DK142171B - Fremgangsmåde til fremstilling af 15RS- eller 15SR-vinylderivater af prostaglandinforbindelser. - Google Patents

Description

\Ra/ (11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 142171 DANMARK (bi) tnt.ci.3 c 07 c 177/00 «(21) Ansøgning nr. 2794/75 (22) Indleveret den 20. jun. 1975 (24) Løbedag 20. jun. 1975 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlaeggelsesskriftet offentliggjort den 15· S®P · 1 980

DIREKTORATET FOR

PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET <30> Pr,ontet ™ den

21. Jun. 1974, 7421602, FR

(7D ROUSSEL-UCLAF S.A., 55, Boulevard des Invalides, 75007 Paris, FR.

(72) Opfinder: Jean Buendia, 39, Avenue de la Belle Gabrielle, 94130 - No= gent-sur-Marne,”FR: Michel Vivat, Chemin de 1'Autostrade, 77400 - Lag= ny-sur-Marne, FR.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Patentagentfirmaet Magnus Jensens Eftf.

(54) Fremgangsmåde til fremstilling af 15RS- eller 15SR-vinylderivater af prostaglandinforbindeiser.

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af kendte 15RS- eller 15SR-vinylderivater af prostaglan-dinforbindelser med den i kravets indledning angivne almene formel I, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Som hydrogeneringskatalysator benytter man fortrinsvis palladium på bariumsulfat i nærværelse af et spor af quino-lin, men man kan ligeledes benytte palladium på calciumearbonat i nærværelse af blyacetat, palladium på kul i nærværelse af pyridin eller Raney-nikkel.

Gennem den beskrevne fremgangsmåde opnås 15-vinylforbindelserne i form af indbyrdes adskilte 15SR- og 15RS-isomere.

142171

Det har vist sig, at 15Sfi-isomeren (α-OH-isomeren) er meget mere aktiv end 15ES-isorneren og altså mere aktiv end den blanding af 15SR + 15RS, som angives som 15"£ i dansk patentansøgning nr. 7010/73. -s

Den fremgangsmåde, som er beskrevet i dansk patentansøgning nr. 7010/73, fcan angives som følger, for så vidt angår 15-vinylforbindelserne: 142171 3 A 4 )n°°2E ÅA=/ (CH2 '-(CK? ^*5

i I

HgCsCH-MgBr

A A

Jv^''\=^/(°%)nCi02R /%.y\^/(0H2)n°°2Ii '—\^\y(^ ^°¾ ' ^y\y(002 )mCH3

H^KT^OH H2C^iC OH

Φ 0

sK (^)nC02R

H2C=HC soh 15Έ 'X^^separation

Jv ^//(CH2)nC02K ^Xs^,'Ns--=/<^)nC02R

\_C¾ }mGH3 '-(CH2 ^°¾ ho" ^ch=ch2 hd vchch2

15 SR 15 RS

I de ovenfor angivne formler har R, m og n den i kravet angivne betydning, og A betegner en alkoxygruppe med 1-4 carbonato.mer.

142171 4

Imidlertid har det vist sig, at adskillelsesetapen for blandingen 15SR + 15ES (= 15^) er meget delikat. Den kan kun udføres ved chromatografi under anvendelse af sølvnitrat og det kun med ringe udbytte. Problemet er nøjagtigt det samme, når man benytter syntesen ifølge dansk patentansøgning nr. 2797/75» som ligeledes fører til en blanding af 15RS + 15SR~vinylforbindelser,

Derimod kan adskillelsen af forbindelserne med formlen 0 Α'''\=/(αΗ2)η°°2Ε V-/^-,(cH2)m0H3

HCT usCH

15* nvor E, m og n har de i kravet angivne betydninger, i dens to bestanddele 15SR og 15RS udføres med godt udbytte ved chromatografi på silicagel med eluering med et organisk elueringsmiddel. Ethynylfor-bindelserne, 15RS og 15SR, kan derpå hydrogeneres separat til opnåelse af de tilsvarende vinylprodukter med godt udbytte.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende ansøgning frembyder altså i sammenligning med fremgangsmåden ifølge patentansøgning nr. 7010/73 og patentansøgning nr. 2795/75 den fordel at føre til de ønskede produkter ved en lettere syntese og under opnåelse af et bedre udbytte.

