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Publication number: DEA0020088MA
Authority: DE

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 9. April 1954 Bekanntgemacht am 3. November 1955

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTANMELDUNG

KLASSE 12q GRUPPE 6σι A 20088 IVb/12 q

William Fausset Bruce, Delaware, Pa., und Joseph Seifter, Philadelphia, Pa. (V. St. A.)

sind als Erfinder genannt worden

American Home Products Corporation, New York, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. F. Zumstein, Patentanwalt, München 2

Verfahren zur Herstellung substituierter Glycinamide

Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 16. April 1953 ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen substituierten Glycinamiden der allgemeinen Formel

R'

R"

:nch₂con:

"CH CH-

CH₃

Diese haben sich als therapeutisch wirksam erwiesen; sie zeigen sowohl eine wesentliche vasokonstriktorische als auch spasmolytische Wirkung.

In der obigen Formel bedeuten R', R" und R'" Alkylreste mit ι bis 3 Kohlenstoffatomen; vorzugsweise bedeuten R' und R" Alkylreste mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, während R'" vorzugsweise einen Methylrest bedeutet. Der Rest R bedeutet entweder Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem ein Chloracetamid der allgemeinen Formel

ClCH₉CON:

,R"

¹CH(CH₃) -CH(R)C₆H₅

mit einem Amin der allgemeinen Formel R'R" N H umgesetzt wird, wobei R', R", R'" und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

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Das sekundäre Λΐηίη kann in üblicher und bekannter Weise hergestellt werden. Die bevorzugte Methode zur Herstellung des Chloracetamids besteht in der Umsetzung von Chloracetylchlorid mit einem sekundären Aniin der allgemeinen Formel

R'" - N11 CH (CH.,) — CH(R)

C₆H₅

ίο in Gegenwart von Benzol oder Äther als Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer. Gegebenenfalls kann auch Erhitzen notwendig sein, was von der Geschwindigkeit der besonderen in Frage stehenden Reaktion abhängt. Das Chloracetamid wird durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhalten. Im allgemeinen ist ein Mol-Verhältnis von Chlorid zu Amin von etwa 1 : 2 für die Reaktion bevorzugt.

Die Reaktion des Chloracetamids mit dem sekundären Amin wird vorzugsweise mit einem Mol-Verhältnis von Amid zu Amin von etwa 1 : 1 durchgeführt. Sie wird in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen, wie höheren Alkoholen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen im Molekül, Dioxan oder Kohlenwasserstoffen, wie Xylol. Die Menge des Lösungsmittels wird so gewählt, daß nicht nur die Reaktionsteilnehmer gelöst werden, sondern daß darüber hinaus eine genügende Menge zum Erhitzen unter Rückfluß vorhanden ist. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Säureakzeptors oder einer schwach basischen Substanz, wie Alkali- oder Erdalkalicarbonaten, Natriuinbicarbonat oder Alkalialkoholaten, durchgeführt ; vorzugsweise werden 2 bis 3 Mol dieser Substanz verwendet. Die Reaktion wird bei der Rüekilußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Im allgemeinen wird unter Rückfluß etwa 10 bis 15 Stunden gekocht. Falls Feststoffe gebildet werden, werden diese durch Filtrieren entfernt, wobei das substituierte Glycinamid in Lösung in dem Lösungsmittel zurückbleibt. Das letztere wird schließlich durch Destillation bei niedrigen Drücken entfernt, um die gewünschte Substanz zu erhalten.

Beispiel 1

Herstellung von Diäthylanüno-essigsäure-N-nielliyl-N-(/i-oxy-//-phenyl-isopropyl)-amid

Zu 400 ecm liutanol, das in einem i-Liter-Dreihalskolben enthalten war, der mit einem mechanischen Rührer, einem Rückilußkühler und einem Thermometer versehen war, wurden 7,3 g Diäthylamin, 2.|,1 g Chloressigsäure-N-methyl-N-(/9-oxy-/J-phenylisopropyl)-amid und 30 g Natriumcarbonat gegeben. Die Reaktionsmisclning wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die anorganischen Salze wurden noch heiß abliltriert und mit Butanol gewaschen. Das Filtrat wurde einmal mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und dreimal mit Wasser gewaschen. Das Fillral wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das liutanol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde ebenfalls im Vakuum destilliert.
Kpo'B ^:5^{O m}'^s ^l7^{) (Überhitzung). N berechnet 10,07, gefunden ο,,ο,τ °/_n.

Beispiel 2

Herstellung von Diisopropylamino-essigsäure- ·>

N-methyl-N-(/S-phenyl-isopropyl)-amid

Zu 300 ecm n-Butylalkohol, der in einem i-Liter-Kolben enthalten war, der mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkühler versehen war, wurden 45 g rohes N-Chloracetyl-desoxyephedrin, 21 g Diisopropylamin und 60 g Natriumcarbonat gegeben. Das N-Chloracetyl-desoxyephedrin wurde aus Chloracetylchlorid, Desoxyephedrin und Pyridin hergestellt.

Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde sie zur Entfernung der anorganischen Salze heiß filtriert. Die Salze wurden mit Butykdkohol gewaschen und die Waschflüssigkeiten zu dem Filtrat gegeben. Das Produkt wurde fraktioniert. Kp ₂ = 160 bis 165⁰.

Die meisten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind hochsiedende basische Flüssigkeiten von begrenzter Löslichkeit. Obgleich die Verbindungen in Form der freien Base verwendet werden können, können sie erfindungsgemäß auch in Säureadditionssalze übergeführt werden. Die Herstellung eines Säiireadditionssalzes ist bekannt und umfaßt im allgemeinen die Zugabe der ausgewählten Säure zu einer ätherischen, alkoholischen oder wäßrigen Lösung der basischen Substanz. Wenn medizinische Zubereitungen in Betracht kommen, so wird eine nicht toxische Säure ausgewählt. Beispielsweise können die Hydrochloric!-, Sulfat- oder Acetatsalze verwendet werden.

Claims

Patentansprüche:

i. Verfahren zur Herstellung substituierter Glycinamide der allgemeinen Formel

R'

R"

:nch„con:

XH CH-

CH,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chloracetamid der allgemeinen Formel

ClCHoCON.

¹CH-CH-

C₀H₅

CH.,

mit einem sekundären Amin der allgemeinen R'

Formel /NH umsetzt, wobei R', R" und R'" _lao R"

Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeuten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels für die Reaktionsteilnehmer,

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wie höheren Alkoholen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Dioxan oder Kohlenwasserstoffen, wie Xylol, durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Menge an Lösungsmittel verwendet, die ausreichend ist, um die Reaktionsteilnehmer zu lösen und außerdem eine hinreichende Menge zum Erhitzen unter Rückfluß vorhanden ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors durchführt.