Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren für die Herstellung von Triazolobenzodiazepinen der Formel:
EMI1.1
worin Rl ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet und die Ringe A undloder B unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, welche gleich oder verschieden sein können, nämlich durch Nitro-, Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxyreste und Halogenatome substituiert sind.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel list bereits in der belgischen Patentschrift Nr. 741 317 beschrieben worden.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf ein neues Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel I, wobei man sich als Ausgangsmaterialien neuer Verbindungen der folgenden Formel:
EMI1.2
worin R' und die Ringe A und B die obigen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom darstellt, bedient.
Der Rest Rl, welcher ein niederer Alkylrest sein kann, kann beipielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest sein. Beide Ringe A und B können unsubstituiert oder aber substituiert sein durch eine oder mehrere, gleiche oder verschiedene Nitrogruppen, Trifluormethylreste, Halogenatome, wie z. B. Chlor-. Fluor-, Brom- oder Jodatome, Alkylreste, wie z. B. niedere Alkylreste, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylreste usw., sowie Alkoxyreste, wie z. B. niedere Alkoxyreste, wie z. B. Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Butoxyreste usw.
Das Symbol X, welches ein Halogenatom ist, kann beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom sein.
Gemäss vorliegender Erfindung werden Verbindungen der Formel II mit Ammoniak oder Hexamethylentetramin umgesetzt.
Verwendet man Ammoniak, so erfolgt die Umsetzung dadurch, dass man flüssiges Ammoniak, wässriges Ammoniak oder eine andere ammoniakalische Lösung mit einer Verbindung der Formel II in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr - 300C bis ca. + 200 & und vorzugsweise im Bereiche von ungefähr 0 bis 150oC behandelt. Typische Beispiele von Lösungsmitteln sind Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol usw., Haloalkane, wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan, Dime thylformamid, Phenole, wie z. B. Phenol, Kresole, Mischungen davon und Mischungen solcher Lösungsmittel mit Wasser.
Flüssiges Ammoniak selbst kann ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Vorzugsweise wird man die Umsetzung in einem geschlossenen Behälter durchführen, damit kein Ammoniak entweicht. Das Ammoniak wird im allgemeinen in überschüssiger Menge, bezogen auf die verwendete Verbindung der Formel II, verwendet.
Verwendet man Hexamethylentetramin, so erfolgt die Umsetzung im allgemeinen dadurch, dass man Hexamethylentetramin mit einer Verbindung der Formel II in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr OoC bis ungefähr 2000C und vorzugsweise von ungefähr 10oC bis ungefähr Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt. Typische Beispiele von Lösungsmitteln sind Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und n-Butanol, ferner aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol und o-, m- und p-Xylol, sowie Haloalkane, wie z. B. Chloroform und Dichlormethan. Die zu verwendende Menge an Hexamethylentetramin liegt im allgemeinen bei ungefähr 1 bis ungefähr 10 Mol und vorzugsweise bei ungefähr 1 bis ungefähr 4 Mol pro Mol der Verbindung der Formel II.
In jedem Fall, in welchem eine Verbindung der Formel II, in welcher X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, direkt mit Ammoniak oder Hexamethylentetramin zur Umsetzung gebracht wird, trägt die gleichzeitige Anwesenheit eines Alkalimetalljodids, wie z. B. Natriumjodid oder Kaliumjodid, häufig zu einer erwünschten Beschleunigung der Umsetzung bei.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich beispielsweise durch Einengen des Reaktionsgemisches, durch Zugabe von Wasser zum Rückstand und durch anschliessendes Extrahieren mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Äthylacetat und so weiter, abtrennen. Die Verbindungen der Formel I lassen sich in ihre Säureadditionssalze, wie z. B. Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Oxalate, Malonate, Succinate, Tartrate, Maleate, Palmitate usw. in an sich bekannter Weise überführen.
Bei der oben erwähnten Reaktion erhält man als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel:
EMI1.3
worin R' und die Ringe A und B die obigen Bedeutungen haben und Y NH2 und N4 (CH2)6 X- bedeutet, wobei X in der letzteren Formel die oben erwähnte Bedeutung hat.
Erfolgt die Umsetzung bei relativ niedriger Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur von weniger als ungefähr 30, so tritt häufig eine Isolierung dieser Verbindung ein. Da andererseits dieses Zwischenprodukt sich leicht durch Erhitzen in eine Verbindung der Formel I überführen lässt, werden die Verbindungen der Formel I im allgemeinen ohne Isolierung des Zwischenproduktes hergestellt. Findet aber eine Isolierung des Zwischenproduktes statt, so lässt es sich leicht in eine Verbindung der Formel I überführen.
Die Verbindungen der Formel II sind neu und werden dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel III mit einem funktionellen Derivat einer Monohalogenessigsäure umsetzt und hierauf das so erhaltene haloacetylierte Produkt mit einer schwachen Säure zur Umsetzung bringt.
Als funktionelle Derivate einer Monohalogenessigsäure kann man beispielsweise Säurehalogenide einer Monohalogenessigsäure der Formel XCH2COOH, worin X die obige Bedeutung hat, sowie Säureanhydride von Monohalogenessigsäuren nennen. Als Säurehalogenide von Monohalogenessigsäuren wird man beispielsweise Monobromacetylbromid oder Monochloracetylchlorid verwenden, während als Säureanhydrid einer Monohalogenessigsäure insbesondere Monochloressigsäureanhydrid und Monobromessigsäureanhydrid in Frage kommen.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel III und dem funktionellen Derivat einer Monohalogenessigsäure erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels unter Eiskühlung oder bei einer niedrigeren Temperatur als dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Man kann ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, soweit es die Umsetzung nicht beeinträchtigt. Es eignen sich beispielsweise Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Äther, Benzol, Dimethylformamid, Pyridin, Essigsäure, Monochloressigsäure. Eine Mischung der vorgenannten Lösungsmittel mit Wasser lässt sich erforderlichenfalls gleichfalls verwenden.
Verwendet man ein neutrales Lösungsmittel, so wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Mittels, wie z. B. Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Pyridin, Triäthylamin, Imidazol, 2 Methylimidazol usw., durchgeführt. Verwendet man Imidazole, wie z. B. Imidazol oder 2-Methylimidazol, so wird angenommen, dass zuerst ein Halogenacetylimidazol erzeugt wird, worauf das so erhaltene Halogenacetylimidazol sich mit der Verbindung der Formel III umsetzt.
Daher kann die Umsetzung durch Zugabe eines funktionellen Derivates einer Monohalogenessigsäure zur Mischung einer Verbindung der Formel III und eines Imidazols oder aber durch vorheriges Behandeln eines funktionellen Derivates einer Monohalogensäure mit einem Imidazol unter Bildung eines Halogenacetylimidazols und durch anschliessende Zugabe einer Verbindung der Formel III zum Halogenacetylimidazol bewirkt werden.
