DE948184C

DE948184C - Verfahren zur Herstellung waessriger Loesungen von Steroidhormonen

Info

Publication number: DE948184C
Application number: DEF10970A
Authority: DE
Inventors: Dr Gustav Ehrhart; Dr Walter Krohs; Dr Freiherr Wolfgang Poelnitz; Dr Heinrich Ruschig
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1953-01-31
Filing date: 1953-01-31
Publication date: 1956-08-30

Description

Verfahren zur Herstellung wäßriger Lösungen von Steroidhormonen Es ist bereits bekannt, wäßrige Progesteron-Lösungen dadurch herzustellen, daß man Urethane als Lösungsvermittler verwendet. Um jedoch für Injektionszwecke geeignete Mengen von Progesteron in Lösung zu bringen, muß man sa beträchtliche Mengen Urethan verwenden, daß unerwünschte Nebenwirkungen auftreten. Es ist weiterhin bekannt, leicht wasserlösliche Pyrazolone als Lösungsvermittler für schwerlösliche Arzneimittel zu verwenden. Ferner ist die Verwendung von Salzen der Oxybenzoesäuren als Lösungsvermittler bekannt. Es sind jedoch verhältnismäßig hohe Konzentrationen dieser Lösungsvermittler erforderlich, um schwerlösliche Arzneimittel in Lösung zu bringen, so daß im Falle von Injektionen Reizwirkungen auf treten können.
Es wurde nun gefunden, daß man für Injektionen geeignete wäßrige Lösungen von Steroidhormonen erhalten kann, wenn man Natriumsalze von Oxybenzoe,säuren zusammen mit in Wasser leicht lösliehen Phenylmethylpyrazolonen als Lösungsvermittler verwendet. Dabei zeigt sich, daß man mit geringen Konzentrationen von Phenylmethyipyrazolonen, die zum Auflösen eines Steroidhormons nicht ausreichen, stabile Lösungen' erzielen kann, wenn man kleine Mengen.-von Natriumsalzen von Oxybenzoesäu.ren zugibt.
Auf diese Weise gelingt es, Lösungen herzustellen, welche bei einem Gehalt von insgesamt etwa 30 bis 50 0/a .an Lösungsvermittlern für Injektionen geeignete Mengen von Steroidhormonen erhalten. Gegenüber den bekannten, unter Verwendung von Urethanen als Lösungsvermittler hergestellten Lösungen zeichnen sich die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung gewonnenen Lösungen dadurch aus, daß sie keinerlei hypnotische Nebenwirkungen aufweisen. Außerdem werden die Wirkungen der Hormone, z. B. bei Cortison, durch die LösungsvermittleT günstig beeinflußt.
Als Oxybenzoesäuren kommen solche in Frage, die eine oder mehrere Öxygruppen im Benzolkern enthalten. Insbesondere sind für das erfindungsgemäße Verfahren Mono- und Dioxybenzoesäuren geeignet, wobei. im letzteren Falle auch eine Oxygruppe veräthert sein kann. Beispielsweise seien genannt: 2-Oxybenzoesäure,2, 5-Dioxybenzoesäure, 2-Oxy-4-äthoxybenzoesäure. Die Säuren werden in Form ihrer Natriumsalze verwendet.
Als in Wasser leicht lösliche Phenylmethylpyrazolone kommen zum Beispiel in Frage: i-Phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon-(5), i-Phenyl-2, 5-dimethylpyrazolon-(3), i, 2-Dimethyl-3-phenylpyrazolon-(5), i-Phenyl-2, 3, 4-trimethylpyrazolon-(5), 1, 2, 4 - Trimethyl - 3 - phenylpyrazolon - (5), i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-aminopyrazolon-(5)",, 1, 2-Dimethyl-3-phenyl-4-aminopyrazolon-(5), i, 2-Dimethyl-3-phenyl-4-dimethylaminopyra.zolon-(5).Die Pyrazolonderivate können für sich allein oder auch in Mischung miteinander zur Anwendung kommen.
