DK143384B - Ltv-organosiloxan-formmassebaserede baerermaterialer for laegemidler - Google Patents
Ltv-organosiloxan-formmassebaserede baerermaterialer for laegemidler Download PDFInfo
- Publication number
- DK143384B DK143384B DK428175AA DK428175A DK143384B DK 143384 B DK143384 B DK 143384B DK 428175A A DK428175A A DK 428175AA DK 428175 A DK428175 A DK 428175A DK 143384 B DK143384 B DK 143384B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- parts
- drug
- weight
- units
- organopolysiloxane
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0039—Devices retained in the uterus for a prolonged period, e.g. intrauterine devices for contraception
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/2036—Silicones; Polysiloxanes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
Description
(19) DANMARK (^}
|p (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 143384 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 4281/75 (51) IntCI.3 A 61 K 47/00 (22) Indleveringsdag 24. s ep. 1975 (24) Løbedag 24. s ep. 1975 (41) Aim. tilgængelig 25· mar. 1976 (44) Fremlagt 17· aug. 1981 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 24. S ep. 1974, 2445971, DE
(71) Ansøger SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, Berlin und Bergkamen, 1 Berlin 65, DE.
(72) Opfinder Gisela Schoepflin, DE.
(74) Fuldmægtig Firmaet Chas. Hude.
(54) LTV-organosi loxan-f ormmas s ebas e= rede bærermaterialer for læge= midler.
Opfindelsen angår LTV-organosiloxan-formmassebaserede bærermaterialer for lægemidler med konstant og vedvarende afgivelse af terapeutisk aktiv forbindelse.
De med bærermaterialet ifølge opfindelsen fremstillede lægemidler er en let indførlig, let tilbagehalelig og let fjernelig kilde til lægemiddelindgivelse over længere tid med uafbrudt gunstig virkning på mennesker og dyr. Med deres hjælp er det blevet muligt at ingive lægemidler kontinuerligt i løbet af bestemte tider for medicinbehandling.
143334 2
Det er kendt, at organopolysiloxanelastomere er egnede som bærermateriale for depotlægemiddeltilberedninger til langtidsbehandling i den levende organisme, da de hverken bliver nedbrudt eller resorberet af dette og har god vævsforligelighed i sammenligning med andre syntetiske polymere.
I organopolysiloxanelastomere og i organosiloxanharpiksforstærkede organopolysiloxanelastomere indesluttede, ikke-ionogene, lipoidop-løselige, terapeutisk aktive stoffer bliver afgivet lidt efter lidt fra bærermaterialet (f.eks. Kind et al., Steroids 11 (5), 675-680 (1968), Dzuik og Cook, Endocrinology 78, 208-211 (1966), Carret og Chemburkar, J. Pharm. Sci. 57, 1401-1409 (1968),DE offentliggørelsesskrift nr. 2.158.226).
Anvendelsen af organopolysiloxanelastomere og organosiloxanharpiks-forstærkede organopolysiloxanelastomere som lægemiddelbærermateriale i fast form med kontrollerbar afgivelse af terapeutisk aktive stoffer er i og for sig kendt (U.S.A. patentskrift nr. 3.279.996, britisk patentskrift nr. 998.794 og de offentliggørelsesskrift nr. 1.912.343, 1.900.196, 1.467.861 samt 2.158.226).
Følgende organopolysiloxanelastomerråstoffer til fremstilling af bærermaterialer for lægemidler er egnede:
Varmehærdelige organopolysiloxaner, der skal vulkaniseres med hærdningskatalysatorer på peroxidbasis såsom benzoylperoxid eller di-p-chlorbenzoylperoxid ved temperaturer på ca. 200°C og behøver en varme efterbehandling .
Der bliver desuden ved stuetemperatur efter tilsætning af tværbindingsmidler i nærværelse af hærdningskatalysatorer under luftens ad- . gang til elastomere tilsat hærdende hydroxylendeafsluttede organopolysiloxaner af ETV-typen (room temperature vulcanising). Typiske hærdningskatalysatorer er metalsalte af carboxylsyrer, f.eks. tinoc-toat.
Desuden kendes også anvendelsen af enkeltkomponent-silikonkautsjuk-masser, som ved stuetemperatur i nærværelse af luftfugtigheden hærder uden yderligere tilsætning. Disse enkeltkomponentmasser indeholder hovedsagelig organopolysiloxaner med to endestillede acyloxygrupper, såsom acetoxygrupper, som i nærværelse af luftfugtigheden hydrolyse- 3 143384 rer under dannelse af trifunktionelle siloxanenheder og i polymeri-satet virker som tværbindingsmiddel under dannelse af elastomere.
Det er yderligere kendt, at platinkatalyserede additionstværbindende tokomponent-dimethylpolysiloxanmasser ved stuetemperatur eller let forhøjet temperatur er egnede som bærermateriale for depotlægemidler til langtidsbehandling i den levende organisme (De offentliggørelsesskrift nr. 2.158.226 = DK patentskrift nr. 136.399) . For det meste anvendes dimethylpolysiloxaner, som hver har en vinylgruppe i enden af kæden. Vinylgrupperne må dog ikke være endestillede.
Som tværbindingsmiddel tjener herved en methylhydrogenpolysiloxan med den almene formel
H
— Si—0— CH, 3 Jx som eventuelt også kan indeholde dimethylpolysiloxangrupper, dog indeholder de mindst 3 H-atomer pr. molekyle (Chemiker-Zeitung 97 (4) (1973) 178-179).
Ifølge dansk patentskrift nr. 136.399 er siliconelastomerbærermate-rialet ejendommeligt ved, at siliconelastomeren er af LTV-typen, dvs. sådanne, som fås af lineære organopolysiloxaner indeholdende alkenyl-og Si-H-bindinger i nærværelse af ædelmetalkatalysatorer ved vulkani-sation ved stue- eller legemstemperatur eller især ved 40-120°C, idet der, alt efter arten og antallet af de funktionelle grupper i organo-polysiloxanerne, dannes enten rene eller organosiloxanharpiksholdige elastomere.
Ifølge dansk patentskrift nr, 136.399 anvendes LTV-siliconkautsjuk-tokomponentmasser ifølge U.S.A. patentskrift nr. 2.823.218 bestående af 89-91% lineære dimethylpolysiloxaner, som maksimalt indeholder 0,5 mol% methylvinylsiloxanenheder, og med en molekylvægt på 500-1000, som pr. molekyle indeholder 3 Si-H-bindinger og er katalyserede med platin eller platinforbindelser, såsom hexachlorplatinsyre, som bærermaterialer for depotlægemiddeltilberedninger til langtidsbehandling i den levende organisme.
4 143384
Ifølge dansk patentskrift nr. 136.399 egner sig ligeledes platinkatalyserede additionstværbindende dimethylpolysiloxan-tokomponent-masser, som for indtil 85-89% består af dimethylpolysiloxan, indeholdende maksimalt 0,5 mol% methylvinylsiloxanenheder, 5-6% dime= thylpolysiloxan med Si-H-bindinger og 5-10% af en tværbindende og forstærkende virkende dimethylpolysiloxanharpiks med maksimalt 1,2 mol% methylvinylsiloxanenheder, katalyseret med en platinforbindelse, som bærermateriale til fremstilling af langtids-depotlægemiddelformer.
Anvendelsen af additionstværbindende dimethylpolysiloxan-tokomponent-masser som bærermaterialer for depotlægemiddelformer strander ofte på, at disse masser kun i blanding med terapeutisk aktive stoffer, som kemisk næsten er mættede stoffer, kan overføres i brugbare vul-kanisater. Umættede stoffer som f.eks. 3-methoxy-19-nor-17a-pregna-1,3,5(10)-trien-20-yn-17-ol (mestranol) og ethynyløstradiol forhindrer i blanding med disse LTV-silikonkautsjuk-tokomponentmasser vulkaniseringen af silikonbasen.