Die oben erwähnte Umsetzung liefert eine (Monohaloacetyl)-Verbindung der Formel IV, wobei Mono-, Di- und Tri (monohaloacetyl)-Verbindungen darunter zu verstehen sind.
Diese Verbindungen werden erhalten durch Umsetzung von 1 Mol einer Verbindung der Formel III mit 1, 2 oder 3 Mol eines funktionellen Derivates einer Monohalogenessigsäure.
Wenngleich die chemische Struktur der Verbindungen der Formel IV nicht vollständig klargestellt ist, so kann bei der nachträglichen Reaktion beliebiger Mono-, Di und Tri-(monohaloacetyl)-Verbindungen mit gleichem Erfolg zur Erzielung des gleichen Produktes verwenden.
Hinsichtlich der Reaktionsbedingungen für die Herstellung von Mono-, Di- oder Tri-(monohaloacetyl)-Verbindungen oder einer Mischung von 2 oder 3 solcher Verbindungen darf angenommen werden, dass die Mono-(monohaloacetyl)-Verbindungen unter relativ milden Bedingungen und die Di- oder Tri-(monohaloacetyl)-Verbindungen je nach den Reaktionsbedingungen erhalten werden. Das so erhaltene Reaktionsgemisch oder die so erhaltene (Monohaloacetyl)-Verbindung der Formel IV, welche man vom Reaktionsgemisch abtrennt, wird der anschliessenden Reaktion unterworfen.
Die Verbindungen der Formel IV lassen sich leicht durch Behandeln des Reaktionsgemisches durch Abtrennmethoden und Isoliermethoden, d. h. in an sich üblicher Weise, isolieren.
Wird beispielsweise die Verbindung der Formel IV aus der Reaktionslösung in Form von Kristallen ausgefällt, so erfolgt die Isolierung durch Filtrieren. Andernfalls wird die Verbindung der Formel IV dadurch isoliert, dass man das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch enfernt, Wasser dem Rückstand zugibt, das Produkt mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert und hierauf das Lösungsmittel durch Destillation entfernt.
Wird die Verbindung der Formel IV in Form einer Mischung von 2 oder 3 Mono-, Di- und Tri-(monohaloacetyl) Verbindungen erhalten, so kann man eine solche Mischung für das Verfahren als solches verwenden. Man kann aber eine solche Mischung auch in die einzelnen Verbindungen in an sich bekannter Weise aufteilen, so z. B. durch Kolonnenchromatographie und durch fraktionierte Umkristallisierung, sofern dies erforderlich ist.
Die so erhaltene Verbindung der Formel IV wird mit einer schwachen Säure behandelt, wodurch eine Verbindung der Formel II erhalten wird.
Als schwache Säuren kommen beispielsweise Carbonsäure in Frage. Hierfür kann man aliphatische Carbonsäuren, wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Monochloressigsäure, Dichloressigsäure, Propionsäure oder Buttersäure usw., ferner aromatische Carbonsäuren, wie z. B. Benzoesäure oder Salicylsäure usw., oder aromatisch-aliphatische Carbonsäuren, wie z. B. Phenylessigsäure, verwenden. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie z. B.
Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Toluol usw., oder in der Carbonsäure selbst erfolgen. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr 10 bis ungefähr l50oC, doch kann man die Umsetzung auch bei anderen Reaktionstemperaturen je nach der Art des Ausgangsmaterials durchführen. Arbeitet man in der vorgenannten Weise, so erhält man die Verbindungen der Formel II ohne irgendwelche Schwierigkeiten. Die Verbindungen der Formel II werden im allgemeinen als freie Basen in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation, durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und durch Extrahieren des Produktes mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Äthylacetat oder Äther, gewonnen.
Sie lassen sich in ein gewünschtes Säureadditionssalz überführen, indem man sie mit einer geeigneten Säure, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Fumarsäure usw., behandelt. Die Verbindungen der Formel II, bei welchen X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, lassen sich in Verbindungen der Formel II überführen, in welchen X ein Jodatom darstellt, indem man sie mit einem Alkalimetalljodid, wie z. B. Kaliumjodid oder Natriumjodid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol oder Aceton, behandelt.
Die erhaltenen Triazolodiazepine der Formel I besitzen spezifische pharmakologische Wirkungen auf das zentrale Nervensystem und eignen sich als Muskelrelaxantien, als krampflösende Mittel, als Tranquillizer und als schlaffördernde Mittel.
Die Verbindungen der Formel III lassen sich beispielsweise nach den folgenden Methoden herstellen: (1) Ein Aminobenzophenon der Formel:
EMI2.1
worin die Ringe A unf B die obige Bedeutung haben, wird zuerst mit einem Orthoester der Formel:
RIC(OR2)3 (VI) worin Rl die obige Bedeutung hat und R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, z. B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest, bedeutet, oder aber mit einem
EMI3.1
worin Rl R2 und die Ringe A und B die obigen Bedeutungen haben, erhält.
Verwendet man als eines der Ausgangsmaterialien einen Orthoester der Formel VI, so erhält man eine Verbindung der Formel VII. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines sauren Katalysators. Der Orthoester der Formel VI wird im allgemeinen in einer Menge von ungefähr 1 bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel V. verwendet. Als saurer Katalysator kann man eine beliebige anorganische Säure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure usw., oder eine beliebige organische Säure, wie z. B.
eine Carbonsäure, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure usw.. oder eine Sulfonsäure, wie z. B. Benzolsulfonsäure, p Toluolsulfonsäure usw., verwenden. Die zu verwendende Menge an saurem Katalysator liegt im allgemeinen bei ungefähr 1 bis 5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel V.
Als Lösungsmittel kann man ein inertes Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, usw., verwenden. Der Orthoester selbst kann gleichfalls als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr 50 bis ungefähr 160. Man kann aber auch bei einer niedrigeren oder höheren Temperatur als den vorgenannten Temperaturen arbeiten.
Die Verbindungen der Formel VII können für die nächstfolgende Arbeitsstufe verwendet werden. Man kann diese Verbindung der Formel VII leicht aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise, z. B. durch Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation, isolieren.
Verwendet man als Ausgangsmaterial ein Acylierungsmittel, so erhält man eine Verbindung der Formel VII. Diese Umsetzung erfolgt in an sich für die Acylierung üblicher Weise. Als Acylierungsmittel, welches eine R'CO-Gruppe enthält, worin R' die obige Bedeutung hat, kann man ein übliches Acylierungsmittel, das sich von einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R'COOH, worin R' die obige Bedeutung hat, ableitet, verwenden. So kann man beispielsweise ein Säurehalogenid, wie z. B. ein Säurechlorid oder ein Säurebromid, oder ein Säureanhydrid verwenden. Die Carbonsäure selbst, z. B.
