DK147577B

DK147577B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenyl-bicyclooctan- eller -octenaminer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Info

Publication number: DK147577B
Application number: DK202876AA
Authority: DK
Inventors: David Christopher Horwell; Graham Henry Timms
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1975-05-08
Filing date: 1976-05-06
Publication date: 1984-10-08
Also published as: FI61868C; AT346825B; AR218619A1; NO761550L; AU503324B2; HU176277B; DK202876A; GB1549174A; NO142218C; NZ180657A; ZA762378B; FI61868B; CY1151A; US4705807A; CH609672A5; IL49438A0; SU680642A3; YU113576A; OA05206A; LU74896A1

Description

147577

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-phenyl-bicyclooctan-eller -octenaminer med nyttig aktivitet i det centrale nervesystem og med den almene formel (I) R - CH2 - NR3*2 (I) eller optisk aktive isomere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori 1 2 R er C1_4-alkyl, R er hydrogen eller C^_4~alkyl, og R er en 2-phenyl-bicyclogruppe med den almene formel tø.: 147577 2 hvori R3 og R4 hver for sig betegner et hydrogenatom, som gensidigt er i cis-stilling, eller tilsammen betegner en enkelt kemisk binding, og hvori Ar betegner en eventuelt substitueret phenylgruppe med den almene formel C £ hvori R og R hver for sig betegner ens eller forskellige substituenter i fonn af hydrogen, halogen, trifluor-methyl, nitro, C^^-alkyl eller C^^-alkoxy, eller tilsammen betegner C.^ -alkyl endioxy.

I beskrivelsen til DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.354.931 er omhandlet en klasse af trans-derivater, der ligeledes har en 2-phenyl-bicyclooctankerne, og som besidder aktivitet i det centrale nervesystem. USA-patentskrifter nr. 3.308.160 og 3.362.878 omhandler ligeledes bicyclooctaner med aktivitet i centralnervesystemet. Det har uventet vist sig, at de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser, som svarer til de i DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.354.931 omhandlede forbindelser, men har cis- eller pian-konfiguration, besidder væsentligt forbedret anti-depressiv aktivitet.

„ 3 4 .

Nar R og R i den almene formel I betegner cis-hydrogen- 1 2 atomer, vil Ar- og -CH2~NR R -grupperne også være i cisstilling i forhold til hinanden. Sådanne cis-2-phenyl-bicyclooctaner med formel I kan betegnes ved den almene formel (III) 3 147577 CH2— NR1!*2 \ H (III) > I/Ar

Fagmanden vil indse, at forbindelserne med formel (III) kan eksistere i to enantiomere former, og opfindelsen omfatter fremstillingen af både (+)- og (-)-formen samt den racemiske blanding deraf.

3 4

Nar R og R tilsammen betegner en enkelt kemisk binding, kan 2-phenyl-bicyclooct-2-en'en med formel (I) betegnes ved den almene formel (IV) CH2-Nr1r2

©C

Foretrukne forbindelser med formel (I) er de, der besidder én eller flere af de følgende egenskaber: 1 2 a) R er C.^-alkyl, og R er hydrogen, methyl eller ethyl, 1 2 b) R og R er ens eller forskellige CL --alkylgrupper, 1 2 c) R og R er methyl, 3 4 d) R og R er cis-hydrogenatomer, e) Ar er phenyl, substitueret med halogen i 2,6-, 2,5-, 2,4-, 2,3-, 3,5- eller 3,4-stillingerne, 4 U7577 f) Ar er phenyl, enkelt eller dobbelt substitueret med halogen, g) Ar er en p-chlor- eller p-bromphenylgruppe, h) Ar er 3,4-dichlorphenyl eller 3 4 i) R og R er cis-hydrogenatomer, og forbindelsen med den almene formel (I) er den (+)-enan-tiomere.

Det er mest fordelagtigt, at forbindelserne med formlen (I) har egenskaberne b), a), d) og f); a) og e); c), f) og i); c) og g); eller c), h) og i).

Udtrykket alkyl" henviser, som det bruges her, enten explicit eller implicit, til enhver ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1-4 carbonatomer. Således kan R^ 2 og/eller R være en metyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, s-butyl-, eller t-butylgruppe. Ligeledes refererer udtrykket "halogen" til fluor, chlor, brom eller iod.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) reducerer en forbindelse med den almene formel (V) R-Z (V) hvori Z er -CONR1R2, -CH^NR1 eller -C(OR1)=NR1, 1 2 og R, R og R har den i kravets indledning angivne betydning, eller b) alkylerer en forbindelse med den almene formel (VII) R - CH2-NHR2 <VI1* 2 hvori R og R har den i kravets indledning angivne betydning, eller 5 147577 c) kondenserer en amin med den almene formel l 2 HNR Rz med en forbindelse med den almene formel (VIII) R - CH2 - Q (VIII) hvor Q er en nukleofugal fraspaltelig gruppe, 12 . ... og R , R og R har den i kravets indledning angivne betydning, hvorefter man om ønsket opspalter en . . 3 4 forbindelse med formel (I), hvori R og R er cis- hydrogenatomer, i dens (+)- eller (-)-enantiomere form, og/eller omdanner en fremstillet forbindelse med formel (I) til et syreadditionssalt deraf.

Som udgangsmateriale for fremgangsmåden ifølge opfindelsen foretrækkes det i praksis ofte at anvende en forbindelse med den almene formel (IX) R - Z’ (IX) hvori Z' betegner -CHO, -CN, -C0C1, -CONEL -CH0NCO eller g o Δ £ -COOR , hvor R er C^_^-alkyl, idet disse forbindelser let kan omdannes til de egentlige udgangsprodukter med formlerne (V), (VII) eller (VIII), der eventuelt uden isolering kan omsættes direkte i reaktionsmediet i overensstemmelse med fremgangsmådevariant a), b) eller c).

Når R er en bicyclooctan-kerne, foretrækkes især anvendelse af en forbindelse, hvori Z1 er -CN, idet cis-nitrilet er termisk stabilt, og nitrilgruppen er en god aktiverende gruppe i Diels-Alder-reaktionen, ved hjælp af hvilken denne klasse af udgangsmaterialer fremstilles. Når R er en bi-cycloocten-keme, foretrækkes anvendelse af en forbindelse, hvori Z* er -CHO.

147577 6

Forbindelserne med formlen (IX) omdannes som nævnt med lethed til de i kravet angivne udgangsforbindelser og vi- 3

dere til forbindelser med formel (I), omend der, når R

4 . . o og R betegner en enkeltbinding, ma tages forholdsregler til undgåelse af reduktion af olefindelen.

Forsåvidt angår nitrilerne og amiderne med formel (IX), omdannes disse til forbindelserne med formel (VII), hvor 2 ...

R er hydrogen, ved reduktion, fortrinsvis under anvendelse af et komplekst hydridreduktionsmiddel, såsom lithiumalumi-niumhydrid eller natriumborhydrid, medens forsåvidt angår isocyanateme med formel (IX) behandling med en koncentreret mineralsyre, såsom saltsyre, udfører den ønskede omdannelse* Aldehyderne og estrene med formel (IX) kan enten omsættes med en amin til dannelse af udgangsforbindelserae med formlen (V), eller reduceres til de tilsvarende alkoholer, f.eks. under anvendelse af et komplekst hydridreduktions-middel, og herefter omdannes til f.eks. de tilsvarende alkyl- eller arylsulfonater (ved omsætning med et alkyl-eller arylsulfonylchlorid, såsom methylsulfonylchlorid eller p-toluensulfonylchlorid) med formlen (VIII).