Det har nu vist sig, at man på overraskende måde kan fremstille lægemidler til langtidsanvendelse med lipofile, ikke-ionogene terapeutisk aktive stoffer, uafhængigt af hvor stærkt umættet stofferne er, når man som bærermateriale anvender visse silikon-copolymerholdige LTV-organopolysiloxan-tokomponentformmasser.
Disse platinkatalyserede silikonkautsjuk-tokomponentmasser af LTV-typen er i og for sig kendte (jvf. DE fremlæggelsesskrift nr. 1.900.969, DE offentliggørelsesskrift nr. 1.940.124, U.S.A. patentskrift nr. 3.271.362 samt U.S.A. patentskrift nr. 2.970.150, U.S.A. patentskrift nr. 2.823-218, 3-159.601, 3.159.662 og 3.220.972), Bærermaterialet ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, at det udover katalytiske mængder af platin eller en platinforbindelse er sammensat af 20-100 vægtdele af en vinyltermineret dimethylpolysiloxan med formlen CH, ~] CH, ,3 i 3 CH = CH— Si - O--Si — CH = CH,, z , , z CH, CH, 3 -ln 5 U3 3 84 hvori n er et helt tal mellem 200 og 1600, 4,5-15 vægtdele af et tværbindingsmiddel i form af en methylhydrogenpolysiloxan med den reducerede bruttoformel pr. Si-atom <CH3>aVi04-a-l, —2— hvori forholdet a/b har en værdi fra 1 til 5, og summen a+b har en værdi fra 1 til 2,5 og indeholdende mindst tre til forskellige
Si-atomer bundne hydrogenatomer pr. molekyle, og 5-50 vægtdele af en organopolysiloxancopolymer bestående af 40 mol^ SiOg-en- heder, 45 mol$ (CH^)^SIOq ^-enheder og 15 molfo (CH2=CH) (CH^)^
SiOn ^-enheder.
0,5
Methylhydrogenpolysiloxanen virker som tværbindende middel. Vulkaniseringen ved stuetemperatur kan forhales ved hjælp af kobber(ll)-ioner, hvorhos der anvendes 2,61-75 vægtdele kobber(II)-ioner pr. vægtdel platin.
Selv om vulkaniseringen af organopolysiloxanformmasserne kan ske i nærværelse af ædelmetalkatalysatorer ved stuetemperatur eller ved materialetemperaturen, er vulkaniseringen ved svagt forhøjet temperatur særlig fordelagtig. Vulkaniseringstiden for den katalyserede blanding udgør fra 1 til 6 timer ved 60-120°C.
Det skal nævnes, at ved vulkaniseringen dannes der ingen biprodukter. En efterfølgende varmebehandling af det hærdede produkt er derfor overflødig.
Den platinholdige komponent i formmassen kan anvendes i en af de kendte former, som katalyserer reaktionen mellem siliciumbundne hydrogengrupper og siliciumbundne vinylgrupper. Der kan nævnes metallisk platin per se eller platin på bærermaterialer, såsom silicagel eller carbonpulver, eller platinsalte, som hexachlor-platinsyre, platincarbonyl-dichlorid PtCOC^ eller platindicar-bonyldichlorid PtCCO^Clg.
6 Λ f O *> & * I *4 0 O u
Alle disse platinforbindelser er anvendelige som katalysatorer i bærernaterialet ifølge opfindelsen.
Platinforbindelser, der anvendes i fast form som katalysator, lader tværbindingsreaktionen forløbe langsomt og vanskelig regulerbar, hvorhos reaktionen som sådan lettere kan afbrydes end ved anvendelsen af tilsvarende katalysatorer i opløsning. Hexachlorplatinsyre anvendes som katalysator fortrinsvis opløst i isopropanol, PtCOCl,, og PttCCOgClg i en vinylgruppeholdig diorganopolysiloxan indeholdende 10-15 mol% vinylgrupper. Herved skal platin anvendes i en mængde på mindst 0,1 vægtdel pr. million. Da forureninger af formmasserne kan forgifte sådanne ringe katalysatormængder, anvendes fortrinsvis 10-40 dele pr. million platin. Større platinmængder påvirker ikke reaktionen.
Bærermaterialet ifølge opfindelsen er inaktiv overfor ikke-ionogene, lipofile terapeutiske aktive stoffer, ugiftig for den levende organisme, forligelig og bliver ikke absorberet deraf. Det er universelt egnet som bærer for ikke-ionogene, lipofile terapeutisk aktive stoffer og kombinationer deraf, hvormed uønskede tilstande i eller på menneskelige eller dyriske organismer skal behandles eller reguleres .
Bærermaterialerne ifølge opfindelsen for lægemidler egner sig på grund af deres særlige struktur til fremstilling af depotlægemiddelformer med ikke-ionogene, lipoidopløselige terapeutisk aktive stoffer, som indeholder umættede bindinger i molekylet. Som sådanne skal eksempelvis nævnes 3-methoxy-19-nor-17cc-pregna-l, 3,5(l0)-dien-20-yn-17-ol (me-stranol), ethynyløstradiol, 3-cyklopentyloxy-17a-ethynyl-l,3,5(10)-østratrien-17P-ol, Γ7α:-ethynyl-17β-hydroxy-4-androsten-3-on (ethiste-ron), 17p-hydro:xy-5a-methyl-17<x-(l-propynyl)-4-androsten-3-on (dirne-thisteron), 17β-1^πΐΓ(^-Γ7α-θ1Λΐ3η^Γΐ-19-ηοΓ·~4-&ΜΓθ3ΪΘη-3-οη (norethi-steron), 17β-acetoxy-Γ7a-ethynyl-19-nor-4-androsten-3-on (norethiste-ronacetat), 17P-hydroxy-17a-ethynyl-19-nor-5(10)-androsten-3-on (nor-ethynodrel), 17β-1^Γ£^-17α-ν1^1-5(ΐθ)-03ΐΓθη-3-οη (vinyløstrenolon), 3β, 17β-diacetoxy-17oc-ethynyl-4-østren (ethynodiolacetat), 17oc-ethynyl-19-nor-4-androsten-17p-ol (lynoestrenol), 3-cyklopentyloxy-17β-acet= oxy-17a-øthynyl-3,5-østradien (quingestanolacetat), dl-17β-hydroxy-13p-ethynyl-17a-ethynyl-4-gonen-3-on (dl-norgestrel), d-norgestrel, 7 U3384 17oc-acetoxy-l6-methylen-4,6-pregnatrien-3,20-dion, 17p-hydroxy-17oc-ethynyl-4,9,ll-østratrien-3-on (norgestrienon) og 17p-heptanoyloxy-17a-ethynyl-4-østren-3-on (norethisteronønanthat).
Bærermaterialerne ifølge opfindelsen for lægemidJer har den fordel, at det inkorporerede virksomme lægemiddel jævnt forhalet kan blive afgivet i nøjagtig kontrollerbar mængde, selv i den allermindste dosering. Herved bliver der i den levende organisme muliggjort en ensartet og konstant koncentration af virksomt stof i løbet af et forudbestemt tidsrum, medens de fysiologiske virkninger er ønsket. Bærermaterialerne ifølge opfindelsen kombineres med 10-60$, fortrinsvis 30-55$, virksomt stof.
Et yderligere vigtigt træk ved bærermaterialet ifølge opfindelsen for lægemidler består i, at dens form for så vidt kan vælges efter ønske, da denne kun bliver bestemt af arten og mængden af det virksomme stof, der skal indgives, af den ønskede afgivelseshastighed af terapeutisk aktive stoffer fra bæreren og af applikationsstedet, da vulkanisationen af de omhandlede organopolysiloxaner er mulig i lukkede og åbne systemer, da hverken hærdningsgraden eller hærdningshastigheden påvirkes forstyrrende af luftfugtigheden.