Ameisensäure oder Essigsäure, kann gleichfalls als Acylierungsmittel wirken.
Die bei dieser Arbeitsstufe anfallenden Benzophenone der Formel VII oder der Formel VII werden mit Hydrazin umgesetzt. wobei man ein Chinazolinderivat der Formel III erhält.
Die Umsetzung erfolgt in der Weise, dass man eine Verbindung der Formel VII oder VII mit Hydrazin in einem geeigne Acylierungsmittel, welches eine R'CO-Gruppe aufweist, worin Rl die obige Bedeutung hat, wie z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, einem Säurehalogenid, wie z. B. Säurechlorid oder Säurebromid, oder einem Säureanhydrid davon umgesetzt, wobei man eine Verbindung einer der beiden folgenden Formeln erhält:
EMI3.2
ten Lösungsmittel umsetzt. Als Lösungsmittel kann man beispielsweise Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, usw. verwenden. Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur (z.
B. bei 10 bis 300C) durchgeführt werden, doch kann man auch das Reaktionssystem auf den Siedepunkt des zu verwendenden Lösungsmittels erhitzen, um die Umsetzung zu beschleunigen. Im allgemeinen verwendet man Hydrazin in Form seines Hydrates und in einer Menge von ungefähr 1 bis 5 Mol, bezogen auf 1 Mol einer Verbindung der Formel VII oder VII. Durch Zugabe eines sauren Katalysators kann man in gewissen Fällen eine Beschleunigung der Umsetzung bewirken. Als Säure kann man anorganische Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., organische Carbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure usw., oder organische Sulfonsäuren, wie z. B. Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw., verwenden.
Die Säuremenge liegt im allgemeinen bei ungefähr 1 bis 3 Mol der Verbindung der Formel VII oder VII . Die Säure kann nötigenfalls in Form eines sauren Salzes von Hydrazin zugegeben werden.
Da die Verbindungen der Formel III im allgemeinen in Alkoholen spärlich löslich sind, fallen sie bei Verwendung von Alkoholen als Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch aus.
In solchen Fällen lassen sich die Verbindungen der Formel III leicht durch Filtrieren sammeln. Man kann auch das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch entfernen, um die Verbindungen der Formel III zu gewinnen.
2) Aminobenzophenonderivate der Formel V werden zuerst mit einem sogenannten Vilsmeier-Reagens umgesetzt, welches ein Addukt einer Amidverbindung der Formel:
EMI3.3
worin R' die obige Bedeutung hat und R3 und R4, welche gleich oder verschiedene Bedeutung haben können, niedere Alkylreste, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylreste, bedeuten, mit einem Halogenid, wie z. B. Phosgen, Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphortrichlorid, Phorphortribromid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Tetrachlorpyrophos phorsäure, oder mit einem Halocarbonat, wie z. B. Chlorkohlensäureäthylester oder Bromkohlensäureäthylester, darstellt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einem Vilsmeier-Reagens wird beispielsweise so durchgeführt, dass man eine Verbindung der Formel (V) mit einem Vilsmeier Reagens , erhalten aus einer Verbindung der Formel VIII und einem Halogenid, vermischt oder eines der Ausgangsmaterialien für die Herstellung des Vilsmeier-Reagens mit einer Mischung von Verbindungen der Formel V und einem anderen Ausgangsmaterial für die Herstellung von Vilsmeier Reagens in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels vermischt.
Als Lösungsmittel kann man beispielsweise die Amidverbindung selbst verwenden. Inerte Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Äther, Benzol usw., kommen gleichfalls in Frage.
Das Vilsmeier-Reagens wird im allgemeinen in einer Menge von ungefähr 1 bis ungefähr 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel V verwendet.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr OoC bis ungefähr dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, doch wird man gewöhnlich bei Zimmertemperatur, z. B. bei 10 bis 30, arbeiten. Die Reaktionsbedingungen schwanken aber je nach der Art des Ausgangsmaterials.
Arbeitet man nach der obigen Methode, so gelangt man zu Verbindungen der Formel:
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worin R', R3, R4 und die Ringe A und B die obigen Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der Formel IX lassen sich in an sich bekannter Weise gegebenenfalls isolieren. So kann man das Reaktionsgemisch beispielsweise in Eiswasser giessen und mit einem Alkalicarbonat, wie z. B. Natriumcarbonat, oder einem Alkalicarbonat, wie z. B. Natriumbicarbonat, neutralisieren und mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Äthylacetat, Ather oder Benzol, extrahieren und hierauf das Lösungsmittel entfernen. Die so isolierten Verbindungen der Formel IX lassen sich durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel nötigenfalls reinigen.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IX werden mit Hydrazin umgesetzt, wobei man Chinazoline der Formel III erhält.
Die Reaktionsbedingungen dieser Stufe sind die gleichen wie jene für die Umsetzung der Verbindungen der Formeln VII und VII' mit Hydrazin, wie dies bei der Methode 1 beschrieben worden ist.
Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert.
Die Teile bedeuten jeweils Gewichtsteile, sofern nichts anderes ausgesagt wird. Das Verhältnis zwischen Teilen und Volumenteilen entspricht jenem von Gramm zu cm3.
Beispiele für die Herstellung der Ausgangsverbindungen
1) Eine Lösung von 34,7 Teilen 2-Amino-5-chlor-benzophenon in 100 Vol.-Teilen Ameisensäure wird während 1'/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, worauf man die Ameisensäure unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 300 Vol.-Teilen Äthylacetat gelöst. Dann wird die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel hierauf entfernt. Der Rückstand wird mit n Hexan behandelt, wobei man 5-Chlor-2-formamidobenzophenon in Form von blassgelben Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man blassgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 92,5 bis 930C in einer Ausbeute von 98%.
Elementaranalyse für C14HloCIN 02
C H N
Berechnet 64,75 3,88 5,39
Gefunden 64,84 3,55 5,16
2) Eine Lösung von 11,5 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 11,5 Teilen Orthoameisensäureäthylester und 6 Volumenteilen Essigsäure in 100 Vol.-Teilen Benzol wird während 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird mit 70 O/oigem wässrigem Methanol behandelt, wobei man 5-Chlor-2-(1-äthoxyäthylidenamino)-benzophenon in Kristallform erhält.
Das Produkt wird aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 62 bis 630C in einer Ausbeute von 93 to erhält.
Elementaranalyse für Ci7Hl6NO2
C H N
Berechnet 67,66 5,34 4,64
Gefunden 67,65 5,42 4,29
3) Eine Mischung von 24,2 Teilen 2-Amino-5-nitro-benzophenon, 165 Vol.-Teilen Orthoameisensäureäthylester und 18 Vol.-Teilen Essigsäure wird während 21/2 Stunden unter Rühren auf 130 bis 1400C erhitzt. Hierauf werden der Orthoameisensäureäthylester und Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 2-Athoxymethylamino-5-nitrobenzophenon in Form eines Öls erhält.
