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Verfahren zur Herstellung von Chinoxalin-N, N'-dioxyden Es wurde gefunden,
daB gewisse neue Chinoxalindi-N-oxyde, nämlich diejenigen der allgemeinen Formel
worin X und Y Alkylgruppen mit weniger als 5 Kohlenstoffatomen bezeichnen, die gleich
oder verschieden sein können und worin Z Wasserstoff, Cyano-, Methoxy- oder Halogengruppen
bezeichnet, eine therapeutische Wirksamkeit gegenüber Infektionen mit Amöben, mit
Viren, wie solche der Papageienkrankheit (Psittacosis) oder solche des Lymphogranuloma
venereum oder mit Gram-negativen Organismen besitzen. Es wurde weiterhin gefunden,
daB diese Verbindungen eine nicht zu erwartende geringe toxische Wirkung gegenüber
den Gastorganismen aufweisen.
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Die Erfindung bezieht sich also auf die neuen Verbindungen der'oben
angegebenen Formel.
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Diese neuen Verbindungen können durch Oxydation der entsprechenden
Chinoxaline oder ihrer Mono-N-oxyde mit Hilfe von Persäuren hergestellt werden,
beispielsweise durch Oxydation der entsprechenden Chinoxaline mit Hilfe von Wasserstoffperoxyd
in Eisessiglösung oder mit Hilfe von Peressigsäure, Perameisensäure oder Monoperphthalsäure.
Die Ausgangsstoffe,
" d. h. die Chinoxaline selbst, können in bekannter
Weise durch Umsetzen des entsprechend substituierten o-Phenylendiamins mit einem
entsprechenden i"2-Diketon.- oder mit funktionellen Derivaten desselben, beispielsweise
dem Monooxim, hergestellt werden. -In den folgenden Beispielen sind einige Ausführungsformen
der Erfindung angegeben, worauf diese jedoch nicht beschränkt ist. Die Teile sind
Gewichtsteile. Beispiel i 3,9 Teile 2, 3-Dimethylchinoxalin werden in einer
Mischung von 84 Teilen Eisessig und 2o Teilen einer wäßrigen Wasserstoffperoxydlösung,-
die je Volumeinheit der Lösung go bis ioo Volumteile Sauerstoff abgibt, aufgelöst.
Die Lösung wird dann 18 Stunden lang auf einer Temperatur zwischen 5o und 6o° gehalten
und schließlich abgekühlt. Sie wird dann durch Zugabe einer 4o°/oigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung
bei Temperaturen unter 30° alkalisch gemacht, und das Produkt wird dann dadurch
extrahiert, daß die Mischung mit sechs aufeinanderfolgenden Portionen Chloroform
ausgeschüttelt wird. Der Chloroformextrakt wird dann abdestilliert. Der feste Rückstand
wird aus Benzol auskristallisiert, und auf diese Weise wird 2, 3-Dimethylchinoxalin-i,
4-di-N-oxyd erhalten, das einen Schmelzpunkt von igi bis- ig2° besitzt. Beispiel
2 9,6 Teile 6-Chlor-2, 3-dimethylchinoxalin, Zoo Teile Eisessig und 5o Teile
einer wäßrigen Wasserstoffperoxydlösung, die je Volumeinheit der Lösung go bis ioo
Volumteile Sauerstoff abgibt, werden zusammen 2o Stunden lang auf 5o bis 55° erhitzt.
Die Lösung wird dann abgekühlt und durch Zugabe von 40° warmem wäßrigem Natriumhydroxyd
gegenüber Lackmus alkalisch gemacht, wobei gebrochenes Eis in genügender Menge zugegeben
ist-, um die Temperatur unter 25° zu halten. Der ausgefällte- feste Stoff wird abfiltriert,
mit Wasser gewaschen, bei ioo° getrocknet und aus Alkohol auskristallisiert, wodurch
6-Chlor-2, 3-dimethylchinoxahn=f, 4-di-N-oxyd mit einem Schmelzpunkt von
175 bis i76° erhalten wird.
