DK142619B - Substituerede 2-benzyl-4-piperidoner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af benzomorphaner, og fremgangsmåde til deres fremstilling. - Google Patents

Description

(¾ \Ra/ (11) FRENI UEG6ELSESSKRIFT 142619 DANMARK lm Cl> c 07 D 211/74 §(21) Ansøgning nr, 1 556/72 (22) Indleveret den 22· Π13Γ· 1972 (24) Løbødag 5 · jUH · 1 970 (44) Ansøgningen fremlagt og i a n τ

fremlæggelsesskriftet offentliggjort den ' · aec * <y&J

DIREKTORATET FOR ^ PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Pnontat begæret fra den

4. Jun. 1969, 69Ο8527, NL

4. jun. 1969» 6908528, NL

4. jun. 1969* 6908529, NL

(71) ACF CHEMIEFARMA N.V., de Wittenkade 78, Amsterdam, NL.

(72) Opfinder: Antony Marie Akkerman, President Kennedylaan 837, Amster= dam, NL: Paul Adriaan Jah Janssen, Antwerpse Sfceenweg 31, Vosselaar, BE.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Internationalt Patent-Bureau._ (64) Substituerede 2-benzyl-4-piperidoner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af benzomorphaner, og fremgangsmåde til deres fremstll=

Ung.

Den foreliggende opfindelse ang&r hidtil ukendte substituerede 2-benzyl-4-pi-peridoner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af benzomorphaner med den almene formel II (se formelblad), hvor hver af substituenterne R er en methyl- eller ethylgruppe, R* er et hydrogenatom, en methylgruppe, en halogenalkyl-gruppe med op til 5 carbonatomer, en alkenylgruppe med op til 5 carbonatomer,.en halogenalkenylgruppe med op til 3 carbonatomer, en alkinylgruppe med op til 3 carbonatomer, en aralkylgruppe med op til 8 carbonatomer, en cycloalkenylgruppe med op til 8 carbonatomer, en cycloalkylalkylgruppe med op til 5 carbonatomer, en cycloalkenylalkylgruppe med op til 7 carbonatomer eller en cycloalkylidengruppe 2 med op til 8 carbonatomer, R er en alkylgruppe med op til 3 carbonatomer, en , 3 phenylgruppe eller en 2-pyridylgruppe, og R er et hydrogenatom, en hydroxygruppe, en alkoxygruppe med op til 2 carbonatomer, en methoxyaethoxygruppe, en nicotinoyl- gruppe eller en acyloxygruppe med op til 7 carbonatomer. Endvidere angår opfindel sen en fremgangsmåde til fremstilling af disse 2—benzyl-4-piperidoner.

2 U2619

Syntesen af 6,7-benzomorphaner er beskrevet første gang af E.L. May og J.G. Murphy, J.Org.Chem. 20, 257 (1955).

Siden da bar forbindelser af denne type tiltrukket sig opmærksomheden på grund af deres interessante farmakologiske egenskaber. Særligt 6,7-benzomorphaner viser ikke blot stærk analgetisk virkning, men forbindelser af denne type kan yderligere have virkninger, der kan betragtes som antagonistiske til virkningen af morphin, alt efter arten af substituenten ved ringnitrogenatomet. En sådan kombination af egenskaber kan føre til analgetiske lægemidler, der er praktisk talt fri for de sædvanlige bivirkninger hos de klassiske stærke analgetica, såsom respirationsdepression og fremkaldelse af tolerans og tilvænning.

Siden ovennævnte publikation af May et al. er der syntetiseret og beskrevet flere rækker af 6,7-benzomorphaner, jfr. USA-patentbeskrivelserne nr. 2.924.603, nr. 3.033.867 og nr. 3.138.603.

Endvidere er der fremkommet nye lægemidler af denne type, f.eks. phenazocin og pentazocin, der begge er indført i terapien, og cyclazocin. Alternative veje til syntetisering af 6,7-benzomorphaner er beskrevet, f.eks. i USA-patentbeskrivelserne nr. 3.073.837 og nr. 3.093.650.

En oversigt over kemien og farmakologien vedrørende 6,7-benzomorphaner foreligger fra N.B. Eddy og E.L. May i International Series of Monographs i Organic Chemistry, Vol. £, del II (B), Pergamon Press (1966).

Som det fremgår af litteraturen, skal 6,7-benzomorphan-forbindelser, for at vise høj aktivitet, have et kvaternært carbonatom ved 5-stillingen i ringsystemet, medens carbonatomet ved 9-stillingen fortrinsvis skal være tertiært, i det mindste hvis betegnelsen "kvaternært carbonatom" begrænser sig til de, der udelukkende er bundet til andre carbonatomer, der ikke tilhører funktionelle grupper. Der er ikke hidtil fremkommet publikationer vedrørende 6,7-benzomorphaner med et kvaternært carbonatom ved 9-stillingen, De fremgangsmåder, der almindeligvis anvendes til syntesen af benzomorphaner, er ikke egnede for fremstilling af denne type forbindelser.

De foreliggende hidtil ukendte substituerede 2-benzyl-4-piperidoner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af benzomorphaner med formlen II er ifølge opfindelsen ejendommelige ved, at de har formlen X (se formelblad) eller ]_» salte deraf, hvor hvert R er en methyl- eller ethylgruppe, R er et hydrogenatom, en alkylgruppe med op til 3 carbonatomer eller en aralkylgruppe med op til 9 cars'' bonatomer, og R er et hydrogenatom eller en alkoxygruppe med op til 3 carbonatomer.

Fremstillingen ud fra disse hidtil ukendte substituerede 2-benzyl-4-piperido-ner af de hidtil ukendte 6,7-benzomorphaner med formlen II foregår ved en analogifremgangsmåde. Benzomorphanerne med formlen II har interessante analgetiske og/el.

3 142619 morphin-antagonistiske virkninger. Sammenlignet med de ovenfor omtalte kendte forbindelser med lignende farmakologisk virkning udmærker 6,7-benzomorphanerne med formlen II sig ved at være aktive ved betydeligt lavere doser end de kendte forbindelser, således som nærmere illustreret nedenfor.

Det første trin i den nasvnte analogifremgangsmåde til fremstilling af benzo- morphaner med formlen II indebærer omdannelse af de foreliggende 2-benzyl-4-pipe- 2 ridoner til 2-benzyl-4-piperidinoler med formlen IV (se formelblad), hvor E, R og 3' 1» R har ovennævnte betydninger, og R er en alkylgtuppe med op til 3 carbonatomer eller en aralkylgruppe med op til 9 carbonatomer. Denne omdannelse kan foregå ved reduktion eller ved omsætning med en alkylmetalforbindelse, hvor alkylgruppen har op til 3 carbonatomer, en phenylmetal- eller en 2-pyridylmetal-forbindelse.

Reduktion kan foregå ved katalytisk hydrogenering såvel som ved andre metoder, der er almindeligt anvendt til reduktion af en carbonylgruppe til en carbinolgrup-pe, f.eks. ved anvendelse af komplekse metalhydrider, såsom natriumborhydrld eller navnlig lithiumaluminiumhydrid.

Som alkyl-, phenyl- eller 2-pyridyl-metalforbindelser anvendes fortrinsvis lithiumforbindelser, der let fører til de ønskede 4-piperidinoler. Med ethyllithi-um og mere udtalt med propyllithium forløber reaktionen dog mindre fuldstaatdigt, og det er tilrådeligt at gentage reaktionen med henblik på at opnå højere udbytter.

Endvidere kan 4~ethyl-4-piperidinoleme med formlen IV fremstilles i udmærkede udbytter via 4-ethinyl-4-piperidinoler, der er produkter fra omsætningen af de foreliggende 4-piperidoner med et monoalkalimetalsalt af acetylen under egnede betingelser, Disse er f.eks. omsætning med ethinyllithium i flydende ammoniak, omsætning med ethinylkalium i tertiær butanol ved temperatur under 0°C eller omsætning med komplekset af ethinyllithium og ethylendiamin i dimethylformamid ved temperaturer mellem 0°C og stuetemperatur. 4-Ethinyl-substituenten kan omdannes til en 4-ethylgruppe ved katalytisk hydrogenering. På denne måde kan 4-ethyl-4~piperi-dinoler vindes i bedre udbytte end ved éttrinsreaktionen med ethyllithiura.