4) Zu einer Lösung von 2,4 Teilen 2-Amino-5-nitro-benzophenon in 40 Vol.-Teilen Benzol gibt man 4,9 Teile Orthoessigsäureäthylester und 1,8 Vol.-Teile Essigsäure hinzu. Das Gemisch wird hierauf während 1 in2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Benzol und überschüssiger Orthoessigsäureäthylester werden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man rohes 2-(1-Äthoxyäthyliden)-amino-5 nitrobenzophenon als Öl erhält.
Arbeitet man in ähnlicher Weise, wie in den obigen Absätzen 1) bis 4) beschrieben worden ist, so kann man die folgenden Verbindungen erhalten: 2-Formamidobenzophenon; öliges Produkt.
2',5-Dichlor-2-formamidobenzophenon; blassgelbe Prismen; Smp. 106 bis 1070C.
2',5-Dichlor-2-(1-äthoxyäthyliden)-aminobenzophenon; farblose Prismen, Smp. 64,5 bis 650C.
2-Formamide-5-trifluormethylbenzophenon; farblose Platten, Smp. 78 bis 790C.
5-Chlor-2-formamido-4'-methoxybenzophenon; farblose Prismen, Smp. 121 bis 122"C.
5-Chlor-2'-fluor-24ormamidobenzophenon; farblose Nadeln, Smp. 120.
5-Methyl-2-( 1-methoxyäthyliden)-aminobenzophenon; öliges Produkt.
5) Zu einer Mischung von 2,3 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 20 Vol.-Teilen Chloroform und 4 Vol.-Teilen Dimethylformamid gibt man tropfenweise 3,7 Vol.-Teile Thionylchlorid unter Rühren hinzu. Dann wird das Gemisch wäh rend weiteren 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und mit Eiswasser versetzt. Nach dem Neutralisieren des ganzen Gemisches mit einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, wird die Chloroformschicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird hierauf mit Chloroform extrahiert. Beide Chloroformschichten werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird mit n-Hexan behandelt, wobei man 5-Chlor-2-dimethyl-aminomethylenaminobenzophenon in Kristallform erhält.
Durch Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man blassgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 86 bis 870C in einer Ausbeute von 95%.
Elementaranalyse für Cl6HlsCIN20
C H N
Berechnet 67,01 5,07 9,77
Gefunden 67,15 5,34 10,01
6) Zu einer Mischung von 11,5 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 100 Vol.-Teilen Chloroform und 23,5 Vol.-Teilen Dimethylacetamid gibt man 11,5 Vol.-Teile Phosphoroxychlorid hinzu. Das Gemisch wird während 30 Minuten gerührt und mit Eiswasser versetzt. Nach dem Neutralisieren des gesamten Gemisches mit Kaliumcarbonat, wird die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getro:knet, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird mit wässrigem Methanol behandelt, wobei man 5-Chlor-2-(2-dimethylaminoäthyliden)-aminobenzophenon in Form von Kristallen erhält.
Durch Umkristallisieren aus Isopropyläther gelangt man zu blassgelben Platten vom Schmelzpunkt 86 bis 87C in einer Ausbeute von 98/c.
Elementaranalyse für Ci7Hl7ClN2O
C H N
Berechnet 67,88 5,70 9,31
Gefunden 67,76 5,38 9,31
Arbeitet man in ähnlicher Weise wie in den obigen Absätzen 5) und 6) beschrieben worden ist, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
2-Dimethylaminomethylamino-5-nitrobenzophenon; gelbe
Nadeln, Smp. 171 bis 172.
2-( 1 -Dimethylaminoäthyliden)-amino-5-nitrobenzophenon; gelbe Nadeln, Smp. 97 bis 98.
2-Dimethylaminomethylaminobenzophenon; öliges Produkt.
2-Dimethylaminomethylenamino-5-methylbenzophenon; öliges Produkt.
2 ,5-Dichlor-2-dimethylaminomethylenaminobenzophenon; blassgelbe Nadeln, Smp. 130 bis 131.
2-Dimethylaminomethylenamino-5-methoxybenzophenon; öliges Produkt.
7) Zu einer Lösung von 2,7 Teilen 5-Chlor-2-formamidbenzophenon in 30 Vol.-Teilen Äthanol gibt man 2,5 Vol.-Teile 1006öliges Hydrazinhydrat hinzu und erhitzt das Gemisch während 20 Minuten unter Rückfluss. Nach dem Kühlen wer den die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol und Äther nacheinander gewaschen und getrocknet, wobei man 3-Amino-6-chlor-3 ,4-dihydro-4-hydroxy-4-phe- nylchinazolin in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 189 bis 1920C in einer Ausbeute von 95% erhält.
Elementaranalyse für Cl4Hl2ClN30
C H N
Berechnet 61,43 4,42 15,35
Gefunden 61,34 4,22 15,22
8) Zu einer Lösung von 3 Teilen 5-Chlor-2-(1-äthoxyäthylidenamino)-benzophenon in 30 Vol.-Teilen Äthanol gibt man 15 Vol.-Teile 100%iges Hydrazinhydrat und 0,6 Vol.-Teile Essigsäure hinzu. Nach dem Rühren während 6 Stunden werden die Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man 3 Amino-6-chlor-3 ,4-dihydro -4-hydroxy-2-methyl-3 -phenyl- chinazolin erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 205 bis 208oC in einer Ausbeute von 92%.
Elementaranalyse für Ci5Hi4ClN3O
C H N
Berechnet 62,61 4,90 14,60
Gefunden 62,77 4,76 14,21
9) 2-Äthoxymethylamino-5-nitrobenzophenon, hergestellt aus 24,2 Teilen 2-Amino-5-nitrobenzophenon, 165 Vol. Teilen Orthoameisensäureäthylester und 18 Vol.-Teilen Essigsäure gemäss Angaben in Absatz 3), wird in 200 Vol.-Teilen Äthanol gelöst und dann mit 25 Vol.-Teilen 100%igem Hydrazinhydrat versetzt. Das Gemisch wird während ungefähr 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der ausgefällte Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, wobei man 3 -Amino-3 ,4-dihydro-4-hydroxy- 6-nitro-4-phenylchinazolin in Kristallform erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol gelangt man zu gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 184 bis 185.
Elementaranalyse für C14H12N403
C H N
Berechnet 59,15 4,26 19,71
Gefunden 58,93 4,07 19,77
10) Zu einer Lösung von 0,25 Teilen 5-Chlor-2-dimethylaminomethylenbenzophenon, welches nach den Angaben sub 5) erhalten wird, in 4 Vol.-Teilen Äthanol gibt man 0,2 Vol. Teile Hydrazinhydrat (100%) und 0,06 Vol.-Teile Eisessig unter Rühren hinzu, worauf man das Gemisch während ungefähr 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen lässt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 3 Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 185 bis 1920C in einer Ausbeute von 95 % erhält.
