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Verfahren zur Darstellung von 1, 2-Dimethyl-1, 2-dihydrophthalsäureanhydrid
1, 2-Dimethyl-i, -,-dihydrophthalsäureanhydrid
war bisher unbekannt. Es hat ein Kohlenstoffgerüst, wie es auel) in dem Naturstoff
Cantharidin
vorliegt, der sich bekanntlich in den spanischen Fliegen vorfindet und wegen seiner
Reizwirkungen auf die Haut medizinische Anwendung gefunden hat.
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Es wurde nun die überraschende Beobachtung gemacht, daß das i, 2-Dimethyl-i,
2-dihydrophthalsäureanhydrid, das man als ein Dehydratisierungsprodukt des Cantharidins
auffassen kann, gleichfalls eine gewisse Reizwirkung auf die Haut auszuüben vermag.
Die Wirkung ist wesentlich milder als die des Cantharidins und besteht in einer
Rötung mit anschließender Entwicklung sehr schwach ausgebildeter Blasen. Quantitativ
ist die Wirkung schwächer als beim Cantharidin. Auch ist das qualitative Bild bei
seiner Anwendung etwas anders. Die Besonderheit des Dimethyldihydrophthalsäureanhydrids
besteht nämlich darin, daß sich seine Wirkung auf die Haut bei Anwendung größerer
Dosen nicht weiter steigert. Es
kann daher für ähnliche Zwecke wie
das Cantharidin verwendet werden, ohne daß dabei eine Gefahr der Überdosierung besteht,
wie sie bei der Anwendung des Cantharidins vorhanden ist und gelegentlich durch
Auftreten von Gesundheitsschädigungen infolge übergroßer Dosen zurn, Ausdruck kommt.
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Das 1, 2-Dimethyl-i, 2-dihydrophthalsäureanhydrid' wird hergestellt,
indem man zunächst Dünethyhnaleinsäureanhydrid und Butadien nach dem Verfahren der
Diensynthese zu i, 2-Dü-nethyltetrahydrophthalsäureanhydrid von der Formel
zusammenlagert und diesem dann 2 Atome Wasserstoff entzieht. Dies kann man z. B.
so durchführen> daß man zunächst das entsprechende Dibron-iid von der Formel
darstellt und aus diesem 2 Moleküle Bromwasserstoff zweckmäßig durch Erhitzen mit
tertiären Basen, insbesondere mit Kollidüi abspaltet. Man kann aber auch in eine
der beiden CHrGruppen des Dimethyltetrahydrophthalsäureanhydrids durch Behandlung
mit Bromsuccinimid ein Wasserstoffatom durch.Brom, ersetzen und der gebildeten Bromverbindung
der Formel
i Mol Bromwasserstoff entziehen, z. B. indem man dieses Bromid* einfach unter Atmosphärendruck
destilliert.
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Das i, 2-Dimethyl-i, 2-dihydrophthalsäureanhydrid bildet farblose
Kristalle vom Schmelzpunkt 70', die sich unzersetzt destillieren lassen und
charakteristisch nach Kampfer riechen. Von den beiden obengenannten Zwischenprodukten
schmilzt das r, 2-Dimethyltetrahydrophthalsäureanhydrid bei ioo' und das entsprechende
Dibromid bei 18o'. Der Schmelzpunkt des Monobromsubstitutionsproduktes liegt unscharf
bei 5o bis 53".
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Durch Behandlung mit wäßrigem Alkali und darauffolgendes Ansäuern
kann man aus dem Dimethyldih#drophthalsäureanhydrid leicht die entsprechende freie
i, 2-Dimethyl-i, 2-dihydrophthalsäure vom Schmelzpunkt 158' gWinnen.
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Beispiel i EinAutoklavvonetwa3lInhalt,deri85gDimethylmaleinsäureanhydrid
und 8og Butadien enthält, welches bei -8o' in einer offenen Glasampulle kondensiert,
unmittelbar vor dem Schließen des Autoklavs an der Thermometerhülse des Deckels
befestigt wurde, wird unter Schütteln auf 16o' erhitzt. Nach 26 Stunden ist
der Druck von 14 at auf 2 at gesunken. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt
bei gewöhnlichem Druck destilliert. Ausbeute 2o2 g.