Da der ved 4-piperidinolemes fremstilling ud fra 4-piperidoner opstår et andet asymmetrisk carbonatom i piperidinringen, kan 4-piperidinolerne opstå i to forskellige racemiske former, der begge er lige velegnede til omdannelsen til de samme 6,7-benzomorphanderivater, Adskillelse af racematerne er derfor ikke nødvendig.

De i ovennævnte første trin vundne 2-benzyl-4-piperidinoler med formlen IV omdannes derefter til 6,7-benzomorphaner med formlen II ved ringslutning under 1"

indvirkning af et stærkt surt reagens, hvorefter i en vundet forbindelse, hvor R

31 i 3 jn og/eller R har en anden betydning end den for R og/eller R ønskede, R og/el- 3« 13 ler R ved kendte metoder erstattes med R og/eller R . En herved vundet forbindelse kan derefter, om ønsket, opdeles i optisk enantiomere, idet denne opdeling fortrinsvis gennemføres på et reaktionstrin, hvor der ved R* foreligger et hydro- 4 142619 genatom, og om ønsket kan en vundet forbindelse overføres i et salt deraf.

Ringslutningen af de substituerede 2-benzyl-4-piperidinoler til ovennævnte 6,7-benzomorphaner forløber sandsynligvis over en carboniumion med formlen V (se lu 2 3 ’ formelblad), hvor R, R , R og R har ovennævnte betydninger. Ringslutningsreaktionen gennemføres fortrinsvis ved forhøjede temperaturer og ved hjælp af en stærk uorganisk syre, fortrinsvis hydrogenbromidsyre eller phosphorsyre. Under reaktionen omdannes alkoxysubstituenterne ved benzenkemen til hydroxygrupper.

Benzomorphaner med formlen XI, hvor R^* H, vindes ud fra de tilsvarende benzo-morphaner, hvor R* = CH^, ved kendt teknik ifølge von Braun, hvorved disse 2-methyl-derivater hydrolyseres og derefter decarboxyleres. En anden vej til de benzomor-phaner, der er usubstituerede ved nitrogenatomet, består i at fjerne benzylgruppen fra 2-benzyl-analoge ved katalytisk hydrogenolyse.

Herefter kan andre substituenter indføres på nitrogenatomet ved fremgangsmåder, der er sædvanligt anvendt inden for benzomorphan-kemien, såsom omsætning med alkylhalogenider eller acylhalogenider. I sidstnævnte tilfælde dannes amider, der kan reduceres til tertiære aminer ved hjælp af lithiumaluminiumhydrid.

Benzomorphaner med formlen II, hvor de to substituenter ved 9-stillingen eren% har i modsætning til de kendte derivater med én substituent ved nævnte stilling, to i stedet for tre asymmetriske carbonatomer (nemlig og C^).

Da‘endvidere piperidinringen i benzomorphanringen kun kan foreligge i cisstilling i forhold til den resterende (tetralin)-del af molekylet, kan de hidtil ukendte 6,7-benzomorphaner med formlen II følgelig kun foreligge i én racemisk form. Til opnåelse af optisk aktive enantiomere af disse hidtil ukendte 6,7-benzomorphaner gennemføres opdeling som nævnt fortrinsvis med forbindelser, hvor R * H, hvorefter de vundne optisk aktive forbindelser kan substitueres på nitrogenatomet ved fremgangsmåderne beskrevet ovenfor. Opdelingen kan med fordel opnås ved hjælp af (-)- og (+)-3-bromokamfer-8-sulfonsyre.

Ved de foreliggende 2-benzyl-4-piperidoner foretrækkes det ifølge opfindelsen, at hvert R er en methylgruppe, idet disse forbindelser kemisk set er lettest tilgængelige.

Den af den foreliggende opfindelse omfattede fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede substituerede 2-benzyl-4-piperidoner eller salte heraf er ifølge opfindelsen ejendomme- 3>i

lig ved omdannelse afβ-keto-estere med formlen XI (se formelblad), hvor R og R

har ovennævnte betydninger, til benzyliminoestere med formlen XII (se formelblad), 3" hvor R og R har ovennævnte betydninger, ved hjælp af benzylamin, katalytisk hydrogenering af de vundne forbindelser til benzylaminoestere med formlen XIII (se 3” formelblad), hvor R og R har ovennævnte betydninger, katalytisk hydrogenolyse af nævnte benzylaminoestere til A -amino-estere med formlen VII (se formelblad), hvor 3tt R og R har ovennævnte betydninger, omsætning med alkylacrylater eller alkyl-^3 - 5 142619 halogenpropionater efterfulgt, om ønsket, af substitution af nitrogenatomet til t i« 3«r

3,3 -iminodipropionsyreestere med formlen VIII (se formelblad), hvor R, R og R

har ovennævnte betydninger, ringslutning ifølge Dieckmann til alkyl-4~oxo-3-piperi- 1’ 3" din-carboxylater med formlen IX (se formelblad), hvor R, R og R har ovennævnte betydninger, og hydrolyse og decarboxylering til 4-piperidonerne med formlen X efterfulgt, om ønsket, af omdannelse til salte af nævnte forbindelser.

Omdannelsen af β -keto-estere XI til β -benzyl jminoestere XII kan gennemføres på sædvanlig måde, dvs. ved omsætning med benzylamin i nærværelse af en stærkt sur katalysator (f.eks. p-toluensulfonsyre eller bortrifluorlddiethyletherat) i et opløsningsmiddel, såsom toluen, der muliggør fjernelse af det dannede vand ved azeo-tropisk destillation. Det er imidlertid mere fordelagtigt at anvende fremgangsmåden ifølge H, Weingarten et al., J.Org.Chem. 32, 3246 (1967), hvor titantetra-chlorid virker som kondensationsmiddel i et inaktivt opløsningsmiddel, såsom toluen, og ved stuetemperatur.

Reduktionen af β -benzyliminoestere til β -benzylaminoestere XIII foregår ved katalytisk hydrogenering med platinoxid som katalysator. Fjernelsen af benzylgrup-pen (hvorved dannes ovennævnte β -aminoestere med formlen VII) gennemføres ved katalytisk hydrogenolyse. Her er palladium den foretrukne katalysator, f.eks. absorberet på aktivt trækul. Nævnte hydrogenering og hydrogenolyse gennemføres fortrinsvis i et surt medium. Eddikesyre, eventuelt fortyndet med alkohol, har vist sig at være et egnet opløsningsmiddel. Disse reduktioner kan gennemføres ved atmosfæretryk og ved stuetemperatur.

Omdannelsen af /2-aminoestere med formlen VII til 3,3’-iminodipropionsyreestere med formlen VIII fremkommer ved omsætning med β -halogenpropionsyreestere eller, fortrinsvis, ved omsætning med alkylacrylater ved forhøjet temperatur i nærværelse af eddikesyre som katalysator. De resulterende iminoestere kan forsynes 1” med de ovennævnte substituenter R pa nitrogenatomet. Indførelsen af en methyl-gruppe gennemføres ved den velkendte metode ifølge Clarke og Eschweiler, idet irai-noesteme opvarmes med en blanding af myresyre og vandig formaldehyd.

3,3'-Iminodipropionsyreesteme kan ringsluttes under indvirkning af et basisk kondensationsmiddel, såsom natriummethoxid eller natriumhydrid ved kogning af reaktanterne suspenderet eller opløst i et inaktivt opløsningsmiddel, så&om benzen, toluen eller dimethylformamid. Den under reaktionen udviklede alkohol fjernes ved samtidig destillation af blandingen. Produkterne fra denne Dieckmann-ringslutning er 2-benzyl-4-oxo-5-piperidincarboxylsyreestere med formlen IX.

Hydrolyse og decarboxylering af ketoesterne med formlen IX til 4-piperidoner med formlen X gennemføres ved at opvarme en opløsning af disse forbindelser i en 1 vandig stærk uorganisk syre, hvorved tendensen til dannelse af neutralt materiale som følge af dekomponering kan begrænses ved omhyggeligt valg af reaktionsbétingél-seme, der ikke må være for kraftige. I 6N saltsyre fuldendes reaktionen i løbet 142619 6 af 30-50 minutter, i 2N saltsyre i løbet af 5 timer, medens lN syre kræver en reaktionstid på 12 timer. Sidstnævnte fremgangsmåde er den foretrukne.