7 147577

Denne omsætning kan belyses skematisk:

R-CN

di-C^_4-alkoxycarbonium-fluorborat

V

(+) R-CaN-R1 r-’oh

V

R-C=NR1 * l

OR

De ovennævnte udgangsmaterialer med formel (IX) med undtagelse af forbindelsen, hvori R er en bicyclooctan-kerne, Z’ er -CN, og Ar er p-chlorphenyl, er hidtil ukendte og kan opnås fra nitrilet med den almene formel (X) i overensstemmelse med de følgende omsætningstrin, hvori R, R1, 2 9 R og R har de ovenfor anførte betydninger.

147577 s

✓CN

ί / Τ^3 \ (X) r

R-CN

vlB K ^ g

R-COOH-^ R-COOR

R-CHO

lD

r-coci^__e_> r-conrV

F

Å/ H .

r-ch2-cooh-^ r-ch2-nco Når R3 og R4 er cis-hydrogenatomer, kan cis-6-phenylcyclo- [2,2,2]oct-2~en-5-carbonitril med formel (X) fremstilles ved en Diels-Alder reaktion mellem de passende cis-cinna-monitril og 1,3-cyclohexadien. Cis-cinnamonitrilet kan fremstilles efter fremgangsmåder, der er beskrevet i J.

Pharm. Sci., 54, 1110 (1965) eller ved decarboxylering af den tilsvarende benzalcyanoeddikesyre.

3 4 Når R og R betegner en enkeltbinding, kan nitrilet med formel (X) fremstilles ud fra det tilsvarende aldehyd med den almene formel (XI):

_ CHO

(DC -

Ar 9 147577 ved omsætning med hydroxylamin, efterfulgt af dehydrati-sering af den således dannede oxim med ethvert egnet dehy-dratisringsmiddel, f.eks. ?2°5 eHer cyanursyrechlorid.

Alternativt og fortrinsvis omdannes aldehydet med formel (XI) direkte til syren med formel RCOOH ved selektiv hydrogenering, efterfulgt af behandling af det partielt reducerede aldehyd med Jones reagens (Na^Cr^Oy/H^SO^).

Aldehydet med formel (XI) kan fremstilles ved en Diels--Alder reaktion mellem de passende phenylpropargylaldehyd og 1,3-cyclohexadien.

Ovennævnte omsætning A omfatter reduktionen af forbindelsen med formel (X), idet der f.eks. benyttes hydrogen i nærværelse af en egnet katalysator, såsom palladium-på-trækul, . . o 3 4

til dannelse af mtnlet med formel (IX). Nar R og R

betegner en enkeltbinding, er det klart, at selektiv hydrogenering skal anvendes, idet omsætningen standses efter optagelse af ét mol hydrogen. Omsætning B udføres ved hydrolyse efter kendt teknik, og den resulterende carboxylsyre kan derpå omdannes til det tilsvarende syrechlorid -omsætning D - på konventionel måde, f.eks. ved omsætning med thionylchlorid. Sidstnævnte reaktionsprodukt kan dernæst omdannes ved Arndt-Eistert syntesen - omsætning F -til en substitueret eddikesyre.

Syrechloriderne, dannet ved ovennævnte omsætning D, omdannes med lethed - omsætning E - til de ønskede amider med formel (V) ved omsætning med den passende amin med formel HNR^-R2.

Den ovennævnte substituerede eddikesyre kan ved omsætning H omdannes til isocyanaterne med formel (IX). Denne omdannelse kan udføres ved dannelse af det tilsvarende syreazid, enten ved behandling af det tilsvarende syrechlorid med natriumazid eller ved dannelse af det tilsvarende syrehy- 147577 10 drazid og behandling af sidstnævnte med salpetersyrling, og efterfølgende opvarmning af syreazidet i benzen- eller chloroformopløsning.

Omsætning K omfatter den sædvanlige esterificering af den g tilsvarende syre, f.eks. ved omsætning med en alkohol R -OH. Estrene med formel (IX) kan også fremstilles ved det følgende omsætningstrin: ifTY™’

A

Ψ R-COOR9 hvori omsætning A forløber som beskrevet ovenfor, idet forbindelsen med formel (IX), hvor R er en bicyclooctan--kerne, opnås ved en Diels-Alder reaktion mellem den tilsvarende cis-cinnamonitril og 1,3-cyclohexadien, efterfulgt af hydrolyse og påfølgende esterificering.

Omsætning M kan udføres ved den velkendte Rosenmund-reduktion.

Som angivet ovenfor omfatter omsætning A reduktion, f.eks. ved hjælp af katalytisk hydrogenering, og fagmanden, vil derfor kunne indse, at hvis Ar er substitueret med en nitrogruppe, kan Ar partielt eller helt reduceres til det tilsvarende aminosubstituerede produkt. Følgelig opnås, hvis et nitrosubstitueret slutprodukt ønskes, det passende mellemprodukt med formel (IX) fortrinsvis ved nitrering efter udførelse af omsætning A, og den følgende omdannelse af det nitrerede mellemprodukt til den ønskede forbindelse med formel (I) udføres under betingelser, som ikke vil reducere nitrosubstituenten.

2 11 147577

Fremgangsmådevariant a) udføres under anvendelse af et komplekst hydrid, fortrinsvis natriumborhydrid, til dannelse af en forbindelse med formel (I), hvori R er hydrogen.

Fremgangsmådevariant b) kan udføres på konventionel måde, f.eks. ved reduktiv alkylering, omsætning med et alkyl- halogenid eller -sulfat/ omsætning med et alkylchlorformiat, efterfulgt af reduktion af den resulterende urethan, eller, når der skal udføres methylering, ved omsætning med myre- syre/formaldehyd. På samme måde kan monoalkylerede produkter 2

med formel (I), dvs. forbindelser med formel (I), hvor R

er hydrogen, alkyleres til dannelse af dialkylerede pro- 2 dukter med formel (I), hvor R er C1_4~alkyl.

Den ved fremgangsmådevariant c) anvendte kondensations-reaktion er velkendt i teknikken, og fagmanden vil straks kunne indse naturen af de reaktionsbetingelser, der er nødvendige til udførelse af omsætningen, og identiteten af egnede Q-radikaler. Det kan dog nævnes, at nærværelse af en proton-acceptor, såsom en base, er tilrådelig, idet omsætningen forløber med elimination af HQ. Om ønsket kan omsætningen udføres i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel, såsom methylendichlorid eller dimethylsulphoxid.

Forbindelserne med formel (VIII), R-CH2-Q, der er hidtil ukendte, kan opnås ud fra de tilsvarende alkoholer med den almene formel (XIV) R-CH2OH (XIV)

For eksempel kan til opnåelse af en forbindelse med formlen (VIII), hvori Q er chlor, ovennævnte alkohol omsættes med phosphorpentachlorid eller -oxychlorid, og til opnåelse af en sådan forbindelse, hvori Q er tosyl eller mesyl, kan alkoholen omsættes med p-toluensulphonylchlorid eller methylsulphonylchlorid.

