oralt roentgenkontrastmiddel - Google Patents

Description

147671 \

De kendte oralt anvendelige røntgenkontrastmidler til cholecysto= cholangiografi har ikke den diagnostiske værdi som de intravenøst indgivne røntgenkontrastmidler, selv om de er lettere anvendelige og tåles bedre. Røntgenundersøgelsen kan i almindelighed på grund af den langsomme resorption først foretages 12-14 timer efter indtagelse af kontrastmidlet. Den røntgenologiske fremstilling af galdeblæren er mindre kontrastrig end ved de intravenøst indgivne røntgenkontrastmidler. De ekstrahepatiske galdeveje bliver i reglen 2 147671 først ved anvendelse af den såkaldte dobbeltdosis medtaget i et ringe procentisk omfang.

Det var derfor ønskværdigt at udvikle et oralt røntgenkontrast-middel, som udviser en meget god skyggegivende virkning, som specielt også muliggør den samtidige fremstilling af galdevejene og galdeblæren, og ved hvilket den maksimale berigelse i det pågældende organ også tidsmæssigt er fastlagt neje.

For at opnå denne virkning blev kontrastmidlet i en lukket forsøgsrække . først afprøvet eller gennemprøvet på patienter i forhold til kontrolgrupper ved at bringe et samtidig indgivet stort væskevolumen i tarmen og ved yderligere indgivelse af metoclopramid i.v. for at opnå en hurtigere resorp'tion,hvorhos kontrolgruppen fik kontrastmidlet uden yderligere tilsætninger. Herved kunne de påviste ulemper ved de kendte røntgenkontrastmidler ikke overvindes.

Det har nu vist sig, at ved oral applikation af en fysiologisk acceptabel base/puffer eller pufferblanding samtidig med et skyggegivende stof, forøges resorptionen af det skyggegivende stof betydeligt og statistisk signifikant. Dette fremgår af den i tabel 1 viste lukkede forsøgsrække med ravsyre-mcno-2,4,6-trijod-3-methyl-amino-N-ethylanilid som skyggegivende stof og natriumbicarbonat som base/puffer.

Tabel 1

Sammenligning af blodspejlet på fire patientkollektiver efter oral indgivelse af 3 g ravsyre-mono-2,6-tri jod-3-methylamino-N-ethy1= anilid som mikrokrystalsuspension under anvendelse af forskellige supplerende behandlinger (I = ingen, II = 350 ml te, III = 10 mg meto= clopramid i.v. og IV = 3 g natriumbicarbonat)

Blodspejl: O. ΓΙ

Supplerende max max (ft af dosis/

Gruppe. behandling (Min.p.appl.) (mg/100 ml) blodvolumen) I Ingen 132 + 2b 11,½ t b,5 23 ί 8 II 350 ml te 120 t 2b 10,½ i b,2 23 ± 11 III 10 mg metoclo= 96 ± 12 9,7 ± 2,9 30 ± 10 pramid i.v.

IV 3 g natrium= 5b i 12 9,8 ± 2,6 33 ί 3 bicarbonat

Tidspunktet for det maksimale blodspejl ΙΠσ,Χ 147671 3 C : Maksimal koncentration i mg/100 ml henholdsvis procent af max dosisen i det samlede blodvolumen

Middelværdier ± standardafvigelse.

Som det fremgår af tabel 1, giver den yderligere indgivelse af meto= clopramid ingen påviselig indvirkning i forhold til kontrolgruppen. Efter yderligere indgivelse af 3 g natriumbicarbonat opnås det maksimale blodspejl dog allerede 5^ - 12 minutter efter applikationen. Allerede 30 minutter efter indtagelsen var blodspejlet gennemsnitlig steget til 8c$ af maksimalværdien. Forskellen til kollektiverne, som ikke fik base/puffer eller 350 ml te eller 10 mg metoclopramid, er signifikant. Det tidlige tidspunkt for blodspejlsmaksimumet tillader beregningen af eliminationshalveringstiden for kontrastmidlet af blodet, hvilken svarende til patienternes heterogenitet gennemsnitlig udgør 138 ί 84- minutter. Af halveringstiden for elimineringen og tidspunktet for blodspejlsmaksimumet kan man beregne resorptionshalveringstiden til 18 i 6 minutter.

Opfindelsen angår hidtil ukendte orale røntgenkontrastmidler af to komponenter, som er ejendommelige ved, at en af de to komponenter indeholder mindst ét skyggegivende stof, og at den anden komponent indeholder en fysiologisk acceptabel base/puffer eller pufferblanding, hvorhos midlet indeholder 0,5-10 g base/puffer eller pufferblanding pr. dosis skyggegivende stof på 3-10 g. De to komponenter foreligger fortrinsvis i blanding.

Hensigten med tilsætningen er at fremskynde tømningen af maven og dermed muliggøre en hurtig og individuelt mindre spredende resorption.

Ved indgivelse af kontrastmidlet og en tilstrækkelig stor mængde base/puffer til både at neutralisere maveindholdet og kontrastmiddel syren undgås den ved surt maveindhold sædvanlige lukning af maveporten. Udtømningen af maveindholdet med kontrastmidlet i tarmen kan ske hurtigt og uhindret, hvilket også medfører den hurtige kontrastmiddelresorption.

Med røntgenkontrastmidlerne ifølge opfindelsen muliggøres en kontrastrig fremstilling af galdeblære og galdeveje på én gang og til et nøjagtig definerbart tidspunkt. Desuden opnås fremstillingen af galdevejene allerede ved anvendelse af enkeltdosisen (^3 g skyggegivende stof).