De som udgangsprodukter benyttede forbindelser kan fremstilles som beskrevet i dansk patentansøgning nr. 7010/73.

Denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man behandler en forbindelse med formlen III

(CB J COOalc1 O '•v. ν' 2 n, ^_s' alcOC “\ II \ (CHJ CH- O '- 2 m 3 (IH)

i-O

hvori ligesom i det følgende m og n har den i kravet angivne betydning, og alc og alc1 hver betegner ens eller forskellige alkyl-grupper med 1-4 carbonatomer, med en syre til opnåelse af en forbindelse med formlen IV

5 U2171 ft ^ ^(CH2)nCOO alc1

aic OC

S y^y <CH2>mCH3 <ϊνΙ

OH

som man behandler med en dlazoalkan med 1-4 carbonatomer til opnåelse af en forbindelse med formlen V

\ y (CH2)nCO° alc1 alc OC (V) 0 X'— !

OH

hvori A ligesom i det følgende betegner en alkoxygrnppe med 1-4 carbonatomer, som man hydrolyserer med en base til opnåelse, efter syrning, af en forbindelse med formlen VI

A. (CH.) COOK

X_2 n HOC-( 1 (CB2>»®3 (VI) t

OH

hvilken forbindelse YI man opvarmer til bevirkniag af en decarboiy-lering ved cyclopentanringen, og om ønsket omsætter man den dannede forbindelse med en diazoalkan med 1-4 carbonatomer til opnåelse af en blanding af forbindelser med formlerne VII og VII* 6 U2171

A (CH2)nCOOR

ΐτ '-V'V 2’Λ mi,

OH

Og

A. Λ (CH„) COOR

x 2 n · \__~ . (CH.)jCH, 2 " 3 (VII·)

OH

hvori E. ligesom i det følgende betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, hvilken blanding man eventuelt skiller i de to produkter, hvorpå man behandler blandingen eller en af dens bestanddele med et oxidationsmiddel til opnåelse af en blanding af bestanddele med formlerne THI og VIII1

A ^ (CH_) COOR

y~\ ~ V_l^^(CH2)mCH3 (vm) o »g

A (CH ) COOR

N. / Z U

>-iCIi2) Λ {VITI';

O

eller en af disse bestanddele, .idet en fremkommen blanding eventuelt skilles i sine to bestanddele, hvorpå man behandler blandingen eller en af bestanddelene med en organomagnesiumforbindelse med formlen CHvC-Mg-X

7 142171 hvor X betegner et halogenatom, til opnåedee af en blanding af bestanddele ned de almene foreler IX og IX'

^ ^ (CH2)nCOOR

'-L / (CH.) CH , , 2 m 3 (IX)

Og HO C=CH

A\ <CH2>nC00B

'-L^(i«!\_XCH2)mCH3 <»'>

HO C~CE

eller en af disse bestanddele, idet en fremkommen blanding eventuelt skilles i de to bestanddele, hvorpå man behandler blandingen eller en af dens bestanddele med en syre til opnåelse af en blanding af bestanddele med de almene formler

»WN_^<CH2)nCOOR

t “ iCH2>mCH3

HO C^OH

Og

°X ^ " X X (CH2) nCOOR

' CH_ * a 3

OH CR?H

8 142171 eller til opnåelse af en af disse bestanddele, idet blandingen skilles i sine bestanddele.

I ovennævnte danske patentansøgning er anført egenskaberne af de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende ansøgning opnåede forbindelser. Disse forbindelser har hypotensive egenskaber, kontrakt ive egenskaber over for den glatte muskulatur og antibroncho-konstriktive egenskaber.

Disse farmakologiske egenskaber gør disse forbindelser egnede til at anvendes som medikamenter, især i behandlingen af hypertension og kredsløbsforstyrrelser samt ved behandlingen af respirationslidelser som f.eks. astma.

