DK142417B - Fremgangsmåde til fremstilling af triazolobenzodiazepinderivater eller syreadditionssalte heraf. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1 42M 7 DANMARK <Η) 0 07 D 487/04 §(21) Ansøgning nr. 4876/71 (22) Indleveret den 7· okt. 1971 (24) Løbedag 7 · okt. 1971 (44) Ansøgningen fremlagt og

fremlaeggelsesskriftet offentliggjort den c. i · ΟΚΈ-. I yOJ

Dl REKTORATET FOR . L .

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET i®» Pnontet begæret fra den

7. okt. 1970, 88675/70, JP

17. Jun. 1971, 45624/71, JP

8. eep. 1971, 69949/71, JP

(71) TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES LTD., 27, Doshomachi, 2-chome, HigaehjUku, Usaka, JP.

(72) Opfinder: Kanji Meguro, 4-51, Hirai-aza-higashishiromaru, Takarazuka, Hyogo, JP: Hiroyuki Tawada, 15-6, Higashlkujomatsuda-cho, Minamai-ku, Kyoto, JP: Yutaka Kuwada, 4-5, Maeda-cho, Ashiya, Hyogo, JP.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Kontor for Industriel Eneret ved Svend Schønnlng._ (W) Fremgangsmåde til fremstilling af triazolobenzodiazepinderivater eller syreadditionssalte heraf.

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af triazolobenzodiazepinderivater med * den i patentkravets indledning viste almene formel X, hvor R^· har den sammesteds angivne betydning og ringene A og B forholder sig som sammesteds angivet, eller syreadditionssalte her-^ af.

Forbindelserne med formel I samt deres fremstilling er beskrevet fx i belgisk patentskrift nr. 741.317 svarende til dansk patentansøgning nr. 5836/69.

Λ'. ·« .........

2 142417

Ifølge den kendte teknik fremstilles forbindelserne enten ved at man omsætter et 2-hydroazino-l,4-benzodiazepinderivat med den almene formel NHNH-

eO

Xy-w X

B |

V

med en karboxylsyre med den almene formel R^-COOH eller en ester eller et syreanhydrid, syrehalogenid eller syreamid deraf, eller en ortoester R^CiOR^).,, en iminoæter R^-C(NH)-OR^ eller et amid 1 5 R -C(NH)-NH2, hvor R har den i kravet angivne betydning og R er en C^_2 alkylgruppe? eller ved at man underkaster et 1,4-benzo-diazepin med den almene formel tj -3CZv B g /r1

hvor R betegner en gruppe -NHCOR , -N=C eller **N=C

^"OR5 \UH2 en ringslutningsreaktion.

o

Den foreliggende fremgangsmåde er ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i patentkravets kendetegnende del anførte. Fordelen ved denne særlige fremgangsmåde er at den, regnet ud fra sammenlignelige udgangsmaterialer, giver meget væsentligt forbedret udbytte.

Udbytteforskellen kan belyses fx ved fremstilling af forbindelsen 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]1,4-benzodiazepin, i det følgende betegnet forbindelse A, der må anses for en forbindelse typisk for de ved fremgangsmåderne fremstillelige.

142417 3

Den førstnævnte af de ovenfor anførte kendte fremgangsmåder kan, incl. fremstillingen af det umiddelbare udgangsmateriale X, belyses ved reaktionsskemaet (hvor 0 står for en fenyiring) NH, · NH.NEL· —> jQd> —* Γ/·Ν

ci'^JS=‘=N

0 0 I II /

Cly^^]=lN

0 2-aminoforbindelse

Forbindelse A

og den anden af disse fremgangsmåder kan i den her foreliggende sammenhæng anses for ækvivalent dermed. Udbytterne af disse reaktioner er ikke angivet men udbyttet af fremstillingen af udgangsmaterialet, 2-aminoforbindelsen, kan bedømmes ud fra nedenstående reaktionsskema, hvor der er anført dels hvorfra hvert enkelt reaktionstrin er kendt, dels hvilket udbytte det giver.

f'V™2 ^ySHC0CH2C1 ^JycH2ci

Cl l 01 } Cl J Cl i 0 —-£——-^M-JH- 89% 76% næsten kvantitativt J. Am. Chem. Soc. 82, 475-480 (1960) /H2 N=r/NH2 V ci| 0 ° , 2-aminoforbindelse --—^j 60% 61% J. Org. Chem. J. Org. Chem. 26, 4488-4497 (1961) 26, 1111-1118 (1961

Udbyttet fra 2-amino-5-klorbenzofenon B til 2-aminoforbindel-sen er således 0,89 x 0,76 x 1 x 0,6 x 0,61 * 24,8%. Selv om udbyttet fra 2-aminoforbindelsen til det ønskede slutprodukt A skulle være 100%, ville udbyttet fra forbindelsen B gennem de kendte trin til slutforbindelsen A være 24,8%, og da denne forudsætning 4 142417 er urealistisk, er totaludbyttet fra B til A ad den kendte vej under 24,8%.

Fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, men regnet ud fra samme udgangsmateriale B som ved den kendte teknik, er reaktionsvejen fra forbindelsen B til den ønskede slutforbindelse A som følger, idet reaktionsskemaet nedenfor henviser til omstående referencer og eksempler og viser de der angivne udbytter et —> ft —> jTrt-xH—* ci>v^<c=o ci—^2

i ø 0 0H

Forbindelse B Ref. 1 Ref. 7 Eks. 2 98% 95% 93% -v Dikloracetyl- -v Γ^Ν\ -\

7 forbindelse 7 ^_/T ' J, aT

^ch2ci / C1-^W^C=0 Cl^V-^Y^N7 0 0

Eks. 14 Eks. 31 Forbindelse i 80% 91%

Totaludbyttet af forbindelsen A er således 0,98 x 0,95 x 0,93 x 0,80 x 0,91 = 63%. Regnet fra samme udgangsmateriale til samme slutprodukt giver den foreliggende fremgangsmåde således en udbytteforbedring fra under 24,8% til 63%.

Første trin i fremgangsmåden er omsætning af en forbindelse med formel III med et reaktivt derivat af en monohalogeneddi-kesyre, hvorpå den resulterende monohalogenacetylforbindelse omsættes med en svag syre.