Diese Verbindung ist identisch mit jener, welche
Elementaranalyse für C15H14N403
C H N
Berechnet 60,89 4,73 18,78
Gefunden 60,41 4,56 18,85
Es lassen sich aus einem oder zwei der entsprechenden Acylamino- und Alkylidenaminobenzophenonderivate durch Umsetzung mit Hydrazinhydrat unter ähnlichen Bedingungen wie jenen, welche in den Absätzen 7) bis 12) beschrieben worden sind, die folgenden Ausgangsverbindungen für die vorliegende Erfindung herstellen: 3-Amino-3 ,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin; blassgelbe Platten, Smp. 165 bis 168CC.
3-Amino-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy- chinazolin; farblose Prismen, Smp. 198oC (unter Schäumen) 3-Amino-6-chlor-4-(2-chlorphenyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy- 2-methylchinazolin; farblose Prismen, Smp. 222 bis 223OC (unter Schäumen).
3-Amino-6-chior-3 ,4-dihydro-4-hydroxy-4-(methoxy-phenyl)- chinazolin; farblose Prismen, Smp. 175 bis 177.
3-Amino-6-chlor-3 ,4-dihydro-4-(2-fluorphenyl)-4-hydroxychinazolin; farblose Prismen, Smp. 190 bis 191 C.
3-Amino-3 ,4-dihydro-4-hydroxy-6-methyl-4-phenylchina- zolin; farblose Prismen, Smp. 180 bis 1810C (Zersetzung).
3-Amino-3,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-hydroxy-4-phenyl- chinazolin; farblose Platten, Smp, 192 bis 1960C.
3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-6-trifluormethyl- chinazolin; farblose Platten, Smp. 175 bis 1760C (Zersetzung) 3 -Amino-3 ,4-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy4-phenylchinazolin; blassgelbe Platten, Smp. 178 bis 1820C
13) Zu einer Lösung von 1,36 Teilen 3-Amino-6-chlor3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin in 20 Vol.-Teilen Pyridin gibt man portionenweise 2,05 Teile Monochloressigsäureanhydrid unter Eiskühlung und Rühren hinzu. Nach 15 Minuten wird das Gemisch während 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 40 Vol.-Teile Eiswasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels werden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt; mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Di-(chloracetyl)derivat entspricht. Dieses kristalline Produkt wird aus Chloroform umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 159 bis 1600C in einer Ausbeute von 850C erhält.
Elementaranalyse für ClsH24Cl3N302
C H N
Berechnet 50,66 3,14 9,85
Gefunden 50,34 3,31 9,80
14) Ein Gemisch von 68,4 Teilen 3-Amino-6-chlor-3,4dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin, 75 Teilen wasserfreiem Natriumcarbonat, 60 Vol.-Teilen Wasser und 600 Vol. Teilen Chloroform wird mit einer Gefriermischung gekühlt.
Dann versetzt man tropfenweise unterhalb von 100C innerhalb von 30 Minuten mit 60 Vol.-Teilen Chloracetylchlorid. Nach dem Rühren während weiteren 20 Minuten wird der erhaltene Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Di-(chloracetyl)-derivat entspricht. Die erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Chloroform und Methanol umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 157 bis 158oC erhält.
Ausbeute 9%. Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Absatz
13) identisch.
15) Zu einer Mischung von 2,9 Teilen 3-Amino-6-chlor 3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylchinazolin, 6,6 Teilen 2-Methylimidazol und 50 Vol.-Teilen wasserfreiem Benzol gibt man tropfenweise 3,2 Vol.-Teile Chloracetylchlorid unter Rühren und Eiskühlung zu. Hierauf wird das Gemisch bei Zimmertemperatur während einer weiteren Stunde so lange gerührt, bis die Kristalle gelöst sind, worauf man mit 60 Vol.-Teilen Eiswasser versetzt. Das Gemisch wird in ausreichender Weise gerührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die anfallenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, nacheinander mit Wasser, Benzol und mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Mono-(chloracetyl)-Derivat entspricht.
Die erhaltenen Kristalle werden aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 142 bis 145oC in einer Ausbeute von 81% erhält.
Elementaranalyse für C17H15C12N302
C H N
Berechnet 56,06 4,15 11,54
Gefunden 56,00 4,28 11,48
16) Ein Gemisch von 1,4 Teilen 3-Amino-6-chlor-3,4dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylchinazolin, 9,5 Teilen Monochloressigsäure und 5,1 Teilen Monochloressigsäureanhydrid wird während 1l/2 Stunden bei 80OC zum Schmelzen gebracht. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch in eine wässrige Kaliumcarbonatlösung gegossen. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und hierauf mit Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Di (chloracetyl)-Derivat entspricht. Die so erhaltenen Kristalle schmelzen bei 133 bis 1350C. Die Ausbeute beträgt 85%.
Elementaranalyse für C17H15Cl3N3O3 2H2O
C H N
Berechnet 47,86 4,23 8,8
Gefunden 47,76 3,66 8,4
17) Einem Gemisch von 14,2 Teilen 3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-6-nitro-4-phenylchinazolin und 125 Vol.- Teilen Chloroform gibt man eine Lösung von 15 Teilen Natriumcarbonat in 125 Vol.-Teilen Wasser hinzu, worauf man das Gemisch mit einer Gefriermischung kühlt. Dann versetzt man tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit 12,5 Vol.-Teilen Chloracetylchlorid. Nach dem Rühren während 30 Minuten werden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, zuerst mit Wasser und dann mit Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Di-(chloracetyl)-derivat entspricht.
Die so erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Aceton und Benzol umkristallisiert, wobei man gelblich-braune Prismen vom Schmelzpunkt
136 bis 1370C erhält.
Elementaranalyse für Cl3Hl4Cl2N4O5
C H N
Berechnet 49,44 3,23 12,81
Gefunden 49,45 3,23 12,83
18) Ein Gemisch von 3 Teilen 3-Amino-3,4-dihydro-4hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylchinazolin und 100 Vol. Teilen Chloroform wird mit einer Lösung von 9 Teilen Natriumcarbonat in 40 Vol.-Teilen Wasser versetzt. Hierauf versetzt man tropfenweise unter Eiskühlung und unter Rühren innerhalb von 40 Minuten mit 7,5 Vol.-Teilen Chloracetylchlorid. Dann wird das Gemisch während weiteren 20 Minuten gerührt und die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und hierauf mit Chloroform gewa schen und getrocknet, wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Mono-(chloracetyl)-Derivat entspricht.