Opfindelsen skal beskrives nærmere gennem følgende eksempler, hvoraf eksemplerne 1-5 illustrerer fremstilling af de omhandlede sunstituerede 2-benzyl-4-piperidoner, og eksemplerne 6-21 illustrerer omdannelse af de omhandlede substituerede 2-benzyl-4-piperidoner dels til tilsvarende 2-benzyl-4-piperidinoler, dels via disse 2-benzyl-4-piperidinoler til farmaceutisk aktive benzomorphaner.

Eksempel 1 2-(p-Methoxybenzyl)-1,3,3-trimethyl-4-piperidon-hydrochlorid.

a) Methyl-2,2-dimethyl-(p-methoxyphenyl)-acetoacetat.

Til en forsigtig tilbagesvalende suspension af 227 g granuleret zink, aktiveret ved tilsætning af 1 g iod, i 500 ml tør tetrahydrofuran blev der under mekanisk omrøring og under udelukkelse af fugtighed tildryppet en opløsning af 700 g methyl- 2-bromoisobutyrat og 540 g methyl-p-methoxy-phenylacetat i 500 ml tetrahydrofuran.

Så snart reaktionen var begyndt, hvilket fremgik af dannelsen af en uklarhed og stærkere tilbagesvaling, blev tilsætningen fortsat ved en sådan hastighed, at der opretholdtes forsigtig tilbagesvaling med minimal anvendelse af udvendig opvarmning. Efter at al opløsning var tilsat, blev omrøring og tilbagesvaling fortsat i 5 timer. Reaktionsblandingen blev derefter afkølet med is, og der blev dråbevis under kraftig omrøring tilsat 1500 ml 4N svovlsyre. Det organiske lag blev fraskilt, efter eventuel fjernelse af noget fast materiale ved filtrering, og den vandige opløsning blev ekstraheret med ether. De samlede organiske opløsninger blev vasket med en vandig opløsning af natriumbicarbonat. Fordampning af opløsningsmidlet gav som inddampningsrest den rå ester, der blev renset ved destillation i vakuum. Udbytte 60-65%, kp. 145°G/1 mm, n^ 1,5140.

b) Methyl-3-benzylamino-2,2-dimethyl-4-(p-methoxyphenyl)-butyrat.

Titantetrachlorid (114 g) blev over en periode på 2 timer dryppet til en blanding af 250 g methyl-2,2-dimethyl-4-(p«raethoxyphenyl)-acetoacetat, vundet under a), 384 g benzylamin og 1000 ml tør toluen. Blandingen blev holdt i en atmosfære af nitrogen, omrørt kraftigt og afkølet med is, således at temperaturen holdtes ved 5-l0°C. Indledningsvis ændredes blandingens farve til brunsort, men efter at være holdt ved stuetemperatur i 5 dage havde blandingen antaget en lys gulbrun farve.

Det dannede Ti(>2 og benzylaminhydroehlorid blev fjernet ved filtrering og vasket omhyggeligt med toluen.

Inddampning af de samlede filtrater gav som inddampningsrest 268 g rå ketimin med en renhed på 90%. Dette svarende til et udbytte på ca. 70%. Derefter blev den rå Schiff* ske base (920 g), opløst i 1,25 1 eddikesyre, hydrogeneret med 5 g platinoxid som katalysator og ved atmosfæretryk. Hydrogenoptagningen var hurtig til at begynde med, men efter absorption af 55 1 blev den betydeligt langsommere.

På dette tidspunkt blev hydrogeneringen afbrudt, hvorefter katalysatoren blev fjer- 7 142619 net ved filtrering, og opløsningen blev koncentreret ved fordampning af opløsningsmidlet i vakuum. Inddampningsresten blev optaget i vand, og den resulterende vandige opløsning blev gjort alkalisk med 4N natriumhydroxidopløsning. Det basiske materiale, der udskiltes, blev optaget i ether. Fjernelse af opløsningsmidlet ved, fordampning gav en olieagtig inddampningsrest, der blev opløst i 700 ml ethanol. Efter afkøling natten over i køleskab var der aflejret 440 g grove krystaller fra opløsningen. Omkrystallisation af ethanol gav det rene produkt, smp. 58-60°C.

c) Methyl-3-amino-2,2-dimethyl-4-(p-methoxyphenyl)-bufeyrat.

Benzylaminosyreesteren (440 g), vundet under b), kunne let debenzyleres ved hydrogenering ved atmosfæretryk og stuetemperatur. Opløsningsmidlet var 1,25 1 eddikesyre og katalysator 20 g 5¾ palladium på trækul. Efter 2 timer ophørte hydrogenoptagningen, på hvilket tidspunkt der var absorberet 30 1 hydrogen. Ved at gå frem som under b) vandtes et produkt med smp. 46-49°C i et totalt udbytte på 357. baseret på udgangs-ketoesteren.

d) Dimethyl-3-(p-methoxybenzyl)-2,2,N-trimethyl-3,3'-iminodipropienat.

En blanding af 351 g methyl-3-amino-2,2-dimethyl-4-(p-methoxyphenyl)-butyrat, vundet under c), 205 g methylacrylat og 3 ral eddikesyre blev opvarmet i en autoklav i 18 timer ved 130°G, Indholdet blev fjernet fra autoklaven ved hjælp af ether, hvorefter det flygtige materiale blev fordampet ved reduceret tryk. Til det resulterende rå reaktionsprodukt blev der dråbevis successivt sat 280 ml myresyre (957.) og 280 ml vandig formaldehyd (357.). Under denne operation, der tog 1,5 timer, blev blandingen omrørt og afkølet med vand.

Den blev derefter opvarmet ved 40°C i 1 time, holdt ved stuetemperatur i 16 timer og til slut opvarmet yderligere 1 time ved 60°C. Efter fjernelse af lavt-kogende materiale ved inddampning i vakuum blev den som inddampningsrest foreliggende olie behandlet med chloroform og en koncentreret, vandig opløsning af kaliura-carbonat. Den organiske opløsning blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet, hvorved der vandtes en olieagtig inddampningsrest. Hverken dette produkt eller dets umethylerede forgænger kunne renses ved destillation på grund af overdreven dekomponering ved forhøjede temperaturer.

Det første trin ved syntesen beskrevet i dette trin d) kunne også gennemføres ved en lavere temperatur uden anvendelse af en autoklav, I dette tilfælde blev en blanding af 450 g methyl-3-amino-2,2-dimethyl-4-(p-toethoxyphenyl)-butyrat og 180ml methylacrylat omrørt ved 50°C, idet 45 ml eddikesyre blev tilsat temmelig hurtigt. Temperaturen af blandingen blev hævet til 90°C ved anvendelse af varme og steg derefter spontant til 100°C. Efter 1 time var reaktionen færdig, og overskud af me-_ thylacrylat og eddikesyre blev fjernet ved inddampning i vakuum ved 50°C.

e) Methyl-2-(p-methoxybenzyl)-4-oxo-l,3,3-trimethyl-5-piperidin-carboxylat-hydro-chlorid.

(i) Den rå methyliminodipropionsyreester fremstillet under d) blev opløst i 3 1 142619 8 tør toluen. Natriummethoxid (157 g) blev tilsat, og blandingen blev omrørt og opvarmet i oliebad ved l00-ll0°C. Methanolen, der udvikledes under reaktionen, blev fjernet ved azeotropisk destillation. Dens dannelse ophørte efter 21/2 til 3 timer, da kun toluen destillerede. Blandingen blev afkølet, hvorefter vand blev tilsat. Toluenlaget blev vasket med vand og blev, efter tørring med magnesiumsulfat, inddampet i vakuum. Inddampningsresten, der bestod af rå ketoester, blev behandlet med en alkoholisk opløsning af hydrogenchlorid. Hydrochloridet udskiltes som et krystallinsk bundfald. Udbytte 268 g (54% baseret på mængden af udgangs-aminoeste-ren beskrevet i trin c)), smp. 163-164°C (dek.).