Eksempler på reaktive derivater af en monohalogeneddikesy-re er syrehalogenider af monohalogeneddikesyre med den almene formel XCH2COOH, hvor X er halogenatom og syreanhydrider af en monohalogeneddikesyre. Typiske eksempler på syrehalogenidet af en monohalogeneddikesyre er monobromacetylbromid og monoklorace-tylklorid, og typiske eksempler på syreanhydridet af en monohalogeneddikesyre er monokloreddikesyreanhydrid og monobromeddike-syreanhydrid.

5 1 A2A 17

Omsætningen mellem forbindelsen III og det reaktive derivat af en monohalogeneddikesyre udføres sædvanligvis i et passende opløsningsmiddel under isafkøling eller ved lave- v ·- re temperatur end opløsningsmidlets kogepunkt. Der kan anvendes ethvert opløsningsmiddel som ikke hindrer omsætningen, men opløsningsmidler som kloroform, diklormetan, æter, benzen, dime tylf ormamid, pyridin, eddikesyre og monokloreddikesyre er velegnede. En blanding af et sådant opløsningsmiddel og vand er ligeledes anvendelig. Hvis der anvendes et neutralt opløsningsmiddel udføres omsætningen fortrinsvis i nærværelse af et passende neutraliseringsmiddel såsom natriumbikarbonat, natriumkarbonat, kaliumbikarbonat, kaliumkarbonat, pyridin, triætylamin, imidazol eller 2-metylimidazol. Hvis der anvendes imidazoler såsom imidazol eller 2-metylimidazol antages det, at der først frembringes en halogenacetylimidazol, hvorpå den reagerer med forbindelsen med formel III. Derfor kan omsætningen udføres ved tilsætning af det reaktive derivat af mono-halogeneddikesyren til en blanding af forbindelsen med formel III og imidazol, eller ved at man først behandler det reaktive derivat af monohalogeneddikesyren med imidazol, hvorved der fås en halogenacetylimidazol, til hvilken forbindelsen med formel III derefter sættes.

Ved ovennævnte omsætning fås som nævnt en monohalogen-acetylforbindelse, der kan være en mono-, di- eller tri-(mono-halogenacetyl)-forbindelse opnået ved omsætning af 1 mol af forbindelsen III med 1, 2 eller 3 mol af det reaktive derivat af en monohalogeneddikesyre. Den kemiske struktur af monohalo-genacetylforbindelserne er endnu ikke bestemt. De kan alle an-

i · T

vendes på lige fod ved den efterfølgende omsætning med en svag syre, som giver det samme produkt II.

Ved fremstilling af mono-, di- eller tri-(monohalogen-acetyl)-forbindelsen eller blandinger deraf menes det at mono-(monohalogenacetyl)-forbindelsen fås under relativt milde betingelser og di- eller tri-(monohalogenacetyl)-forbindelsen fås afhængigt af reaktionsbetingelserne. Reaktionsblandingen eller monohalogenacetylforbindelsen isoleret fra reaktionsblandingen omsættes med den svage syre.

6 142417

Monohalogenacetyl-produktet kan let isoleres fra reaktionsblandingen ved konventionel separations- og isoleringsteknik fx bundfældning som krystaller og opsamling ved filtrering, eller fjernelse af opløsningsmidlet fra reaktions-blandingen, tilsætning af vand til remanensen, ekstraktion med et passende opløsningsmiddel og destillation.

Hvis der fremkommer en blanding af mono-, di- og/eller tri-(monohalogenacetyl)-forbindelser, kan den anvendes uden yderligere behandling eller adskilles i sine komponenter på kendt måde, fx ved søjlekromatografi og fraktioneret omkrystallisering.

Ved behandling med en svag syre vindes triazolylbenzo-fenonderivatet II.

Som svag syre kan der med fordel anvendes en karboxyl-syre. Der kan fx anvendes alifatiske karboxylsyrer såsom myresyre, eddikesyre, kloreddikesyre, dikloreddikesyre, propionsyre eller smørsyre; aromatiske karboxylsyrer såsom benzoesyre eller salicylsyre; eller aromatisk-alifatiske karboxylsyrer, såsom fenyleddikesyre. Omsætningen kan udføres i nærværelse af et passende inaktivt opløsningsmiddel, fx kloroform, diklormetan, benzen eller toluen, eller i selve karboxylsyren. Omsætningen kan sædvanligvis udføres ved en temperatur mellem 10°C og 150°C, men det er også muligt at udføre den ved en anden reaktionstemperatur alt efter monohalogenacetylforbindelsens art. På den beskrevne måde fremstilles forbindelserne med formel II let og vindes i almindelighed som fri base på konventionel måde, fx ved fjernelse af opløsningsmidlet ved destillation, neutralisering af reaktionsblandingen med en vandig na-triumbikarbonatopløsning og ekstraktion af produktet med et passende opløsningsmiddel såsom kloroform, ætylacetat eller æter. Det kan eventuelt omdannes til et ønsket syreadditionssalt ved behandling med en passende syre såsom saltsyre, brom-brintesyre, svovlsyre, eddikesyre, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, citronsyre, æblesyre eller fumarsyre.

Forbindelserne med formel II er hidtil ukendte.

Forbindelserne med formel II, hvor X er klor eller brom, kan omdannes til forbindelser hvor X er jod ved behandling med 142417 7 et alkalimetaljodid såsom kaliumjodid eller natriumjodid i et opløsningsmiddel, fx metanol/ ætanol eller acetone.

Triazolylbenzofenonderivatet II omsættes derpå med ammoniak eller hexametylentetramin.

Hvis omsætningen udføres med ammoniak anvendes der sædvanligvis flydende ammoniak, ammoniakvand eller en anden ammoniakopløsning, og omsætningen med forbindelsen med formel II sker i nærværelse af et passende opløsningsmiddel inden for temperaturområdet -30°C til +200°C, fortrinsvis mellem 0°C og 150°C. Typiske eksempler på anvendelige opløsningsmidler er alkoholer såsom metanol og ætanol; halogenalkaner såsom kloroform, diklormetan, diklorætan, dimetylformamid og fenoler, såsom fenol eller kresoler eller blandinger heraf eller en blanding af et sådant opløsningsmiddel med vand. Flydende ammoniak kan også virke som opløsningsmiddel. Det er ønskeligt at udføre omsætningen i en lukket beholder så ammoniak ikke undslipper. Ammoniak anvendes sædvanligvis i overskud i forhold til den anvendte mængde af forbindelsen II.

