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Verfahren zur Hydrolyse von. Hydantoinen Die Erfindung betrifft ein
verbessertes Verfahren zur Herstellung von a-Aminomonocarbonsäuren oder ihrer Alkalisalze
aus Hydantoinen der allgemeinen Formel
in der R und R' Wasserstoff oder ein einwertiges organisches Radikal darstellen,
das mit einem Kohlenstoffatom am Hydantoinkern haftet. Es erstreckt sich besonders
auf die Herstellung von Aminosäuren, wie Tryptophan und Methionin, die bei gewöhnlicher
Temperatur nur wenig in Wasser löslich sind. Das Verfahren der Erfindung gestattet
eine geeignete und wirtschaftliche Produktion von a-Aminomonocarbonsäuren, besonders
solcher, die nur wenig in Wasser löslich sind, nach einem stetigen Verfahren.
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Es ist bekannt, daß Hydantoine, die man einer Hydrolyse unterwirft,
beispielsweise mit einer wäßrigen Alkalilösung, langsam unter Bildung einer Reihe
von Zersetzungs- und Hydrolyseprodukten reagieren, wobei eine entsprechende Hydantoinsäure
als Anfangsprodukt und eine a-Aminomonocarbonsäure als eines der darauffolgenden
Produkte gebildet wird. Derartige Hydrolysen wurden bisher durch Erhitzen bei Atmosphärendruck
ausgeführt, und zwar ein Hydantoin zusammen mit einer wäßrigen Lösung eines hydrolysierenden
Mittels, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Bariumhydroxyd oder
Kaliumhydroxyd.
Infolge der langen Erhitzungsperioden,- besonders bei- Gebrauch von- alkalischen
Hydrolysiermitteln, die erforderlich sind, um einen wesentlichen Betrag an a-Aminomonocarbonsäure
zu bilden, ist eine derartige Hydrolyse, wie sie bisher ausgeführt wurde, infolge
niedriger Ausbeute an Arninomonocarbonsäure und infolge Schwierigkeiten, die beim
Reinigen des Rohproduktes auftreten, nicht als ein für die Herstellung von-a-Aminosäuren
geeignetes Verfahren anzusehen.
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Es ist nun festgestellt worden, daß Alkaliverbindungen, insbesondere
Alkalihydroxyde oder -carbonate zur Hydrolyse von Hydantoinen benutzt werden können,
um entsprechende a-Aminomonocarbonsäuren oder deren Alkalisalze schnell und in ausgezeichneter
Ausbeute zu gewinnen, unter der Voraussetzung, daß die Hydrolyse bei überatmosphärischem
Drück ausgeführt wird, und zwar bei Temperaturen- von über z30°, beispielsweise
zwischen 140 und 300°. Die Anwendung dieser erhöhten Temperaturen und Drücke ergibt
nicht nur einen vermehrten Umsatz. bei der. Hydrolyse über den, der bei Atmosphärendruck
erzielt werden kann, sondern die Erhöhung von Hydrolysetemperatur und Druck ergibt
entgegen der Erwartung eine verbesserte Ausbeute an a-Aminomonocarbonsäure.
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Es -wurde weiterhin gefunden,- daß eine derartige Hydantoinhydrolyse
mit einem wäßrigen Alkalihydroxyd oder -carbonat in geeigneter Weise kontinuierlich
ausgeführt werden kann, beispielsweise durch Hindurchleiten der Hydrolysemischung
durch einen rohrförn-iigen Autoklav. Bezüglich dieses Punktes kann angeführt werden,-
daß bei Hydrolysebedingungen, wie sie die Erfindung erfordert, die Reaktion in einem
so ausreichend schnellen Maße vor sich geht, daß es möglich ist, däß nahezu die-
gesamte Reaktion während eines einzigen Durchgangs durch einen rohrförmigen Autoklav
von üblicher Länge abläuft, daß ferner die Hydrolysemischung wesentlich nicht korrodierend
auf übliche Baumetalle, z. B. Eisen oder Stahl, einwirkt und daß die Hydrolyse eines
Hydantoins mit wäßrigem Alkalihydroxyd oder -carbonat die Bildung einer Fällung
nicht bedingt und daher keine Neigung besteht, daß sich der Autoklav verstopft.