12 147577

Alkoholerne med formlen (XIV), der er hidtil ukendte, kan opnås ud fra aldehyder med formlen

R-CHO

ved reduktion under anvendelse af et alkalimetalborhydrid, såsom natriumborhydrid, eller lithiumaluminiumhydrid.

Forbindelserne med formel (I), dannet ved de foregående fremgangsmåder, kan isoleres per se eller på syreadditionssalt- form.

Syreadditonssaltene er de farmaceutisk acceptable, ikke--toksiske additionssalte med egnede syrer, såsom saltene med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrogenbromid-syre, salpetersyre, svovlsyre eller phosphorsyre, eller med organiske syrer, såsom organiske carboxylsyrer, f.eks. glycolsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, salicylsyre, o-acetoxybenzoesyre, nikotinsyre eller isonikotinsyre, eller organiske sulfonsyrer, f.eks. methansulfonsyre, ethansulfonsyre, 2-hydroxyethan-sulfonsyre, toluen-p-sulfonsyre eller naphthalen-2-sulfonsyre.

Et resulterende syreadditionssalt kan omdannes til den frie forbindelse efter kendte metoder, f.eks. ved at behandle det med en base, såsom med et metalhydroxid eller -al-koxid, f.eks. et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid, f.eks. lithiumhydroxid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller calciumhydroxid, med et metalcarbonat, såsom et alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonat eller -hydrogencar-bonat, f.eks. natrium-, kalium- eller calciumcarbonat eller -hydrogencarbonat, med ammoniak, med et hydroxyl-ionbytter-præparat eller med ethvert andet egnet reagens.

Et resulterende syreadditionssalt kan også omdannes til et andet syreadditionssalt efter kendte metoder; f.eks. kan et salt med en uorganisk syre behandles med et metalsalt, f.eks. natrium-, barium- eller sølvsalt, af en syre i et egnet fortyndingsmiddel, hvori et resulterende uorganisk salt er uopløseligt og således fjernes fra reaktionsmediet.

13 147577

Et syreadditionssalt kan også omdannes til et andet syreadditionssalt ved behandling med et anionbytterpræparat.

o 3 4

Som tidligere omtalt kan, nar R og R betegner cis-hydro-genatomer, forbindelsen med formel (I) optræde i to enan-tiomere former. Skønt racematet besidder antidepressions-aktivitet i sig selv, kan det under visse omstændigheder være ønskeligt at opspalte racematet i dets højredrejende (+) og venstredrejende (-) former. Opspaltningen kan udføres efter enhver metode, der sædvanligvis bruges ved opspaltningen af optisk aktive baser, såsom omsætning med optisk aktive syrer med kendt stereokemi, efterfulgt af fraktioneret krystallisation af de dannede salte. Egnede optisk aktive syrer, som kan nævnes, er (+)- eller (-)-formen af vinsyre, æblesyre, mandelsyre eller camphor-sulfonsyre, idet anvendelse af den sidste syre foretrækkes.

Det har vist sig, at de (+)-enantiomere med formel (I) har særlig specifik CNS-aktivitet.

Forbindelserne med formel (I) og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte besidder antidepressions-aktivitet og er derfor nyttige til behandling af forskellige depressive tilstande hos pattedyr og mennesker. Deres egnethed er blevet vist ved velkendte testmetoder, såsom antagonisme af reserpin-hypothermia i mus og inhibering af genoptagelse af noradrenalin (NA) og 5-hydroxytryptamin (5HT) i muse-hjerne-synaptosomer. De har ringe toksicitet.

En række af de omhandlede cis- og plan-bicyclooctylamin--derivater blev testet for antidepressions-aktivitet i sammenligning med tilsvarende trans-bicyclooctylamin-deri-vater ifølge DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.354.931.

Den anvendte testmetode var reversering af reserpin-induceret hypothermia i rotter. Testen foretoges på grupper af fire rotter (Wistar-rotter af hunkøn opdrættet på Lilly Research Centre Laboratories). Dyrene fik subkutant injiceret 5 14 147577 mg/kg reserpin, og efter 17 timer måltes deres rektaltempe-ratur. Umiddelbart herefter blev testforbindelseme indgivet oralt, og yderligere temperaturaflæsninger foretoges efter 30 minutter og hver time derefter i indtil 6,5 timer. For at simplificere vurderingen af reverseringen af reserpin--induceret hypothermia anvendtes "temperaturindeks"-metoden.

Med udgangspunkt i den gennemsnitlige før-dosis temperatur for hver gruppe opsummeredes middeltemperaturændringerne fra dette tal efter 0,5; 1,5; 2,5; 3,5; 4,5; 5,5 og 6,5 timer og blev betegnet som "temperaturindeks" (TI). Testforbindelseme blev betragtet som aktive, dersom TI var mere end 5 enheder hypertermisk fra kontrolresultaterne.

I den efterfølgende tabel I betyder 0 ingen virkning (TI mindre end 5), + betyder en TI i intervallet 5 til 10, ++ betyder en TI i intervallet 10 til 15, og +++ betyder en TI på mere end 15. Denne metode udgør en god test for undersøgelse af forbindelser for formodet anti-depressiv aktivitet.

TABEL I

I betyder en enkeltbinding i tilfælde af for-’ bindeiser med plan-konfiguration.

15 147577 i 9 I i I , - R R X Forbind- Reversering af elsestype reserpin-induceret hypothermia (dosis)

CHl CHl H trans 0 (20 mg/kg), 0 (40mg/kgJ

J . plan + (20 mg/kg), + (40mg/kg) cis +++ (10 mg/kg), +++(20 mg/kg) CH- CHq p-chlor trans 0 (20 mg/kg), + (40mg/kg) i plan ++ ( 5 mg/kg), ++(20 mg/kg) j cis ++ (20 mg/kg) i CH- CH~ 3,4-dichlor trans + (20 mg/kg), + (40mg/kg) plan ++ ( 5 mg/kg), +++(20 mg/kg) cis +++ (2,5 mg/kg, +++(20 mg/kg) CHo CH- p-brom trans 0 (10 mg/kg), ++(40 mg/kg) cis ++ ( 5 mg/kg), +++(10 mg/kg) CH3 H p-brom trans 0 (20 mg/kg), 0 (40mg/kg) cis + ( 5 mg/kg), +++(10 mg/kg)

Resultaterne i tabellen viser, at de testede cis- og plan--forbindelser er væsentligt mere aktive ved antagonisme af reserpin-induceret hypothermia end de tilsvarende trans--forbindelser.