(ii) Til en opløsning af 19,0 g rå methyliminodipropionsyreester, fremstillet under d), i 150 ml tør dimethylformamid blev der sat 4,8 g natriumhydrid (50% dispersion i olie), og blandingen blev omrørt og gradvis opvarmet, indtil der, ved ca. 70°C, foregik en kraftig udvikling af hydrogen. Reaktionen blev bragt til ende ved at opvarme blandingen ved 110-120°C i 3 timer. Efter afkøling blev en opløsning af 30 g ammoniumchlorid i 300 ml vand tilsat, hvorefter opløsningsmidlerne blev fjernet ved inddampning i vakuum. Inddampningsresten blev rystet med IN saltsyre og benzen. Det sure vandige lag blev gjort alkalisk med et overskud af vandig ammoniak og derefter ekstraheret med chloroform. Den organiske opløsning blev oparbejdet som sædvanligt, og produktet blev udvundet som hydrochlorid. Forbindelsen var identisk med forbindelsen vundet under (i) ovenfor. Efter omkrystallisation var udbyttet 49%.

f) 2-(p-Methoxybenzyl)-l,3,3-trimethyl«4-piperidon-hydrochlorid.

En opløsning af hydrochloridet (80 g) af raethyl-2-(p-methoxybenzyl)-4-oxo- l,3,3-trimethyl-5-piperidin-carboxylat, vundet under e), i 450 ml lN saltsyre blev tilbagesvalet i 12 timer. Efter afkøling blev noget harpiksagtigt materiale fjernet ved ekstraktion med ether. Alkalinisering af den vandige opløsning med ammoniak medførte udskillelse af piperidonen, der blev ekstraheret med ether. Koncentrering i vakuum af ekstrakten gav en inddampningsrest, der blev opløst i ethanolisk hydrogenchlorid. Fordampning af ethanolen gav en sirupsagtig inddampningsrest,der blev opløst i acetone, hvorefter det krystallinske hydrochlorid udskiltes. Udbytte 87%, smp. 168-170°C (dek.).

Eksempel 2 2-Benzyl-l,3,3-trimethyl-4-piperidon-hydrochlorid.

a) Methyl-2j2-dimethyl-4-phenyl-acetoacetat.

På samme måde som beskrevet i eksempel la), men ud fra methylphenylacetat,

Λ Q

vandtes titelforbindelsen. Udbytte 71%, kp. 112 C/l mm, ηβ 1,5043.

b) Methyl-3-benzylamino-2,2-dimethyl-4-phenyl-butyrat.

En blanding af 440 g methyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-acetoacetat, vundet under a), 214 g benzylamin, 500 ml toluen og 2 ml bortrifluoridetherat blev tilbagesvalet under kontinuert fjernelse af det dannede vand ved azeotropisk destillation. Efter 9 142619 16 timer, da kun halvdelen af det forventede vand var fraskilt, blev der tilsat 90 g benzylamin og 2 ml af en opløsning af hydrogeabromid i eddikesyre (45%), og tilbagesvaling blev fortsat i 25 timer, hvorefter dannelsen af vand var tilendebragt. Blandingen blev rystet med en vandig opløsning, af natriurabicarbonat, tørret over magnesiumsulfat og destilleret ved reduceret tryk. Den fraktion, der havde kogeintervallet 147-170°C (0,2 mm), bestod hovedsageligt af ketimin (500 g), der var egnet til hydrogenering uden yderligere rensning. Fraktioneret destillation gav ren ketimin med et kogeinterval på 149-152°C (0,25 mm), n^° 1,5532, Rå ketimin (500 g) opløst i 500 ml eddikesyre blev underkastet katalytisk hydrogenering ved atmosfæretryk og stuetemperatur og med platindioxid (2 g) som katalysator. Hydrogenoptagning stoppede med 24 liter. Efter fjernelse af katalysatoren ved filtrering blev opløsningsmidlet fordampet fuldstændigt i vakuum. Den olieagtige inddampningsrest blev opløst i ca. 250 ml ethanol. Fra denne opløsning udskiltes titelforbindelsen som grove krystaller. Udbytte 220 g, snup. 92-94°G.

c) Methyl-3-amino-2,2-dimethyl-4-phenyl-butyxat.

På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1 c) gav hydrogenolytisk deben-zylering af methyl-3-benzylamino-2,2-dlmethyl-4-phenyl-butyrat, vundet under b), titelforbindelsen som en olie, der størknede ved henstand, smp. 37-39°C. Udbytte 34% baseret på den anvendte mængde af methyl-2,2-dimethyl-4-phenyl-acetoacetat.

d) Ethyl-2-benzyl-4-oxo-l,3,3-trimethyl-5-piperidin-carboxylat-hydrochlorid.

En blanding af 240 g methyl-3-amino-2,2-dimethyl-4-phenyl-butyrat, vundet under c), 171 g ethylacrylat og 1,5 ml eddikesyre blev opvarmet ved 130°C i 18 timer. Det rå additionsprodukt (365 g) blev methyleret ved Clarke-Eschweiler-métoden, s6m beskrevet i eksempel Id). Som resultat vandtes 325 g af en blandet iminodipropi-onsyreester i form af en olie. Denne forbindelse (325 g) blev underkastet en Dieckmaim-ringslutning ved omsætning i toluen med 90 g natritanmethoxid under betingelserne beskrevet i eksempel 1 e (i).

Ved oparbejdning blev reaktionsblandingen neutraliseret ved tilsætning, under afkøling, af eddikesyre og derefter vasket med vand og oparbejdet på sædvanlig måde. Udbyttet af hydrochloridet var 52%. Efter omkryatallisation af ethanol/Acetone havde forbindelsen smp. 180-182°C (dek.).

e) 2-Benzyl-l,3,3-trimethyl-4-piperidon-hydrochlorid.

En opløsning af 217 g af hydrochloridet af ethyl-2-benzyl-4-oxo-l,3,3-trime-thyl-5-piperidin-carboxylat, vundet under d), i 6N saltsyre blev tilbagesvalet i 40 minutter. Piperidonen blev opsamlet som hydrocfilorid på samme måde som beskrevet i eksempel 1 f). Udbytte 75%, smp. 177-179°C (dek,).

Eksempel 3 3,3-Dimethyl-2-(p-methoxybenzyl)-4-piperidon-hydrøchlorid.

a) Ethyl-3,3-dimethyl-2-(p-methoxybenzyl)-4-oxo-5-piperidln-carboxylat-hydrochlo-rid.

ίο 142619 På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1 e (i), men ud fra additionsproduktet fra omsætningen mellem ethylacrylat og methyl-3-amino-2,2-dimethyl-4-(p-methoxy-phenyl)-butyrat, fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet ild), vandtes titelforbindelsen. Udbyttet af forbindelsen androg 33%. Efter omkrystallisation af ethanol havde forbindelsen smp. 177-180°C. b) 3,3-Dimethyl-2-(p-methoxybenzyl)-4-piperidon-hydrochlorid, På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1 f), men ud fra ethyl-2-(p-raethoxybenzyl)-3,3-dimethyl-4-oxo-5-piperidin-carboxylat, vundet under a), vandtes titelforbindelsen i et udbytte på 75%. Efter omkrystallisation af ethanol/ethyl-ether havde forbindelsen smp. 212-213°C (dek.).

Eksempel 4 3,3-Dimethyl-2-(p-methoxybenzyl)-4-p ip eri don-hydrochlorid.

Med 19,1 g rå 3-(p-methoxybenzyl)-2,2-dimethyl-3,3,-imino-dipropionsyre-dimethylester (vundet ved additionsomsætning mellem methylacrylat og 3-amino-2,2-dimethyl-4-(p-methoxyphenyl)-smørsyre-methylester, fremstillet ifølge eksempel 1 d), opløst i 150 ml tør dimethylformamid og i nærværelse af 7,2 g natriumhydrid (50% dispersion i olie), blev en Dieckmann-ringslutning gennemført som beskrevet i eksempel 1 e (ii). Det rå kondensationsprodukt blev hydrolyseret og decarboxyleret som beskrevet i eksempel 1 f), hvorved vandtes den ønskede piperidon i et totalt udbytte på 44%, smp. 212-213°C (dek.).