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Es wurde weiterhin gefunden, daß, obgleich- der-Hydrolysevorgang der
Erfindung dazu benutzt werden kann, ein beliebiges Hydantoin zwecks Bildung von
a-Aninomonocarbonsäure in guter Ausbeute zu hydrolysieren, dieses Verfahren von
besonderem Vorteil ist, wenn es bei der Hydrolyse von Hydantoinen benutzt wird,
welche Aminosäuren liefern, die in freiem Zustand in Wasser wenig löslich sind,
d. h. die gesättigte wäßrige Lösungen von weniger als 5 °/o bei 25° bilden. Die
Hydrolyse läuft auf die Bildung einer wäßrigen Lösung eines Alkalisalzes der Aminosäure
und eines Alkalicarbonats sowie anderer anorganischer Salze, z. B. Natriumchlorid
oder Kaliumchlorid, hinaus, wenn entsprechende Materialien in den Ausgangsprodukten
zugegen waren.
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Während die Aminosäure in freier Form in Wasser nur wenig löslich
ist, kann sie durch Behandeln mit alkalischer Hydrolysemischung mit einer Säuremenge,
die hinreichend ist, um sie wesentlich zu neutralisieren, beispielsweise auf einen
pn-Wert zwischen 5 und 8 -zu bringen, gefällt werden. Die gefällte Aminosäure kann
abgetrennt, aus dieser die Mutterlauge ausgewaschen und das Produkt getrocknet werden.
Man erhält es in ausgezeichneter Ausbeute und in hoher Reinheit. Ist dagegen die
freie Aminosäure in Wasser sehr löslich, so ist eine derartige Fällung durch Neutralisation
der Hydrolysemischung nicht möglich. Die Wiedergewinnung des kristallinischen Alkalimetallsalzes
der Aminosäure in reiner- Form durch fraktionierte Kristallisation aus der Hydrolysemischung
ist an sich möglich, aber schwer zu bewerkstelligen.
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Es wurde auch gefunden, daß eine wasserlösliche Aminosäure aus einer
alkalischen Hydrolysemischung dadurch gewonnen werden kann, daß man diese mit einer
niederen aliphatischenCarbonsäure, z. B. Ameisensäure, Propionsäure oder vorzugsweise
Essigsäure in ausreichenden Beträgen, um die Mischung annähernd . neutral oder leicht
sauer zu machen, versetzt, darauf die Mischung wesentlich zur Trockne verdampft
und das Salz, z.B. Natrium- oder Kaliumacetat, mit Methanol extrahiert, so daß die
Aminosäure ungelöst zurückbleibt. Ein derartiges Verfahren zur Gewinnung einer kristallinischen
wasserlöslichen Aminosäure aus einer Hydrolysemischung ist bei weitem weniger bequem
als die obenerwähnte Fällungsmaßnahme, die bei der Gewinnung wenig löslicher Aminosäuren
aus einer Hydrolysemischung angewendet werden kann. Überdies wurde im allgemeinen
beobachtet, °daß die Ausbeute an kristallisierter Aminosäure höher .ist, wenn die
Aminosäure, die bei der Hydrolyse erhalten wird, wenig in Wasser löslich ist, als
wenn sie stark löslich ist. Ob dies der Differenz der Ausbeuten an Salzen der Aminosäuren,
die bei den Hydrolysereaktionen gebildet werden, zuzuschreiben ist oder der Unmöglichkeit,
eine wesentlich vollständige Gewinnung leicht löslicher freier Aminosäuren als kristallinischer
Produkte zu erzielen, ist nicht bekannt.
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Beispiele für Hydantoine, die entsprechend den _ Angaben der Erfindung
hydrolysiert werden können, sind Hydantoin selbst, 5-Methylhydantoin, 5, 5-Diiriethylhydantöin,
g-Äthylhydantoin, 5, 5-Diäthylhydantoin, 5-Propylhydantoin, 5-Isobutylhydantoin,
5-Phenylhydantoin, 5-Isopropylhydantoin, 5-Butylhydantoin, 5-sek.-Butylhydantoin,
5-Benzylhydantoin, 5-(P-Methylmercäptoäthyl)-hydantoin, 5-(3-Indolylmethyl)-hydantoin
usw: Die Erfindung befaßt sich besonders mit der Hydrolyse von 5-(ß-Methylmercaptoäthyl)-hydantoin
und 5-(3-Indolylmethyl)-hydantoin, um die entsprechenden wenig löslichen Aminosäuren,
dl-Methionine und dl-Tryptophane zu gewinnen.