Af bærermaterialet bliver de ønskede lægemidler fremstillet således, at man blander komponenterne med det terapeutisk aktive stof og derpå vulkaniserer ved forhøjet temperatur, fortrinsvis ved 40-120°C. Lægemidlerne er da helt eller delvis opbygget efter matrix-princippet. Lægemidlerne kan imidlertid også bestå af en kerne af virksomt stof og et udvendigt silikonelastomerhylster af vilkårlig tykkelse og fattigt på virksomt stof eller omvendt bestå af en lægemiddelfattig kerne omgivet af et elastomerlag med lægemiddel. Et sådant lægemiddelfattigt hylster over en lægemiddelberiget kerne med overvejende suspenderet virksomt stof fås f.eks. ved kortvarig ekstraktion af et efter matrix-princippet opbygget lægemiddel med et egnet opløsningsmiddel, f.eks. lige dele ethanol og vand. Lægemidlet kan også fremstilles i form af profetiske indretninger til legemet, hvorfra det virksomme stof afgives forhalet. Hvis det kræves, kan også katalyserede blandinger af elastomerråstof og virksomt lægemiddel injiceres og blive vulkaniseret på et forud bestemt virkested.
8 U33CÆ
Til specielle anvendelser kan det være nyttigt at forsyne lægemiddelbæreren med en tilbagehalingstråd af egnet materiale som f.eks. kirurgsilke og at indføre den i en egnet applikator.
lægemidlet kan også om nødvendigt bestå af en lægemiddelberiget kerne af det eller de virksomme stoffer og hjælpestoffer, som ikke i nævneværdig grad er opløselige i siliconelastomeren, eller medfører afgivelsen af det virksomme stof i ønsket omfang, og et derover anbragt lægemiddelfattigt eller lige så lægemiddelberiget ITV-siliconelastomerhylster.
Lægemidlerne kan implanteres i organet, hvori det skal virke, såvel som i andre legemsdele, i hvilke en af lægemidlet forårsaget virkning er ønsket. Til bedre lokalisering i legemet kan bærermaterialet for lægemidlet indeholde bariumsulfat.
Med bærermaterialet ifølge opfindelsen kan man med succes anvende mange virksomme lægemidler, som ikke i egnede lægemiddeltilberedninger kunne anvendes med de hidtil kendte og sædvanlige bærermaterialer, f.eks. til intrauterin eller intravaginal applikation af terapeutisk aktive stoffer.
Bærermaterialet ifølge opfindelsen for lægemiddel kan også anvendes til indføring af en grunddosis af det virksomme stof, og en yderligere periodevis nødvendig højere dosering kan ske ved oral eller parenteral applikation.
De terapeutisk aktive stoffer findes overvejende suspenderet i bærermaterialet. kaste stoffer er i reglen mere kemisk stabile end opløsninger og lader sig derfor fordelagtigt anbringe på applikationsstedet. Til fremstilling af en suspension bliver de virksomme stoffer fortrinsvis i tør pulveriseret form forarbejdet således, at de fås ensartet fordelt og overvejende suspenderet i de til anvendelsesformålet optimale kornstørrelser eller mere eller mindre komprimeret og omgivet af elastomer i bærermaterialet. Jo mere vandopløseligt det terapeutisk virksomme stof er, des større vælges partiklerne. Partikelstørrelsen ligger hensigtsmæssigt i intervallet fra 2 til 500 um.
Bærermaterialet ifølge opfindelsen kan steriliseres i mættet tryk- 9 1433 8/» vanddamp ved 120°C, uden at der derved sker uønskede ændringer.
Lægemidler på basis af bærermaterialet ifølge opfindelsen nedbrydes ikke ved mekaniske påvirkninger, og ved indføring i organismen bliver de ikke så let beskadiget ved håndtering med metalinstrumenter som lægemiddelbærere på basis af RTV-elastOmere, som ofte til forbedring af de mekaniske egenskaber måtte tilsættes aktive fyldstoffer med deres uheldige egenskaber på lægemidlet.
Som det fremgår af følgende sammenligningsforsøg, har bærermaterialet ifølge opfindelsen særlige fordele fremfor bærermaterialet ifølge dansk patentskrift 136.399 ved anvendelsen af kemisk umættede terapeutisk aktive forbindelser.
Den fordelagtige anvendelse af bærermaterialet ifølge opfindelsen er betinget af det anderledes vulkanisationsforhold i sammenligning med kemisk umættede terapeutisk aktive forbindelser som f.eks. ethinyløstradiol. I almindelighed er fordelen ved anvendelse af bærermaterialet ifølge den foreliggende opfindelse betinget af, at det egner sig som lægemiddelbærer for ikke-ionogene, lipofile, terapeutisk aktive forbindelser uafhængigt af, om disse er kemisk mættede eller umættede stoffer, dvs. bærermaterialet ifølge opfindelsen er også i lige så høj grad egnet til kemisk mættede forbindelser
Der blev gennemført følgende forsøg: "Silopren" er registreret som varemærke i Danmark og det kan oplyses at "Silopren" ® VP AC 860 A er en blanding af en vinyltermineret po= lydimethylsiloxan med en viscositet på 300 cP og 25% af en vinylhol- dig siliconharpiks med en viscositet på 785 cP; "Silopren" ^ 0323 består af en vinyltermineret polydimethylsiloxan med en viscositet /6) på ca. 4500 cP; tværbindende "Silopren" ** HRJ 1436 er en lavmoleku-lær polysiloxan med =Si(CH3)H-enheder og tværbindende "Silopren" & VP AC 3064 er en lavmolekulær polysiloxan med -Si(CH^)2H-enheder.
A. En blanding bestående af 81 vægtdele "Silopren" ® VP AC 860 A
(siliconpolymer, siliconcopolymer og platinkatalysator) og 9 vægtdele "Silopren" ® VP AC 3064 (tværbindende middel) opvarmes i 30 min. til 110°C.
10 1/(33 8/.
B. Den under A. beskrevne blanding blev tilberedt, dog blev yderligere 10 vægtdele ethinyløstradiol suspenderet mikrokrystallinsk og vulkaniseret som under A.
C. En yderligere blanding bestående af 81 vægtdele "Silopren"'-'' VP AC 0323 og 9 vægtdele "Silopren"® VP AC 3064 bliver opvarmet i 3 timer til 110°C.
D. Den under C. beskrevne blanding blev tilberedt, dog blev yderligere 10 vægtdele ethinyløstradiol suspenderet mikrokrystallinsk og vulkaniseret som under B.
De opnåede vulkanisater blev vurderet efter følgende skala: 1 : ingen vulkanisering 2 : svag vulkanisering.
3 : intet klæbefrit vulkanisat.
10 : klæbefrit vulkanisat.
Forskellen på 7 mellem på den ene side klæbefrit vulkanisat og på den anden side delvis vulkaniserede klæbrige produkter blev valgt i analogi med produkternes anvendelighed. Som terapeutisk aktive stoffer anvendes dog kun klæbefri vulkanisater.
Der blev opnået følgende resultater:
Blanding Polymer Tværbinder Aktivt stof Vurdering
Ifølge opfindelsen 860 A 3064 uden 10
Ifølge opfindelsen B 860 A 3064 10 vægtdele 10
Dansk patent- j skrift [ 136.399 C 0323 3064 j uden_ 3
Dansk patent- j skrift 136.399 _i D 0323 3064 10 vægtdele 3
Af tabellen fremgår det klart,at kun blandingerne A og B førte til klæbefri vulkanisater.