Eksempel 5 l-Benzyl-3,3-dimethyl-2-(p-methoxybenzyl)-4-piperidon-hydrochlorid.

En blanding af 24,5 g rå dimethyl-2,2-dimethyl-3-(p-methoxybenzyl)-3,3,-iminodipropionat, 27 g benzylchlorid, 23 g kaliumiodid, 40 g kaliumcarbonat og 300 ml methylethylketon blev tilbagesvalet og omrørt i 35 timer. Blandingen blev afkølet og inddampet i vakuum, hvorefter inddampningsresten blev behandlet med chloroform. Uorganisk materiale blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev koncentreret i vakuum, hvorved der vandtes en inddampningsrest, der blev rystet med 300 ml 4N saltsyre og 100 ml petroleumether med henblik på at fjerne neutrale produkter. Efter basificering med vandig ammoniak blev N-benzyl-2,2-dimethyl-3-(p-methoxybenzyl)-3,3'-iminodipropionsyredimethylesteren ekstraheret fra blandingen ved rystning med chloroform. Den vandtes i næsten kvantitativt udbytte og blev, uden rensning, underkastet en Dieclonann-ringslutning under anvendelse af 5,2 g natriumhydrid (50% dispersion i olie) og 200 ml dimethylformamid. Yderligere oparbejdning blev gennemført efter de i de foregående eksempler angivne retningslinjer, hvorved vandtes titelproduktet, der blev omkrystalliseret af ethanol/ether. Udbytte 35%, smp. 161-162°C (dek.).

Eksempel 6 21-Hydroxy-2,5,9,9-tetramethyl-6,7-benzomorphan.

U2619 11 a. 2-(p-Methoxybenzyl)-l,3,3,4-tetramethyl-4-piperidinol.

Til en mekanisk omrørt og nitrogenoverstrømmet etheropløsning (200 ml) af methyl lithium (fremstillet på sædvanlig måde ud fra 43 g methyliodid og 4,8 g lithium) blev der i små mængder sat 9 g 2-(p-methoxybenzyl)-l,3,3-trimethyl-4-piperidon-hydrochlorid. Under tilsætningen, der tog ca. 1,5 timer, blev blandingen afkølet med vand. Den blev omrørt ved stuetemperatur i 16 timer og til slut tilbagesvalet i 1 time. Derefter blev lithiumforbindelseme hydrolyseret ved forsigtig tilsætning af vand (afkøling med is), og det basiske materiale blev ekstraheret fra blandingen ved hjælp af 4N saltsyre. Basificering af den vandige opløsning efterfulgt af ekstraktion med ether og oparbejdning af etheropløsningen på sædvanlig måde gav krystaller, der efter omkrystallisation af petroleumsether havde smp. 55-65°C. Udbytte 847.. Der var øjensynligt dannet en blanding af epimere piperidinoler.

b. 2'-Hydroxy-2,5,9,9-tetramethyl-6,7-benzomorphan.

En blanding af 7 g 2-(p-methoxybenzyl)-l,3,3,4-tetramethyl-4-piperidinol, vundet under a), og 70 ml phosphorsyre (89%) blev opvarmet ved 180-1B5°C i 16 timer. Efter afkøling blev reaktionsblandingen gjort alkalisk med vandig ammoniak og derefter ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og -inddampet, hvorved der vandtes en fast inddampningsrest, der efter omkrystallisa-tion af methylethylketon havde smp. 157-161°C, med Sintring ved 153°G. Udbytte af titelforbindelsen 48%. Hydrochloridet havde smp. 180-183°C (dek.).

Eksempel 7 2-(p-Methoxybenzyl)-3,3,4-trimethyl-4-piperidinol-hydrochlorid.

På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 6a), men ud fra 3,3-dimethyl-2-(p-methoxybenzyl)-4-piperidon-hydrochlorid, vandtes titelforbindelsen. Forbindelsen blev udvundet som hydrochlorid, der krystalliserede af en blanding af ethanol og ether, smp. 211-213°C (dek.). Udbytte 5%.

Eksempel 8 2-Ethyl-2-(p-methoxybenzyl)-l,3,3-trimethyl-4-piperidinol-hydrochlorid.

Hydrochlorid (18g) af 2-(p-methoxybenzyl)-l,3,3-trimethyl-4-piperidon blev omdannet til den fri base ved rystning med ether og vandig natriumhydroxid efterfulgt af inddampning af etheropløsningen. Den som inddampningsrest vundne olie-agtige base blev opløst i 30 ml absolut ether og derefter omsat med ethyllithium (3,6 g i 300 ml benzen) under samme betingelser som beskrevet i eksempel 6 a).

Ifølge gaschromatografisk undersøgelse var omdannelsen til piperidinolen kun forløbet i en grad på 25%. Efter tilsætning af vand blev reaktionsblandingen oparbejdet som beskrevet i eksempel 6a), og den herved vundne rå blanding af piperidon og piperidinol blev igen behandlet med ethyllithium (2,7 g i 250 ml benzen). Denne fremgangsmåde blev gentaget endnu en gang, hvorefter endnu 20% af piperidonen viste sig at være til stede. Oparbejdning som sædvanligt gav 19 g af en olieagtig 142619 12 base, der blev omdannet til hydrochlorid med ethanolisk hydrogenchlorid. Efter tilsætning af acetone og ether udskilte 9 g af titelforbindelsen som et krystallinsk produkt. Udbytte 45%,, smp. 232-234°G (dek.).

Eksempel 9 2’-Hydroxy-5-propyl-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid.

a. 2-(p-Methoxybenzyl)-4-propyl-l,3,3-trimethyl-4-piperidinol.

På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 8, men under anvendelse af n-propyllithium i stedet for ethyllithium, vandtes titelforbindelsen i et udbytte på 31%. Efter omkrystallisation af petroleumsether havde forbindelsen smp. 85-102°C.

b. 2'-Hydroxy-5-propyl-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid.

På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 6b), men under anvendelse af 2-(p-methoxybenzyl)-4-propyl-l,3,3-trimethyl-4-piperidinol, vundet under a), vandtes titelforbindelsen. Udbytte 24%, smp. 235-245°C (dek.).

Eksempel 10 2,5,9,9-Tetramethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid.

a. 2-Benzyl-l,3,3,4-tetramethyl-4-piperidinol.

På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 6 a), men ud fra 2-benzyl-l,3,3-trimethyl-4-piperidon-hydrochlorid, vandtes titelforbindelsen. Udbytte 69%. Efter omkrystallisation af letbenzin havde forbindelsen smp. 95-103°C.

b. 2,5,9,9-Tetramethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid.

På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 6b), men ud fra 2-benzyl-l,3,3, 4- tetramethyl-4-piperidinol, vundet under a), vandtes titelforbindelsen. Udbytte 45%, smp. 222-226°C.

Eksempel 11 5- Ethy1-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid.

a. 2-Benzyl-4-ethyl-1,3,3-trimethyl-4-p iperidino1-hydrochlori d.

På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 8, men ud fra 2-benzyl-l,3,3-trimethyl-4-piperidon-hydrochlorid, vandtes titelforbindelsen som hydrochlorid, smp. 238-240°C (dek.). Udbytte 45%.

b. 5-Ethyl-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid.

På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 6 b, men ud fra 2-benzyl-4-ethyl-l,3,3-trimethyl-4-piperidinol, vundet under a), vandtes titelforbindelsen. Udbytte 62%, smp. 224-226°C.

Eksempel 12 5-Ethyl-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid. a. 2-Benzyl-4-ethyl-l»3,3-trimethyl-4-piperidinol-hydrochlorid.

13 142619

En opløsning af 4,4 g 2-benzyl-l,3,3-trimethyl-4-piperidon i 30 ral absolut ether blev ved stuetemperatur og over en periode på 1 time sat til et Grignard-reagens fremstillet ud fra 1,1 g magnesium, 5,5 g ethylbromid og 35 ml absolut ether.