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Die Hydrolyse eines Hydantoins entsprechend der Erfindung kann chargenweise
oder kontinuierlich ausgeführt werden. Wenn man chargenweise arbeitet, wird eine
Bombe oder ein Autoklav mit einer Mischung der zuvor angeführten Hydantoine und
einer wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxyds oder -carbonats, z. B. NaOH, K O H,
Nag C 03 oder K2 C 03 beladen. Die wäßrige Alkalilösung kann jede gewünschte Konzentration
aufweisen, enthält aber gewöhnlich zwischen 2 und ro Gewichtsprozent Alkali. 2 oder
mehr, vorzugsweise
2 bis q. Molekularäquivalente Alkali werden
üblicherweise auf i Mol Hydantoin gebracht, aber das Alkali kann in etwas kleineren
Anteilen oder in gerade dem gewünschten Verhältnis angewandt werden.
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Die Mischung wird in der geschlossenen Bombe oder dem Autoklav bei
Temperaturen oberhalb 13o°, beispielsweise bei 13o bis 300°, erhitzt, bis die Hydrolyse
nahezu vollständig ist. Da die Hydrolyse, bei der ein Aminocarbonsäuresalz gebildet
wird, mit der Bildung eines Moläquivalents Ammoniak auf i Mol verbrauchtes Hydantoin
verknüpft ist, kann der Verlauf der Reaktion jederzeit dadurch festgestellt werden,
daß man einen bestimmten Anteil des Reaktionsgemisches abzieht und den Ammoniakgehalt
desselben bestimmt. Arbeitet man bei einer Temperatur von 15o°, so wird die Reaktion
in einer halben Stunde nahezu vollständig sein. Bei höheren Temperaturen kann sie
in kürzerer Zeit, z. B. unter Umständen in etwa i Minute, abgeschlossen sein. Die
Mischung wird vorteilhaft gekühlt, z. B. auf unter i3o°, und zwar so bald wie möglich
nach Abschluß der Hydrolyse, da ein längeres Erhitzen die Zersetzung eines Teils
des Produktes zur Folge haben kann. Nach Beendigung der Reaktion wird die Mischung
mit einem Entfärbungsmittel behandelt, z. B. mit Aktivkohle oder einer Bleicherde,
und filtriert. In Fällen, in denen das der Hydrolyse unterworfene Hydantoin Aminosäure
bildet, die in freier Form in Wasser wenig löslich ist, wird das Filtrat auf einen
pu-Wert von 5 bis 8, vorzugsweise von 6 bis 7,5, gebracht, und zwar durch Behandlung
mit einer Säure, beispielsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Essigsäure usw., wobei die Aminosäure in freier Form gefällt wird. Die Fällung wird
z. B. durch Filtration abgetrennt, die anhaftende Mutterlauge abgewaschen und getrocknet.
Das so erhaltene Produkt, eine kristallisierte Aminosäure, ist gewöhnlich von ausgezeichneter
Reinheit.
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Wenn das der Hydrolyse unterworfene Hydantoin eine Aminosäure von
ziemlich hoher Löslichkeit in Wasser ergibt, so wird die rohe Hydrolysemischung
durch Behandlung mit einer niederen aliphatischen Carbonsäure, vorzugsweise mit
Essigsäure neutralisiert und die Mischung vorzugsweise unter Vakuum wesentlich bis
zur Trockne verdampft. Als Rückstand wird die Aminosäure erhalten, die nur wenig
in, Methanol löslich ist, sowie Salze, wie Natriumacetat oder Kaliumacetat, die
in Alkohol leichter löslich sind. Die Salze werden aus dem Rückstand mit einem niederen
aliphatischen Alkohol ausgezogen, vorzugsweise mit Methanol, und es hinterbleibt
die kristallinische Aminosäure in gereinigter Form.