Durch Umkristallisieren der so erhaltenen Kristalle aus Aceton gelangt man zu gelben Prismen vom Schmelzpunkt 146 bis 1470C
Elementaranalyse für C17H15C1N404. i/-(CH3)2CO
C H N
Berechnet 55,19 4,63 13,55
Gefunden 54,96 4,70 13,09
19) Einem Gemisch von 6 Teilen 3-Amino-3,4-dihydro-4 hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylchinazolin und 200 Vol. Teilen Chloroform gibt man eine Lösung von 12 Teilen Natriumcarbonat in 50 Vol.-Teilen Wasser hinzu. Hierauf versetzt man tropfenweise unter Eiskühlung und unter Rühren innert 15 Minuten mit 10 Vol.-Teilen Chloracetylchlorid.
Nach dem Rühren des Gemisches während weiteren 30 Minuten werden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, zuerst mit Wasser und hierauf mit Chloroform gewaschen und getrock net, wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Di (chloracetyl)-Derivat entspricht. Die so erhaltenen Kristalle werden aus Aceton umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 152 bis 1530C erhält.
Elementaranalyse für ClsHlsCkN4Os H2O
C H N
Berechnet 48,63 3,87 11,94
Gefunden 48,48 3,88 11,72
Die organische Schicht der Mutterlauge, aus welcher das Di (chloracetyl)-Derivat entfernt worden ist, wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man ein Tri-(chloracetyl)-Derivat als Öl erhält.
20) Zu einer Mischung aus 6,5 Teilen 3-Amino-6 chlor-4-(2-chlorphenyl)-3 ,4-dihydro-4-hydroxychinazo- lin und 63 Vol.-Teilen Chloroform gibt man eine Lösung von 4,64 Teilen Natriumbicarbonat in 63 Vol.-Teilen Wasser hinzu, worauf man mit 6,75 Vol.-Teilen Chloracetylchlorid unter Rühren und unter Kühlen bei einer Temperatur von unterhalb 10oC versetzt. Nach dem Rühren während weiteren 60 Minuten werden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man eine Verbindung erhält, welche einem Di-(chloracetyl)-Derivat entspricht. Die so erhaltenen Kristalle werden aus Aceton umkristallisiert, wobei man farblose, pulvrige Kristalle vom
Schmelzpunkt 157 bis 1580C (unter Schäumen) erhält.
Elementaranalyse für ClsHl3Cl4N303
C H N
Berechnet 46.87 2,84 9,11
Gefunden 46,65 2,83 8,85
Die folgenden Absätze 21 bis 25 werden unter ähnlichen Bedingungen, wie dies in den Absätzen 13-20 beschrieben worden ist, durchgeführt.
21) Durch Umsetzung von 3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy4-phenylchinazolin mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat erhält man eine Verbindung, welche dem Di (chloracetyl)-Derivat des Ausgangsmaterials entspricht. Diese Substanz fällt in Form von farblosen Prismen nach dem Umkristallisieren aus Methanol vom Schmelzpunkt 134 bis 135C an.
Elementaranalyse für C18H15C12N302
C H N
Berechnet 55,11 3,85 10,71
Gefunden 55,13 3,67 10,67
22) Durch Umsetzung von 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-chinazolin mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat erhält man eine Verbindung, welche dem Di-(chloracetyl)-Derivat des Aus gangsmaterials entspricht. Diese Substanz wird nach dem Umkristallisieren aus Aceton in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 156 bis 157 erhalten.
Elementaranalyse für C19H16Cl3N304
C H N
Berechnet 49,96 3,53 9,20
Gefunden 50,02 3,48 9,34
23) Durch Umsetzung von 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro4-(2-fluorphenyl)-4-hydroxychinazolin mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat gelangt man zu einer Verbindung, welche dem Di-(chloracetyl)-Derivat des Ausgangsmaterials entspricht. Diese Substanz wird nach dem Umkristallisieren aus Aceton in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 155 bis 156oC erhalten.
Elementaranalyse für C18H13C13FN303
C H N
Berechnet 48,61 2,95 9,45
Gefunden 48,65 2,94 9,41
24) Durch Umsetzung von 3-Amino-3 ,4-dihydro-4- hydroxy- 4-phenyl-6-trifluormethylchinazolin mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat erhält man eine Verbindung, welche dem Di-(chloracetyl)-Derivat des Aus gangsmaterials entspricht. Diese Substanz wird nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 130 bis 131oC (Zersetzung) erhalten.
Elementaranalyse für ClsHl4Cl2F3N303
C H N
Berechnet 49,58 3,07 9,13
Gefunden 49,83 3,09 9,39
25) Durch Umsetzung von 3-Amino-3,4-dihydro-2,6-di methyl-4-hydroxy-4-phenylchinazolin mit Chloracetylchlorid in Dimethylformamid erhält man eine Verbindung, welche dem Mono-(chloracetyl)-Derivat des Ausgangsmaterials entspricht. Diese Verbindung wird als Hemihydrat in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 90 bis 93C erhalten.
Elementaranalyse für ClsHl8ClN3O2 /2H2O
C H N
Berechnet 61,27 5,43 11,91
Gefunden 61,19 5,02 11,95
26) Ein Gemisch von 12,8 Teilen des gemäss Absatz 13 oder 14 erhaltenen Di-(chloracetyl)-Derivates (aus 3-Amino6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin) und 250 Vol.-Teilen Essigsäure wird während 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren der Essigsäure unter vermindertem Druck versetzt man den Rückstand mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und extrahiert hierauf das Gemisch mittels Äthylacetat. Die Athylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der
Rückstand wird in einer Mischung von Äthanol und Äther gelöst und die Lösung mit einer gesättigten äthanolischen
Chlorwasserstofflösung versetzt.
Die anfallenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Äther und hierauf mit einer kleinen Menge Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man das 5-Chlor-2-(3-chlormethyl-striazol-4-yl)-benzophenon-hydrochlorid erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äther erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 176 bis 178 < .
Ausbeute: 80%.
Elementaranalyse für C16HllCl2N3O HCl
C H N
Berechnet 52,13 3,28 11,40
Gefunden 52,27 2,94 11,17
Behandelt man das Hydrochlorid mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, so erhält man die freie Base. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 144 bis 1450C.
Elementaranalyse für C16HllCkN3O
C H N
Berechnet 57,85 3,34 12,65
Gefunden 57,83 3,16 12,63
27) Eine Mischung von 0,43 Teilen des nach den Angaben gemäss Absatz 13 oder 14 aus 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro4-hydroxy-4-phenylchinazolin erhältlichen Di-(chloracetyl)-Derivates und 6 Vol.-Teilen Propionsäure wird während 50 Minuten auf 140 < erhitzt, worauf man die Säure durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 2 Vol.-Teilen Äther gelöst und mit gesättigtem äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen, wobei man 5-Chlor-2-(3-chlormethyl-s-triazol- 4-yl)-benzophenon-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 171 bis 1730C (unter Zersetzung) erhält.