Efter at blandingen var omrørt ved stuetemperatur i 2 dage, blev den afkølet med is, hvorefter der blev tilsat 25 ml vand. Etheropløsningen blev tørret og syrnet med ethanolisk hydrogenchlorid. Forbindelsen krystalliserede som hydro-chlorid, smp, 220-230°G (dek.). Udbytte 13%.

b. Ud fra det under a) vundne 2-benzyl-4-ethyl-l,3,3-trimethyl-4-piperidinol-hydrochlorid blev der på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 11 b) vundet 5-ethyl-2,9,9-triraethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid, smp. 238-240°C.

Eksempel 13 2-Benzyl-l,3,3-trimethyl-4-piperidinol-hydrochlorid.

En opløsning af 9 g 2-benzyl-l,3,3-trimethyl-4-piperidon-hydrochlorid i 50 ml methanol blev underkastet katalytisk hydrogenering ved stuetemperatur og atmosfæretryk med 0,4 g platinoxid son katalysator. Titelforbindelsen krystalliserede af ethanol/ether. Udbytte 98%, smp., efter omkrystallisation, 213-222°C.

Eksempel 14 4-Ethinyl-2-(p-methoxybenzyl)-l,3,3-trimethyl-4-piperidinol.

En strøm af acetylen blev, efter successivt at være vasket med vand, afkølet til -80°C og tørret med CaC^, ført ind i en mekanisk omrørt opløsning af 7 g lithium i 750 ml tør flydende ammoniak, der var afkølet til ca. -50°C. Efter ca. 5 timer forsvandt den blå farve. Til den herved vundne opløsning af acetylenlithium blev der dråbevis sat 60 g 2-(p-methoxybenzyl)-l,3,3-trimethyl-4-piperidon opløst 1 250 ml absolut ether. Under tilsætningen opretholdtes en langsom strøm af acetylen, men derefter blev denne standset, og reaktionsblandingen blev omrørt i 16 timer, hvorunder ammoniak fik lov til gradvis at fordampe. Den resulterende suspension blev fortyndet ved tilsætning af 250 ml absolut ether og omrørt i yderligere 2 timer ved 30°C. Efter afkøling blev der tilsat 54 g ammoniumchlorid og vand. Reaktionsproduktet blev udvundet fra det organiske lag på sædvanlig måde. Det blev omkrystalliseret af en blanding af benzen og petroleumsether. Udbytte af titelforbindelsen 88%, smp. 103-110°C.

Eksempel 15 4-Ethinyl-2-(p-methoxybenzyl)-l,3,3-triraethyl-4-piperidinol.

Kalium (23,8 g) blev opløst i 500 ml tør tertiær butanol, hvorefter 500 ml absolut ether blev tilsat. Denne opløsning blev afkølet med is og mættet med tør acetylen (jfr. eksempel 14).

I løbet af 45 minutter blev der derefter dråbevis tilsat en opløsning af 59,5 g 2-(p-methoxybenzyl)-l,3,3-trimethyl-4-piperidon i 250 ml absolut ether, 14 1426 19 idet blandingen blev afkølet ved -10°C til -15°C og omrørt mekanisk. Samtidigt blev blandingen overstrømmet med acetylen, hvilket blev fortsat i yderligere 3 timer (ved -10°G).

Reaktionsblandingen blev derefter henstillet til opnåelse af stuetemperatur i løbet af 16 timer. Efter tilsætning af 53,5 g ammoniumchlorid blev omrøring fortsat i 30 minutter, på hvilket tidspunkt der blev tilsat 500 ml iskoldt vand.

Den organiske opløsning blev fraskilt, tørret og inddampet, hvorved det ønskede produkt vandtes som en krystallinsk inddampningsrest, smp. 103-110°C, udbytte 98%.

Eksempel 16 5-Ethyl-2·-hydroxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan. a. 4-Ethyl-2-(p-methoxybenzyl)-l,3,3-trimethyl-4-piperidinol.

En opløsning af 56 g 4-ethinyl-2-(p-methoxybenzyl)-l,3,3-trimethyl-4-piperidon i 350 ml methanol blev underkastet hydrogenering ved atmosfæretryk og stuetemperatur, idet katalysatoren var 57, palladium på trækul (5 g).

Absorption af 8,8 1 hydrogen foregik i løbet af 2 timer. Fjernelse af katalysatoren ved filtrering og fordampning af ethanolen i vakuum gav som inddampningsrest 55 g af en olie, der størknede fuldstændigt. Udbytte af titelforbindelsen 98%, smp. 90-95°C.

b. 5-Ethyl-2'-hydroxy-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan, 1) På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 6 b), men under anvendelse af 4-ethyl-2-(p-methoxybenzyl)-l,3,3-trimethyl-4-piperidinol, vundet under a), vandtes titelforbindelsen i et udbytte på 46%. Efter omkrystallisation af methylethylketon havde forbindelsen smp. 177-181°C.

2) En opløsning af 65 g 4-ethyl-2-(p-methoxybenzyl)-l,3,3-trimethyl-4-piperidinol, vundet under a), i 700 ml hydrogenbromidsyre (487,) blev tilbagesvalet i 48 timer. Blandingen blev fortyndet med 500 ml vand, filtreret og derefter koncentreret i vakuum. Den sirupsagtige inddampningsrest blev behandlet med overskud af vandig ammoniak. Ved afkøling dannedes et bundfald, der blev frafiltreret, vasket én gang med vand og tre gange med kold acetone. Udbytte af titelforbindelsen 40%, smp. 173-177°C.

142619 15

Eksempel 17 2'-Hydroxy-5-phenyl-2,9,9-trimethyl-6,7-benz otnorphan.

a. 2-(p-Methoxybenzyl)-4-phenyl-l,3,3-trimethyl-4-piperidinol.

På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 8, men under anvendelse af phenyllithium 1 stedet for ethyllithium, vandtes titelforbindelsen. Udbytte 887., smp. 122-124°C (efter omkrystallisation af petroleumsether.

b. 2'-Hydroxy-5-phenyl-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan.

På tilsvarende måde scan beskrevet i eksempel 6b), men ud fra 2-(p-raethoxy-benzyl)-4-phenyl-l,3,3-trimethyl-4-plperldlnol, vandtes titelforbindelsen. Udbytte 497., smp. 223-230°C.

Eksempel 18 l-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl)-3,3,4-trimethyl-4-piperidlnol-hydrochlorid.

På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 6 a), men ud fra l-benzyl-2-(p-methoxybenzyl)-3,3-dimethyl-4-piperidon-hydrochlorid, vandtes titelforbindelsen. Udbytte 437., smp., efter omkrystallisation af ethanol/ether, 213-214°C (dek.).

16 U2619

Eksempel 19 9,9-Diethyl-2-methyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid.

a. 2-Benzyl-3,3-diethyl-l-methyl-4-piperidinol.

Til en opløsning af 6,4 g 2-benzyl-3,3-diethyl-l-methyl-4-piperidon i 100 ml ether blev der i løbet af få minutter sat 0,9 g lithiumaluminiumhydrid. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer. Efter tilsætning af 5 g ammoniumchlorid blev omrøring fortsat i 1/2 time. Blandingen blev derefter vasket med 100 ml vand, og etheropløsningen blev inddarapet i vakuum. Inddampningsresten blev underkastet chromatografi på aluminiumoxid, idet en blanding af benzen-ethanol (98:2) anvendtes som eluent. Produktet, der ikke viste nogen tendens til krystallisation, var en blanding af to stereoisomere. De kunne let adskilles ved hjælp af picraterne. Fraktioneret krystallisation af 6,5 g af en blanding af picraterne gav 2,7 g af et picrat, smp. 206-208°C, der var lidt opløseligt i ethanol, og 2,7 g af et letopløseligt picrat, der havde smp. 162-164°C. Ud fra picraterne kunne de isomere baser vindes som olier.

b. 9,9-Diethyl-2-methyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid.

På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 6b), men ud fra 2-benzyl-3,3-diethyl-l-methyl-4-piperidinol, vundet under a) (de to isomere giver samme slutprodukt), vandtes titelforbindelsen. Udbytte 19%, smp. 237-238°C.

Eksempel 20 2'-Hydroxy-5-(2-pyridyl)-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-dihydrobromid.

a. 2-(p-Methoxybenzyl)-4-(2-pyridyl)-l,3,3-trimethyl-4-piperidinol-dihydrochlorid.