Diese werden in 36o ccm
Eisessig gelöst und zu der Lösung unter Eiskühlung und Rühren so viel Brom tropfenweise
gegeben, bis ein nachweisbarer Bromüberschuß vorhanden ist, was etwa bei 115
g Brom .erreicht ist. Zur Vervollständigung der Ausfällung läßt man 12 bis
15 Stunden stehen, saugt dann ab, wäscht mit Eisessig nach. und trocknet das Produkt
auf dem Wasserbad. Ausbeute 183 g Dibromid vom F. # 18ic (53,5 0/,
der Theorie; 58 g Dimethylmaleinsäureanhydrid werden zurückerhalten).
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2:ro g Dibromid werden 2 Stunden in goo ccm Methanol
mit go g Zinkwolle gekocht, wobei unter lebhafter Reaktion das Zink verschwindet.
Man filtriert ' gegebenenfalls unter vorheriger Behandlung mit Tierkohle,
destilliert das Methanol ab (850 ccm), versetzt die zurückbleibende Flüssigkeit
bis zur beginnenden Trübung mit Wasser und rührt sie in Wasser ein; die Gesamtwassermenge
beträgt dann 2,1 1.
Nach 12- bis i5stündigem Stehen wird abgesaugt und mit
Wasser gut gewaschen. Das erhaltene i, 2-Dimethyltetrahydrophthalsäureaahydrid wird
auf Ton getrocknet und bei gewöhnlichem Druck destilliert; F, # ioi' (aus Ligroin);
Ausbeute etwa go 0/,.
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18 Teile i, 2-Dünethyl-i, 2, 3, 6-tetrahydrophthalsäureanhydrid
werden in möglichst wenig Eisessig gelöst und unter Kühlung allmählich mit 16 Teilen
Brom versetzt. Das feste Dibromid kristallisiert fast quantitativ aus und wird abgesaugt.
Das getrocknete Produkt wird jetzt mit ioo Teilen trockenem Kollidin versetzt und
im Ölbad unter Rückfluß auf i5o bis 16o' erhitzt, wobei sich festes Kolhdinhydrobronüd
ausscheidet. Wenn sich die Abscheidung nicht mehr vermehrt, läßt man abkühlen, fällt
durch Zusatz von Äther das Kollidinhydrobromid und durch vorsichtigen Zusatz von
ätherischer Salzsäure das überschüssige Kolädin aus, saugt ab und befreit vom Äther.
Der Rückstand liefert nach der Destillation im Vakuum das i, 2-Dimethyl-i, 2-dihydrophthalsäureanhydrid
von den oben beschriebenen Eigenschaften. Ausbeute etwa 7o 0/0
der Theorie.
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Beispiel 2 18 Teile i, ?,-Dimethyl-i, 2, 3,4-tetrahydrophthalsäureanhydrid
werden in ioo Volumteilen trockenem Tetrachlorkohlenstoff gelöst und nach Zusatz
von 18 Teilen feinst zerriebenem N-Bromsuccininiid unter Rückfluß gekocht, bis eine
Probe mit Kaliumjodidlösung
keine Jodabscheidung mehr gibt, was
etwa 4 Stunden in Anspruch nimmt. Man kühlt auf o' und saugt nach einigen Stunden
das abgeschiedene Succinimid (ro Teile) ab.
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Das Filtrat wird im Vakuum bei 5o' Badtemperatur vom Lösungsmittel
befreit, der Rückstand, der nach längerem Stehen kristallin wird, vorsichtig trockendestilliert,
wobei zwischen i5o und 18o' Bromwasserstoff weggeht. Das ölige Destillat wird mit
Natronlauge gekocht, wobei es bis auf einen abzutrennenden Rest in Lösung geht.
Beim Ansäuern fällt jetzt i, 2-Dimethyl-i, 2-dihydrophthalsäure aus; farblose Kristalle
vom F. = 158'. Abermaliges Destillieren der getrockneten Säure liefert das reine
Anhydrid,