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Verfahren zur Herstellung von Pyranabkömmlingen Die Erfindung betrifft
die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R einen ein- oder mehrfach verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen
Kohlenwasserstoffrest mit mehr als 5 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Verbindungen
weisen bei geringer Toxizität gute bakterizide Wirkungen beim Warmblüter auf. Erfindungsgemäß
werden die neuen Verbindungen dadurch hergestellt, daß man homologe Acetessigester
der allgemeinen Formel R-CO-CH,-COOR', worin R die oben angegebene Bedeutung zukommt
und R' einen niederen Alkylrest darstellt, bei Gegenwart eines basisch reagierenden
Katalysators, vornehmlich Natriumbicarbonat, auf 18o bis 22o° erhitzt und den bei
der Reaktion sich bildenden Alkohol ab. destilliert.
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Die Umsetzung kann durch folgendes Formelschema veranschaulicht werden:
Die Kondensation der Acetessigesterhomologen wird durch Erhitzen bei Gegenwart eines
alkalisch reagierenden Katalysators, wozu sich Natriumbicarbonat besonders eignet,
durchgeführt.
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Die erfindungsgemäß erhaltenen neuen Verbindungen vermögen das Wachstum
von verschiedenen Mikroorganismen in vitro kräftig zu hemmen und haben sich auch
in vivo bei verschiedenen Infektionen als antibakteriell aktiv erwiesen; sie sind
daher als Konservierungs- und Heilmittel verwendbar.
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Die neuen Verbindungen zeichnen sich gegenüber der analog herstellbaren
Dehydracetsäure durch eine überraschend gute bakterizide Wirkung aus. Die bakteriostatische
Wirkung der neuen Verbindungen in vitro wird durch folgende Zahlen illustriert.
Es wirken in den angegebenen Verdünnungen und bei folgenden Mikroorganismen bakteriostatisch
3-(ß-Methyl-capronyl)-6-(ß-methyl-pentyl)-2, 3-dihydropyran-2, 4-dion (Beispiel
2) Staphylococcus aureus haemolyticus i : 6,400 Bacillus anthracis (veg. Formen)
. . 1 : 52,200 Enterococcus viridans ........... 1 : 25,60o Streptococcus haemolyticus
....... 1 : 51,200 Pneumococcus Typus I . . . . . . . . . . . i : i2,8oo
Dosis tol, ioo °/o, Maus oral 250 mg/kg.
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3-(a, y-Dimethyl-valeryl)-6-(a, y-dimethyl-butyl-2, 3-dihydropyran-2,
4-dion (Beispiel 7) Enterococcus viridans . . . . . . . . . . . i : 2o4,8oo Pneumococcus
Typus I . . . . . . . . . . 1 : 204,800 Staphylococcus aureus haemolyticus i : 102,400
Bacillus anthracis (veg. Form) ... 1 : 102,400 Streptococcus haemolyticus
...... i : io2,4oo Dosis tol. ioo °/o, Maus oral 50o rng/kg.
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3-(a-Äthyl-capronyl)-6-(a-äthyl-pentyl)-2, 3-dihydropyran-2, 4-dion
(Beispiel 12) Staphylococcus aureus haemolyticus 1 : 204,800 Bacillus anthracis
(veg. Form) ..... i : 81g,2oo Streptococcus haemolyticus ...... i
: 8ig,2oo Dosis tol. ioo °/o, Maus oral :z g/kg, Subcut. 5 g/kg.
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Die entsprechenden Zahlen für Dehvdracetsäure lauten: Staphylococcus
aureus haemolyticus 1 : 300 Bacillus anthracis (veg. Form) .... 1 : 300 Streptococcus
haemolyticus ...... 1: 400 Enterococcus viridans . . . . . . . . . . . i
: Zoo Dosis tol. ioo °/o, Maus oral 1,7 g/kg. Beispiel i Das nach 3stündigem Kochen
mit Phosphortrichlorid aus der entsprechenden Säure erhaltene a-Methyl-capronylchlorid
(23,7 g) wird unter Eiskühlung zu Natriumacetessigester (77,2 g) in Benzol (30o
ccm) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Man
kühlt und gießt auf Eis und versetzt mit verdünnter Schwefelsäure bis zur kongosauren
Reaktion. Die Benzolschicht wird nach vorherigem Zusatz von ioo ccm Äthanol abgetrennt,
gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann :wird sie im Vakuum
von 12 mm eingeengt und der verbleibende Rückstand mit einer Lösung von 6,6 g Natrium
in igo ccm absolutem Methanol behandelt. Das Gemisch wird 18 Stunden lang stehengelassen,
dann auf Eis gegossen und mit io°/oiger Schwefelsäure bis zur kongosauren Reaktion
versetzt. Man extrahiert mit Äther und fraktioniert die ätherische Lösung nach dem
Abdampfen des Äthers im Vakuum. Man erhält so ein farbloses Öl vom Siedepunkt 12
mm/ii2 bis r13°. Ausbeute: 5o0,', der Theorie (a Methyl capronyl)-essigsäure-methylester.