Med hexametylentetramin udføres omsætningen med en forbindelse II i almindelighed i nærværelse af et passende opløsningsmiddel og indenfor temperaturområdet 0°C til 200°C, fortrinsvis mellem 10°C og det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt. Typiske eksempler på opløsningsmidler er alkoholer såsom metanol, ætanol, propanol, isopropanol og n-butanol, aromatiske karbon-hydrider såsom benzen, toluen og o-, m- og p-xylen og halogenalkaner såsom kloroform og diklormetan. Den anvendte mængde hexametylentetramin ligger sædvanligvis mellem 1 og 10 mol, fortrinsvis mellem 1 og 4 mol per mol af forbindelsen II. Hvis en forbindelse II, hvor X er klor eller brom, omsættes direkte med ammoniak eller hexametylentetramin, accelererer tilstedeværelsen af et alkalimetaljodid såsan natriumjodid og kaliumjodid ofte omsætningen og giver et fordelagtigt resultat. Den fremstillede forbindelse med forael I kan fremstilles, fx ved koncentrering af reaktionsblandingen, tilsætning af vand til remanensen og ekstraktion med et passende opløsningsmiddel såsom kloroform, diklormetan eller ætylacetat. Forbindelser med formel I kan om ønsket omdannes til deres syreadditionssalte såsom hydroklorider, sulfater, fosfater, oxalater, malona-ter, succinater, tatrater, malater og palmitater på konventionel 8 142417 måde.

Ved omsætningen af triazolylbenzofenonderivatet II med ammoniak eller hexametylentetramin dannes umiddelbart en forbindelse

R1 —----~N

> ?,

S-N

CH9Y

A I 2 ir c=o ff| hvor R’L og ringene A og B forholder sig som foran angivet og Y er NH2 eller (C^Jg.X , hvor X er et halogenatom; dette produkt isoleres lejlighedsvis når omsætningen udføres ved relativ lav temperatur, fx ved en temperatur under 3Q°C. Da dette mellemprodukt let omdannes til forbindelsen med formel I ved opvarmning, sker der sædvanligvis ikke isolering af mellemproduktet.

Triazolobenzodiazepinderivaterne med formel I er som nævnt kendt, og det vides at de har specifikke farmakologiske virkninger på centralnervesystemet og er nyttige som muskelafslap-pende midler, som antikrampemidler, som beroligende midler og som sovemidler.

Udgangsmaterialerne med formel III, der er hidtil ukendte forbindelser, kan fx fremstilles på følgende måder: 1) Et aminobenzofenonderivat med den almene formel 142A17 9 ^/NH2

QC

c=o v 6 hvor ringene A og B eventuelt er substitueret som nævnt i patentkravet, omsættes først med en ortoester med den almene formel

R^iOR2^ VI

1 2 hvor R har den i kravet angivne betydning og R er hydrogen eller en kortkædet alkylgruppe, fx metyl, ætyl, propyl og isopropyl, eller med et acyleringsmiddel indeholdende en gruppe R1CO-, fx eddikesyre, myresyre, propionsyre eller et reaktivt derivat heraf såsom et syrehalogenid eller syreanhydrid. Herved vindes forbindelser med en af de almene formler ,, R1 1 .-X/N=C C__or2 (VII) ^x^NHCOR {VII·)

a π I A I

09 c=o C3n° ¢) Cp 1 2 hvor R , R og ringene A og B forholder sig som anført.

Når der anvendes en ortoester VI fås der en forbindelse med formel VII, og der kan med fordel bruges et opløsningsmiddel og en syrekatalysator. Der bruges som regel 1-10 mol 142417 ίο orfcoester VI pr. mol forbindelse V. Som syrekatalysator kan der anvendes uorganiske syrer, fx saltsyre eller svovlsyre, olier organiske syrer såsom karboxylsyrer, fx eddikesyre eller propionsyre eller sulfonsyrer såsom benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. Der bruges som regel 1-5 mol syre pr. mol forbindelse V.

Som opløsningsmiddel kan der anvendes et inaktivt opløsningsmiddel såsom benzen og toluen eller ortoesteren selv. Omsætningen udføres som regel ved 50-160°C.

Forbindelsen VII kan let skilles fra reaktionsblandingen på konventionel måde, fx ved destillation.

Hvis forbindelsen VI omsættes med et acyleringsmiddel, fremkommer der en forbindelse VII'. Omsætningen udføres som konventionel acylering. Acyleringsmidlet kan være afledt af en karboxylsyre R^COOH, hvor har den angivne betydning, fx syrehalogenider såsom syreklorider og syrebromider eller syre-anhydrider eller karboxylsyren selv, fx myresyre eller eddikesyre.

Benzofenonderivaterne VII eller VII' omsættes med hydrazin, hvorved man vinder kinazolinderivatet med formel III. Omsætningen udføres i et opløsningsmiddel, fx en alkohol såsom metanol, ætanol, n-propanol eller isopropanol. Omsætningen kan ske ved stuetemperatur, fx 10-30°C, men det kan være fordelagtigt at opvarme reaktionssystemet til opløsningsmidlets kogepunktstemperatur.

Hydrazin anvendes som regel som hydratet og i en mængde på 1-5 mol per mol forbindelse VII eller VII'. En syrekatalysator kan undertiden accelerere omsætningen. Som syre kan der anvendes uorganiske syrer såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre og fosforsyre, organiske karboxylsyrer såsom eddikesyre eller propionsyre, eller organiske sulfonsyrer, såsom benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre. Der anvendes i almindelighed 1-3 mol syre pr. mol forbindelse VII eller VII'. Syren kan eventuelt tilsættes i form af syreadditionssaltet af hydrazin.

Da forbindelserne III i almindelighed er tungtopløselige i alkoholer, skilles de fra reaktionsblandingen som bundfald ved anvendelse af alkoholer som opløsningsmiddel og kan let op- 142417 11 samles ved filtrering.

2) Et aminobenzofenonderivat V kan også omsættes med et

Vilsmeier reagens, som er et additionsprodukt af en amidforbindelse med formlen ^R3

R1—CON VIII

1 3 4 hvor R har den angivne betydning og R og R , der er ens eller forskellige er lavere alkylgrupper, såsom metyl, ætyl, pro-pyl og isopropyl, og et halogenid såsom fosgen, tionylklorid, tionylbromid, fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fosfor-triklorid, fosfortribromid, fosforoxyklorid, fosforoxybromid, tetraklorpyrofosforsyre og halogenkarbonat, såsom ætylklor-karbonat og ætylbromkarbonat.