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Die Herstellung einer Aminosäure nach einem kontinuierlichen Verfahren
entspricht der soeben beschriebenen, ausgenommen, daß die Hydrolyse dadurch bewirkt
wird, daß das wäßrige, aus einer Mischung von Hydantoin und Alkalihydroxyd oder
-carbonat bestehende Hydrolysegemisch bei einem Druck, der ausreicht, um dieses
größtenteils oder vollständig in flüssiger Form zu erhalten, durch einen Autoklav
von vorzugsweise rohrförmiger Konstruktion geführt wird, wobei die Mischung auf
Temperaturen oberhalb von 13o° erhitzt wird. Die Mischung fließt über ein Druckreduzierventil
aus dem Autoklav ab. Vorzugsweise wird die Mischung gekühlt, z. B. während des Durchflusses
durch einen Endabschnitt des rohrförmigen Autoklavs, und zwar auf eine Temperatur
von ioo° und darunter, bevor der Druck herabgesetzt wird. Doch kann die Mischung
aus dem Autoklav ausströmen, während sie sich noch auf der Hydrolysetemperatur befindet,
in welchem Fall die in der Mischung gespeicherte Wärme eine Verdampfung von Flüssigkeit
verursacht und eine Konzentration der Aminosäure bewirkt. Die Maßnahmen zur Gewinnung
der kristallinischen Aminosäure aus der Hydrolysemischung sind die gleichen, wie
sie bei der chargenweisen Ausführung des Verfahrens getroffen werden.
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Die folgenden Beispiele beschreiben Ausführungsformen, bei denen das
Prinzip der Erfindung angewandt worden ist und erläutern gewisse Vorzüge der Erfindung.
Beispiel 1 Bei jedem einzelnen Experiment einer Versuchsreihe wird eine Mischung
von I Mol 5-(3-Indolylmethyl)-hydantoin und 3,2 Mol Natriumhydroxyd, vorliegend
als verdünnte wäßrige Lösung von Natriumhydroxyd, mit einer Konzentration von annähernd
q. %, auf die Reaktionstemperatur erhitzt. Die Einzelexperimente unterschieden sich
bezüglich der Temperatur und der Zeitdauer des Erhitzens. Bei einem Experiment wurde
die Mischung auf Siedetemperatur erhitzt und am Rückflußkocher bei atmosphärischem
Druck während einer Zeitdauer von 16 Stunden behandelt. Bei jedem der anderen Experimente
wurde die Mischung in einer Stahlbombe unter Bewegen des Inhalts bei Eigendruck
erhitzt. Darauf wurde jede Mischung auf unter ioo° abgekühlt, in der Wärme beispielsweise
bei etwa 8o bis go° mit einer geringen Menge Aktivkohle zur Entfernung gefärbter
Verunreinigungen behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäure neutralisiert
und hierbei Tryptophan gefällt. Die Fällung wurde durch Filtration abgetrennt, mit
Alkohol gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde gewogen und sein Schmelzpunkt
bestimmt. Tabelle I führt Zeit und Temperatur des Erhitzens bei Ausführung der einzelnen
Hydrolysen an, ferner die Ausbeute an Tryptophan, berechnet auf die Menge an 5-(3-Indolylmethyl)-hydantoin
im Ausgangsmaterial und den Schmelzpunkt des kristallinen Tryptophans. Rein schmilzt
dl-Tryptophan bei etwa 283 bis 286°.
| Tabelle I |
| Hydrolysebedingungen Tryptophan |
| Zeit I Tem I °#o Druck Aus- Schmelz- |
| peratur I beute Punkt |
| 16 Std. 1o5° Atmosphäre 75,5 275° |
| 2 Std. 13o° Eigendruck 57,8 27q.° |
| 40 Min. i5o° Eigendruck go,o 282 bis 28q.° |
Beispiel 2 Eine Reihe von Experimenten, ähnlich denen nach Beispiel i, wurde mit
dem Unterschied ausgeführt,
daß das der Hydrolyse unterworfene Hydantoin
das 5-(ß-Methylmercaptoäthyl)-hydantoin und die Aminosäure dl-Methionin war, die
rein bei etwa 28z° schmilzt. Tabelle II führt die Bedingungen der Zeit und Temperatur
an, unter denen j ede Hydrolyse ausgeführt würde, ferner die Ausbeute an dl-Methiönin,
berechnet auf die Menge an 5-(ß-Methylmercaptoäthyl)-hydantoin, die der Hydrolyse
unterworfen wurde und den Schmelzpunkt des Methionins.