·>

Under anvendelse af samme testmetode undersøgtes den anti-depressive aktivitet for en række yderligere af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, og resultaterne fremgår af Tabel II nedenfor:

C

TABEL II

/r1 , “i” 16 147577 03 -1—i Μ ·— o tn c; Ό M tn w. V ,¾ ' “T* Οι λ \ tT> -—· -T* C* 9* ns g &i -— -— o> θ' λ λ & c* 2* -H OJ< CiOigii <J\,K 9* ^ ^ \ p w \ ϋ ,ϋ o \ ^ ο>\ +¾ \ \ θ' 0 wtJlWN Oi\g & 'S 5 g*s tt) + gøiøi^gtnoS θ' | so

,0 +OSS + OSHO SO OrH

•p +CMOO + HO—-rH O H CSI'-' O .wNM + -N + ^ ^ “Τ’ Tt 04 — - + '— + + t t iS 010+ + +--:+ + + + C S1 + j; ++^

Hft+> δ δ i» bi di^ij ijc N g'5'ciS'B,5'5'

4) 4) ø in\\\S^\\i< S 10 +¾ *? T

m tn <u o -OOOo\&iO\ tn ' 5* £ 2* 21 2* S1

Mtt)t) c^cMgSSHtJ'SStn - c^S^SSSS

m μ 3 —- —- © © o — S o tn g ro — o > o in κι κι > 6 +ΗΗΗ + 1ΛΗ — 10 >- + ro 04 O) ---- -- ijlu r] + + W—---- + ^---+- + + ^--^--^--+ + + firt-H Ϊ + + + + + + + + + + + + + + + + + 000000 m ø h ø ^ 0)4)4)4)(1)4)0(1)4)4)0) (1) ggggssøssss s

0000005 0-000 O

4J+)+J+)+>+)0+>+>4J+>H-PM

(βιΰιβπίιΰιΟ+ΐπίΛίΟίΰα^αίΟ'Ο'&’δ^δ ΰΰΰβββιΚΑίβΑδΰδβββββΕ! 3 3 3 ω S δ ø δ S β) <ΰ ο 0) ο -η -η -η -η -η -ø Ο) Cn Ο θ' θ' θ' «) Οι δ) Β) θ' ·Η 01^¾¾¾¾¾¾ ooooootnoooo+io+iøøøøøø (¾ ΌΌΌΌΌΌ 5¾ 5 flflflflflfl Ο) π I I I I I |J^1 I i I I 1 ICDCDOJCDOja) ωωωωΜωΜϋΐωωω^-ω—--¾.¾¾¾¾¾ +) (Λ -Η -Η -Η -Η -Η -Η -Η *Η ·Η ·Η *rl + Ή I ø ø ø ø 0 0 Ιβ »; ouoooooooo.o"- υ--·<ΐ)4)θ)4)4)θ) w

+J

Μ ο 44 Μ

Μ γΗ >Ί ιΗ Η κ! sLsL

J >1 X £ι >? ^ Μ ώΟ β Μ Μ Π Ρ s' S -η 3 S <υ 0 ω 1¾ Η Λ TJ Η Η Η Λ Λ Η 01 ø κ*1 ^1 0ι ί>ι ι—I (—I 01 Οι >, >, Οι >. Ο, 0 0 tt) ø ø 0 0 >1 >Ί 0 Μ 0βΜβΜ ΦΟγη33 Ο 0) 0 0 ο Ο 0) 4) Ο 4) Ο 43 Η tø ,0 ,0 Η Λ 1) 1) rø pH 43 ,0 Η 43 γ-Η 6 2 4? ft & 4ί ft 43 4ί 43 43 010(-00143 00+100 Ο I 01 01 ο Ο ρ 0 Ο 0 Ο Ο Ή 4) Ο Ο Η -0 Π g S -·η 'iJ Τ Η 9 'ΐί 9 'Jj γΗΌ g Η Η >ι Ό h Ο Ο 13 Ό ^ +^ 'd ^ rj ?

43 ( 1-0-0 010 0 0 1 i ø -η 43 ι 43 I

ίΙ’Φ^υοΟ'ΦίΛΛ 'φοΰο^ο^ ø I ^ ^ 1 | 43 -.1. I I - - 43 I I - I » < ft co <π ΟΙ g| ft oo S| ft PJ oo oo ft ft ft oo ft οο co ro ro co ro ro cn co +ο ro ro <0 ro ro ΚΜ1ι1ΪΙίΙΜΗ«ΜΗ U Μ « _ Κ Μ

Cd UCJCJUUOWUUW O ΟΟίΠΚίΒΟΟ co cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn ro ro cn cn h fflffitrittiffltcæWWW trj KBWfflMWtø cd oooooooouu u uooUuoo 17 147577

Som anført ovenfor, danner de omhandlede aktive forbindelser farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, der er lige så nyttige til de her nævnte behandlinger- De aktive forbindelser og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er effektive over et bredt doseringsinterval, idet den aktuelle administrerede dosis er afhængig af faktorer, såsom den specielt anvendte forbindelse, den behandlede tilstand og typen og størrelsen af det behandlede pattedyr. Imidlertid vil den nødvendige dosering pr. dag normalt falde i intervallet 0,1 - 20 mg/kg, f.eks. kan ved behandling af voksne mennesker enkeltdoser på fra 0,1-5 mg/kg anvendes, mens der ved behandlingen af forsøgsdyr, såsom mus og rotter, kan benyttes enkeltdoser på fra 1-50 mg/kg.

De omhandlede forbindelser vil normalt blive indgivet oralt eller ved injektion, og til dette formål sædvanligvis blive anvendt i form af et farmaceutisk præparat. Sådanne præparater fremstilles efter en velkendt farmaceutisk teknik og indeholder mindst én aktiv forbindelse eller et aktivt salt i blanding med et farmaceutisk acceptabelt bærestof herfor. Ved fremstilling af sådanne præparater blandes den aktive bestanddel sædvanligvis med en bærer, fortyndes med en bærer eller indesluttes i en bærer, som kan være i form af en kapsel, et brev, et papir eller en anden beholder.

Når bæreren tjener som et fortyndingsmiddel, kan den være et fast, halvfast eller flydende materiale, der virker som bærestof, excipiens eller medium for den aktive bestanddel. Nogle eksempler på egnede bærere er lactose, dextrose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelsesarter, acaciagummi, calciumphosphat, alginater, tragacanth, gelatine, sirup, methylcellulose, methyl- og propylhydroxybenzoat, talkum, magnesiumstearat eller mineralolie. Præparaterne kan efter velkendt teknik udformes således, at dertilvejebringes hurtig, vedvarende eller forsinket frigivelse af den aktive bestanddel efter administrering til patienten.

U7577 18

Afhængig af administreringsmetoden kan de førnævnte præparater udformes som tabletter, kapsler eller suspensioner til oral brug og injektionsopløsninger til parenteral brug. Fortrinsvis udformes præparaterne i dosis-enhedsform, hvor hver dosis indeholder fra 1 - 500 mg, sædvanligvis fra 5 - 250 mg, af den aktive bestanddel.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil blive nærmere belyst under henvisning til de følgende eksempler.