11 1 / λ η η * I ΗΟ Ο θ'» *
Den fordelagtige anvendelse af harpikspåvirkede LTV-siliconkaut= sjukblandinger, som indeholdt komponent B som bærer for lægemiddel, kan klart kendes på deres forskellige vulkaniseringsforhold i nærværelse af lægemidler, som er kemisk umættede stoffer, som f.eks. stoffet ethinyløstradiol.
Generelt er den fordelagtige anvendelse af bærermaterialer ifølge den foreliggende opfindelse at se i, at de egner sig som lægemid-delbærerstoffer for ikke-ionogene, lipofile terapeutisk aktive stoffer, uafhængigt af om disse er kemisk mættede eller umættede.
De følgende eksempler belyser opfindelsen nærmere.
Eksempel 1 5,5 g mikrofindelt 17P-acetoxy-17a-ethynyl-4-østren-3-on (norethiste-ronacetat) blandes med 4,5 g af en organopolysiloxanformmasse bestående af 75 vægtdele af en bilateralt vinylendestoppet polydimethyl= siloxan med en viskositet på 50.000 centistoke ved 25°C, 25 vægtdele af en copolymer med sammensætningen: 40 mol$ SiOg-enheder, 45 mol^ (CI-L^SiOq ^-enheder, 15 mol% (CH^) 2®i^o 5'en^ec^er' ® vægtdele af en Si-H-komponent bestående af: 16,6 mol$ (CH^)^SIOq ^-enheder, 33,4 molfo (CH^gSiO-enhecier, 50 molfo CH^HSiO-enheder og 10 dele pr. million platin beregnet på den samlede blanding i form af en 2fo'ig opløsning af HgPtClg i isopropanol (= formmasse A). Ben formalede luftblærefri masse af norethisteronacetat i organopolysiloxanformmassen formes til cylindre med halvkugler for enderne, en samlet længde på 6 mm, en cylinderdiameter på 5 mm og en krumningsradius for halvkuglen på 2,8 mm. Be formede emner vulkaniseres ved 2 timers opvarmning til 110°C. Man får lægemiddelbærere opbygget efter matrix-princippet, som indeholder norethisteronacetat i overvejende mikrokrystallinsk form. De har efter sterilisation i trykvanddamp i 1 time ved 120°C en Shore A hårdhed på 55-56 og er bestemt til implantation.
Eksempel 2 60,0 g mikrofindelt B-13-ethynyl-17a-ethynyl-17P-hydroxy-4-gonen-3-on (B-norgestrel) forarbejdes med 40,0 g af den i eksempel 1 nærmere beskrevne organopolysiloxanformmasse A til en homogen luftblærefri suspension. Suspensionen formes til cylindre med en længde på 20 mm og 12 143384 en diameter på 2,5 mm og vulkaniseres ved 2 timers opvarmning til 110°C. De formede emner er bestemt til implantation.
Eksempel 5 54.0 g mikrofindelt ethynyløstradiol forarbejdes med 5,0 g bariumsulfat og 41,0 g af en organopolysiloxanformmasse bestående af 75 vægtdele af en bilateralt vinylendestoppet polydimethylsiloxan med en viskositet på 1000 centistoke ved 25°C, 25 vægtdele af en copolymer af sammensætningen: 40 mol $ SiOg-enheder, 45 mol $ (CH^^SIOq ^-enheder, 15 mol 'fo (CH2=CH) (CH^^SiOg ^-enheder, 8 vagtdele af en Si-H-kornponent bestående af 16,6 mol $> (CH^)^Si00 ^-enheder, 33,4 mol $ (CH^)2Si0-enheder, 50 mol$ CH^HSiO-enheder og 10 dele pr. million platin beregnet på den samlede blanding i form af en 2$'ig opløsning af HgPtClg i isopropanol (= formmasse B), til en homogen suspension. Suspensionen afgasses i vakuum og formes derpå til cylindre med en længde på 20 mm og en diameter på 1,5 mm og vulkaniseres ved 2 timers opvarmning til 110°C. De formede emner er bestemt til implantation.
Eksempel 4 58.0 g østradiol rives med 42,0 g af en organopolysiloxanformmasse bestående af 85 vægtdele af en bilateralt vinylendestoppet polydime-thylsiloxan med en viskositet på 1000 centistoke ved 25°C, 15 vægtdele af en copolymer af sammensætningen: 40 mol$ SiOg-enheder, 45 mol% (CH^)^SiOQ ^-enheder, 15 mol$ (CH2=CH) (CH3)2SioQ 5-enheder, 4,5 vagtdele af en Si-H-komponent bestående af 38 nolfo Si02-enbeder, 29 mol$ (CHj)^Si00 ^-enheder, 33 mol3>S (CH^)2HSiOQ ^-enheder og 10 dele pr. million platin, beregnet på den samlede blanding i form af en 2$'ig opløsning af HgPtClg i isopropanol (= formmasse C). Den resulterende masse forarbejdes som beskrevet i eksempel 3 til cylinderformede emner med en længde på 20 mm og en diameter på 1,5 mm og beregnet til implantation.
Eksempel 5
Af 20,0 g mikrofindelt D-13-ethyl-17oc-ethynyl-17p-hydroxy-4-gonen-3-on (D-norgestrel) bliver med 20,0 g højdispers siliciumdioxid og 60,0 g af en organopolysiloxanformmasse bestående af 75 vægtdele af en bilateralt vinylendestoppet polydimethylsiloxan med en viskositet på 1000 centistoke ved 25°C, 25 vægtdele af en copolymer med sammensæt- 13 14338Λ ningen: 40 mol% Si02-enheder, 45 mol$ (CH^^SIOq ^-enheder, 15 mol$ (CH2=CH) (CHJ2SiO0 5-enheder, 8 vægtdele af en Si-H-komponent bestående af 16,6 molio (CH^)^&iOq ^-enheder, 33,4 mol$ (CH^^SiO-enheder og 50,0 mol$ CH^HSiO-enheder og 30 dele pr. million platin, beregnet på den samlede blanding, i form af en l$'ig opløsning af Ρΐ(00)2012 opløst i en åbenkædet vinylgruppeholdig dimethylpolysiloxan indeholdende 12 mol$ vinylgrupper og 5 vægtdele, beregnet på vægtdele platin, Cu-(Il)-ioner (= formmasse D), som i eksempel 1, fremstilles cylinderformede emner til implantation.
Eksempel 6 62.0 g 17a-ethynyl-19-nor-testosteronacetat (norethisteronacetat) suspenderes med 38,0 g af en organopolysiloxanformmasse med følgende sammensætning: 75 vægtdele af en bilateralt vinylendestoppet polydi-methylsiloxan med en viskositet på 50.000 centistoke ved 25°C, 25 vægtdele af en copolymer med sammensætningen: 40 molfo Si02-enheder, 45 mol$ (CH^)^SiOø ^-enheder, 15 mol$ (CH2=CH) (CH^SiOq 5-enheder, 8 vægt-dele af en Si-H-komponent bestående af: 16,6 mol^ (Cri^)^SiOQ ^-enheder, 33,4 mol% (CH^)2SiO-enheder, 50 molfo CH^HSiO-enheder og 35 dele pr. million platin, beregnet på den samlede blanding, i form af en 1,5^'ig opløsning af Pt(C0)2Cl2 opløst i en vinylgruppeholdig dimethylpolysiloxan indeholdende 15 mol$ vinylgrupper (= formmasse E) og som i eksempel 2 forarbejdet til cylinderformede emner til implantation.