| Tabelle II |
| Hydrolysebedingungen Methionin |
| Tem- °/o Aus Schmelz- |
| Zeit 1 peratur Druck beute I Punkt |
| 16 Std. 1o5° Atmosphäre 48,o , 230° |
| 25 Min. 15o° Eigendruck 74,0 264 bis 267° |
| 1o Min. x65° (Eigendruck 74,3 270° |
Beispiel 3 Bei jedem der beiden Experimente wurde ein Mol 5-(3-Indolylmethyl)-hydantoin
vermischt mit 3,2 Mol Alkali in Form einer wäßrigen Lösung von annähernd 1,o5 molarer
Konzentration, beispielsweise 1,05 Gramm Alkali auf den Liter an wäßriger Lösung.
Die bei den entsprechenden Experimenten benutzten Alkalien waren Natriumcarbonat
und Kaliumhydroxyd. Bei jedem Experiment wurde die Hydrolysenmischung unter Bewegen
3o Minuten lang in einer Bombe auf 15o° erhitzt, hierauf wurde die Bombe abgekühlt,
geöffnet und das Tryptophan wurde in kristallinischer Form, wie in Beispiel 1, abgetrennt.
Bei dem Experiment, bei dem Natriumcarbonat als Hydrolysiermittel benutzt wurde,
betrug die Ausbeute an Tryptophan 74,4
% -der theoretischen, berechnet auf
das im Ausgangsmaterial enthaltene 5-(3-Indolylmethyl)-hydantoin. Bei dem Experiment,
bei dem Kaliumhydroxyd als Hydrolysiermittel gebraucht wurde, betrug die Ausbeute
an Tryptophan 84,3 °/o der theoretischen.
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Beispiel 4 Bei jeder Serie von Experimenten wurde die Mischung eines
molekularen Äquivalents Hydantoin, das in Tabelle III angeführt ist, und 3,2 Mol
Natriumhydroxyd als wäßrige Natriumhydroxydlösung in annähernd 4°/öiger Konzentration
vorliegend, unter Bewegung während der in der Tabelle angegebenen Zeit und bei der
dort angegebenen Temperatur erhitzt. Die Bombe wurde dann abgekühlt, geöffnet, das
Hydrolysegemisch mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäure
neutralisiert. Die Mischung wurde dann unter Vakuum zur Trockne verdampft und der
Rückstand mit Methanol gewaschen, um das Natriumacetat daraus auszuziehen. Die Tabelle
gibt Art und Prozentsatz der Ausbeute an gereinigter kristallinischer Aminosäure
an, die man als Rückstand nach den Waschmaßnahmen erhält.
| Tabelle III |
| Hydrolysebedingungen Aminosäure |
| Hydantoin Zeit - Tem- Art °/o Aus- |
| peratur I beute |
| 5-Isobutylhydantoin ...... 30 Min. z50° Leucin 84 |
| 5-(sec.-Butyl)-hydantoin .... 30 Min. 15o° Isoleucin
58 |
| 5-Methylhydantoin-......... 40 Min. 150° Alanin 65 |
-Beispiel 5 Bei jedem einzelnen einer Serie von Experimenten wurde 5-(3-Indolylmethyl)-hydantoin
mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung einer Konzentration von etwa 4 °/o zur
Reaktion gebracht, und das Tryptophan wurde dann wie in Beispiels isoliert. Jede
Hydrolyse wurde durch Erhitzen eines molekularen Äquivalents 5-(3-Indolylmethyl)
-hydantoin mit 3,2 Mol Natriumhydroxyd vorliegend in wäßriger Lösung der soeben
angeführten Konzentration in einer Bombe und unter Bewegen des Inhaltes derselben
ausgeführt. Die Experimente waren bezüglich der Zeitdauer und der Temperatur des
Erhitzens unterschiedlich. Die Tabelle 4 bringt Angaben über Zeitdauer und Temperatur
des Erhitzens für jede Hydrolysenreaktion sowie Angaben über Ausbeute an Prozenten
und Schmelzpunkte des kristallinischen dl-Tryptophans.