19 147577

Eksempel 1.

cis-3-N,N-dimethylaminomethyl-2-(o-chlorphenyl)-bicyclo- [2,2,2]octan,hydrochlorid.

a) cis-o-chlorcinnamonitril♦ o-chlorbenzalcyanoeddikesyre (40 g, 0,193 m) blandedes grundigt med kobberpulver (3 g) og cuprooxid (1 g) og opvarmedes i vakuum ved en temperatur på 240 C under kraftig afgivelse af carbondioxid. Destillatet var en bleg gul olie, som viste sig at indeholde 71% cis-nitril ved NMR-prøve. Fraktioneret destillation af blandingen udførtes under opsamling af tidlige fraktioner, der indeholdt ren cis-isomer, kogepunkt 90-92 °C ved 1,2 mm/Hg.

b) cis-5-(o-chlorphenyl)-6-cyano-blcyclo[2,2,2]oct-2-en.

cis-o-chlorcinnamonitril (13 g, 80 mmol) og 1,3 cyclohexadien (11,43 ml, 120 mmol) sattes til et forseglet rør med et spor af hydroquinon og 1,2-dichlorbenzen og opvarmedes ved 150-160 °C i 2 uger. Produktolien udvaskedes adskillige gange med kold 40-60 °C benzin, efter forudgående fjernelse af højtkogende opløsningsmidler, og udvaskedes derpå gentagne gange med varmt 60-80 °C benzin. Disse sidste hold vaskebenzin opsamledes og reduceredes til en viskosolie (15 g rå, 77%). Krystallisation af en lille del af denne olie gav et hvidt krystallinsk faststof (smeltepunkt 105-106 °C). Remanensen anvendtes i den næste omsætning.

c) cis-2-(o-chlorphenyl)-3-cyanobicyclo[2,2,2]octan.

Rå cis-5-(o-chlorphenyl)-6-cyano-bicyclo[2,2,2]oct-2-en (5,9 g, 243 mmol) opløstes i absolut ethanol (40 ml) og reduceredes ved atmosfæretryk over 5% Palladium-på-trækul (0,6 g, 10 vægtprocent).

Efter optagelse af den teoretiske mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren, og opløsningen reduceredes til olie (4,72 g, 80%). Omkrystallisation fra ethanol gav et hvidt krystallinsk faststof (smeltepunkt 96-98 °C). ' d) cis-3-aminomethyl-2-(o-chlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]octan, hydrochlorid._ cis-2-(o-chlorphenyl)-3-cyanobicyclo[2,2,2]octan (4,0 g, 16,4 mm) i tør tetrahydrofuran (10 ml) tilsattes dråbevis til en afkølet og omrørt opløsning af lithiumaluminiumhydrid (0,87 g, 23,2 mm) i tør tetrahydrofuran (20 ml). Efter tilsætningen henstod opløsningen til antagelse af stuetemperatur og omrørtes natten over. Efter tilsætning af vand, dekanteredes opløsningen fra fast materiale, som vaskedes 20 147577 med ether. Opløsningerne samledes, og vaskedes derpå med 2N saltsyre. Det vandige lag adskiltes# gjordes basisk med 2N natriumhydroxidopløsning# og aminen ekstraheredes under anvendelse af ethylacetat. Efter tørring af de samlede ekstrakter over magnesiumsulphat gav filtrering og fjernelse af opløsningsmidlet en olie# som ved opløsning i ethanolsaltsyre og langsom tilsætning af ether gav den i titlen nævnte forbindelse (2,8 g) smeltepunkt 220-223 °C.

e) cis-3-N,N-dimethylaminomethyl-2-(o-chlorphenyl)-bicyclo[2#2#23octan#hydrochlorid._

Til cis-3-aminomethyl-2-(o-chlorphenyl)-bicyclo[2,2#2]octan (2,3 g, 8,1 mm) sattes natriumhydrogencarbonat (1,55 g, 18,5 mmol) og dimethylformamid (50 ml). Kolben afkøledes i is, og en blanding af myresyre 90% (2,03 ml, 45 mm) og formaldehyd (3,87 ml, 45 mmol) tilsattes langsomt. Efter tilsætningen opvarmedes opløsningen langsomt til tilbagesvaling. Efter 4 timer afkøledes opløsningen, sattes til vand (50 ml), gjordes alkalisk (pH=8) med fast kaliumhydroxid og ekstraheredes med ethylacetat. Det samlede ethylacetatlag udvaskedes med vand, tørredes over magnesiumsulphat, filtreredes og udsattes for reduceret tryk til opnåelse af en brun olie (2,2 g).

Saltet dannedes fra ethanolsaltsyre og omkrystalliseredes fra ethano1/etherblanding (1,7 g, smeltepunkt 215-217 °C).

Eksempel 2 og 3.

De følgende bicyclo[2,2,2]octylaminer fremstilledes på lignende måde: cis-3-N,N-dimethylaminomethy1-2-(m-chlorphenyl)-bicyclo- [2.2.2] octan,hydrochlorid, smeltepunkt 206-207 °C, cis-3-N,N-dimethylaminomethy1-2-phenylbicyclo[2,2,2]octan, hydrochlorid, smeltepunkt 220-223 °C.

Eksempel 4.

cis-3-N,N-dimethylaminomethyl-2-(p-fluorphenyl)-bicyclo- [2.2.2] octan,hydrochlorid.

cis-3-aminomethyl-2-(p-fluorphenyl)-bicyclo[2,2,2]octan (3 g, 0,0128 mol).(fremstillet som i Eksempel 1 d), med undtagelse af at p-fluorcinnamonitrilet fremstilledes ud fra p-fluorbenzaldehyd og cyanoeddikesyre ved fremgangsmåden, der er beskrevet i Organic 21 147577

Reactions, 15 374-381), eddikesyre (30 ml), ethanol (30 ml), 40% formaldehyd i vand (10 ml, 0,051 mol) og 5% Palladium-på-trækul 2 (1 g) hydrogeneredes i et Parr-apparat (60 lbs/inch )· Efter 4 timer frafiltreredes katalysatoren, og filtratet inddampedes. Olien opløstes i fortyndet saltsyre og ekstraheredes med ether. Syreekstrakterne gjordes basiske (5N natriumhydroxid) og ekstraheredes med ether. Etheren udvaskedes (H20), tørredes (MgSO^) og inddampedes til opnåelse af en olie (2,6 g, 80,4%), som ved opløsning i ethanol-saltsyre og tilsætning af ether gav hydrochloridsaltet. Udbytte 1,9 g (50%), smeltepunkt 232-234 °C.

Eksempel 5.

cis-2-(p-fluorphenyl)-3-N-methylaminomethyl-bicyclo- [2,2,2]octan,hydrochlorid.

Til en blanding af cis-3-aminomethyl-2-(p-fluorphenyl)-bicyclo[2,2,2]octan (1,34 g, 0.006 mol) / fremstillet på en måde analog med Eksempel ld), og natriumcarbonat (7,92 g, 0.078 mol) i ether (25 ml) ved 0 °C sattes dråbevis tr'ifluoreddikesyreanhydrid (12,0 g, 0.06 mol). Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 timer, hældtes opløsningen i is/vand og ekstraheredes med chloroform.

Chloroformen udvaskedes (vand), tørredes (MgSO^) og inddampedes til opnåelse af en olie (2 g). Efter opløsning af olien i acetone (50 ml), tilsattes methyliodid (4,6 g, 0.03 mol), derpå kaliumhydroxid (1,4 g, 0,03 mol), efterfulgt af opvarmning under tilbagesvaling i 1 time. Efter fordampning sattes remanensen til vand (50 ml) og opvarmedes under tilbagesvaling i 20 minutter. Efter ekstraktion med ether udvaskedes etheren, tørredes, inddampedes til opnåelse af en olie, som ved opløsning i ethanolsaltsyre og tilsætning af ether gav hvide krystaller. Udbytte 0,4 g (24,6%), smeltepunkt 236-238 °C.

