DE914973C

DE914973C - Verfahren zur Herstellung von substituierten threo-konfigurierten ª‡-Halogen-ª‰-oxy-acylamino-aethanen

Info

Publication number: DE914973C
Application number: DEP4575A
Authority: DE
Inventors: Dr Hermann Kasparek; Dr Robert Pfleger
Original assignee: ROBERT PFLEGER DR
Current assignee: ROBERT PFLEGER DR
Priority date: 1950-11-15
Filing date: 1950-11-15
Publication date: 1954-07-12

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten threo-konfigurierten a-Halogen-@-oxy-acylamino-äthanen Verschiedene der in a-Stellung halogenierten ß-Oxyacylamino-äthane der allgemeinen Formel in welcher R1 einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, R2 eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe und schließlich R3 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeutet, besitzen, wie auf Grund längerer Versuchsreihen gefunden wurde, eine erhebliche antimikrobielle Wirksamkeit oder stellen Vorstufen zur Gewinnung von therapeutisch wertvollen Produkten vor. Allerdings sind erfahrungsgemäß Stoffe der angegebenen Zusammensetzung, welche in der Literatur noch nicht beschrieben sind, nur dann wirksam, wenn sie hinsichtlich der relativen Stellung der Hydroxyl- und der Acylaminogruppe threo-Konfiguration aufweisen, während die gleichen Vertreter der erythro-Reihe unwirksam bzw. bedeutend weniger wirksam sind.
Es wurde nun gefunden, daß die Verfahrensprodukte mit threo-Konfiguration sich dadurch herstellen lassen, daß man Acylamino-äthylene der allgemeinen Formel in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und X eine gegebenenfalls durch R3 (s. oben) substituierte acylierte Aminogruppe bzw. eine in eine solche umwandelbare Gruppe bedeutet, wobei hier X und R, auch Bestandteile eines gemeinsamen Oxazolinringes sein können, mit unterhalogenigen Säuren oder diese liefernden Mitteln behandelt. Hierbei findet an den gekennzeichneten Ausgangsstoffen unter Dirigierung des Hydroxyls in die ß-Stellung zur Acylaminogruppe stets Addition unter Ausbildung der threo-Konfiguration statt. Dieser Befund muß als außerordentlich überraschend bezeichnet werden und steht in einem gewissen Widerspruch zu den bisherigen Erfahrungen bezüglich der Anlagerung von u. a. Halogen an mehrfache Bindungen, nach denen nämlich fast immer cis- (erythro-) und Irans- (threo-) Addition nebeneinander herlaufen (vgl. Hückel »Theoretische Grundlagen der organischen Chemie«, Bd. I, S. 429, 194q.).
Da die Ausgangsmaterialien größtenteils leicht zugänglich sind, kommt dem vorliegenden Verfahren eine erhebliche technische Bedeutung zu. Beispiele 1. 38 g des Azlactons der a-Acetylamino-zimtsäure (vgl. Organic Syntheses, Coll. Vol. II, i) und 9 g N atriumhydroxyd werden in Zoo ccm Wasser gelöst, und die Lösung wird bei 4° zu einer Auflösung von 32 g Brom und 57 g kristallisierter Soda in 3oo ccm Wasser gegeben. Nach i Stunde wird das Reaktionsgemisch über Glaswolle filtriert und mit 50 ccm konzentrierter Salzsäure angesäuert. Es scheidet sich etwas unveränderte a-Acetylamino-zimtsäure ab, die abfiltriert wird. Das Filtrat wird mit 8oo ccm Äther ausgeschüttelt und der ätherische Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers kristallisiert das Produkt, nämlich threoa-Acetylamino-a-brom-ß-oxy-ß-phenyl-propionsäure, in derben Kristallen vom Schmelzpunkt 176°. Durch Aufarbeitung des wäßrigen Rückstandes kann eine weitere Menge desselben gewonnen werden. Ausbeute insgesamt 8o °/o der Theorie.
Der Methylester dieses Produktes läßt sich leicht auf folgende Weise gewinnen: 3o,2 g dieser Säure werden in 150 ccm Methanol gelöst. Die Lösung wird unter Kühlung bei r5° mit trockenem Salzsäuregas gesättigt. Man läßt etwa 3 Stunden stehen und leitet nochmals Salzsäuregas ein. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, wobei der Ester sich zunächst als Öl abscheidet, das durch Verreiben mit Petroläther durchkristallisiert; Schmelzpunkt 1q.6°. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.
2. 11 g des in Befolgung der Arbeitsweise der in Beispiel 1 genannten Literaturstelle aus Vanillin hergestellten Azlactons der ß-(3-Methoxy-4-acetoxyphenyl)-a-acetylamino-acrylsäure (F. 163°) und 4 g Natriumhydroxyd werden in 50 ccm Wasser gelöst. Das Gemisch wird zu einer Lösung von 2,8 g Chlor und 11,6 g Soda in 50 ccm Wasser bei 4° im Laufe von fo Minuten eingetropft. Man läßt über Nacht stehen und säuert mit konzentrierter H Cl an, trennt von geringen Spuren unveränderten Ausgangsmaterials ab und äthert aus. Der Ätherextrakt wird in üblicher Weise zur threo-ß-(3-Methoxy-4-oxy-phenyl)-ß-oxy-a-chlor-a-acetamino-propionsäure aufgearbeitet, die einen Schmelzpunkt von 187° besitzt.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von substituierten threo-konfigurierten a-Halogen-ß-oxy-acylaminoäthanen der allgemeinen Formel in welcher R1 einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, R2 eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe und schließlich R3 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aralkyl-oder Arylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Äthylenverbindungen der allgemeinen Formel in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und X eine gegebenenfalls durch R3 (s. oben) substituierte acylierte Aminogruppe bzw. eine in eine solche umwandelbare Gruppe bedeutet, wobei hier X und R2 auch. Bestandteile eines gemeinsamen Oxazolinringes sein können, mit unterhalogenigen Säuren oder sie liefernden Mitteln umsetzt und gegebenenfalls in den Verfahrensprodukten, bei denen R2 eine freie Carboxylgruppe bedeutet, diese in an sich üblicher Weise verestert.