Omsætningen mellem forbindelsen V og Vilsmeier reagenset udføres fx ved blanding af forbindelsen V med Vilsmeier reagenset fremstillet ud fra forbindelsen VIII og halogenidet, eller ved blanding af et af udgangsmaterialerne for Vilsmeier reagenset med en blanding af forbindelsen V og det andet udgangsmateriale for Vilsmeier reagenset i nærværelse af et passende opløsningsmiddel, fx selve amidforbindelsen eller et inaktivt opløsningsmiddel såsom kloroform, diklormetan, æter eller benzen. Vilsmeier reagenset anvendes sædvanligvis i en mængde på 1-5 mol pr. mol forbindelse V. Omsætningen udføres i almindelighed ved en temperatur mellem 0°C og opløsningsmidlets kogepunkt, hensigtsmæssigt ved stuetemperatur, fx 10-30°C.

På den beskrevne måde fås en forbindelse med formlen 0C<" å) 12 142417 13 4 hvor R , R og R har de angivne betydninger, og ringene A og B eventuelt er substitueret som angivet i kravet.

Forbindelsen IX isoleres eventuelt på i og for sig kendt måde hvis det er nødvendigt. Fx hældes reaktionsblandingen i isvand og neutraliseres med et alkalimetalkarbonat, fx natriumkarbonat, eller bikarbonat, fx natriumbikarbonat, og ekstraheres med et opløsningsmiddel såsom kloroform, ætylacetat, æter eller benzen, hvorpå opløsningsmidlet fjernes. Forbindelsen IX kan eventuelt renses ved omkrystallisation.

Forbindelsen IX omsættes med hydrazin, hvorved der fås et kinazolinderivat med formel III.

Reaktionsbetingelserne i dette trin er de samme som reaktionsbetingelserne ved omsætningen af forbindelserne VII eller VII' med hydrazin som beskrevet under metode (1).

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal forklares nærmere ved hjælp af nogle udførelseseksempler, hvor forholdet mellem vægtdele og volumendele er som forholdet mellem gram og millimeter. Alle udbytteangivelser er vægt%.

Eksempel 1 A (i) Til en opløsning af 1,36 vægtdele 3-amino-6-klor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-fenylkinazolin i 20 volumendele pyridin tilsættes portionsvis 2,05 vægtdele monokloreddikesyreanhy-drid under isafkøling og omrøring. Efter 15 minutters forløb omrøres blandingen i 10 minutter ved stuetemperatur og hældes i 40 volumendele i isvand. Reaktionsproduktet ekstraheres med ætylacetat, ffitylacetatlaget vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter afdestillering af opløsningsmidlet op-samled de resulterende krystaller ved filtrering, vaskes med æter og tørres, hvorved der fås en forbindelse svarende til di-(kloracetyl)-derivatet som krystaller. Ved omkrystallisation fra kloroform fås farveløse nåle der smelter ved 159-160°C. Udbytte 85%.

Beregnet for C^gH^Cl^N^c^: C 50,66 H 3,14 N 9,85

Fundet: C 50,34 H 3,31 N 9,80%.

13 U2417 A (ii) En blanding af 68,4 vægtdele 3-amino-6-klor-3,4-di-hydro-4-hydroxy-4-fénylkinazolin, 75 vægtdele vandfrit natriumkarbonat, 600 volumendele vand og 600 volumendele kloroform afkøles med en fryseblanding. 60 Volumendele kloraeetylklorid tilsættes derpå dråbevis ved en temperatur under 10°C i løbet af 30 minutter. Efter omrøring i yderligere 20 minutter opsamles det resulterende bundfald ved filtrering, vaskes med vand og kloroform og tørres, hvorved der fås en forbindelse svarende til di-(kloracetyl)-derivatet som krystaller. Ved omkrystallisation fra kloroform/metanol fås farveløse nåle der smelter ved 157-158°C. Udbytte 93%. Produktet er identisk med det der er opnået under A (i).

B (i) En blanding af 12,8 vægtdele af di-(kloracetyl)-derivatet fra A (i) eller A (ii) og 250 volumendele eddikesyre opvarmes under tilbagesvaling i 1 time. Efter afdestillering af eddikesyre under reduceret tryk tilsættes en mættet vandig opløsning af natriumbikarbonat til remanensen, og blandingen ekstraheres med ætylacetat. Ætylacetatlaget vaskes med vand og tørres over natriumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet fjernes ved destillation. Remanensen opløses i en blanding af ætanol og æter, og mættet ætanolisk hydrogenklorid tilsættes til opløsningen. De resulterende krystaller opsamles ved filtrering, vaskes med æter og en ringe mængde acetone og tørres, hvorved der fås 5-klor-2-(3-klormetyl-s-triazol- 4-yl)benzofenon-hydroklorid. Ved omkrystallisation fra meta-nol/æter fås farveløse krystaller, der smelter ved 176-178°C.

Udbytte 80%.

Beregnet for C16H11C12N30.HC1: C 52,13 H 3,28 N 11,40

Fundet: C 52,27 H 2,94 N 11,17%.

Ved behandling af hydrokloridet med en vandig natrium-bikarbonatopløsning fås den fri base. Ved omkrystallisation fra ætanol fås farveløse prismer der smelter ved 144-145°C.

Beregnet for C^gH^C^N^O: C 57,85 H 3,34 N 12,65

Fundet: C 57,83 H 3,16 N 12,63%.

14 142417 B (ii) En blanding af 0,43 vægtdele af di-(kloracetyl)-derivatet fra A (i) eller A (ii) og 6 volumendele propionsyre opvarmes ved 140°C i 50 minutter, hvorpå syren fjernes ved destillation under vakuum. Remanensen opløses i 2 volumendele æter og behandles med mættet ætanolisk hydrogenklorid. De resulterende krystaller opsamles ved filtrering og vaskes med ætylacetat, hvorved der vindes 5-klor-2-(3-klormetyl-s-triazol- 4-yl)-benzofenon-hydroklorid, med smp. 171-173°C (sønderdeling). Udbytte 49%.

Produktet er identisk med det der fås i B (i).

B (iii) En blanding af 0,43 vægtdele af di-(kloracetyl)-derivatet ifølge A (i) eller A (ii) og 1,2 vægtdele benzoesyre smelter ved 150°C i 15 minutter, hvorpå der tilsættes en mættet vandig opløsning af natriumbikarbonat og ætylacetat. Ætylace-tatlaget fraskilles og koncentreres. Remanensen opløses i æter, og opløsningen behandles med mættet ætanolisk hydrogenklorid.