Eksempel 6.

a) cis-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-N-methylaminomethyl-bicyclo- [2,2,2]octan,hydrochlorid._ 3,4-dichlorbenzaldehyd (175 g, 1 m), cyanoeddikesyre (100 g, 1,15 m) og pyridin opvarmedes under tilbagesvaling i 1 dag. Inddamp-ning gav en olie, som underkastedes fraktioneret destillation under 147677 22 anvendelse af en søjle (I ft. lang, 1/2 inch diameter) fyldt med glasspiraler. Total udbytte 88,9 g (45%, 30% cis/70% trans).

Odbytte af isoleret ren cis-isomer 17 g (9%) , smeltepunkt 60- 60,5 °C, kogepunkt 110 °C ved 0,15 mm.

Kun ren cis-isomer anvendtes i det næste trin b).

b) cis-6-cyano-5-(3,4-dichlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]oct-2-en.

1,3-cyclohexadien (60% opløsning, 13,8 g, 0,17 m), cis-3,4-dichlorcinnamonitril (17 g, 0.085 m) og benzen (10 ml) opvarmedes i et forseglet rør i nærværelse af få krystaller af hydroquinon ved 16Ό °C. Efter 17 dage inddampedes opløsningen, og remanensen ekstra-heredes med varm benzin (60-80 °C). Benzinen inddampedes til opnåelse af et faststof, som omkrystalliseredes fra ethanol til opnåelse af store krystaller af den i titlen nævnte forbindelse.

Udbytte 12,3 g (51,5%), smeltepunkt 115-116 °C.

c) cis-3-cyano-2-(3,4-dichlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]octan.

cis-6-cyano-5-(3,4-dichlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]oct-en (12 g, 0,043 m) i ethanol (50 ml) og chloroform (30 ml) hydrogeneredes ved 2 60 lb/inch i nærværelse af 5% Palladium-på-trækul (1,2 g). Katalysatoren frafiltreredes, og filtratet inddampedes til opnåelse af den i titlen nævnte forbindelse som et faststof (12 g), som omkrystalliseredes fra ethanol. Udbytte 8,4 g (70%), smeltepunkt 82-83 °C.

d) cis-3-aminomethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]- octan, hydrochlorid._

Til lithiumaluminiumhydrid (0,8 g, 0,021 mol) i ether (50 ml) sattes dråbevis ved 0 °C cis-3-cyano-2-(3,4-dichlorphenyl)-bicyclo- [2,2,2]octan (4 g, 0.014 m) i tetrahydrofuran (30 ml). Efter 4 timer tilsattes forsigtigt 5N NaOH (1 ml), derpå vand (4 ml) til dannelse af et fint hvidt bundfald, som frafiltreredes. Filtratet tørredes og inddampedes til dannelse af en olie. Ved tilsætning af ethanolsalt-syre dannedes hvide krystaller af hydrochloridsaltet. Udbytte 3 g (65,6%), smeltepunkt 274-277 °C. Denne forbindelse omdannes videre i eksempel 9. .

e) cis-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-N-methylaminomethyl-bicyclo- [2,2,2]octan,hydrochlorid. __ cis-3-cyano-2-(3,4-dichlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]octan (0,9 g, 23 147577 0,0032 m), dimethoxycarboniumfluorborat (0,8 g, 0,0128 m) og dichlor-methan (25 ml) opvarmedes under tilbagesvaling og omrøring i 1 dag. Blandingen afkøledes til 0 °C, og ethanol (4 ml) tilsattes, efterfulgt af inddampning. Remanensen opløstes i methanol (15 ml) til dannelse af cis-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-^nethoxy-N-methylimino)-methyl—bicyclo[2,2,2]octan, hvorefter der uden isolering ved 0°C forsigtigt tilsattes natriumborhydrid (0,75 g, 0,02 m).

Efter 1 time ved 0 °C gjordes blandingen sur med 5N HC1 og inddampedes. Remanensen fortyndedes med vand og ekstraheredes med ether.

Den vandige del gjordes basisk (5N NaOH) og ekstraheredes med ether. Etheren udvaskedes, tørredes og inddampedes til dannelse af en olie, som ved opløsning i ethanolsaltsyre gav det i titlen nævnte produkt som hvide nåle. Udbytte 0,72 g, (67%), smeltepunkt 247-248 °C.

. Eksempel 7.

cis-3-N-methylaminomethyl-2-phenyl-bicyclo[2,2,2]octan, hydrochlorid.

cis-3-cyano-2-phenyl-bicyclo[2,2,2]octan (2,1 g, 0,01 m), fremstillet som i Eksempel 1 c), dimethoxycarboniumfluorborat (3,2 g, 0,02 m) og dichlormethan (25 ml) opvarmedes under tilbagesvaling og omrøring i 1 dag. Blandingen afkøledes til 0 °C, og ethanol (3 ml) tilsattes, efterfulgt af inddampning. Remanensen opløstes i methanol (25 ml) til dannelse af cis-2-phenyl—3 -(methoxy-N-methyliminc)-methyl—bicyclo[2,2,2]octan, hvorefter der uden isolering ved 0°C forsigtigt tilsattes natriumborhydrid (2 g, 0,05 m). Efter 1 time ved 0°C gjordes blandingen sur med 5N HCl og inddampedes. Remanensen fortyndedes med vand og ekstraheredes med ether. Den vandige del gjordes basisk med 5N NaOH og ekstraheredes med ether. Etheren udvaskedes, tørredes (MgS04) og inddampedes til dannelse af en olie, som ved opløsning i ethanolsaltsyre gav hvide nåle af titelforbindelsen. Udbytte 1 g (38%), smeltepunkt 213-215°C.

Eksempel 8.

3-N,N-dimethylaminomethyl-2-phenyl-bicyclo[2,2,2]oct-2-en, hydrochlorid.

a) 3-formyl-2-phenyl-bicyclo[2,2,2]oct-2,5-dien.

1,3-cyclohexadien (70% opløsning, 10 ml, 0,09 mol) og phenylpropargylaldehyd (4 g, 0,03 m) opvarmedes under tilbagesvaling, i nærværelse af få krystaller af hydroquinon i 5 dage. Opløsningen 24 147577 inddampedes, og remanensen destilleredes. Udbytte 3,8 g (61%), kogepunkt 110-120 °C ved 0,1 mm. NMR viste, at blandingen indeholdt 75% af det ønskede produkt.

b) 3-formyl-2-phenyl-bicyclo[2,2,2]oct-2-en.

3-formyl-2-phenyl-bicyclo[2,2,2]octa-2,5-dien (3,7 g, 0,018 m), 5% Palladium-på-trækul (0,3 g) og ethylacetat (100 ml) hydrogeneredes i 1 uge. Katalysatoren frafiltreredes, og filtratet inddampedes, dernæst destilleredes remanensen to gange. Udbytte 1,9 g (51%), kogepunkt 160 °C ved 0,2 mm/Hg.

c) 3-formyl-2-phenyl-bicyclo[2,2,2]oct-2-en (alternativ fremgangsmåde)._ trans-3-formyl-2-phenyl-bicyclo[2,2,2]octan (10,7 g. 0,05 m) i chloroform (50 ml) sattes til cupribromid (22,3 g, 0,1 m) i ethylacetat (50 ml). Blandingen op'varmedes under tilbagesvaling i 4 timer, henstod natten over ved stuetemperatur, behandledes med trækul og inddampedes til dannelse af 3-brom-3-formyl-2-phenyl-bicyclo[2,2,2]-octan som en brun olie (smeltepunkt = 65-66 °C efter krystallisation fra ethanol). Olien opløstes i dimethylformamid (50 ml), og lithium-bromid (5 g, 0,057 m) og lithiumcarbonat (5 g, 0,078 m) tilsattes, idet blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 2 timer. Efter tilsætning af vand (600 ml) og ekstraktion med ether, udvaskedes etheren, tørredes (MgSO^) og inddampedes til dannelse af en olie, som destilleredes. Udbytte 8,3 g, (76%), kogepunkt 160 °C ved 0,2 mm/Hg.

d) 3-hydroxymethyl-2-phenyl-bicyclo[2,2,2]oct-2-en.