De bølgeformede linier i formlerne angiver, at de til det pågældende carbonatom knyttede substituenter kan befinde sig i den ene eller den anden af de mulige stillinger i forhold til dette atom. De tilsvarende forbindelser kan altså være enten rene stoffer eller blandinger, hvoraf man da kan adskille bestanddelene under anvendelse af de gængse fysiske metoder som f.eks. chromatografi.

Forbindelserne med formlen I kan bringes i form af farmaceutiske produkter, der som aktiv bestanddel indeholder i det mindste en af de beskrevne forbindelser.

Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

142171 9

Eksempel 1.

(8RS. 12RS, 15SR)-(5Z.15E)-15-hydroxy-9-oxo-15-vinyl-5.15-Prosta.-diensvremethylester.

Man blander 108 mg (8RS,12RS,15SR)-(5Z,13E)-15-ethynyl-15--hydroxy-9-oxo-5,13-prostadiensyremetkylester, 10 ml ethylacetat, 20 mg palladium på bariumsulfat (5,25$) og 0,1 ml quinolin.

Man afkøler til 0°C og omrører under hydrogenatmosfære i 15 minutter. Der absorberes 6,5 ml hydrogen. Man filtrerer katalysatoren fra, vasker filtratet med iskold 1 ΪΤ saltsyre og derefter med vand. Man tørrer den organiske opløsning over magnesiumsulfat og afdamper opløsningsmidlet under vakuum. Man renser den opnåede rest ved chromatografi på silicagel under eluering med en blanding af benzen og ethylacetat i forholdet 9*1. Der fås 60 mg (8RS,12RS, 15SR )-(5Z,13E)-15-hydroxy-9-oxo-15-vinyl-5,13-prostadiensyremethyl-ester i form af en lysegul olie.

Tyndtlagschromatografi på silicagel med benzen og ethylacetat i forholdet 9:1 som elueringsmiddel: Hf = 0,2.

H.M.R.spektrum (deuterochloroform): Ξ i 15-hydroxyl: 146 Hz H i 15-vinyl: kvadruplet 517, 528, 535,5 og 546,5 Hz H2 i 15-vinyl: triplet 451,5, 461,5 og 479 Hz (8RS,12RS,15SR)-(5Z,13E)-15 -ethynyl-15-hydroxy-9-oxo-5,13--prostadiensyremethylester, der benyttes som udgangsprodukt i dette eksempel, fremstilles efter den i eksempel 2 beskrevne metode.

Eksempel 2.

(8RS.12RS.15RS)-(5Z.15E)-15-hvdroxy-9-oxo-15-vinyl-5,13-prosta-d iens.vremethylester.

Man blander 108 g (8RS,12RS,15RS)-(5Z,13E)-15-ethynyl-15--hydroxy-9-oxo-5,13-prostadiensyremethylester, 10 ml ethylacetat og 20 mg palladium på bariumsulfat (5,25^). Man omrører under hydrogenatmosfære ved stuetemperatur.i 7 minutter. Der absorberes 6,5 ml hydrogen. Man frafiltrerer katalysatoren, vasker filtratet med iskold 1 N saltsyre og derefter med vand. Man tørrer på magnesiumsulfat og afdamper opløsningsmidlet under vakuum. Man renser den opnåede rest ved chromatografi på silicagel under eluering med en blanding af benzen og ethylacetat i forholdet 9:1. Der fås 40 mg (8RS,12RS,15RS)-(5Z,13E)-15-hydroxy-9-0X0-15-vi nyl-5,13-prostad ien-syremethylester i form af en lysegul olie.

10 U2t7<

Tyndtlagschromatografi på silicagel ander eluering med en blanding af benzen og etkylaeetat i forholdet 9:1, Rf = 0,2.

D.M.R.spektrum (deuterochloroform): H i 15-hydroxyl: 145 Hz H i 15-vinyl: kvadruplet 521, 531, 538,5 og 549,5 Hz H2 i 15-vinyl: triplet 453, 563,5 og 481 Hz (8RS,12RS,15RS)-(5Z,13E)-15-ethynyl-15-hydr oxy-9-oxo-5,13--prostadiensyremethylester, der benyttes som udgangsprodukt i dette eksempel, fremstilles på følgende måde:

Trin A: (8RS.12RS,15SR)-(5Z.13E)-10-carbethoxy-15-hydroxy-9-oxo--5.15-prostadiensyreethylester.