Dieses Produkt ist jenem gemäss Absatz 26 identisch.
28) Ein Gemisch von 0,43 Teilen des nach den Angaben in Absatz 13 oder 14 aus 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4- hydroxy-4-phenylchinazolin erhaltenen Di-(chloracetyl) Derivates und 1,2 Teilen Benzoesäure wird während 15 Minuten bei 150oC zum Schmelzen gebracht, worauf man eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung und Äthylacetat hinzugibt. Die Athylacetatschicht wird dann abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und die Lösung mit gesättigtem äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Die anfallenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen, wobei man 5-Chlor-2-(3-chlormethyl-s-triazol- 4-yl)-benzophenon-hydrochlorid erhält, welches bei 171 bis 1730C (unter Zersetzung) schmilzt.
Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Absatz26und 27 identisch.
29) Eine Lösung von 33 Teilen des nach den Angaben von Absatz 15 aus 3-Amino-6-chlor-3 ,4-dihydro-4-hydroxy-2- methyl-4-phenylchinazolin erhältlichen Mono-(chloracetyl) Derivates in 500 Vol.-Teilen Ameisensäure wird während 21/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Ameisensäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und hierauf mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und die anfallenden Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 5-Chlor-2-(3-chlormethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon erhält.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Äther erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 141 bis 142 < .
Ausbeute: 86%.
Elementaranalyse für C17Hl3Cl2N3O
C H N
Berechnet 58,97 3,78 12,14
Gefunden 59,17 3,78 12,23
30) Eine Lösung von 0,5 Teilen des gemäss Absatz 16 erhältlichen Di-(chloracetyl)-Derivates (aus 3-Amino-6 chlor-3 ,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylchinazo- lin) in 10 Vol.-Teilen Ameisensäure wird während 2i/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man behandelt dann in ähnlicher Weise wie in Absatz 29, wobei man 5-Chlor-2-(3-chlor methyl-5 -methyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Äther erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 141 bis 142 < .
Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Absatz 29 identisch.
31) Eine Lösung von 0,35 Teilen 5-Chlor-2-(3-chlor-methyl-5-methyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon in 5 Vol.-Teilen Aceton wird mit 0,15 Teilen Natriumjodid versetzt. Das Gemisch wird hierauf während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren isoliert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wird mit einer Mischung von Aceton und Äther behandelt, wobei man 5-Chlor-2-(3-jodmethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon in Form von Kristallen erhält.
Durch Umkristallisieren aus Methanol gelangt man zu blassgelben Prismen vom Schmelzpunkt 178 bis 1790C (unter Zersetzung).
Elementaranalyse für Cl7Hl3CIN3O
C H N
Berechnet 46,65 2,99 9,60
Gefunden 46,89 2,80 9,46
32) Ein Gemisch von 12 Teilen des gemäss Absatz 17 erhältlichen Di-(chloracetyl)-derivates (aus 3-Amino-3,4dihydro-4-hydroxy-6-nitro-4-phenylchinazolin), 200 Vol. Teilen trockenem Benzol und 8,4 Teilen Monochloressigsäure wird bei Zimmertemperatur während 20 Stunden gerührt.
Dann wird das Gemisch mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, worauf man die anfallenden Kristalle durch Filtrieren sammelt, mit Wasser und hierauf mit Benzol wäscht und trocknet. Auf diese Weise erhält man Chlormethyl-s-triazol-4-yl)-nitrobenzophenon in Form von Kristallen, die man aus Athylacetat umkristallisiert. Dabei erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 143 bis 144 < .
Elementaranalyse für C16HllCIN403 1/2H2O
C H N
Berechnet 54,63 3,44 15,92
Gefunden 54,88 3,32 15,55
33) Ein Gemisch von 1,5 Teilen des gemäss Absatz 19 erhältlichen Di-(chloracetyl)-derivates (aus 3-Amino-3,4 dihydro-4-hydroxy-2-methyl-6-nitro-4-phenylchinazolin) und 15 Vol.-Teilen Essigsäure wird während 45 Minuten auf 80 bis 90C erhitzt. Nach dem Entfernen der Essigsäure unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man Chlormethyl-5-methyl-2triazol-4-yl)-5-nitrobenzophenon in Kristallform erhält. Durch Umkristallisieren aus Aceton gelangt man zu blassgelben Prismen vom Schmelzpunkt 210 bis 211 < .
Elementaranalyse für C17Hl3CIN403
C H N
Berechnet 57,27 3,67 15,71
Gefunden 57,48 3,66 15,86
34) Eine Lösung von 2 Teilen des nach Absatz 18 erhaltenen Mono-(chloracetyl)-derivates (aus 3-Amino-3,4 dihydro -4-hydroxy-2-methyl-6-nitro -4-phenylchinazolin) in 20 Vol.-Teilen Essigsäure wird während 40 Minuten auf 80 bis 90OC erwärmt. Dann wird die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die anfallenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2-(3-Chlormethvl-5-methyl-s- triazol-4-yl)-nitrobenzophenon in Form von Kristallen erhält, die man aus Aceton umkristallisiert. Dabei erhält man blassgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 209 bis 2100C.
Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Absatz 33 identisch
35) Eine Lösung von 7 Teilen des nach den Angaben von Absatz 19 (aus 3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl6-nitro-4-phenylchinazolin) erhaltenen Tri-(chloracetyl)derivates in 100 Vol.-Teilen Essigsäure wird während 1 Stunde auf 80 bis 90OC erhitzt. Dann wird in ähnlicher Weise wie in Absatz 33 oder 34 gearbeitet. wobei man in Form von Kristallen das 2-(3-Chlormethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl)-nitrobenzophenon erhält. Durch Umkristallisieren dieses Produktes aus einer Mischung von Chloroform und Äthylacetat gelangt man zu blassgelben Prismen vom Schmelzpunkt 209 bis 210 < .
Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Absatz 33 oder 34 identisch.
36) Zu einer Lösung von 2,3 Teilen des nach den Angaben von Absatz 20 (aus 3-Amino-6-chlor-4-(2-chlorphenyl) 3.4-dihydro-4-hydroxychinazolin) erhaltenen Di-(chloracetyl)derivates in 50 Vol.-Teilen getrocknetem Benzol gibt man 0.7 Teile Monochloressigsäure hinzu und erhitzt dann das Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Kühlen wird das Gemisch mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Äther behandelt, wobei man o-(3-Chlormethyl-s-triazol-4-yl)-2,5-dichlorbenzophenon in Form von Kristallen erhält, die man aus einer Mischung von Chloroform und n-Hexan um kristallisiert.
Dabei erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 139 bis 140 < .