Til lithiumaluminiumhydrid (1 g, 0,03 m) i ether (50 ml) sattes dråbevis ved 0 °C 3-formyl-2-phenyl-bicyclo[2,2,2]oct-2-en (4,2 g, 0,02 m) i ether (40 ml). Efter 1 time tilsattes forsigtigt 5N natriumhydroxid (1 ml), efterfulgt af vand (5 ml). Efter filtrering inddampedes filtratet til dannelse af en olie, som anvendtes direkte i e) herunder.

e) 3-N,N-dimethylaminomethyl-2-phenyl-bicyclo[2,2,2]oct-2- en,hydrochlorid._

Til 3-hydroxymethyl-2-phenyl-bicyclo[2,2,2]oct-2-en (1,4 g, 0,008 m) i dichlormethan (20 ml) og triethylamin (5 ml) ved 0 °C sattes dråbevis methansulphonylchlorid (2,4 ml, 20% overskud). Efter 1 dag ved 0 °C hældtes blandingen på is og ekstraheredes med dichlor- 25 147577 methan. Dichlormethanen tørredes (MgSO^) og inddampedes til dannelse af en olie (1,7 g). Olien opløstes i dichlormethan (20 ml) og sattes til dimethylamin (15 ml af en 30% opløsning i ethanol) ved 0 °C.

Efter omrøring ved stuetemperatur i 3 dage inddampedes opløsningen, og remanensen opløstes i 5N HC1 og ekstraheredes med ether. Etheren tørredes (MgSO^) og inddampedes til dannelse af en olie (0,5 g), som ved opløsning i ethanolsaltsyre gav hvide nåle. Udbytte 0,48 g (26%), smeltepunkt 236-237 °C.

Eksempel 9.

cis-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-N,N-dimethylaminomethyl-bicyclo- [2,2,2]octan,hydrochlorid.

cis-3-aminomethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]-octan, hydrochlorid (4 g, 0,012m), fremstillet i henhold til eksempel 6 d), eddikesyre (30 ml), ethanol (30 ml), 40% formaldehyd i vand (20 ml, 0,1 m) og 5% palladium-på-trækul (1 g) hydrogeneredes i et Parr-apparat (60 lbs/inch ). Efter 5 timer frafiltreredes katalysatoren, og filtratet inddampedes. Olien opløstes i fortyndet saltsyre og ekstraheredes med ether. De vandige ekstrakter gjordes basiske (5N NaOH) og ekstraheredes med ether. Etheren udvaskedes (H20), tørredes (MgSO^) og inddampedes til dannelse af en olie, som ved opløsning i ethanolsaltsyre og tilsætning af ether dannede den i titlen nævnte forbindelse. Udbytte 3,2g(74%), smeltepunkt 223-225 °C.

Eksempel 10.

(+)- og (-)-cis-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-N,N-dimethylaminomethyl-bicyclo[2,2,2]octan,hydrochlorid.

Aminhydrochloridproduktet fra Eksempel 9 opløstes i varmt vand, indeholdende tilstrækkelig ethanol til opløsning. Overskud af kalium-carbonatopløsning tilsattes derpå, og blandingen omrystedes. Den således frigjorte frie base ekstraheredes derpå med ether, etherekstrak-terne tørredes med magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes til dannelse af en olie, som krystalliserede ved henstand i få dage.

Den krystallinske frie base opløstes derpå i kold ethylacetat (2,63 g, i 25 ml), indeholdende ethanol (2,5 ml). D-(+)-camphorsulfon- 26 147577 syre (1,95 g), opløst i varm ethylacetat (25 ml), sattes til denne opløsning. Den samlede opløsning omrørtes langsomt, indtil hvide krystaller af syre-/aminsaltet udfældedes. Reaktionsblandingen henstod i 24 timer, og saltet fjernedes ved filtrering.

Dette salt omkrystalliseredes gentagne gange fra ethylacetat og ethanol, indtil konstant smeltepunkt og specifik rotation opnåedes .

[a]23 = + 81° (C = 0,5%, EtOH) smeltepunkt 219 °C.

Det rene camphorsulfonsyre-/aminsalt opløstes derpå i varmt vand, og overskydende kaliumcarbonat tilsattes til frigørelse af den frie base, som derpå ekstraheredes med ether. De samlede ether ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes til en olie. Denne olie opløstes i ethanol. HC1 sattes dernæst til opløsningen, efterfulgt af tilstrækkelig ether til udkrystallisation af hydrochloridsaltet natten over. Det hvide HCl-salt, som dannedes, var (+)-cis-2-(3,4-dichlorphenyl)- 3-N,N-dimethylaminomethylbicyclo[2,2,2]octan,hydrochlorid.

[a]32 = + 99° (C = 0,4%, EtOH)

Smeltepunkt 224-226 °C.

På lignende måde opnåedes ved anvendelse af en modifikation af den ovennævnte opspaltningsmetode: (-)-cis-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-N,N-dimethylaminomethylbicyclo- [2,2,2]octan,hydrochlorid.

[a]22 = - 99° (C = 0,4%, EtOH).

Eksempel 11.

3-N-methylaminomethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]-oct-2-en,hydrochlorid a) trans-3-formyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]oct-5-en trans-3,4-dichlorcinnamaldehyd (J. Med. Chem. 14, 797 (1971)) » 27 147577 (71,9 g, 0,36 m), 1,3-cyclohexadien (56 ml af en 70% opløsning, 0,45 m) og benzen (25 ml) opvarmedes i et-forseglet rør i nærværelse af nogle få krystaller af hydroquinon ved 180 °C. Efter 4 dage inddampedes opløsningen, og remanensen rensedes ved kolbe til kolbe destillation til dannelse af den i titlen nævnte forbindelse som en gul olie, udbytte 62 g, kogepunkt 200 °C ved 0,1 mm/Hg.

b) trans-3-formyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]octan trans-3-formyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]oct-5-en (62 g, 0,218 m) hydrogeneredes i ethylacetat (400 ml) ved atmosfæretryk i nærværelse af 5% Pd/C (6,2 g). Efter 3 timer frafiltreredes katalysatoren, og filtratet inddampedes til dannelse af den i titlen nævnte forbindelse som en olie, som udkrystalliseredes fra petroleums-ether (60 - 80 °C), udbytte 51,3 g (81%), smeltepunkt 73-74 °C.

c) 3-formy1-2-(3,4-dichlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]oct-2-en

Cupribromid (45,7 g, 0,205 m) sattes til trans-3-formyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]octan (29 g, 0,102 m) , opløst i en blanding af chloroform (355 ml) og ethylacetat (355 ml). Efter opvarmning under tilbagesvaling i 2 timer filtreredes opløsningen, og filtratet inddampedes til dannelse af 3-brom-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-formyl-bicyclo[2,2,2]octan som en brun olie. Denne olie opløstes i dimethylformamid (350 ml), og lithiumbromid (17,8 g, 0,204 m) og lithiumcarbonat (15,2 g, 0,204 m) tilsattes, idet blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 2 timer. Efter overførsel af opløsningen til vand (3 1) og ekstraktion med dichlormethan udvaskedes dichlor-methanekstraktet, tørredes (MgSC>4) og inddampedes til dannelse af en olie (31 g) som rensedes ved kolbe til kolbe destillation. Udbytte 25,3 g (88%), kogepunkt 190 °C ved 0,1 mm/Hg.