De resulterende krystaller opsamles ved filtrering og vaskes med ætylacetat, hvorved der fås 5-klor-2-(3-klormetyl-s-triazol- 4-yl)-benzofenon-hydroklorid, der smelter ved 171-173°C (dekomponer ing) . Udbytte 34%.

Produktet er identisk med det der er fremstillet under B (i) og B (ii) C (i) En blanding af 1,23 vægtdele 5-klor-2-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl)-benzofenon-hydroklorid, 15 volumendele diklor-metan og 5 volumendele flydende ammoniak opvarmes ved 50°C i 3 timer i en forseglet beholder og henstår natten over ved stuetemperatur. Diklormetanlaget vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter inddampning af opløsningsmidlet behandles remanensen med æter, hvorved der fås 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin som farveløse krystaller med smp. 223-225°C. Ved omkrystallisation fra acetone-n-hexan fås farveløse plader der smelter ved 226-227°C. Udbytte 80%.

C (ii) En opløsning af 1,23 vægtdele 5-klor-2-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl)-benzofenon-hydroklorid i 60 volumendele 15%s ammoniakalsk metanol henstår 40 timer ved stuetemperatur i en lukket beholder. Derpå fjerens opløsningsmidlet ved de- 142417 15 stillation, og der ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet behandles remanensen med æter, hvorved der fås 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzo-diazepin som farveløse krystaller der smelter ved 222-224°C.

Ved omkrystallisation fra acetone-n-hexan fås farveløse plader der smelter ved 226-227°C. Udbytte 91%.

Produktet er identisk med produktet ifølge eksempel C (i).

Eksempel 2 A Til en blanding af 2,9 vægtdele 3-amlno-6-klor-3,4- dihydro-4-hydroxy-2-metyl-4-fenylkinazolin, 6,6 vægtdele 2-metylimidazol og 50 volumendele vandfrit benzen sættes dråbevis 3,2 volumendele kloracetylklorid under omrøring og isafkøling. Blandingen omrøres yderligere ved stuetemperatur i 1 time indtil krystallerne er opløst, hvorpå der tilsættes 60 volumendele isvand. Blandingen omrøres tilstrækkeligt og får lov at henstå natten over ved stuetemperatur. De resulterende krystaller opsamles ved filtrering, vaskes og tørres med vand, derpå med benzen og endelig med acetone og tørres, hvorved der fås en forbindelse svarende til et mono-(klprace-tyl)-derivat som krystaller. Ved omkrystallisation fra vandigt dimetylformamid fås gule prismer med smp. 142-145°C. Udbytte 81%.

Beregnet for C17H15C12N302: C 56'06 H 4,15 N 11/54

Fundet: C 56,00 H 4,28 N 11,48%.

B En opløsning af 33 vægtdele af mono-(kloracetyl)-deri vatet fremstillet som beskrevet ovenfor under A i 500 volumendele myresyre opvarmes under tilbagesvaling 1 2,5 timer. Myresyre afdestilleres under reduceret tryk. Remanensen neutraliseres med en mættet vandig opløsning af natriumbikarbonat, hvorpå der ekstraheres med ætylacetat. Ætylacetatlaget vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres og de resulterende krystaller opsamles ved filtrering, vaskes med æter og tørres, hvorved der fås 5-klor-2-(3- 16 142417 klormetyl-5-metyl-s-triazol-4-yl)-benzofenon. Ved omkrystallisation fra acetone/æter fås farveløse prismer med smp. 141-. . 142°C. Udbytte 86%.

Beregnet for C17H13C12N30: C 58,97 H 3,78 N 12,14

Fundet: C 59,17 H 3,78 N 12,23%.

C En opløsning af 1,1 vægtdele 5-klor-2-(3-klormetyl-5- metyl-s-triazol-4-yl)-benzofenon i 25 volumendele 15%s ammoni-kalsk metanol opvarmes til 65-70°C i 6,5 timer i en lukket beholder. Derpå fjernes opløsningsmidlet ved destillation, hvorved der fås 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4Jbenzodiazepin som krystaller. Ved omkrystallisation fra ætylacetat fås farveløse nåle med smp. 224-225°C. Udbytte 98%.

Eksempel 3 A En blanding af 1,4 vægtdele 3-amino-6-klor-3,4-dihy- dro-4-hydroxy-2-metyl-4-fenylkinazolin, 9,5 vægtdele monoklor-eddikesyre og 5,1 vægtdele monokloreddikesyrenahydrid smeltes ved 80°C i 1,5 timer. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen i en vandig opløsning af kaliumkarbonat. De resulterende krystaller opsamles véd filtrering, vaskes med vand og kloroform og tørres, hvorved der fås en forbindelse svarende til et di-(kloracetyl)-derivat som krystaller med smp. 133-135°C. Udbytte 85%.

Beregnet for C 47,86 H 4,23 N 8,81

Fundet: C 47,76 H 3,66 N 8,47%.

B En opløsning af 0,5 vægtdele af di-(kloracetyl)-deri vatet fra afsnit A i 10 volumendele myresyre opvarmes under tilbagesvaling i 2,5 timer. På tilsvarende måde som i eksempel 2 B fås 5-klor-2-(3-klormetyl-5-metyl-s-triazol-4-yl)-benzofenon som krystaller. Ved omkrystallisering ud fra æter fås farveløse prismer, der smelter ved 141-142°C. Udbytte 86%.

Produktet er identisk med det der er fremstillet i eksempel 2 B og kan videreforarbejdes direkte som beskrevet i eksempel 2 C eller via jodmetylderivatet som beskrevet i eksempel 4.

142417 17

Eksempel 4

Til en opløsning af 0,35 vægtdele 5~klor-2-(3-klor-metyl-s-triazol-4-yl)-benzofenon, fremstillet som angivet i eksempel 3 B, i 5 volumendele acetone sættes 0,15 vægtdele natriumjodid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer.

Det resulterende bundfald fjernes ved filtrering, og filtratet koncentreres under nedsat tryk. Remanensen behandles med acetone/æter, hvorved der fås 5-klor-2-(3-jodmetyl-5-metyl~s-triazol-4-yl)-benzofenon som krystaller. Ved omkrystallisation fra metanol fås bleggule prismer med smp. 178-179°C (dekomponering). Udbytte 70%.

Beregnet for C17H13C1N30: C 46,65 H 2,99 N 9,60

Fundet: C 46,89 H 2,80 N 9,46%.