Eksempel 7 20.0 g mikrofindelt D-norgestrel suspenderes under aseptiske betingelser i 54,0 g bilateralt vinylendestoppet polydimethylsiloxan med en viskositet på 50.000 centistoke ved 25°C, 18,0 g copolymer med sammensætningen: 40 molfo Si02-enheder, 45 moVfo (CH^^SiOq ^-enheder, 15 mol io (CH2=CH) (CH3)2SiOQ ^-enheder og 10 dele pr. million platin (beregnet på 54,0 g bilateralt vinylendestoppet polydimethylsiloxan) i form af en 1^'ig opløsning af Pt(C0)2Cl2 opløst i en vinylgruppeholdig dimethylpolysiloxan indeholdende 10 mol$ vinylgrupper. 0,9 ml af denne suspension og 0,1 ml sterilt filtreret Si-H-komponent bestående af 16,6 molfo (CH^)^SxOq ^-enheder, 33,4 mol$ (CH^)2SiO-enheder og 50 mol$ CH^HSiO-enheder fyldes efter 2 timers afgasning i vakuum ved 150 mm Hg i en tokammer-injektionssprøjte. De to påfyldte komponen- 14 1433 3/, ter af det således påfyldte præparat kan blandes kort tid før påtænkt injektion. Den katalyserede lægemiddelholdige suspension vulkaniseres i organismen på det forudbestemte sted.
Eksempel 8 25.0 g mikrofindelt progesteron forarbejdes med 75,0 g af den i eksempel 6 beskrevne organopolysiloxanformmasse E til en suspension.
Af denne suspension fremstilles ved formning og efterfølgende vulkanisering i 2 timer ved 100°C vaginalkapsler med en diameter på 3 cm, en lagtykkelse på 0,3 cm og en krumningsradius på 1,5 cm, ved en højde på 2 cm og en central boring med en diameter på 8 mm.
Eksempel 9 18.0 g mikrofindelt ethynyløstradiol suspenderes i 82,0 g af en organopolysiloxanformmasse af følgende sammensætning: 75 vægtdele bilateralt vinylendestoppet polydimethylsiloxan med en viskositet på 50.000 centistoke ved 25°C, 25 vægtdele copolymer af sammensætningen: 4-0 molfe SiOg-enheder, 45 mol# (CH3)3SiO0 5~enheder, 15 mol% (CH2=CH) (CH3) 2~ SiOq ^-enheder, 8 vægtdele af en Si-H-komponent bestående af: 16,6 mol# (CH^)^SiOQ ^-enheder, 33,4 mol# (OB^^SiO-enheder, 50 mol# CH^HSiO-enheder og 25 dele pr. million platin, beregnet på den samlede blanding, i form af en 2#’ig opløsning af Pt(C0)2Cl2 opløst i en vinylgruppeholdig dimethylpolysiloxan indeholdende 10 mol# vinylgrupper (= formmasse E). Suspensionen hældes på den side af en tandprotese, som vender mod gummerne, i en lagtykkelse på 1,5 mm i en mængde på 300 mg efter affedtning af det egentlige protesemateriale, og vulkaniseres ved 3 timers opvarmning til 80°0.
Eksempel 10 30.0 g norethisteronacetat rives med 70,0 g organopolysiloxanformmasse E, som er beskrevet i eksempel 9. Suspensionen hældes i forme, som fremstiller cylindre,der forinden er forsynet med halvkugler og med en krumningsradius for halvkuglen på 2,8 mm og en cylinderdiameter på 6 mm og en samlet længde på 15 mm, samt en ilagt Vg-^-fiher (dvs. en fiber af rustfrit stål indeholdende 18% Cr, 8% Ni og maksimalt 0,12% C, jvf. DIN nr. 17.440), med en diameter på 0,4 mm, der i cylinderenderne rager ca. 3 cm ud af formene. Ved 3 timers opvarmning af suspensionen til 120°C fås en lægemiddelbærer, som ved hjælp 15 14338/.
af de anbragte ^^A-tråde og ved hjælp af de i kæbeortopædien sædvanlige fastsiddende båndapparater, såsom de,der bl.a. bliver anvendt til kæberegulering, fikseret i mundhulen.
Eksempel 11 45.0 g megestrolacetat blandes med 55,0 g organopolysiloxanformmasse F, som beskrevet i eksempel 9. Blandingen presses i cylinderforme med en diameter på 2,5 mm og en længde på 4 mm med ilagt kirurgisk sysilke af styrke 2 EP I, (dvs. fibren har en styrke på 2 som angivet i Europåischen Pharmakopoe 1. udgave) som udenfor formen danner en 8 cm lang sløjfe, og opvarmes ved 3 timers opvarmning til 90°C. Vul-kanisaterne centreres ved hjælp af de ilagte tråde i cylinderforme med en diameter på 3,5 mm og en længde på 6 mm. Det i formen eksisterende hulrum opfyldes med organopolysiloxanformmasse E, som er beskrevet i eksempel 6. Ved 90 minutters opvarmning til 100°C vulkaniseres det lægemiddelvirkestoffri hylster på den megestrolacetathol-dige siliconelastomerbærer. De formede emner med tilbagehentnings-tråde er bestemt til intrauterin anvendelse.
Eksempel 12 30.0 g noresthisteronacetat suspenderes med 24,0 g højdispers sili-ciumdioxid i 46,0 g organopolysiloxanformmasse F, som beskrevet i eksempel 9. Af suspensionen fremstilles ved formning og 2 timers vulkanisering ved 110°C fibermateriale med en diameter på 0,5 mm. Dette fibermateriale forarbejdes sammen med bomuldstråde til et 2 cm bredt og 2,5 cm langt tekstilmateriale med lærredsbinding, som er beregnet til intravaginal anvendelse. Tekstilmaterialet har i kæden en fibertykkelse på 12 fibre pr. cm, hvorhos hver tredje fiber er en lægemiddelholdig siliconelastomerfiber, og bomuldsfibre på 17 g pr. 1000 m bliver indvævet. I skuddet har tekstilmaterialet en fibertykkelse på 8 fibre pr. cm og bomuldsfibre i et indhold på 14 g pr. 1000 m. Det noresthisteronacetatafgivende tekstilmateriale er i kæden yderligere forsynet med en 2 mm stærk bomuldsfiber, som er beregnet til at virke som tilbagehentningstråd.
Eksempel 15
Fibermaterialet på basis af organopolysiloxanformmasse F bliver, som beskrevet i eksempel 9 eller 12, fremstillet under anvendelse af norethisteronacetat som terapeutisk aktivt stof. Fibermaterialet bliver forarbejdet til et 2 cm bredt og 2 cm langt tekstilmateriale med lær- 16 143384 redsbinding, som i kæden har 6 fibre og i skuddet 4 fibre pr. cm.
På dette tekstilmateriale bliver der på begge sider pålagt et 0,1 cm højt cellulosevatlag. Lægemiddelholdigt tekstilmateriale og vatlag sammenbindes ved hjælp af en centralt i længderetningen indvævet bomuldstråd med en diameter på 1,5 mm, og som samtidig er opbygget som tilbagehentningstråd. Alt sammen oprulles til en vaginaltampon med en længde på 2 cm og en diameter på 1,2 cm.
Eksempel 14
En suspension af 50 vægtdele mikrofindelt mestranol i 50 vægtdele af organopolysiloxanformmassen E, som er beskrevet i eksempel 6, udval-ses til en lagtykkelse på 1 mm og vulkaniseres ved 3 timers opvarmning til 90°0. Af denne folie udskæres foliestrimler på 15 x 30 mm, og disse fikseres midt på den ene side med polyamidfolier på 25 x 45 mm, som er belagt med polyacrylatklæber. Ben stadig fri klæbefolie og foliens modsatte side forsynes med en i midten overlappende afrivningsstrimmel, der kan fjernes. Som polyacrylatklæbemasse anvendes fortrinsvis et blandingspolymerisat af acrylsyre og isooctylacrylat i molforholdet ca. 6:94· Ved plastre af denne art giver mestranolet ved langtidsanvendelse systemisk virkning efter absorption gennem huden.