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Das in diesem Beispiel zur Anwendung gelangende Ausgangsmaterial kann
durch Umsetzen von 4-Chlori, 2-phenylendiamin mit Diacetyl in verdünntem essigsaurem
Medium hergestellt. werden. Beispiel. 3 5 Teile 2, 3-Dimethylchinoxalin und ioo
Teile einer Lösung von Peressigsäure in Essigsäure (die etwa i,2 g Moleküle Peressigsäure
im Liter enthält) werden zusammen 18 bis 2o Stunden lang auf 5o° erwärmt. Die Lösung
wird dann unter verringertem Druck abgedampft,- und zwar auf etwa ihres AusgangsvolÜmens,
und schließlich mit 5o Teilen Eis und einer ausreichenden "Menge 4ö°/oigen wäßrigen
Natriümhydroxyds versetzt, um die Säure zu neutralisieren, wobei der endgültige
pu-Wert der Lösung 6 bis 7 beträgt. 2, 3-Dimethylchinoxalin-i, 4-dioxyd wird abfiltriert
und aus Äthanol auskristallisiert. Es schmilzt bei 192 bis i93°. Eine weitere Menge
dieses Produktes kann dadurch erhalten -werden, däß das Filtrat mit Chloroform extrahiert
wird.
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Beispiel 4 7 Teile 6-Chlor-a, 3-dimethylchinoxalin und ioo Teile einer
1,2 Mollösung von Peressigsäure in Essigsäure werden 18 bis 2o Stunden lang auf
5o° erwärmt, und die Mischung wird konzentriert und dann mit Eis und 40%igem Natriumhydroxyd
in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise neutralisiert. Das ausgefällte 6-Chlor-2,
3-dimethylchinoxalin-i, 4-dioxyd wird abfiltriert und in der im Beispiel 2 beschriebenen
Weise -gereinigt. Beispiel 5 i2 Teile 6-Brom-2, 3-dimethylchinoxalin (Schmelzpunkt
84 bis 85°, hergestellt durch Umsetzen von Diacetyl mit 4-Brom-o-phenylendiamin
in verdünntem wäßrigem essigsaurem Medium), ioo Teile wasserfreie Ameisensäure und
35 Teile einer wäßrigen Wasserstoffperoxydlösung, die je Volumeinheit der Lösung
go bis ioo Volumteile Sauerstoff abgibt, werden zusammen auf 45 bis 5o° erwärmt,
und die Mischung wird dann durch Kühlen auf einer Temperatur von 45 bis 55° gehalten.
Nach 3o Minuten langer Behandlung bei 45 bis 55° wird die Mischung 18 Stunden lang
auf 50° erwärmt. Sie wird dann unter verringertem Druck (2o bis 3o mm) abgedampft,
und zwar auf 1J5 ihres Volumens, und wird schließlich durch Zugabe von 4o°/oigein
wäßrigem Natriumhydroxyd neutralisiert, wobei genügend Eis zugegeben wird, um die
Temperatur unter io° zu halten. Der ausgefällte feste Stoff wird abfiltriert und
mit Wasser gewaschen und, wenn er trocken ist, auskristallisiert aus Benzol oder
Äthanol, wodurch 6-Brom-2, 3-dimethylchinoxalin-i, 4-dioxyd in Form von schwach
gelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 186 bis i88° erhalten wird.
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Beispiel 6 g Teile 6-Cyano-2, 3-dimethylchinoxalin (Schmelzpunkt i99
bis 2oo°, hergestellt durch Umsetzen von Diacetyl mit einer wäßrigen Lösung von
3., 4-Diaminobenzonitril) und i5o Teile einer 1,2 Mollösung von Peressigsäure in
Essigsäure werden 18 bis 2o Stunden lang auf 5o° erwärmt, und die Lösung wird in
der im Beispie13 beschriebenen Weise konzentriert und neutralisiert: Der gelbe Niederschlag
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol auskristallisiert, wodurch
6-Cyano-2, 3-dimethylchinoxalin-i, 4-dioxyd in Form von gelben Nadeln mit einem
Schmelzpunkt von 216 bis 2i8° erhalten wird.
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Beispiel .7 -26 Teile 2-Methyl-3-äthylchinoxalin (Heilbron u. a.,
Journ. Chem. Soc. [1g46], 54) und 45o Teile einer i,2 Mollösung von Peressigsäure
in Essigsäure werden 2o Stunden lang auf 5o° erwärmt, und die Mischung wird unter
verringertem Druck (i5 bis 2o mm) auf 1/E ihres Volumens eingedampft. Die Lösung
wird dann durch Zugabe von 4o°/oigem wäßrigem Natriumhydroxyd neutralisiert, wobei
genügend Eis zugegeben wird, um die Temperatur
unter io' zu halten.