Ved omsætning på den i eksempel 1 C og 2 C beskrevne måde af 5-klor-2-(3-jodmetyl-5-metyl-s-triazol-4-yl)-benzo-fenon med en 15% ammoniakopløsning af metanol fås 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin som farveløse nåle, der smelter ved 223-224°C. Dette produkt er identisk med produktet fremstillet i eksempel 2 C. Udbytte 98%.

Eksempel 5 A Til en blanding af 14,2 vægtdele 2-amino-3,4-dihydro- 4-hydroxy-6-nitro-4-fenylkinazolin og 125 volumendele kloroform tilsættes til en opløsning af 15 vægtdele natriumbikarbonat i 125 volumendele vand, og blandingen afkøles med en fryseblanding. 12,5 Volumendele kloracetylklorid tilsættes dråbevis dertil i et tidsrum af 20 minutter. Efter omrøring i 30 minutter opsamles de resulterende krystaller ved filtrering, vaskes først med vand og derpå med kloroform og tørres, hvorved der fås en forbindelse svarende til di-(kloracetyl)-derivatet som krystaller. Ved omkrystallisering ud fra acetone-benzen fås gulligbrune prismer, der smelter ved 136-137°C. Udbytte 75,2%. Beregnet for ci3Hi4Cl2N4°5: c 49,44 H 3,23 N 12,81

Fundet: C 49,45 H 3,23 N 12,83%.

18 142417 B En blanding af 12 vægtdele af di-(kloracetyl)-deri vatet fra eksempel 5 A, 200 volumendele tørret benzen og 8,4 vægtdele monokloreddikesyre omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Blandingen neutraliseres med en mættet vandig opløsning af natriumbikarbonat. De resulterende krystaller opsamles ved filtrering, vaskes først med vand og derpå med benzen og tørres, hvorved der fås 2-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl)-5-nitrobenzofenon som krystaller. Ved omkrystallisation fra ætylacetat fås farveløse nåle der smelter ved 143-144°C. Udbytte 57%.

Beregnet for c16H;liC1N403.1/2H20: C 54,63 H 3,44 N 15,92

Fundet: C 54,88 H 3,32 N 15,55%.

C En blanding af 0,35 vægtdele 2-(3-klormety1-s-triazOl- 4-yl)-5-nitrobenzofenon, 5 volumendele fenol og 5 volumendele koncentreret vandig ammoniak opvarmes til 90-95°C i 2,5 time i en lukket beholder. Derpå fjernes opløsningsmidlet ved destillation under nedsat tryk. Remanensen opløses i metylenklorid. Metylenkloridlaget vaskes med 2N-vandigt natriumhydrox-ydopløsning og vand og tørres over natriumsulfat. Efter ind-dampning af opløsningsmidlet behandles remanensen med benzen, hvorved der fås 8-nitro-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzo-diazepin som krystaller, der smelter ved 268-269°C. Udbytte 66%.

Eksempel 6 A Til en blanding af 3 vægtdele 3-amino-3,4-dihydro-4- hydroxy-2-metyl-6-nitro-4-fenylkinazolin og 100 volumendele kloroform sættes en opløsning af 9 vægtdele natriumkarbonat i 40 volumendele vand. Derpå tilsættes 7,5 volumendele klor-acetylklorid dråbevis under isafkøling og omrøring i løbet af 40 minutter. Derpå omrøres blandingen i yderligere 20 minutter. De resulterende krystaller opsamles ved filtrering, vaskes først med vand og derpå med kloroform og tørres, hvorved der fås en forbindelse svarende til mono-(kloracetyl)-derivatet som krystaller. Ved omkrystallisation fra acetone fås gule prismer der smelter ved 146-147°C. Udbytte 74,8%.

142417 19

Beregnet for C^^H^gClN^O^.2/3(CH^)2^0: C 55,19 H 4,63 N 13,55

Fundet: C 54,96 H 4,70 N 13,09%.

B En opløsning af 2 vagtdele af mono- (kløraeetyl) -derivatet fremstillet i eksempel 6 (ud fra 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-metyl-6-nitro-4-fenylkinazolin) i 20 voluroendele eddikesy*· re opvarmet ved 80-90°C i 40 minutter. Eddikesyren sidestilleres under reduceret tryk, og en mættet vandig opløsning af natriumbikarbonat tilsættes til remanensen. De resulterende krystaller opsamles ved filtrering, hvorved der fås 2-(3-klormetyl-5-metyl-s-triazol-3-yl)-5-nitrobenzofenon som krystaller. Ved omkrystallisering ud fra acetone fås bleggule prismer, der smelter ved 209-210°C. Udbytte 77%, C Ved omsætning på den i eksempel 1 C og 2 C beskrevne måde af 2-(3-klormetyl-5-metyl-s-triazol-4-yl)-5-nitrobenzo-fenon med en koncentreret vandig ammoniakopløsning i fenol fås l-metyl-8-nitro-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin som gule krystaller (omkrystalliseret ud fra acetone) der smelter ved 230-231°C. Udbytte 48%.

Eksempel 7 A Til en blanding af 6 vægtdele 3-amino-3,4-dihydro~4- hydroxy-2-metyl-6-nitro-4-fenylkinazolin og 200 volumendele kloroform tilsættes en opløsning af 12 vægtdele natriumkarbonat i 50 volumendele vand. Derpå tilsættes 10 volumendele kloracetyl-klorid dråbevis under isafkøling og omrøring i 15 minutter. Efter omrøring af blandingen i yderligere 30 minutter opsamles de resulterende krystaller ved filtrering, vaskes først med vand og derpå med kloroform og tørres, hvorved der fås en forbindelse svarende til et di-(kloracetyl)-derivat som krystaller. Ved omkrystallisation fra acetone fås farveløse nåle der smelter ved 152-153°C. Udbytte af disse 22,4%. .

Beregnet for C19H15C12N405.H20: C 48,63 H 3,87 N 11,94

Fundet: C 48,48 H 3,88 N 11,72%.

20 142417

Det organiske lag af modervæsken, hvorfra di-(kloracetyl)-derivatet fjernes, adskilles, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Opløsningsmidlet sidestilleres, hvorved tri-(kloracetyl)-derivatet fås som en olie; udbytte af denne 66,7%.

B (i) En blanding af 1,5 vægtdele af di-(kloracetyl)-derivatet fra eksempel 7 A og 15 volumendele eddikesyre opvarmes ved 80-9O°C i 45 minutter. Efter fjernelse af eddikesyre under reduceret tryk behandles remanensen med en mættet vandig opløsning af natriumbikarbonat. De resulterende krystaller opsamles ved filtrering, hvorved der fås 2-(3-klormetyl-5-metyl-s-triazol-4-yl)-5-nitrobenzofenon som krystaller. Ved omkrystallisation fra acetone fås bleggule prismer der smelter ved 210-211°C. Udbytte 88%.