Eksempel 15 45.0 g mikrofindelt 17a-ethynyl-19-nortestosteronønanthat blandes homogent med 8,0 g højdispers siliciumdioxid, 5,0 g bariumsulfat og 42.0 g organopolysiloxanformmasse A, som er beskrevet i eksempel 1. Blandingen anbringes i forme, som udgør en rundstavsforbindelse af flere kugler og har et Y-lignende grundrids. Be formede emner vulkaniseres ved 6 timers opvarmning til 60°C. Ber fås lægemiddel bærer-materialer tu intrauterin anvendelse, som ved en samlet længde på 3,6 cm er opbygget på følgende måde: Era en central kugle med en diameter på 2,8 mm udgår 3 i kugler udløbende rundstave af forskellig længde med en diameter på 1,4 mm. 2 rundstave ender ved en længde på 0,8 eller 1,2 cm i kugler med en diameter på 1,5 mm eller 4,8 mm og er placeret i en stump vinkel i forhold til den tredje rundstav. Ben tredje rundstav fortsættes i 3-nundstavsforbindelse af 4 kugler med en diameter på 2,8 mm i et bønnelignende endestykke med en længde på 4,5 mm og med en central boring med en diameter på 1 mm. I den '17 Η 3384 som bønneformet endestykket formede øsken er der fastbundet 9 cm polyesterfibre med fiberstyrke 2 EP I (European Pharmakopoe I) som identifikations- og tilbagehentningstråde for lægemidlet til intrauterin anvendelse.
Eksempel 16 Lægemiddelbærermateriale med 45 vægtdele D-norgestrel med den i eksempel 15 angivne form fremstilles af formmasse A. Endekuglerne med en diameter på 1,5 eller 4,8 mm og de 4- midterkugler med en diameter på 2,8 mm overtrækkes med et 20 jzm tykt lag kobberledningslak, som indeholder 60 vægtdele mikrofindelt elektrolytkobber i en polyvinyli-denharpiksopløsning. På dette lag kobberledningslak udskilles ca.
150 Jim kobber galvanisk. Disse formede emner er således partielt belagt med kobber og indeholder D-norgestrel som virksomt stof. De er bestemt til intrauterin anvendelse. Før applikationen forsynes de med en identifikations- og tilbagehentningsfiber af nylon, idet identifikationsfibrene fastgøres i lægemiddelbærermaterialets bønneformede øsken.
Eksempel 17
Der fremstilles et lægemiddelbærermateriale med Y-lignende grundrids på grundlag af organopolysiloxanformmasse A med de i eksempel 15 anførte dimensioner indeholdende 55 vægtdele D-norgestrel. Lægemiddel-bærermaterialet bliver foruden identifikations- og tilbagehentnings-tråden, som angivet i eksempel 16, forsynet med en lægemiddelbærer-materialeholdig tråd indeholdende 60 vægtdele ethynyløstradiol. Denne tråd fremstilles på basis af organopolysiloxanformmassen E, som er beskrevet i eksempel 6. Suspensionen af virksomt stof i formmassen vulkaniseres ved 2 timers opvarmning til 110°C. Tråden har en diameter på 0,5 mm og en længde på 9 cm og fastgøres således til lægemiddelbærermaterialets bønneformede endestykke, at anordningen løber ud i to trådender med ca. 4 cm's længde. Denne lægemiddelform er bestemt til intrauterin applikation. De trådformede forlængelser af anordningen forbliver efter applikationen af anordningen i cervikal-kanalen. Tråden steriliseres sammen med det svangerskabsforebyggende middel i trykvanddamp i 30 minutter og emballeres sterilt.
18 143384
Eksempel 18 35 vægtdele østradiol "blandes homogent med 25 vægtdele højdispers siliciumdioxid og 40 vægtdele organopolysiloxanformmasse E, som er beskrevet i eksempel 6. Af suspensionen formes ringe med en udvendig diameter på 6 cm og en indvendig diameter på 4,2 cm. Den forme-de suspension vulkaniseres ved 2 timers opvarmning til 110 C. Der fås et lægemiddelbærermateriale til intravaginal applikation.
Eksempel 19 15 vægtdele norethisteronacetat forarbejdes med 31 vægtdele højdispers siliciumdioxid og 54 vægtdele organopolysiloxanformmasse E, hvis sammensætning er beskrevet i eksempel 6, til en suspension, der formes til ringe med de i eksempel 18 anførte dimensioner, og som vulkaniseres ved 2 timers opvarmning til 120°C. Det ringformede lægemiddelbærermateriale er bestemt til intravaginal applikation.
Eksempel 20
Blandingen af 10,0 g mikrofindelt D-norgestrel med 14,8 g mælkesukker og 0,2 g magnesiumstearat presses på en tabletpresse på kendt måde til bikonvekse 25 mg tunge tabletter med en diameter på 3 mm og en krumningsradius på 3 mm. De pressede emner fyldes i til 100°C forvarmede metalforme med en diameter på 4 mm og en krumningsradius på 4 mm sammen med den i eksempel 5 beskrevne D-norgestrelsuspension i den højdisperse siliciumdioxidholdige organopolysiloxanformmasse D.
Yed den hurtige vulkanisering af organopolysiloxanformmassen bliver de pressede emner centreret godt i formen. Suspensionen vulkaniseres ved 2 timers opvarmning i formen til 100°C. De D-norgestrel-holdige formede emner er bestemt til implantation.