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Die Herstellung dieser Verbindung gehört nicht zum Gegenstand der
Erfindung.
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56 g des so hergestellten (a-Methyl-capronyl)-essigsäure-methylesters
werden mit o,o5og Natriumbicarbonat während 8 Stunden auf Zoo bis 215° erhitzt,
wobei io ccm Methanol abdestillieren. Hierauf wird im Vakuum von 0,4 mm Hg fraktioniert;
das 3-(a-Methyl-capronyI)-6-(a-methyl-pentyl) 2, 3-dihydropyran-2, 4-dion destilliert
als orangegelbes, viskoses Öl bei 165
bis 167°. Ausbeute: 35 % der Theorie.
Das Reaktionsprodukt stellt ein Gemisch der Stereoisomeren dar.
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Beispiel 2 Aus ß-Methyl-capronsäure stellt man nach der gleichen Arbeitsweise,
wie im Beispiel i für den (a-Methyl-capronyl)-essigsäure-methylester angegeben,
den (ß-Methyl-capronyl)-essigsäure-methylester dar. Dieser stellt ein farbloses
Öl vom Siedepunkt 12 mm/i2i bis 123° dar. Ausbeute: 35 °/o der Theorie.
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149 (ß-Methyl-capronyl)-essigsäure-methylester werden mit
0,03 g Natriumbicarbonat während 4 Stunden auf Zoo bis 21o° erhitzt, wobei
2,5 ccm Methanol abdestillieren. Die fraktionierte Destillation liefert nach einem
Vorlauf, der im wesentlichen aus (ß-Methylcapronyl)-essigsäure-methylester besteht,
ein gelbes Öl vom Siedepunkt o,3 mm Hg/16o bis 162°. Ausbeute: 30 °/p der Theorie
3-(ß-Methyl-capronyl)-6-(ß-methyl-pentyl)-2, 3-dihydropyran-2, 4-dion als Gemisch
der beiden Stereoisomeren. Beispiel 3 32,5 Gewichtsteile ß-Methyl-valeriansäure
werden mit 45 Gewichtsteilen Phosphortrichlorid während 4 Stunden auf dem Wasserbad
erwärmt. Das erhaltene Säurechlorid (32 Gewichtsteile) wird mit einer ätherischen
Suspension einer äquivalenten Menge Natriumacetessigsäuremethylester umgesetzt und
der gebildete
(ß-Methylvaleryl)-acetessigester durch 24stündiges
Stehenlassen bei Zimmertemperatur mit überschüssiger Natriummethylatlösung in den
(ß-Methyl-valervl)-essigsäure-methylester übergeführt. Der (ß-Methylvaleryl)-essigsäure-methylester
destilliert unter 16 mm bei io2°.
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Seine Herstellung gehört nicht zum Gegenstand der Erfindung.
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23 Gewichtsteile (ß-Methyl-valeryl)-essigsäuremethylester werden mit
0,025 Gewichtsteilen Natriumbicarbonat 18 Stunden auf 22o° erhitzt, wobei 4 Raumteile
Methanol abdestillieren. Bei der fraktionierten Destillation des Reaktionsproduktes
im Vakuum von o,o5 mm geht bei 135° das 3-(ß-Methyl-valeryl) 6-(ß-methyl-butyl)-2,
3-dihydropyran-2, 4-dion über. Beispiel 4 Das nach 3stündigem Kochen mit Phosphortrichlorid
aus der (ß, b-Dimethyl-capronyl)-essigsäure erhaltene Säurechlorid (17 Gewichtsteile)
wird unter Eiskühlung tropfenweise zu 6o Gewichtsteilen Natriumacetessigester in
27o Raumteilen Benzol gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt,
abgekühlt und auf Eis, das 5 °,.. o Schwefelsäure enthält, gegossen; dabei soll
das Eiswasser kongosaure Reaktion zeigen. :Ulan setzt ioo Raumteile Äthylalkohol
zu, trennt die Benzolschicht ab, wäscht mit Wasser und trocknet mit Natriumsulfat.
Das Benzol wird im Vakuum der Wasserstrahlpumpe abgedampft und der verbleibende
Rückstand mit einer Lösung von 6 Gewichtsteilen Natrium in igo Gewichtsteilen absolutem
Methanol versetzt. Das Gemisch wird nach i8stündigem Stehen bei Zimmertemperatur
auf Eis gegossen und mit verdünnter Schwefelsäure kongosauer gestellt. Man extrahiert
das Öl mit Äther und fraktioniert die ätherische Schicht im Vakuum, wobei der (ß,
b-Dimethyl-capronyl)-essigsäure-methylester unter 12 mm bei 117 bis ii9° siedet.