147671 4 I midlerne ifølge opfindelsen egner sig som skyggegivende stoffer de virksomme stoffer i alle oralt anvendelige røntgenkontrastmidler specielt til cholecystocholangiografien.

Stofferne kan anvendes i form af deres salte og/eller deres syrer. Eksempelvis skal nævnes: ravsyre-mono-2,4,6-trijod-3-methylamino-N-ethyl= anilid (iosumetsyre), 2-(3-amino-2,4,6-trijodbenzyl)-smørsyre (iopan= syre), natriumsaltet af 2-(3-butyramid-2,4,6-trijodbenzyl)-smørsyre (Na-tyropanoat), natriumsaltet af β-[3-(dimethylaminomethylenairino) -2, 4,6-trijodphenyl]-propionsyre (Na-iopodat), N-(3-amino-2,4,6-trijod= benzoyl)-N-phenyl-3-aminopropionsyre (iobenzaminsyre) og natriumsaltet af a-ethyl-β-(2-[3-acetamid-2,4,6-tr ijodphenoxy]-ethoxy)-propion= syre (Na-iopronat).

Som fysiologisk acceptabel base/puffer kommer saltene af svage syrer og stærke baser i betragtning, f.eks. kombinationen af følgende ioner:

Li + , Na+, K+, Mg2+, Ca2+ og , HCOj-, CH3CCO“, PC>43“, HPC>42“, H2P04", tromethamin (trishydroxymethylaminomethan), ethanolamin og methylglu= kamin. Særligt egnede er carbonater og hydrogencarbonater som f.eks. NaHC03, MgCC'3 og Na2CC3·

Den fysiologisk acceptable base/puffer anvendes i en tilstrækkelig mængde til at neutralisere maveindholdet fuldstændigt og eventuelt give kationen til kontrastmiddelsyren. Pr. dosis skyggegivende stof (ca. 3-10 g) tilsættes ca. 0,5 - ca. 10 g, fortrinsvis 3-6 g puffer.

Med 3-4 g NaHC03 og samtidig indgivelse af 3 g kontrastmiddelsyre opnås f.eks. meget gode resultater.

Af den medfølgende tegning ses, at der med iosumetsyre og calcium= iopodat ved samtidig indgivelse af baser muliggøres en acceleret og mere kontrastrig fremstilling af galdevejene.

Fremstillingen af de hidtil ukendte orale røntgenkontrastmidler sker ved hjælp af for fagfolk almindeligt kendte metoder, f.eks. ved at man blander skyggegivende stoffer med en fysiologisk acceptabel base/ puffer eller pufferblanding med de sædvanlige galeniske hjælpestoffer, eller at man forarbejder det skyggegivende stof og den fysiologisk acceptable base/puffer eller pufferblanding hver for sig med de sædvanlige galeniske hjælpestoffer og overfører i den til sidst ønskede applikationsform.

5 T47671

Som hjælpestoffer skal f.eks. anføres: saccharose, højdispers silici= umdioxid, polyoxyethylenpolyoxypropylenpolymere, stivelse, magnesium= stéarat, natriumlaurylsulfat, talkum, sukker, silikater, cellulose, methylcellulose og polyvinylpyrrolidon.

Til applikationen egner sig de i den galeniske farmaci sædvanlige applikationsformer som f.eks. suspensioner, drageer, tabletter, kapsler og pulvere.

Ved anvendelse af midlet ifølge opfindelsen kan der opnås egenskaber, som man ikke tidligere har kunnet garantere med et kendt oralt rønt-genkontrastmiddel.

Eksempel 1 (Et pulvers sammensætning) a) Rav syr e-mono-2,^,6-tri jod-3-methylamino- N-ethylanilid, mikrofindelt 3>000 g

Saccharose *f,895 g

Polyoxyethylenpolyoxypropylenpolymere 0,100 g

Aromastoffer 0,005 g 8,000 g b) NaHCO^ som pulver eller som tabletter 3>000 g

Eksempel 2 (Et pulvers sammensætning) a) Ravsyre-mono-2,*f,6-trijod-3-methylamino- N_ethylanilid/trishydrojQmethylamincmethan 3,580 g

Saccharose *1,895 g

Polyoxyethylenpolyoxypropylenpolymere 0,100 g

Aromastoffer 0,005 g 8,580 g b) NaHCO^ som pulver eller som tabletter 2,500 g 147671 6

Eksempel 3 (Et pulvers sammensætning)

Rav syr e-mono- 2,1+,6-trijod- 3-methylamino- N-ethylanilid mikrofindelt 3,000 g

NaHCO^ <0,3 mm 3,000 g

Saccharose 5-,895 g

Polyoxyethylenpolyoxypropylenpolymere 0,100 g

Aromastoffer 0,005 g 11,000 g

Eksempel 5- (Et pulvers sammensætning)

Ravsyre-mono-2, 5-, 6-trijod-3-methylamino- N-ethylanilid/trishydroxyirethylainincinethan 3,580 g

NaHCO^ <0,3 mm 2,500 g

Saccharose 5-,895 g

Polyoxyethylenpolyoxypropylenpolymere 0,100 g

Aromastoffer 0,005 g

Eksempel 5 (En tablets sammensætning) a) Ravsyre-mono-2,5-,6-tri;]od-3-methylamino- N-ethylanilid 500,0 mg

Magnesiumstearat 3?0 mg Højdispers Si02 3j0 mg

Cellulose 100,0 mg

Lactose 95-,0 mg 700,0 mg b) RaHCO^ som tabletter 500,0 mg 6 tabletter pr. dosis.