| Tabelle IV |
| Hydrolysierbedingungen dl-Tryptophan |
| Zeit in Schmelz- Ausbeute |
| Minuten Temperatur Punkt in °/o |
| 1 200° 276° 66,5 |
| 10 200° 275" 82,1 |
| 1 225° 282° 69,5 |
| 10 225° 270° 78,3 |
| 10 250° 276° 75,4 |
. Aus diesen Angaben ist ersichtlich, daß Ausbeute und Reinheit des Produktes -von
den Bedingungen der Zeit und Temperatur abhängig. sind, die bei der Hydrolyse angewandt
werden und daß, wenn man die Temperatur heraufsetzt, die Zeitdauer des Erhitzens
vorteilhaft herabgesetzt werden kann. Es ist außerdem ersichtlich, daß durch Beschränkung
der
Reaktionszeit Temperaturen von 25o° und höher bei Ausführung
der Hydrolyse zufriedensten end angewandt werden können. Durch die Ausführung der
Reaktion in einem stetigen Verfahren, z. B. in einem rohrförmigen Autoklav, kann
die Erhitzungszeit bequem kontrolliert werden.
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Beispiel 6 Eine Mischung von annähernd" 1,48 Grammol 5-(3-Indolylmethyl)-hydantoin,
3 Grammol Natriumhydroxyd und 5 kg Wasser wurde bei einem Druck von etwa 14 kg/cm2
durch einen rohrförmigen Autoklav geführt, in dem sie auf annähernd 165° erhitzt
wurde. Die Mischung strömte durch ein Ventil aus dem Autoklav zu einem Kondensator,
in dem sie auf unter ioo° abgekühlt wurde. Die Strömungsgeschwindigkeit war derart,
daß die Kontaktzeit, also die Zeit, die erforderlich ist, damit ein kleinstes Teilchen
der Mischung durch den Autoklav passiert, annähernd 1o Minuten beträgt. In dem Maße,
in dem die Mischung aus dem Reaktionssystem abfließt, wurde sie mit einem geringen
Betrag an Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat mit Essigsäure neutralisiert,
um das Tryptophan zu fällen. Letzteres wurde durch Filtration abgetrennt, mit Äthylalkohol
gewaschen und getrocknet. Man erhielt ein weißes kristallinisches dl-Tryptophan
vom Schmelzpunkt 283 bis 286° in einer Ausbeute von 82,6 °/o der theoretischen,
berechnet auf Grund der Menge an 5-(3-Indolylmethyl)-hydantoin, die der Hydrolyse
unterworfen wurde.
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Beispiel 7 Eine Mischung von annähernd 0,5 Grammol 5-(ß-Methylmercaptoäthyl)-hydantoin,
1,5 Grammol Natriumhydroxyd und 1,5 kg Wasser wurde bei einem Druck von etwa 14
kg/cm2 durch einen rohrförn-igen Autoklav gedrückt, in dem sie auf 165° erhitzt
wurde. Die Mischung strömte durch ein Auslaßventil zu einer Kühleinheit. Die Strömungsgeschwindigkeit
entsprach einer Kontaktzeit von 1o Minuten. Die Gewinnung der Aminosäure aus der
Reaktionsmischung entsprach der in Beispiel 6 angewandten Methode. Weißes kristallinisches
dl-Methionin mit einem Schmelzpunkt von 274 bis 275° wurde in einer. Ausbeute von
8o,6°/0 der theoretischen erhalten, berechnet auf Grund der Menge an 5-(ß-Methylmercaptoäthyl)-hydantoin,
die man der Hydrolyse unterworfen hatte.
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Andere Hydantoine können nach der hier beschriebenen Methode hydrolysiert
werden, um a-Aminomonocarbonsäure in guten Ausbeuten zu erhalten. Zum Beispiel kann
die Erfindung bei der Hydrolyse von 5, 5-Dimethylhydantoin angewandt werden zwecks
Gewinnung von a-Aminoisobuttersäure oder bei der Hydrolyse von 5-Äthyl-5-methylhydantoin,
um a-Amino-a-methylbuttersäure zu erhalten usw.