Man indfører 243 mg (8RS,12RS,15SR)-(52,13E)-10-carbethoxy--9-oxo-15-tetrahydropyranyloxy-5,13-prostadiensyreethylester i en blanding af 4 ml af en vandig 2 o/oo opløsning af oxalsyre og 4 ml ethanol. Man opvarmer til 48°C i 8 timer og afdamper derefter etha-nolet under vakuum. Man ekstraherer resten med ether, vasker ether-fasen med vand og tørrer den over magnesiumsulfat. Efter afdampning af etheren chromatograferer man den opnåede olie på silicagel ved hjælp af en blanding af cyclohexan og ethylacetat i forholdet 1:1. Der fås således 93 mg (8RS,12RS,15SR)-(5Z,13E)-10-carbethoxy-15--hydroxy-9-oxo-5,13-prostadiensyreethylester i form af en bleggul olie.

Trin B: (8RS. 12RS,15SR)-(5Z,9.13E)-10-oarbethoxy-15-hydrox.v-9--methoxy-5.9.13-prostatriensyreethylester.

Man opløser 550 mg produkt fremstillet ifølge foregående •trin i 4 ml methylenchlorid. Man afkøler til 0°C og tilsætter 15 ml opløsning af diazomethan i methylenchlorid med en koncentration på 15 g pr. liter. Man lader genantage stuetemperatur og fortsætter reaktionen i 5 timer. Derpå afdamper man det overskydende diazome-than og methylenchloridet under vakuum. Der fås således 564 mg (8RS,12RS,15 SR)-C 5 Z,9,13E) -10-carbeth oxy-15-hyd roxy-9-methoxy-5,9,13--prostatriensyreethylester i form af en bleggul olie.

Trin C: (8RS, 12RS,15SR) -(5Z.9.13E)-10-oarboxy-15-hydroxy-9-methox.v-prostatriensyre.

Man opløser 2,16 g produkt fra forrige trin i 21 ml ethanol. Man tilsætter 14,4 ml 1 H natriumhydroxidopløsning og opvarmer til 70°C i 6 timer. Man tilsætter 4,8 ml 1 ΪΓ vandig natriumhydroxidopløsning og opvarmer til 7C°C i 10 timer. Derpå afdamper n 142171 man ethanolet, og man optager resten i en blanding af vand og ether. Den fraskilte vandige fase symes med 2 li saltsyre og mættes derefter med natriumchlorid. Man ekstraherer med ether, tørrer ether-fasen over magnesiumsulfat og inddamper den under vakuum. Der fås således 1,89 g (8RS,12RS,15SR)-(5Z,9,13E)-10-carboxy-15-hydroxy--9-methoxyprostatriensyre i form af en tyk gul olie.

Trin D: (8RS.12RS.15SR)-(5Z.9.13E)-15-hydroxy-9-methoxy-5.9.15--prostatriensyremethylester og (12RS.15SR)-(5Z.8.15E)--15-hydroxy-9-methoxy-5.8.13-prOBtatriensyremethylester.

Man indfører 2,35 g af disyren fra forrige trin i 185 ml xylen. Man opvarmer blandingen til tilbagesvaling i 8 timer og af-damper derefter xylenet under vakuum. Den opnåede tykke olie opløses i 10 ml methylenchlorid. Man afkøler opløsningen til 0°C og tilsætter 30 ml opløsning af diazomethan i methylenchlorid med en koncentration på 35 g pr. liter. Efter afsluttet tilsætning af damper man overskuddet af diazomethan og methylenchloridet under vakuum. Der fås en gul olie, som man filtrerer på silicagel i en blanding af. benzen og ethylacetat i forholdet 8:2. Der fås 1,95 g olie, som ved R.M.R. spektografi viser sig at være en blanding af (8RS,12RS, 15 SR) - (5 Z, 9,13E)-15-h y droxy-9 -me th oxy-5,9,13-pro s tatriensyremethyl-ester og (12RS, 15 SR) - (5Z ,8,13E)-15-hydroxy-9-methoxy-5,8,13-prosta-triensyremethylester i det omtrentlige forhold 3/5 : 2/5.