Eksempel 21 'i Analogt eksempel 6 fremstilles norethisteronacetatholdige lægemiddel- bærermaterialer. Vulkanisat erne ekstraheres efter hinanden i 90 minutter med 36fo' ig ethanol, derpå yderligere i 30 minutter med 96$* ig ethanri, 60 minutter med 70$*ig ethanol og 30 minutter med 50$’ig ethanol ved stuetemperatur. Efter aftørring af det til vulkanisater-. ne vedhæftende fortyndede ethanol steriliseres lægemiddelbærermate- rialemei 30 minutter i trykvanddamp. Der fås et lægemiddelbærer-
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2445971 | 1974-09-24 | ||
DE19742445971 DE2445971A1 (de) | 1974-09-24 | 1974-09-24 | Arzneimittelwirkstofftraeger ii |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK428175A DK428175A (da) | 1976-03-25 |
DK143384B true DK143384B (da) | 1981-08-17 |
DK143384C DK143384C (da) | 1981-12-14 |
Family
ID=5926793
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK428175A DK143384C (da) | 1974-09-24 | 1975-09-24 | Ltv-organosiloxan-formmassebaserede baerermaterialer for laegemidler |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4012497A (da) |
JP (1) | JPS5161618A (da) |
AT (1) | AT347588B (da) |
AU (1) | AU498204B2 (da) |
BE (1) | BE833762A (da) |
BG (1) | BG27880A3 (da) |
CA (1) | CA1049408A (da) |
CH (1) | CH624580A5 (da) |
DD (1) | DD122197A5 (da) |
DE (1) | DE2445971A1 (da) |
DK (1) | DK143384C (da) |
EG (1) | EG11859A (da) |
ES (1) | ES441203A1 (da) |
FI (1) | FI58871C (da) |
FR (1) | FR2285895A1 (da) |
GB (1) | GB1521505A (da) |
HU (1) | HU175675B (da) |
IE (1) | IE41717B1 (da) |
IL (1) | IL48100A (da) |
IN (1) | IN142359B (da) |
IT (1) | IT1042731B (da) |
NL (1) | NL7511244A (da) |
NO (1) | NO753230L (da) |
PL (1) | PL105375B1 (da) |
SE (1) | SE7510658L (da) |
SU (1) | SU605547A3 (da) |
ZA (1) | ZA756082B (da) |
Families Citing this family (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4155991A (en) * | 1974-10-18 | 1979-05-22 | Schering Aktiengesellschaft | Vaginal ring |
US4219016A (en) * | 1978-12-07 | 1980-08-26 | The Procter & Gamble Company | Vaginal contraceptive |
US4191741A (en) * | 1978-09-22 | 1980-03-04 | Eli Lilly And Company | Removable drug implant |
US4292965A (en) * | 1978-12-29 | 1981-10-06 | The Population Council, Inc. | Intravaginal ring |
US4200090A (en) * | 1979-01-15 | 1980-04-29 | The Procter & Gamble Company | Vaginal contraceptive and method of using |
US4264576A (en) * | 1979-06-28 | 1981-04-28 | Eli Lilly And Company | Contraceptive methods and compositions |
US4343788A (en) * | 1979-06-29 | 1982-08-10 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial polymer compositions |
US4479795A (en) * | 1979-06-29 | 1984-10-30 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial polymer compositions |
US4264578A (en) * | 1979-07-16 | 1981-04-28 | Eli Lilly And Company | Contraceptive methods and compositions |
US4264575A (en) * | 1979-07-16 | 1981-04-28 | Eli Lilly And Company | Contraceptive methods and compositions |
US4264577A (en) * | 1979-08-03 | 1981-04-28 | Eli Lilly And Company | Contraceptive methods and compositions |
US4341728A (en) * | 1979-12-20 | 1982-07-27 | The Population Council, Inc. | Method for making an IUD with shrinking of a medicated attachment onto a support |
US4304226A (en) * | 1980-03-03 | 1981-12-08 | The Procter & Gamble Company | Vaginal contraceptive |
GB2079158B (en) * | 1980-06-09 | 1985-01-09 | Ahi Operations Ltd | Intra-vaginal devices |
DE3040978A1 (de) * | 1980-10-28 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Vaginalring |
EP0076068A3 (en) * | 1981-09-25 | 1985-05-15 | Beecham Group Plc | Intramammary veterinary compositions and method for their use |
NZ200564A (en) * | 1982-05-10 | 1987-03-06 | Ahi Operations Ltd | Device for slowly releasing chemicals into body cavities of animals |
US4435180A (en) | 1982-05-25 | 1984-03-06 | Alza Corporation | Elastomeric active agent delivery system and method of use |
US4563184A (en) * | 1983-10-17 | 1986-01-07 | Bernard Korol | Synthetic resin wound dressing and method of treatment using same |
FR2560768A1 (fr) * | 1984-03-07 | 1985-09-13 | Crb Virbac Sa | Dispositif a liberation programmee |
JPS61503003A (ja) * | 1984-04-19 | 1986-12-25 | ユニバ−シテイ− オブ クイ−ンスランド | 避妊方法、避妊用製剤及び避妊具 |
US4673565A (en) * | 1985-05-03 | 1987-06-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Pharmaceutical compositions containing hollow fine tubular drug delivery systems |
NZ217844A (en) * | 1985-10-11 | 1989-10-27 | Sumitomo Pharma | A sustained release pharmaceutical composition containing silicone elastomer and an albumin |
US5560922A (en) * | 1986-05-30 | 1996-10-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit using a polyacrylate adhesive polymer and process |
FR2611735B1 (fr) * | 1987-02-26 | 1989-06-16 | Rhone Poulenc Chimie | Composition elastomere silicone polyaddition contenant de l'iode pour le traitement de l'eau |
FR2611734B1 (fr) * | 1987-02-26 | 1989-06-16 | Rhone Poulenc Chimie | Composition elastomere silicone polycondensation contenant de l'iode pour le traitement des eaux |
FR2611733B1 (fr) * | 1987-02-26 | 1989-06-16 | Rhone Poulenc Chimie | Composition a base de gomme diorganopolysiloxane contenant de l'iode pour le traitement des eaux |
US5238679A (en) * | 1987-02-26 | 1993-08-24 | Rhone-Poulenc Chimie | Diorganopolysiloxane dosage forms for the controlled release of iodine values |
US4879304A (en) * | 1987-05-01 | 1989-11-07 | Angelini Pharmaceuticals Ltd. | Ophthalmic compositions and process for preparing |
HU197519B (en) * | 1987-06-22 | 1989-04-28 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing medicine form capable for penetrating through epidermis and suitable for intaking the agent through epidermis by kinetics of zero-grade |
DE3727180A1 (de) * | 1987-08-14 | 1989-02-23 | Wacker Chemie Gmbh | Waessrige silicondispersionen |
US5019378A (en) * | 1987-12-29 | 1991-05-28 | Cuno, Incorporated | Elastomeric composition containing therapeutic agents and articles manufactured therefrom |
US4867968A (en) * | 1987-12-29 | 1989-09-19 | Florida-Kansas Health Care, Inc. | Elastomeric composition containing therapeutic agents and articles manufactured therefrom |
US5019601A (en) * | 1987-12-29 | 1991-05-28 | Cuno, Incorporated | Elastomeric composition containing therapeutic agents and articles manufactured therefrom |
US4879294A (en) * | 1988-01-28 | 1989-11-07 | Angelini Pharmaceuticals Ltd. | Opthalmic composition |
US4906475A (en) * | 1988-02-16 | 1990-03-06 | Paco Pharmaceutical Services | Estradiol transdermal delivery system |
JP2590358B2 (ja) * | 1988-03-01 | 1997-03-12 | 正雄 五十嵐 | 子宮内膜症治療用の子宮内又は膣内投与製剤 |
DE3838815A1 (de) * | 1988-11-17 | 1990-05-23 | Hoechst Ag | Verfahren zum herstellen eines intravaginalen applikationssystems |
GB2252497B (en) * | 1991-02-04 | 1995-01-18 | Elsimar Metzker Coutinho | Pharmaceutical composition |
US5620499A (en) * | 1992-12-14 | 1997-04-15 | Farley; James J. | Chemical dispensing device and method |
US5505963A (en) * | 1993-04-07 | 1996-04-09 | Schwartz Pharma Ag | Slow release pharmaceutical preparation |
US6756048B1 (en) * | 1998-09-10 | 2004-06-29 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Long time drug-sustained release preparation |
US6787531B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
JP2006500115A (ja) | 2000-11-16 | 2006-01-05 | マイクロスフエリツクス・エル・エル・シー | 密封小線源治療用の可撓性および/または弾性シードまたはストランド |