Beregnet for C17H13C1N403: C 57,27 H 3,67 N 15,71

Fundet: C 57,48 H 3,66 N 15,86%.

Produktet er identisk med det i eksempel 6 B fremstillede og forarbejdes videre som beskrevet i eksempel 6 C.

B (ii) En opløsning af 7 vægtdele af tri-(kloracetyl)-derivatet fra eksempel 7A i 100 volumendele eddikesyre opvarmes ved 80-90°C i 1 time. På samme måde som i eksempel 6 B og 7 B (i) fås 2-(3-klormety1-5-metyl-s-triazol-4-yl)-5-nitrobenzofenon som krystaller. Ved omkrystallisation fra kloroform-ætylacetat fås bleggule prismer der smelter ved 209-210°C. Udbytte 85%.

Produktet er identisk med det der er fremstillet i eksempel 6 B og 7 B (i) og forarbejdes videre som beskrevet i eksempel 6C.

Eksempel 8 A Til en blanding af 6,5 vægtdele 3-amino-6-klor-4-(2- klor-fenyl)-3,4-dihydro-4-hydroxykinazolin og 63 volumendele kloroform sættes en opløsning af 4,64 vægtdele natriumkarbonat i 63 volumendele vand og derpå 6,75 volumendele kloracetyl-klorid under omrøring og afkøling under 10°C. Efter omrøring i yderligere 1 time opsamles de resulterende krystaller ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved der fås en for- 21 imi7 bindelse svarende til di-(kloracetyl)-derivatet som krystaller. Ved omkrystallisation fra acetone fås farveløse pulverformede krystaller, der smelter ved 157-158°C (opskumning).

Udbytte 93,5%.

Beregnet for C^H^Cl^N^O^: C 46,87 H 2,84 N 9,11

Fundet: C 46,65 H 2,83 N 8,85%.

B Til en opløsning af 2,3 vægtdele af di-(kloracetyl)- derivater fra eksempel 8 A (ud fra 3-amino-6-klor-4-(klorfenyl)- 3,4-dihydro-4-hydroxykinazolin) i 50 volumendele tørt benzen sættes 0,7 vægtdele monokloreddikesyre, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling neutraliseres den med vandig natriumbikarbonatopløsning. Benzenlaget fpa-skilles, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet behandles remanensen med æter, hvorved der fås 2-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl)-2',5-diklor-benzofenon som krystaller. Ved omkrystallisering ud fra kloro-form-hexan fås farveløse prismer, der smelter ved 139-140°C.

Udbytte 54%.

Beregnet for C^gH^QCl^N^O: C 52,41 H 2,74 N 11,46

Fundet: C 52,26 H 2,38 N 11,06%.

C Ved omsætning på den i eksempel 1 C og 2 C beskrevne måde af 2-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl)-2', 5-diklorbenzofenon med en mættet ammoniakopløsning af metanol fås 8-klor-6-(2-klorfenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin som farveløse nåle (omkrystallisation fra metanol) med smp. 259°C. Udbytte 90,0%.

De følgende eksempler 9-13 udføres under tilsvarende ber tingelser som eksemplerne 1-8.

Eksempel 9 A Ved omsætning af 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy~4-fenyl- kinazolin med kloracetylklorid i nærværelse af natriumkarbonat fås en forbindelse svarende til di-(kloracetyl)-derivatet af udgangsforbindelsen som farveløse prismer (omkrystalliseret fra metanol) med smp. 134-135°C. Udbytte 90%.

Beregnet for ci8Hi5C^2N3°2: C 55,11 H 3,85 N 10,71

Fundet: C 55,13 H 3,67 N 10,67%.

22 142417 B Ved behandling af det ovennævnte produkt med klor eddikesyre i benzen fås 2-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl)-benzo-fenon som farveløse prismer (ved omkrystallisation fra metanol) med smp. 141,5-142,5°C, Udbytte 76%.

Beregnet for ci5Si2C1N30: C 64,54 H 4,06 N 14,11

Fundet: C 64,57 H 4,00 N 13,80%.

G Ved omsætning af 2-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl)-benzo- fenon med mættet ammoniakalsk metanol i en lukket beholder fås 6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin som farveløse nåle (omkrystalliseret ud fra acetone-n-hexan), der smelter ved 195-196°C. Udbytte 85%.

Eksempel 10 A Ved omsætning af 3-amino-6-klor-3,4-dihydro-4-hydroxy- 4-(4-metoxyfenyl)-kinazolin med kloracetylklorid i nærværelse af natriumkarbonat fås en forbindelse svarende til di-(kloracetyl) -derivatet af udgangsforbindelsen som farveløse prismer efter omkrystallisation fra acetone; smp. 156-157°C. Udbytte 73%.

Beregnet for C19HlgCl3N304i C 49,96 H 3,53 N 9,20

Fundet: C 50,02 H 3,48 N 9,34%.

B Ved behandling af denne forbindelse med kloreddikesy re i benzen fås 5-klor-2-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl)-4'-metoxy-benzofenon, som farveløse prismer efter omkrystallisation fra ætanol; smp. 126-127°C. Udbytte 79%.

Beregnet for : C 56,37 H 3,62 N 11,60

Fundet: C 56,58 H 3,41 N 11,36%.

C Ved omsætning af 5-klor-2-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl)- 41-metoxybenzofenon med mættet ammoniakalsk metanol i en lukket beholder fås 8-klor-6-(4-metoxyfenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a]- [l,4]benzodiazepin som farveløse plader efter omkrystallisation fra ætylacetat; smp. 217-218°C. Udbytte 86%.

142417 23

Eksempel 11 A Ved omsætning af 3-amino-6-klor-3,4-dihydro-4-(2- fluorfenyl)-4-hydroxykinazolin med kloracetylklorid i nærværelse af natriumkarbonat fås en forbindelse svarende til di-(kloracetyl) -derivatet af udgangsmaterialet som farveløse prismer efter omkrystallisation fra acetone; smp. 155-156°C. Udbytte 94,2%.

Beregnet for C^gH^Cl^FN-jO^ C 48,61 H 2,95 N 9,45

Fundet: C 48,65 H 2,94 N 9,41%.