Trin E; (8RS.12RS )-(5Z.9.13E)-9-me thoxy-15-oxo-5.9.13-Prostatrien-syremethylester og (12RS)-(5Z«8.13E)-9-fflethoxy-15-oxo--5.8.13-prostatrlensyremethylester.

Man indfører 180 mg af den i forrige trin opnåede blanding i 13 ml benzen. Man tilsætter 580 mg sølvsilicat og opvarmer til tilbagesvaling i 3 timer 30 minutter. Efter afkøling filtrerer man og vasker filtret med benzen. Man inddamper filtratet.under vakuum og får 160 mg olie, som ved li.M.R.spektrdgrafi viser sig at være en blanding af (8RS,12RS )-(5Z,9,13E)-9-methoxy-15*-oxo-5,9,13-prosta-triensyremethylester og (12RS)-(5Z,8,13E)-9-methoxy-15-oxo-5,8,13--prostatriensyremethylester i det omtrentlige forhold 4/5 : 1/5.

Trin F: (8RS. 12RS. 15.fc)-(5Z. 9.13E) -15-ethvn.vl-15-hydr oxy-9-methoxy--5.9.13-prostatriensyremethylester og (12RS.15)-(5Z.8.13E)--15 -e th.vn.vl-15 -h.vd r ox.y-9-methox.v-5.9.13 -pros t atriensyre -methylester.

Man opløser 520 g af den i forrige trin opnåede blanding 12 142171 i 3 ml tetrahydrofuran. Man tilsætter 3*6 ml 0,5 H opløsning af ethynylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran. Man omrører 1 time ved stuetemperatur og tilsætter derpå atter 1,4 ml magnesiumderivat-opløsning og omrører igen 1 time 30 minutter ved stuetemperatur.

Man hælder reaktionshiandingen i en iskold mættet vandig ammonium-chloridopløsning og ekstraherer med ether. Efter vaskninger og tørring af den organiske fase inddamper man under vakuum og får en olie, som man renser ved filtrering på silicagel i en blanding af benzen og ethylacetat i forholdet 95:5* hvorved der fås 139 mg af en blanding af (8RS, 12RS, 15^Μ5Z,9»13E) -15 -ethynyl-15 -hyd r oxy--9-methoxy-5 *9,13-pro statriensyremethylester. og (12RS, 15^M5Z, 8,13E) --15-ethyny1-15-bydroxy-9-methoxy-5,9,13-prostatriensyremethylester.

Trin Si f8RS. 12RS. 15SR)-f 5Z.13E)-15-ethynyl-15-h.vdroxy-9-oxo-5.15--prostadiensyremeth.ylester og (8RS.12RS.15RS )-(5Z.15E)--15 -e th.vnyl -15-hyd rox.v-9-oxo-5.15 -pro stad iensyremethy1-ester.

Man opløser 139 mg af den i forrige trin opnåede blanding i 5 ml ethanol. Man tilsætter 5 ml blanding af 0,1 IT vandig saltsyre og ethanol i forholdet 1:1. Man lader henstå i kontakt i 45 minutter og afdamper herefter ethanolet under vakuum. Man optager resten i ether, vasker etherfasen med saltvand og tørrer derpå over magnesiumsulfat. Efter afdampning af etheren får man en gul olie, som man chromatograferer på silicagel ved hjælp af en blanding af benzen og ethylacetat i forholdet 8:2. Man fraskiller således 38 mg (8RS,12RS,15RS)-(5Z,13E)-15-ethynyl-15-hydroxy--9-ozo-5,13-prostad iensyremethylester og 24 mg (8RS,12RS,15SR)-(5Z,13E)-15-ethyny1-15-hyd roxy-9-oxo-5,13-prostadiensyremethyl-ester.