På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 8, men under anvendelse af 2-pyridyl-lithium i stedet for ethyllithium, vandtes titelforbindelsen. Udbytte 68%,. Dihydrochloridet var hygroskopisk og havde smp. 193-196°C (dek.).

b. 2'-Hydroxy-5-(2-pyridyl)-2,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-dihydrobromid.

På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 16 b 1), men ud fra 2-(p-methoxy-benzyl)-4-(2-pyridyl)-1,3,3-trimethyl-4-piperidinol-dihydrochlorid, vundet under a), vandtes titelforbindelsen. Den blev renset som dihydrobromid, smp. 230-233°C (dek.), efter omkrystallisation af isopropanol. Udbytte 40%.

Eksempel 21 2-Benzyl-9,9-dimethyl-5-ethyl-2 *-hydroxy-6,7-benzomorphan-hydrobromid.

a. l-Benzyl-3,3-dimethyl-4-ethyl-2-(p-methoxybenzyl)-4-piperidinol-hydrochlorid.

På tiisvarende måde som beskrevet i eksempel 14 blev 5 g l-benzyl-3,3-dimethyl-2-(p-methoxybenzyl)-4-piperidon omsat med acetylenlithium (fremstillet ud fra 1 g lithium i 75 ml flydende ammoniak). Det rå produkt fra denne reaktion blev reduceret katalytisk som beskrevet ovenfor, hvorved vandtes titelforbindelsen, der blev udvundet som hydrochlorid. Udbytte 55%., smp, 171-172°C (dek.).

b. 2-Benzyl-9,9-dimethyl-5-ethyl-2*-hydroxy-6,7-benzomorphan-hydrobromid.

142619 17 På tilsvarende nåde som beskrevet i eksempel 6b), men ud fra l-benzyl-3,3-dimethyl-4-ethyl-2-(p-raethoxybenzyl)-4-piperidinol-hydrochlorid, vundet under a), vandtes titelforbindelsen. Forbindelsen kunne renses via O-acetyl-derivatet, smp. 232-235°C (dek.).

Til illustrering af den farmakologiske virkning af de 6,7-benzomorphaner med formlen II, der kan fremstilles ud fra de foreliggende 2-benzyl-4-piperidoner, blev der gennemført nedenfor omtalte prøver.

(1) Haletilbagetrækningsprøve på rotter.

Den analgetiske styrke af forsøgsforbindelserne blev bestemt ved den såkaldte haletilbagetrækningsprøve på hanrotter med en legemsvægt på 250 - 10 g i det væsentlige ifølge standardmetoderne beskrevet af P.A.J,Janssen, C.J.E.Niemegeers og J.G.H.Dony, Arzneim-Forsch., 13, 502 (1963). Prøvemetoderne var i det væsentlige som beskrevet bortset fra, at der blev foretaget målinger mere hyppigt, afskæringstiden blev nedsat fra 15 sekunder til 10 sekunder, og resultaterne blev vurderet ifølge tre forskellige niveauer af analgesi defineret på følgende måde: (a) Moderat analgesi (M.A. i nedenstående tabel A)- reaktionstiden for haletilbagetrækning er >6 og <10 sekunder.

(b) Udtalt analgesi (P.A. i tabel A)- ingen tilbagetrækningsreaktion over en reaktionstid >1Q sekunder, men små bevægelser af halen i varmtvandsbeholderen.

(c) Kirurgisk analgesi (S.A. i tabel A) - ingen haletilbagetrækningsreaktion over en reaktionstid Mo sekunder og ingen bevægelser eller reaktion af halen.

Tabel A angiver de doser, i mg/kg legemsvægt, indgivet subcutant, der for hver af de anførte forbindelser udgør ED^Q-værdierne og sikkerhedsgrænserne for opnåelse af de ovenfor definere analgesi-niveauer (M.A., P.A. og S.A.). Med henblik på sammenligning angiver tabel A også de tilsvarende værdier for nalorphin, pentazocin, cyclazocin og morphin.

(2) Nalorphin-lignende virkning på rotter.

Med henblik på at undersøge den nalorphin-lignende virkning af forsøgsforbin-delseme, dvs. styrken af sådanne forbindelser i henseende til at reversere respirationsdepression, tab af stabilitetsrefleks, muskelstivhed, kirurgisk analgesi og blokering af hornhinderefleks og refleks af ydre øre stammende fra indgift af høje doser af fentanyl, fik Wistar-hanrotter en subcutan injektion af 0,63 mg/kg legemsvægt af fentanyl for at inducere de beskrevne fænomener. 30 minutter efter fenta-nyl-dosen fik samme dyr intravenøse injektioner af de anførte forsøgsforbindelser og af nalorphin, pentazocin, cyclazocin og morphin med henblik på sammenligning.

Tabel A angiver den laveste aktive dosis i mg/kg legemsvægt, der viste nalorphin-lignende egenskaber, dvs. var i stand til øjeblikkeligt at reversere de nævnte fænomener induceret af fentanyl-dosen.

(3) Vridningsprøve på rotter.

Wistar-hunrotter fik en injektion af 1/2 ml af en 1%’s opløsning af eddikesyre 18 142619 i.p., og antallet af vridninger i løbet af 60 minutter efter injektionen blev talt. Hos kontroldyr var det gennemsnitlige antal vridninger 100 i løbet af 60 minutter efter injektionen af eddikesyre-opløsning. De forskellige forsøgsforbindelser anført i tabel A og med henblik på sammenligning også nalorphin, pentazocin, cycla-zocin og morphin blev indgivet subcutant 30 minutter før standard-injektionen af eddikesyre. Tabel A angiver for hver forsøgsforbindelse den laveste aktive dosis, i mg/kg legemsvægt, der reducerede antallet af vridninger med mindst det halve, dvs. C50 vridninger inden for 60 minutter efter eddikesyre-injektionen.

142619 19 cn 00 5 \£> vO vO 'ΰ

βφ I I I I I I i , ^ *H tH ^ I * I IH

3¾ o O o O O

J-ι M A A A A A

> α c •H tt) tf) "5 ”2 ,5 <f- CM CM CN „ l/Ί Ή gig > · 1 > 1 1 * ·· ° o °. °. ‘ CM* °.

°MTi O O O O ' a O

flj *H ·Η z r-l > - αι Ί. . m cm o ή o o m ommmm oom U <f. S.O t-H CNi cn ·*-! CO * .* * * ? ? “** »H * O, · « - - » A <t CN CN CN CN - V\ ^

/-N tn w O O O O Λ A A A A O A

ι-f 00

Η C

•Η

--1 C

(0 S S. οΟ-βΌΟΟίπ inmuimioijO'in o tj in r-t T-l -H T-C CM ·* Λ ·* * * * CM *~t * " U, a). «·«·-·> A CM cn cm cm cm cn * A cn r 00 X O O O O A A A A O A ' • td U X>

U-l i—I

C? Ij. o cio cm oo o un m m in m in jn t O m ω<* O ^ O »M O « CM “ “ * CM CN N-r-1 « Ά · « « - - A - «Μ - CN CN CM - * A ^

c it x OOOO OOA --lAj^-'O A

X c

pH

<D

XI

H , °CM ,¾ a) *j se §2 S3 si o O O Μ « m « « « « '

m * K * 33 X . X X 53 X 33 K

X cn en cn cn cn cn X *n cn cn cn cn cn in m

“ X X X X X X CM XXXXXXXX

Ο O O O O O O oooo oooo

χ χ χ X XXXXXXXX

M Ο Ο Ο Ο X X X oooooo oo cm m in m m jn in in *n jn jn rv; o s c b ιί k χ X cn x cn S3 sc x

w X CM cn \0 X CM CM CN X CN X CMCMCM

ο ο ο ο ο ο x oooooooo (3

CM

rs cn m x w

o CM CM Ό CM

^ χ x o x o o o m u-> » m o x ii « n S3 x cm x n

m XXXcncnSlOX

0 o ο ο ο ο ου

1 I t I I I I I

cncnmcnrncnrn x x x x x x x xxxxxxxx ooooooo o ooooooo 142619 20 10 60 «5 vO 00 ΓΠ ^ rj d) I | *-H I O 1 ^ 1 1 1 tinm m *rt ^ *» f> " " * ? ^ * 21 oooo H H A Λ Λ