B Ved behandling af dette derivat med kloreddikesyre i benzen fås 5-klor-2-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl)-2'-fluor-benzofenon som farveløse prismer ved omkrystallisation fra æter; smp. 118-119°C. Udbytte 36%.

Beregnet for C16H1()C12F0 C 54,87 H 2,88 N 12,00

Fundet: C 55,21 H 3,07 N 12,06%.

C Ved omsætning af 5-klor-2-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl)- 21-fluorbenzofenon med mættet ammoniakalsk metanol i en lukket beholder fås 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-4H-s-tri«zolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin som farveløse plader (omkrystalliseret fra ætyl-acetat-æter) med smp, 187,5-188,5°C. Udbytte 96,7%

Eksempel 12 A Ved omsætning af 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-fenyl- 6-trifluormetylkinazolin med kloracetylklorid i nærværelse af natriumkarbonat fås en forbindelse svarende til di-(kloracetyl)-derivatet af udgangsforbindelsen som farveløse krystaller efter omkrystallisation fra ætylacetat og med smp, 130-131°C (sønderdeling) .

Beregnet for C19H14C12F3N303 C 49,58 H 3,07 N 9,13

Fundet: C 49,83 H 3,09 N 9,39%, B Ved behandling af denne forbindelse med kloreddikesyre i benzen fås 2-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl)-5-trifluoirmetyl-benzofenon som farveløse prismer (ved omkrystal|.tsation fra 24 142417 ætanol med smp. 127-128°C. Udbytte 54%.

Beregnet for C^H^ClF^O: C 55,82 H 3,03 N 11,49

Fundet: C 55,93 H 3,07 N 11,62%.

C Ved omsætning af 2-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl)-5- trifluormetylbenzofenon med mættet ammoniakalsk metanol i en lukket beholder fås 6-fenyl-8-trifluormetyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin som farveløse krystaller efter omkrystallisation fra ætylacetat; smp. 258-260°C. Udbytte 87%.

Eksempel 13.

A Ved omsætning af 3-amino-3,4-dihydro-2,6-dimetyl-4- hydroxy-4-fenylkinazolin med kloracetylklorid i dimetylformamid fås en forbindelse svarende til mono-(kloracetyl)-derivatet af udgangsforbindelsen; den vindes som hemihydratet i form af farveløse krystaller der smelter ved 90-93°C. Udbytte 76%.

Beregnet for C^gH^gCll^C^.l/Z^O: C 61,27 H 5,43 N 11,91

Fundet: C 61,19 H 5,02 N 11,95%.

B Ved behandling af mono-(kloracetyl)-derivatet fra ek sempel 13 A med iseddikesyre fås 2-(3-klormetyl-5-metyl-s-triazol-4-yl)-5-metylbenzofenon som farveløse nåle efter om-krystallisation fra benzen; smp. 167-168°C. Udbytte 90%.

Beregnet for C^H^ClNgO: C 66,34 H 4,95 N 12,90

Fundet: C 66,04 H 4,72 N 12,54%.

C Ved omsætning af 2-(3-klormetyl-5-metyl-s-triazol-4- yl)-5-metylbenzofenon med mættet ammoniakalsk metanol i en lukket beholder fås 1,8-dimetyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]- [1,4]benzodiazepin som farveløse nåle efter omkrystallisation fra ætylacetat; smp. 211-211,5°C. Udbytte 90%.

Eksempel 14

En blanding af 1,66 vægtdele 5-klor-2-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl)-benzofenon, fremstillet som beskrevet i eksempel 1 B (i),- 1,4 vægtdele hexametylentetramin og 30 volumendele 142417 25 ætanol opvarmes under tilbagesvaling i 10 timer under omrøring og koncentreres under reduceret tryk. Til remanensen tilsættes vand og blandingen ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget vaskes med vand og tørres over natri\Snsulfat, hvorpå opløsningsmidlet fjernes ved destination. Remanensen behandles med en ringe mængde ætylacetat, hvorved der fås 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]bénzodiazépin som krystaller. Ved omkrystallisering fra en blanding af ætanol og n^hexan fås farveløse plader der smelter ved 226-227°C,

Udbytte 88%. Denne forbindelse er identisk med den der er fremstillet i eksempel 1 C (i) og (ii).

Eksempel 15

En blanding af 1,84 vægtdele 5-klor-2-'(3-klormetyl-s-' triazol-4-yl)-benzofenon-hydroklorid, fremstillet som beskrevet i eksempel 1 B (i), 2,52 vægtdele hexametylentetramin og 30 volumendele ætanol opvarmes under tflbagesvaling i 8 timer under omrøring. Der gås derpå frem på samme måde som i eksempel 14, hvorved der fås samme forbindelse, nemlig 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin som krystaller.

De farveløse plader smelter ved 225-226°C. Udbytte 88%.

Ved at gå frem på samme måde som i eksempel 14 og 15 fås følgende forbindelser ud fra de tilsvarende 2-(3-klormetyl-s-triazol-4-yl)-benzofenonderivater: 8-Klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triaZolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin; farveløse nåle, med smp. 224-226°C.

8-Nitro-6-fenyl-4H~s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin; smp. 269-271°C.

l-Metyl-8-nitro-6~fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin; smp. 227-229°C.

8-Klor-6-(2-klorfenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, smp. 259-259,5°C.

6-Fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin; smp. 195-196°C.

8-Klor-6-(4-metoxyfenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin; smp. 217-218°C.

8-Klor-6-(2-fluorfenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin; smp. 187-188°C.

26 142417 6-Fenyl-8-trifluormetyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, smp. 258-260°C.

l,8-Dimetyl-6-fenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, smp. 210-221°C. ·

Claims (1)

1. 27 UZ&\7 Fremgangsmåde til fremstilling af triazolobenzodiazepinderi-vater med den almene formel r1T=> ΘΟ B I hvor R1 er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 kulstofatomer og ringene A og B er usubstituerede eller uafhængigt af hinanden substitueret med 1-2 substituenter, der er ens eller forskellige og udvalgt blandt halogenatomer, nitrogrupper, trifluormetylgrupper og alkyl- og alkoxygrupper med 1-4 kulstofatomer, eller syreaddi-tionssalte heraf, kendetegnet ved at et kinazplinderi-vat med den almene formel r^YY1 111 i hvor R1 og ringene A og B forholder sig som nævnt ovenfor, omsættes med et reaktivt derivat af en monohalogeneddikesyre, hvorpå den resulterende monohalogenacetylforbindelse omsættes med en svag syre til dannelse af et triazolylbenzofenonderivat med den almene formel