US6951654B2 (en) * | 2001-03-27 | 2005-10-04 | Galen (Chemicals) Limited | Intravaginal drug delivery devices for the administration of an antimicrobial agent |
AU2003226746A1 (en) * | 2002-03-27 | 2003-10-08 | Galen (Chemicals) Limited | Intravaginal matrix drug delivery devices |
ATE445393T1 (de) * | 2003-04-24 | 2009-10-15 | Jagotec Ag | Tablette mit gefärbtem kern |
WO2006026844A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Biolab Sanus Farmacêutica Ltda. | Hormone delayed release composition on the basis of polyorganosiloxanes or ethylene vinyl acetate resp. process for its manufacture |
US7862552B2 (en) * | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
UA96457C2 (ru) | 2006-08-03 | 2011-11-10 | Нитек Фарма Аг | Лечение ревматоидного артрита глюкокортикоидами с отсроченным высвобождением |
US20090269403A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Shaked Ze Ev | Oral contraceptive dosage forms and methods of making such dosage forms |
US20100040671A1 (en) * | 2008-08-12 | 2010-02-18 | Ahmed Salah U | Intravaginal Devices With a Rigid Support, Methods of Making, and Uses Thereof |
US8420153B2 (en) * | 2008-09-19 | 2013-04-16 | Mentor Worldwide Llc | Coating with antimicrobial agents |
US8419793B2 (en) * | 2008-09-19 | 2013-04-16 | Mentor Worldwide Llc | Coating with antimicrobial agents |
CA2749646A1 (en) * | 2009-01-26 | 2010-07-29 | Nitec Pharma Ag | Delayed-release glucocorticoid treatment of asthma |
US20110270168A1 (en) * | 2010-05-03 | 2011-11-03 | Izhar Halahmi | Releasing device for administering a bio-active agent |
US8580294B2 (en) | 2010-10-19 | 2013-11-12 | International Partnership For Microbicides | Platinum-catalyzed intravaginal rings |
US10137031B2 (en) | 2013-11-14 | 2018-11-27 | International Partnership For Microbicides, Inc. | Combination therapy intravaginal rings |
DK2982352T3 (da) * | 2014-06-28 | 2018-11-26 | Laboratorios Andromaco S A | Cervikalt pessar indeholdende progesteron til forlænget, langvarig og kontinuerlig frigivelse, der anvendes til at forhindre for tidlige fødsler |
EP3597176A1 (en) | 2014-08-19 | 2020-01-22 | The Regents Of The University Of California | Implants for localized drug delivery and methods of use thereof |
US11173291B2 (en) * | 2020-03-20 | 2021-11-16 | The Regents Of The University Of California | Implantable drug delivery devices for localized drug delivery |
US11338119B2 (en) * | 2020-03-20 | 2022-05-24 | The Regents Of The University Of California | Implantable drug delivery devices for localized drug delivery |
US11344526B2 (en) | 2020-03-20 | 2022-05-31 | The Regents Of The University Of California | Implantable drug delivery devices for localized drug delivery |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3279996A (en) * | 1962-08-28 | 1966-10-18 | Jr David M Long | Polysiloxane carrier for controlled release of drugs and other agents |
US3545439A (en) * | 1968-01-04 | 1970-12-08 | Upjohn Co | Medicated devices and methods |
US3920805A (en) * | 1971-12-09 | 1975-11-18 | Upjohn Co | Pharmaceutical devices and method |
-
1974
- 1974-09-24 DE DE19742445971 patent/DE2445971A1/de active Pending
-
1975
- 1975-08-27 IN IN1660/CAL/75A patent/IN142359B/en unknown
- 1975-09-10 EG EG540/75A patent/EG11859A/xx active
- 1975-09-12 IL IL48100A patent/IL48100A/xx unknown
- 1975-09-15 BG BG7530981A patent/BG27880A3/xx unknown
- 1975-09-18 IE IE2049/75A patent/IE41717B1/en unknown
- 1975-09-22 AT AT724275A patent/AT347588B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-22 DD DD188480A patent/DD122197A5/xx unknown
- 1975-09-22 AU AU85064/75A patent/AU498204B2/en not_active Expired
- 1975-09-23 FI FI752660A patent/FI58871C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-09-23 CH CH1229875A patent/CH624580A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-23 HU HU75SCHE537A patent/HU175675B/hu unknown
- 1975-09-23 GB GB38945/75A patent/GB1521505A/en not_active Expired
- 1975-09-23 US US05/616,001 patent/US4012497A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-09-23 SE SE7510658A patent/SE7510658L/xx unknown
- 1975-09-23 IT IT27536/75A patent/IT1042731B/it active
- 1975-09-23 SU SU752174604A patent/SU605547A3/ru active
- 1975-09-23 NO NO753230A patent/NO753230L/no unknown
- 1975-09-23 ES ES441203A patent/ES441203A1/es not_active Expired
- 1975-09-24 DK DK428175A patent/DK143384C/da active
- 1975-09-24 PL PL1975183556A patent/PL105375B1/pl unknown
- 1975-09-24 CA CA236,245A patent/CA1049408A/en not_active Expired
- 1975-09-24 ZA ZA00756082A patent/ZA756082B/xx unknown
- 1975-09-24 BE BE160326A patent/BE833762A/xx unknown
- 1975-09-24 FR FR7529205A patent/FR2285895A1/fr active Granted
- 1975-09-24 NL NL7511244A patent/NL7511244A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-09-25 JP JP50115955A patent/JPS5161618A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI752660A (da) | 1976-03-25 |
IE41717L (en) | 1976-03-24 |
GB1521505A (en) | 1978-08-16 |
PL183556A1 (en) | 1978-04-24 |
US4012497A (en) | 1977-03-15 |
CH624580A5 (da) | 1981-08-14 |
DK143384C (da) | 1981-12-14 |
SU605547A3 (ru) | 1978-04-30 |
DK428175A (da) | 1976-03-25 |
ATA724275A (de) | 1978-05-15 |
PL105375B1 (pl) | 1979-10-31 |
DE2445971A1 (de) | 1976-04-08 |
ES441203A1 (es) | 1977-03-16 |
EG11859A (en) | 1978-03-29 |
NL7511244A (nl) | 1976-03-26 |
HU175675B (hu) | 1980-09-28 |
FI58871B (fi) | 1981-01-30 |
SE7510658L (sv) | 1976-03-25 |
AU498204B2 (en) | 1979-02-22 |
IL48100A0 (en) | 1975-11-25 |
IE41717B1 (en) | 1980-03-12 |
IT1042731B (it) | 1980-01-30 |
IL48100A (en) | 1979-01-31 |
BG27880A3 (en) | 1980-01-15 |
BE833762A (fr) | 1976-03-24 |
ZA756082B (en) | 1976-09-29 |
FR2285895A1 (fr) | 1976-04-23 |
FI58871C (fi) | 1981-05-11 |
DD122197A5 (da) | 1976-09-20 |
AU8506475A (en) | 1977-03-31 |
FR2285895B1 (da) | 1980-05-09 |
IN142359B (da) | 1977-06-25 |
CA1049408A (en) | 1979-02-27 |
AT347588B (de) | 1979-01-10 |
NO753230L (da) | 1976-03-25 |
JPS5161618A (da) | 1976-05-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK143384B (da) | Ltv-organosiloxan-formmassebaserede baerermaterialer for laegemidler | |
US4230686A (en) | Drug excipient of silicone rubber | |
KR101592615B1 (ko) | 자궁내 시스템 | |
US3991766A (en) | Controlled release of medicaments using polymers from glycolic acid | |
Mashak et al. | Silicone polymers in controlled drug delivery systems: a review | |
TW200418536A (en) | Cationic alkyd polyesters for medical applications | |
EP2427226B1 (en) | Implant filling material and method | |
JP2003533468A (ja) | タンパク質マトリクス物質、製造並びにその製造及び使用 | |
JP2022091999A (ja) | 避妊具及び関連した器具 | |
Major et al. | Implantable drug delivery systems | |
GB2154138A (en) | Subcutaneous silicone implant | |
IE42324B1 (en) | Pharmaceutical preparations containing silicone rubber | |
JP2005517653A5 (da) | ||
RU102890U1 (ru) | Микроконтейнер полимерный с лекарственным веществом, обеспечивающий местное пролонгированное обезболивающее действие | |
WO2015189853A1 (en) | An intrauterine device | |
US20090306245A1 (en) | Implant Filling Material and Method | |
PL90082B1 (da) | ||
McConville | Ian Major1, Sarah Lastakchi2, Maurice Dalton1 and | |
Nanjwade et al. | SILICON BASED DRUG DELIVERY SYSTEM | |
WO2006026844A1 (en) | Hormone delayed release composition on the basis of polyorganosiloxanes or ethylene vinyl acetate resp. process for its manufacture | |
JP2003221338A (ja) | 子宮腺筋症治療製剤 |