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Seine Herstellung gehört nicht zum Gegenstand der Erfindung.
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14 Gewichtsteile (ß, b-Dimethyl-capronyl)-essigsäuremethylester werden
mit 0,025 Gewichtsteilen Natriumbicarbonat 6 Stunden auf Zoo bis 2io° erwärmt,
wobei 2 Raumteile Methanol abdestillieren. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum von
0,05 mm destilliert. Nach einem kleinen Vorlauf von (ß, b-Dimethyl-capronyl)-essigsäure-methylester
geht das 3-(ß, b-Dimethylcapronyl)-6-(ß, b-dimethyl-pentyl)-2, 3-dihydropyran-2,
4-dion bei 144 bis 147° über. Beispiel 5 34,5 Gewichtsteile (8-Methyl-capronyl)-essigsäuremethylester,
dargestellt durch Einwirkung von b-Methyl-capronylchlorid auf Natriumacetessigester,
wie im Beispiel 4 für den (ß, b-Dimethyl-capronyl)-essigsäure-methylester ausführlich
beschrieben, werden mit o,o5 Gewichtsteilen Natriumbicarbonat während 8 Stunden
auf Zoo bis 2io ° erhitzt, wobei 7 Raumteile Methanol abdestillieren. Das Reaktionsprodukt
liefert bei der Destillation im Vakuum von o,o8 mm das bei 153 bis 154° siedende
3-(b-Methyl-capronyl)-6-(b-methyl-pentyl)-2, 3-dihydropyran-2, 4-dion. Beispiel
6 (a, b-Dimethyl-capronyl)-essigsäure-methylester wird in analoger Weise, wie im
Beispiel 4 für den (ß, b-Dimethyl-capronyl)-essigsäure-methylester angegeben, hergestellt.
Der ß-Ketosäureester siedet unter 15 mm bei 122 bis 124°.
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24 Gewichtsteile (a, b-Dimethyl-caprony4-essigsäuremethylester werden
mit o,o5 Gewichtsteilen Natriumbicarbonat während io Stunden auf 21o bis 22o° erhitzt,
wobei 2,5 Raumteile Methanol abdestillieren. Bei der Destillation des Reaktionsgemisches
im Hochvakuum erhält man ein gelbes viskoses Öl vom Siedepunkt 0,31 mm/146
bis 147°, welches reines 3-(a, b-Dimethyl-capronyl)-6-(a, b-dimethyl-pentyl)-2,
3-dihydropyran-2, 4-dion darstellt. Beispiel 7 a, y-Dimethyl-valeriansäure (M. W.
Burr-ows und W. H. B e n t 1 e y , Journal of the Chemical Society London, Bd.67,
[1895J, S.511) wird in bekannter Weise ins Säurechlorid übergeführt und dieses mit
Natriumacetessigsäuremethylester zum a, y-Dimethyl-valeryl-acetessigsäure-methylester
umgesetzt. Letzterer liefert bei der Spaltung mit wässerigem Ammoniak den (a, y-Dimethyl-valeryl)-essigsäuremethylester
vom Siedepunkt io mm/ioo bis iio°.
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28 Gewichtsteile (a, y-Dimethyl-valeryl)-essigsäuremethylester werden
mit o,o5 Gewichtsteilen Natriumbicarbonat 6 Stunden auf 2io° erhitzt; der sich bildende
Methylalkohol wird während der Reaktion abdestilliert. Das Reaktionsprodukt wird
im Vakuum fraktioniert. Das 3-(a, y-Dimethyl-valeryl)-6-(a, y-dimethyl-butyl)-2,
3-dihydropyran-2, 4-dion ist ein orangegelbes Öl vom Siedepunkt 0,1 mm/13o bis 135°.
Beispiel 8 ß-Äthyl-capronsäure (P. A. Levene et a1., Journal of Biological Chemistry,
Bd.9i, [1931], S.687, und Bd. 115, [1936], S. 401) wird in bekannter Weise über
den (ß-Äthyl-capronyl)-acetessigsäure-methylester in den unter 14 mm Druck bei 124
bis 126° siedenden (ß-Äthyl-capronyl)-essigsäure-methylesterübergeführt.
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3o Gewichtsteile (ß-Äthyl-capronyl)-essigsäure-methylester werden
mit 0,05 Gewichtsteilen Natriumbicarbonat 6 Stunden auf 2io° erhitzt, und
der bei der Reaktion sich bildende Methylalkohol wird fortlaufend abdestilliert.
Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei das 3-(ß-Äthyl-capronyl)-6-(ß-äthylpentyl)-2,
3-dihydropyran-2, 4-dion als orangegelbes Öl vom Siedepunkt 0,05 mm/12o°
erhalten wird. Beispiel 9 Zu einer Lösung von 57,5 Gewichtsteilen Natrium in 135o
Raumteilen absolutem Butanol werden bei 8o° unter Rühren 40o Gewichtsteile Malonsäurediäthylester
gegeben und hierauf bei 85° tropfenweise 38o Gewichtsteile 2-Brom-2-methyl-butan
(Organic Syntheses, Bd. 13, [1933e S. 20) zugefügt, wobei das Reaktionsgemisch im
gelinden Sieden bleibt. Zum Schluß wird noch 1/2 Stunde auf 85° erhitzt, mit einer
Lösung von 400 Gewichtsteilen Ätzkali in 400 Raumteilen Wasser versetzt und 5 Stunden
am RückfluB gekocht. Hierauf wird das Butanol mit Wasserdampf
abgeblasen,
der Rückstand mit 75o Raumteilen konzentrierter Salzsäure versetzt und 6o Minuten
am Rückfluß gekocht. Die ß, ß-Dimethyl-valeriansäure wird in Äther aufgenommen,
mit Natriumsulfat getrocknet und nach Verjagen des Äthers im Vakuum fraktioniert.
Die Säure destilliert unter 14 mm Druck bei 95 bis 97° als farbloses Öl. Sie wird,
wie im Beispiel 7 für die a, y-Dimethyl-valeriansäure beschrieben, in an sich bekannter
Weise in den (ß, ß-Dimethylvaleryl)-essigsäure-methylestervom Siedepunkt =o mm/
1o2 bis 1o4° übergeführt und dieser unter den im Beispiel 7 angegebenen Bedingungen
zum 3-(ß, ß-Dimethyl-valeryl)-6-(ß, ß-dimethyl-butyl)-2, 3-dihydropyran-2 4-dion,
das ein hellgelbes Öl vom Siedepunkt 0,1 mm/i42 bis i44° darstellt, kondensiert.
Beispiel =o In ähnlicher Weise, wie in den voranstehenden Beispielen für die einzelnen
Verbindungen näher beschrieben, erhält man aus ß-Propyl-capronsäure (G. A. R. Kon
und C. J. May, Journal of the Chemical Society London, 6927j, S. 1554) den ß-Propylcapronyl-essigsäure-methylester
als farbloses Öl vom Siedepunkt 12 mm/i33 bis i37° -und daraus das 3-(ß-Propyl-capronyl)-6-(ß-propyl-pentyl)-2,3-dihydropyran-2,
4-dion, ein orangegelbes Öl vom Siedepunkt 0,02 mm/i75°.
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Beispiel 1i Phytylessigsäure wird durch Umsetzung von Phytylbromid
mit Natriummalonester in Butanol, Verseifung und Decarboxylierung des Phytylmalonesters
erhalten. Die Säure stellt ein hellgelbes Öl vom Siedepunkt o,og mm/i65 bis i73°
dar. Sie wird mit Thionylchlorid ins Säurechlorid übergeführt, dieses mit Natriumacetessigsäuremethylester
umgesetzt und das Reaktionsprodukt mit alkoholischem Ammoniak zum Phytylacetyl-essigester
gespalten, =o Gewichtsteile Phytylacetyl-essigester werden mit o,o5 Gewichtsteilen
Natriumbicarbonat 6 Stunden auf 21o° erhitzt. Die Luft wird im Reaktionsgefäß zweckmäßig
durch ein inertes Gas, z. B. Stickstoff, verdrängt, um Oxydation und Verharzung
des Reaktionsproduktes zu vermeiden. Bei der fraktionierten Destillation geht das
Dihydropyranderivat der Formel
unter 0,07 mm bei 26o bis 265° als rötliches Öl über Beispiel 12 a-Äthyl-capronsäurechlorid
(Bulletin de la Societe Chimique de France, Bd. [4j 33, [1923j, S. 186) wird mit
Natriumacetessigsäureäthylester kondensiert und der erhaltene (a-Äthyl-capronyl)-acetessigsäureäthylester
mit methanolischem Natriummethylat zu (a-Äthyl-capronyl)-essigsäure-methylester
gespalten und gleichzeitig umgeestert. Siedepunkt i6 mm/i23 bis 125'.
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ioo Gewichtsteile (a-Äthyl-capronyl)-essigsäuremethylester und o,=
Gewichtsteil Natriumbicarbonat werden 3 Stunden auf 21o bis 2i5° erwärmt, wobei
etwas Methanol abdestilliert. Durch fraktionierte Destillation wird aus dem Reaktionsgemisch
das 3-(a-Äthyl-capronyl)-6-(a-äthyl-pentyl)-2, 3-dihydropyran-2, 4-dion vom Siedepunkt
0,03 mrn/i5i bis I53° isoliert.