Smeltepunkt 71 - 71,5 °C (efter krystallisation fra petroleumsether (60-80 °C)).

d) N- i 2-(3,4-dichlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]oct—2—en-3—ylj - metnylidenmethylamin._

En 33% opløsning af methylamin i ethanol (250 ml) sattes på én gang til 3-formyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]oct-2-en (25 g, 0,089 m) i dichlormethan (50 ml) ved 0 °C. Efter 1 time inddampedes 28 147577 opløsningen til dannelse af en olie. Udbytte 26 g (100%). Et infrarødt spektrum udviste fuldstændigt tab af carbonylgruppen. En top ved 1630 cm 1 indicerede nærværelsen af en imin (-CH=N-Me-gruppe).

M+ 293/295.

e) 3-N-methylaminomethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]- oct-2-en, hydrochlorid.______

Natriumborhydrid (6 g, 0,162 m) sattes til N- [ 2-(3,4-dichlorphenyl )-bicyclo[2,2,2]oct-2-en-3-ylj -methyliden-methylamin (26 g, 0,089 m) i methanol (250 ml) ved 0 °C over en periode af 45 minutter, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur natten over. Methanolen afdampedes, remanensen opløstes i fortyndet saltsyre, og blandingen ekstraheredes med ether. De vandige portioner gjordes basisk (5N NaOH) og ekstraheredes med ether. Etheren udvaskedes (I^O), tørredes (MgSO^) og inddampedes til dannelse af en farveløs olie 21,4 g (81,3%). En prøve af produktet opløstes i ethanolsaltsyre, og ether tilsattes til dannelse af den i titlen nævnte forbindelse, smeltepunkt 247,0-249 °C.

f) 3—N,N-dimethylaminomethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-bicyclo- [2,2,2]oct-2-en,hydrochlorid._

En blanding af en 90% myresyre (18,5 ml, 0,36 m) og 37% formaldehyd (29,3 ml, 0,036 m) sattes ved 0 °C til 3-N-methylaminomethyl- 2-(3,4-dichlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]oct-2-en (0,072 m, 21,4 g) i dimethylformamid (36 ml). Efter opvarmning under tilbagesvaling i 5 timer gav inddampning en farveløs remanens, hvortil sattes vand (1 liter), derpå 5N HC1. Efter ekstraktion med ether, gjordes den vandige del basisk (5N NaOH) og ekstraheredes igen med ether. Etheren udvaskedes, tørredes (MgSO^) og inddampedes til dannelse af en farveløs olie, som ved opløsning i ethanolsaltsyre, efterfulgt af tilsætning af ether, gav det i titlen nævnte produkt, som udkrystalliseredes fra en IPA/hexan-blanding, udbytte 15,8 g (63%), smeltepunkt 204 -207 °C.

29

Eksempel 12 147577 3-N,N-dimethylaminomethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]oct--2-en,hydrochlorid.______ 3-N,N-dimethylaminocarbonyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]-oct-2-en (83,3 g; 0,257 M) opløstes i tør diethylether (1000 ml, og den resulterende opløsning sattes dråbevis i løbet af 30 minutter til en omrørt opslæmning af LiAlH^ (14,0 g; 0,37 M) i tør ether (200 ml) under en tør nitrogenatmosfære i en 5-liter kolbe med flangehals. Temperaturen holdtes på 15-25°C med is/vandbad-køling.

Efter tilsætningen hydrolyseredes reaktionsblandingen ved langsom tilsætning af I^O-mættet ether (600 ml), I^O/THF (10 ml + 40 ml) og endelig IN NaOH (40 ml), det hele ved <10°C (isbad-køling).

De uopløselige uorganiske stoffer fjernedes ved filtrering, filtratet tørredes (MgSO^) og gjordes dernæst surt til pH-værdi 1 med HCl/EtOH. Det udfældede hvide faste stof fjernedes ved filtrering, vaskedes med tør ether og tørredes dernæst under vakuum til dannelse af titelforbindeIsen, smp. 204-7°C.

Eksempel 13

De følgende yderligere forbindelser fremstilledes under anvendelse af fremgangsmåder i lighed med de ovenfor beskrevne.

cis-3-N-methylaminomethyl-2-(p-tertiærbutylphenyl)-bicyclo- [2,2,2]octan,hydrochlorid, (smeltepunkt 273-276°C), cis-3-N-methylaminomethyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]-octan,hydrochlorid, (smeltepunkt 265 - 267 °C), cis-3-N,N-dimethylaminomethyl-2-(p-bromphenyl)-bicyclo[2,2,2]-octan,hydrochlorid, (smeltepunkt 238 °C), cis-3-N-methylaminomethyl-2-(p-bromphenyl)-bicyclo[2,2,2]octan, hydrochlorid, (smeltepunkt 241 °C), cis-3-N-methylaminomethyl-2-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-bicyclo[2,2,2]octan,hydrochlorid, (smeltepunkt 223 °C), 30 147577 cis-3-N,N-dimethylaminomethyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-bicyclo[2,2,2]octan,maleat, (smeltepunkt 124 - 125 °C), 3-N-methylaminomethyl-2-(4-nitrophenyl)-bicyclo[2,2,2]oct-2-en, hydrochlorid, (smeltepunkt 246 - 247 °C), 3-N-methylaminomethyl-2-(4-chlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]oct-2-en,hydrochlorid, (smeltepunkt 251 -253 °C), 3-N,N-dimethylaminomethyl-2-(4-chlorphenyl)-bicyclo[2,2,2]-oct-2-en,hydrochlorid, (smeltepunkt 195 °C).

i

Claims

147577 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-phenyl--bicyclooctan- eller -octenaminer med den almene formel (I) R - CH2 - NR1R2 (I) eller optisk aktive isomere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori 1

2 R er C^-alkyl, R er hydrogen eller C^-alkyl, og R er en 2-phenyl-bicyclogruppe med den almene formel 3 4 hvori R og R hver for sig betegner et hydrogenatom, som gensidigt er i cis-stilling, eller tilsammen betegner en enkelt kemisk binding, og hvori Ar betegner en eventuelt substitueret phenylgruppe med den almene formel 5 6 hvori R og R hver for sig betegner ens eller forskellige substituenter i form af hydrogen, halogen, trifluor-methyl, nitro, C^_^-alkyl eller C^_^-alkoxy, eller tilsammen betegner C1_3-alkylendioxy, KENDETEGNET ved, at man