Elementaranalyse für C 16H10Cl3N3O
C H N
Berechnet 52,41 2,74 11,46
Gefunden 52,26 2,38 11,06
Die nachstehenden Absätze 37 bis 41 lassen sich in ähnlicher Weise durchführen wie die Absätze 26 bis 36.
37) Behandelt man die nach den Angaben von Absatz 21 (aus 3-Amino-3 ,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin) erhältliche Di-(chloracetyl)-verbindung mit Chloressigsäure in Benzol, so erhält man 2-(3-Chlormethyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon (nach Umkristallisieren aus Methanol) in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 141,5 bis 142,50C.
Elementaranalyse für C 16H12ClN3O
C H N
Berechnet 64,54 4,06 14,11
Gefunden 64,57 4,00 13,80
38) Durch Behandeln der nach den Angaben von Absatz 22 (aus 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(4-methoxy- phenyl)-chinazolin) erhaltenen Di-(chloracetyl)-verbindung mit Chloressigsäure in Benzol gelangt man nach dem Umkristallisieren aus Äthanol zum 5-Chlor-2-(3-chlormethyl-striazol-4-yl)-4 -methoxybenzophenon vom Schmelzpunkt 126 bis 127 < .
Elementaranalyse für C17H13Cl2N3O2
C H N
Berechnet 56,37 3,62 11,60
Gefunden 56,58 3,41 11,36
39) Behandelt man die nach den Angaben von Absatz 23 (aus 3 -Amino-6-chlor-3 ,4-dihydro-4-(2-fluorphenyl)- 4-hydroxychinazolin) erhältliche Di-(chloracetyl)verbindung mit Chloressigsäure in Benzol, so gelangt man nach dem Umkristallisieren aus Äther zum 5-Chlor-3-(3chlormethyl-s-triazol4-yl)-2'-fluorbenzophenon in Form von farblosen Prismen vom
Schmelzpunkt 118 bis 119oC.
Elementaranalyse für C16H10Cl2FO
Berechnet 54,87 2,88 12,00
Gefunden 55,21 3,07 12,06
40) Die Behandlung der nach den Angaben von Absatz 24 (aus 3-Amino-3,4-dihydrn-4-hydroxy-4-phenyl-6-trifluor- methylchinazolin) erhältlichen Di-(chloracetyl)-verbindung mit Chloressigsäure in Benzol führt zu 2-(3-Chlormethyls-triazol4-yl)-5-trifluormethylbenzophenon. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol gelangt man zu farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 127 bis 128 < .
Elementaranalyse für C17111 lClF3N3O
C H N
Berechnet 55,82 3,03 11,49
Gefunden 55,93 3,07 11,62
41) Behandelt man die nach den Angaben von Absatz 25 (aus 3-Amino-3,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-hydroxy-4-phenyl- chinazolin) erhältliche Mono-(chloracetyl)-verbindung mit Eisessig, so erhält man das 2-(Chlormethyl-5-methyl-s-triazol-4-yl)-5-methylbenzophenon. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol gelangt man zu farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 167 bis 168 < .
Elementaranalyse für CiSH16ClN3O
C H N
Berechnet 66,34 4,95 12,90
Gefunden 66,04 4,72 12,54
Beispiel 1
Ein Gemisch von 1,23 Teilen 5-Chlor-2-(3-chlormethyl-s triazol-4-yl)-benzophenon-hydrochlorid, 15 Vol.-Teilen Dichlormethan und 5 Vol.-Teilen flüssigen Ammoniaks wird während 3 Stunden in einem verschlossenen Behälter auf 50OC erwärmt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Dichlormethanschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Äther behandelt, wobei man 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 223 bis 2250C erhält.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und n-Hexan gelangt man zu farblosen Platten vom Schmelzpunkt 226 bis 227 < . Ausbeute: 80%.
Beispiel 2
Eine Lösung von 1,23 Teilen 5-Chlor-2-(3-chlormethyl-striazol-4-yl)-benzophenon-hydrochlorid in 60 Vol.-Teilen 15 %igem ammoniakalischem Methanol wird während 40 Stunden bei Zimmertemperatur in einem verschlossenen Behälter stehengelassen. Hierauf wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und das verbleibende Material mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Äther behandelt, wobei man 8-Chlor-6-phenyl-4H s-triazolo- [4,7-aj[ 1 ,4j-benzodiazepin in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 222 bis 224(2C erhält.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und n Hexan gelangt man zu farblosen Platten vom Schmelzpunkt 226 bis 2270C. Ausbeute 91%.
Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Beispiel 1 identisch.
Beispiel 3
Eine Lösung von 1,1 Teilen 5-Chlor-2-(3-chlormethyl5-methyl-s-triazol-4-yl)-benzophenon in 25 Vol.-Teilen 50%igem ammoniakalischem Methanol wird während 61/2 Stunden in einem verschlossenen Gefäss auf 65 bis 70C erhitzt. Hierauf wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, wobei man 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-tria- zolo- {4,3-ai{1,4j-benzodiazepin in Kristallform erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 224 bis 225 < . Ausbeute 98%.
Beispiel 4
Eine Mischung von 0,35 Teilen 2-(3-Chlormethyl-s-triazol-4-yl)-5-nitrobenzophenon, 5 VoI.-Teilen Phenol und 5 Vol.-Teilen konz. wässrigem Ammoniak wird während 2'/2 Stunden in einem verschlossenen Behälter auf 90 bis 95 < erhitzt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridschicht wird dann mit einer wässrigen 2n Natriumhydroxydlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen und hierauf über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Benzol behandelt, wobei man 8-Nitro-6-phenyl-4H-s-tria zolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazepin in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 268 bis 269 < erhält.
Die folgenden Beispiele lassen sich in ähnlicher Weise durchführen, wie dies in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben worden ist.
Beispiel 5
Durch Umsetzung von 5-Chlor-2-(3-jodmethyl-5-methyl- s-triazol-4-yl)-benzophenon mit 15 %igem ammoniakalischem Methanol erhält man 1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4]- benzodiazepin. Farblose Nadeln vom Smp. 224 bis 226 < .
8-NÜro-6-phenyl-4H-s-triazolo-[43-a][ 1 ,4]-benzodi- azepin. Smp. 269-2710C.
1-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]- benzodiazepin. Smp. 227-2290C.
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]- benzodiazepin. Smp. 259 bis 259,50C.
6-Phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazepin.
Smp. 195 bis 196 < .
8-Chlor-6-(4-methoxyphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]- benzodiazepin. Smp. 317 bis 318oC.
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]- benzodiazepin. Smp. 187 bis 188oC.
6-Phenyl-8-trifluormethyl-4H-s-triazolo-[4,3 -a] [1,4]- benzodiazepin. Smp. 258 bis 2600C.
1 8-Dimethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzo- diazepin. Smp. 210 bis 211oC.