> CL

C

"c "Π C* -ιΟΌ’-ΙΌΜίνΑιΟνΟιΟιΟΌΌΟΟ 01 °2 5 0,5 5 T-ft-i 0’-·0’-*'-·'ιΗ*Η,^τΗ,Η O M3 Ό ’-t Ο ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ Ο Ο Ο

- * Η Α Λ A Λ Α Λ Λ Λ A A * A A

(g ·Η *ri Ζ r-4 > >..-minminin<ninoioooooinin o ·»·**·**»·»*▼"♦ Λ^-Ι Λτ-ίνΐ Λ μ . CM CMCMOJCsJCMCMAkc^Al°/^/^CV,CsI ^ &μλλλλλαα λα (0 00 S τ-ί «-» 4j μ· ΐπιηιπιπιηιπιοΟί’ΊΟ^οΟΟίο1^ Ο ti 2 ^ 1***»**«Γ-Ι**«-ί*»τΗ*-< ~ ^ to 4J » CM CM CM CM CM CM CM /\ O A O A A ^ ^ Λ

U ¢) P* ΑΑΑ Αϋ^Α A A

μ oo c o ce U-4 X3

W £ _ T-4 VO

jj* ΐΤίΐπίΠ ίΠΓΠίΟ^ΟΓΟΟ^ΟΟίΛ1^ O

fll-3? ΛΛΛΛΛΛΛί-Ι ΛΤΗ ΛΤ-i^-H

^ ,—I · CMCMCMCMOCMCM. Oy^OAA ^ ^ A

Ϊ SS A A A ? Λ ? A A

Λ 18

H

^^H^ι^ιt-^^ι!-ι·-<'-, i ««««emmoo 0)JJ pspdpdadpipdpdpdpi .,.

Cfl l—l AN /-'N A"N. /—N A~N AN A*N AN A~N Μ H ' *“* „

te« + +, + , + l + ,SSS|2S,SS

pq 05 \^- >*✓ Vw/ N»/ N_^ ’—S N—/ N—A \_A JXJ PP 53 Sa p2 & cn en en co cn cn cn cn <n cn cn cn cn cn ,jn „cn w ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ ο o o η BBSB**KSii:«a3SMsesgg * ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ oo o cm m in m in in m in m in m m in in in cd S * S S * cn cn W « W t=: fti Pi, Pi Pi , Pi

W CM CM CM CM CM pd Pd CMCMCMCMCMCM CM CM CM

ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ OO O

CM CM CM CM CM

^ '—' c\ c\ CM pi m cn cn cn pd ο _£Ί ~ pd pd pi Pi o ii pp AA.

cm ooooiipio i]

r-ι ad '-^''“''^'-'cnou s.J

cd o mmr^i^oooosirlPi /\ A\ w H pc is pa w ii ii it no cm ο o f ] JJ Γ |

PC cncn'd’MfSPdPiPi 1 ® j! \ J S vv J

ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ AyA o 'Λ/

I I I I I I I I I I 1 I I T I T

CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM CM CM

BBSBi PBPBPipiPSPipePBPiPi κ κ ΟΟΟΟΟΟΟΟ ΟΟΟΟΟ ο ο 142619 21 eft 00 i-λ) i i i i imiooii

6 > « CM CM

•Η ·®. O

H M

> o.

e •H <U oo . „

JS Ό β vO lO vD^H CO

i-H-r-l *-l CO Ο Ο O

H <» β - - 1 ' 1 * 1 * * *

o C OO Ο O m O A

·*· 60 a. A Λ (8 ft ·Η ^ Λ Z —1 >

<U

> ·

*Λ QO rH iH

m . ο co co o m incooooo

Qj U] r* r* r, η n r, n Ό CO CM

cn OOOiOCMCMO.’-,<v

00 a Λ Λ A

tf

*H

ft) . -d· co oo m *n M „ „ „ „ u <i ο ο ο m cm cmooqoo ^ jj · ·»*«·»**·* ·>ί *T *>J Η 4J 0)¾ O O Ο CM y-i *-< Ο * ίβ 00 ^ cA <e 4J Æ u «—i o *H _ _

lw 4J· OJ sf si in η H QO O kO O

w o) c o o o cm co co o o * cm * ,-ι · » « #. « * « n m ~ tn ces ooo^ooo *-»

< X

H

ω te

<U jj OOOOOCQO

cn «—> CM CM CM CM CM PS CM

tete

pq eft CM CM CM CM CM I CM

U <L? U ϋ U ^ <L? cn

CO cn P- CO co CO CO

05 X X O X ffi X SC

O C? Ο Ο ϋ O

^ CO

m -d· PS m co S3 as o as as cm m o vd co O O U cM cn o ps ο o as as o o y o o o ae o o 5 o o o o o cm minmininmin τ'

Pi as as as as as as as ►>

CM CM CM CM CM CM CM O

OOUOUOO (S

Ή

M W

eo o

CM O

en β as o * β c „ *-l Ο β Ή ·Η Ο pi I *r4 U U ϋ cm as o o c -s· as a n n »c as o h « « λ >n

I O iJ »-C Q, O

co cn cn cn cn cm co ·-< e υ k z ϊϊίϊϊϊϊίί>>0 /->

OOOOOUCJZ&tOZ X

Claims (3)

142619 22 ‘ I. Substituerede 2-benzyl-4-piperidoner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af benzomorphaner med den almene formel II: R1 R3 hvor hver af substituenterne R er en methyl- eller ethylgruppe, R^ er et hydrogenatom, en methylgruppe, en halogenalkylgruppe med op til 5 carbonatomer, en alke-nylgruppe med op til 5 carbonatomer, en halogenalkenylgruppe med op til 3 carbonatomer, en alkinylgruppe med op til 3 carbonatomer, en aralkylgruppe med op til 8 carbonatomer, en cycloalkenylgruppe med op til 8 carbonatomer, en cycloalkylalkyl- gruppe med op til 5 carbonatomer, en cycloalkenylalkylgruppe med op til 7 carbon- 2 atomer eller en cycloalkylidengruppe med op til 8 carbonatomer, R er en alkyl- 3 gruppe med op til 3 carbonatomer, en phenylgruppe eller en 2-pyridylgruppe, og R er et hydrogenatom, en hydroxygruppe, en alkoxygruppe med op til 2 carbonatomer, en methoxymethoxygruppe, en nicotinoylgruppe eller en acyloxygruppe med op til 7 carbonatomer, kendetegnet ved, at de har formlen X: rf-φ i« eller salte deraf, hvor hvert R er en methyl- eller ethylgruppe, R er et hydrogenatom, en alkylgruppe med op til 3 carbonatomer eller en aralkylgruppe med op til 3' * 9 carbonatomer, og R er et hydrogenatom eller en alkoxygruppe med op til 3 carbonatomer .

2. Substituerede 2-benzyl-4-piperidoner ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hvert R er en methylgruppe.

3. Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede 2-benzyl-4-piperidoner ifølge krav 1 eller salte heraf, kendetegnet ved omdannelse af^-keto-estere med formlen XI: 142619 23 O R 3,.^_ II I ir —\_^y-CH2 —C ” C — C00Alkyl xi R hvor R og R har ovennævnte betydninger, til benzyliminoestere med formlen XII: O-r· N R g3" /~\ ___oh2 -2 — c-COM'kyl \=/ I ϊπ R 3'' hvor R og R har ovennævnte betydninger, ved hjælp af benzylamin, katalytisk hydrogenering af de vundne forbindelser til benzylaminoestere med formlen XIII: Ot2 p ij · XIII R3'--i η-CH„ - CH- C —COOAlkyl \=/ I R on hvor R og R har ovennævnte betydninger, katalytisk hydrogenolyse af nævnte benzylaminoestere tilβ-amino-estere med formlen VII: nh2 R // \ I I VII r3—\___/~CH2-CH -j -COO ”Alkyl 3" hvor R og R har ovennævnte betydninger, emisætning med alkylaerylater eller alkyl- ^ -halogenpropionater efterfulgt, om ønsket, af substitution af nitrogenato-met til 3,3'-iminodipropionsyreestere med formlen VIII;