Die unerwartet große Verbesserung des Lösungsvermögens der erfindungsgemäß verwendeten Pyrazolone durch Zugabe von Salzen der Oxyben.zoesäure geht aus folgenden Lösungsversuchen hervor, wobei in allen Fällen stabile Lösungen erhalten werden: i a) 2o mg Cortisonacetat und 2,5 g 1, 2-Dimethyl-3-phenylpyra7-olon-(5) wurden miteiner entsprechenden Menge Wasser auf ein Volumen von 5 ccm aufgefüllt und earhitzt. b) 20 mg Cortisonacetat und 1,2gNatriumsalicylatwurden mit einerentsprechenden Menge Wasser auf ein Volumen von 5 ccm aufgefüllt und erhitzt. c) 40 mg Cortisonacetat, 1,5 g 1, 2-Dimethyl-3-phenylpyrazolon-(5) und i g Natriumsalicylat wurden mit der entsprechenden Menge Wasser auf ein Volumen von 5 ccm aufgefüllt und erhitzt.
2 a) 25 mg Progesteron und 2,5 g i, 2-Dimethyl-3 phenylpyrazolon-(5) wurden mit der entsprechenden Menge Wasser auf ein Volumen von 5 ccm aufgefüllt und erhitzt. b) 25 mg Progesteron und i g Natriumsalicylat wurden .mit der entsprechenden Menge Wasser auf ein Volumen von 5 ccm aufgefüllt und erhitzt. c) 5o mg Progesteron, o,5 g Dimethll-3-phenylpyrazolon-(5) und i g Natriumsalicylat wurden mit der entsprechenden Menge Wasser auf ein Volumen von 5 ccm gebracht und erhitzt.
Aus diesen Lösungsversuchen ergibt sich, daß man bei erheblich geringerem Einsatz an Pyrazolon durch die Zugabe einer relativ kleinen Menge an Oxybenzoesäuresalz die doppelte Menge an Steroidhormon in Lösung bringen kann.
Die Konzentration der Natriumsalze der Oxybenzoesäuren beträgt zweckmäßig zwischen etwa io und 30 1/m, die Konzentration der in Wasser leicht löslichen Pyrazolone ebenfalls etwa zwischen io und 300/0. Im allgemeinen richtet sich die Konzentration der Lösungsvermittler darnach, wieviel von den Steroidhormonen pro Volumeneinheit inLösung gebracht werden soll.
Den. Lösungen können auch andere in Wasser schwer lösliche Arzneimittel, wie beispielsweise i-Phenyl-2, 3-dimethyl-q.-dimethylaminopyrazolon-(5), zugefügt werden.
Zweckmäßigerweise stellt man die Lösungen in folgender Weise her: Das Steroidhormon und eventuelle andere in Wasser schwer lösliche Zusätze werden zusammen mit dem Natriumsalz der Oxybenzoesäure in wenig Wasser heiß gelöst, darauf die anderen Lösungsvermittler zugegeben und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt.
Die gemäß dem-Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Lösungen,sind beständig und zeigen auch bei längerem Aufbewahren im Eisschrank keine Kristallabscheidung. Sie trüben sich beim Verdünnen mit Serum nicht und sind daher auch für intravenöse Injektionen .geeignet. Beispiel i 24 mg Corbisonacetat und 6oo mg Natriumsalicy lat werden in der Hitze in i ccm Wasser gelöst. Darauf gibt man goo mg i, 2-Dimethyl-3-phenylpyrazolon-(5) zu und füllt auf 3 ccm auf.
Sämtliche in den nachstehenden Beispielen angeführten Substanzen werden mit Wässer in der oben angegebenen Weise zu 3 ccm gelöst.
Beispiel 2 15 mg Corbisonacetat, 6off-mg Natriumsalicylat, 6oo mg i, 2-Dimethyl-3-phenylpyrazolon-(5). Beispiel 3 i5 mg Cortisonacetat, 6oo mg Natriumsalicylat, 6oo mg 1, 2-Drmethyl-3-phenylpyrazolon-(5), 30o mg i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethylaminopyrazolon-(5).
Beispiel 4 18 mg Cortisonacetat, 6oo mg Natriumsalicylat, 9oo mg i-Phenyl-2, 3, 4-trimethylpyrazolon-(5). Beispiel 5 i5 mg Cortisonacetat, 6oo mg Natriumsalicylat, 900 mg 1, 2, 4-Trimethyl-3-phenylpyrazolon-(5), hergestellt nach dem Verfahren der deutschen Patentanmeldung F io299 IV c/i2 p. Beispiel 6 15 mg Cortisonacetat, 6 mg Desoxycorticosteronacetat, 60o mg Natriumsalicylat, 60o mg i, 2-Dimethyl-3-phenylpyrazolon-(5).
Beispiel 7 15 mg Cortisonacetat, 60o mg Natriumsalicylat, 300 mg i, 2-Dimethyl-3-phenylpyrazolon-(5), 300 mg 1, a-Dimethyl-3-ghenyl-4-dimethylaminopyrazolon-Beispiel 8 15 mg Desoxycorticosteronacetat, 450 mg Natriumsalicylat, 60o mg 1, 2, 4-Trimethyl-3-phenylpyrazolon-(5).
Beispiel g 15 mg Desoxycorticosteronacetat, 60o mg Natriumsalicylat, 30o mg i, 2,Dimethyl-3-phenylpyrazolon-(5).
Beispiel io 15 mg Desoxycortioosteronacetat, 450 mg Natriumsalicylat, 60o mg i, 2-Dirnethyl-3-phenylpyrazolon-(5).
Beispiel ii 15 mg Desoxycorticrosteronacetat, 60o mg Natriumsalicylat, 300m9 i-Phenyl-2, 3, 4-trimethylpyrazolon-(5).
Beispiel 12 15 mg Desoxycorticosteronacetat, 60o mg Natriumsalicylat, 300 mg i-Phenyl-2, 3, 4-trimethylpyrazolon-(5), 300 mg i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethylaminopyrazolon-(5) .
Beispiel 13 30 mg Progesteron, 450 mg Natriumsalicylat, 60o mg i, 2-Dimethyl-3-phenylpyrazolon-(5). Beispiel 14 30 mg Progesteron, 60o mg Natriumsalicylat 300 mg i, 2-Dimethyl-3-phenylpyrazolon-(5). Beispiel 15 30 mg Progesteron, 60o mg Natriumsalicylat, 450 mg i, 2, 4-Trimethyl-3-phenylpyrazolon-(5). Beispiel 16 30 mg Progesteron, 60o mg Natriumsalicylat, 60o mg i-Phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon-(5). Beispiel 17 30 mg Progesteron, 60o mg gentisinsaures Natrium, 300m9 i, 2-Dimethyl-3-phenylpyrazolon-(5). Beispiel 18 30 mg Progesteron, 60o mg 2 - oxy - 4 - äthoxybenzoesaures Natrium, 30b mg i, 2-Dimethyl-3-phenylpyrazolon-(5).
Beispiel ig 30 mg Tes.tasteron, 450 mg Natriumsalicylat, 300 mg 1, 2, 4-Trime-thyl-3-phenylpyrazolon-(5), 300 mg i-Phenyl-2, 3, 4-trimethylpyrazolon-(5).
Beispiel 2o 30 mg Testosteron, 500 mg Natriumsalicylat, 40o mg i, 2-Dimethyl-3-phenylpyrazolon-(5). Beispiel 21 30 mg Testosteron, 40o mg Natriumsalicylat, 500 mg 1, 2, 4-Tr.imethyl-3-phenylpyrazolon-(5).

Claims

PATENTANSPRÜCHE: J. Verfahren zur Herstellung wäßriger Lösungen von Steroidhormonen, dadurch gekennzeichnet, daß man Natriumsalze von Oxybenzoesäuren zusammen mit in Wasser leichtlöslichen Phenylmethylpyrazolonen als Lösungsvermittler verwendet.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man das Steroidhormon zunächst mit der erforderlichen Menge an Natriumsalzen von Oxybenzoesäuren in wenig Wasser kurz erhitzt, dann das in Wasser leicht lösliche Phenylmethylpyrazolon zugibt und schließlich auf das gewünschte Volumen mit Wasser auffüllt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 862 341, 718 707. 677 152, 604 228, 670 089, 649 665, 832 655, 805 769, 835 928, 709 176; französiche Patentschrift Nr. 880 123; schweizerische Patentschrift Nr. 221 459.