Der Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Er besteht aus 2-Methyl-3-äthylchinoxalin-i,
4-dioxyd, das durch Kristallisieren aus Leichtbenzin (Siedepunkt ioo bis i2o') oder
aus Methanol gereinigt werden kann, und bildet gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt
von 139 bis 141'. Beispiel 8 6 Teile 2, 3-Diäthylchinoxalin - (farblose Nadeln,
Schmelzpunkt 35 bis 37', Siedepunkt 149'/i6 mm, hergestellt durch Umsetzen von o-Phenylendiamin
mit Dipropionyl) und ioo Teile einer 1,2 Mollösung von Peressigsäure in Essigsäure
werden 2o Stunden lang auf 5o' erwärmt, und das Produkt wird in der im Beispiel
7 beschriebenen Weise isoliert. Aus Leichtbenzin (Siedepunkt 8o bis ioo') kristallisiert
2, 3-Diäthylchinoxalin-i, 4-dioxyd in schwach gelben Nadeln aus, das einen Schmelzpunkt
von io8 bis iio' besitzt. Beispiel 9 2o Teile 2, 3-Di-n-propylchinoxalin (farblose
Prismen, Schmelzpunkt 43 bis 45', Siedepunkt i72 bis i74'/22 mm, hergestellt durch
Kondensieren von o-Phenylendiamin mit Di-n-butyryl) und Zoo Teile einer i,a Mollösung
von Peressigsäure in Essigsäure werden 18 Stunden lang auf 5o' erwärmt, und das
Produkt wird in der im Beispie17 beschriebenen Weise isoliert. Das 2, 3-Di-n-propylchinoxalin-i,
4-dioxyd wird abfiltriert und aus Leichtbenzin (Siedepunkt 4o bis 6o') auskristallisiert
und bildet Prismen mit einem Schmelzpunkt von 74 bis 76'. Beispiel io 8 Teile
2, 3-Dimethylchinoxalin und eine äquimolekulare Menge von Peressigsäure (d. h. 42
Teile einer 1,2 Mollösung) in Essigsäure werden 18 Stunden lang auf 5o' erwärmt,
und die Mischung wird mit 15o Teilen Eis behandelt und dann mit 4o°/oigem wäßrigem
Natriumhydroxyd neutralisiert. 2, 3-Dimethylchinoxalin-i-oxyd wird in Form eines
weißen Festkörpers ausgefällt, der durch Auskristallisieren aus Leichtbenzin (Siedepunkt
ioo bis i2o') gereinigt wird und der farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von
92 bis 93' bildet. Beispiel ii 5 Teile 2, 3-Dimethylchi:noxalin-i-oxyd und
So Teile einer 1,2 Mollösung von Peressigsäure in Essigsäure werden 18 Stunden lang
auf 5o' erwärmt. Das Produkt wird in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise isoliert
und ergibt 2, 3-Dimethylchinoxalini, 4-jioxyd. Beispiel 12 3,7 Teile 2-Methyl-3-n-propylchinoxalin
(Schmelzpunkt 6o bis 61', hergestellt durch Kondensation von o-Phenylendiamin und
2, 3-Hexandion) und 67 Teile einer 1,34 Mollösung von Peressigsäure in Essigsäure
werden 18 Stunden lang auf 5o bis 55° erwärmt. Die Lösung wird dann unter verringertem
Druck auf etwa 1,l4 ihres ursprünglichen Volumens eingedampft, und die Rückstandsflüssigkeit
wird in Eiswasser gekühlt, wobei 2o°,!oiges Natriumhydroxyd in wäßriger Lösung zugegeben
wird, bis die Mischung gegenüber Brilliantgelb gerade alkalisch reagiert. Der Feststoff
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er wird dann aus einer Mischung
von Leichtbenzin (Schmelzpunkt So bis ioo') und Benzol im Verhältnis von 4 : i umkristallisiert
und ergibt 2-Methyl-3-n-propylchinoxalin-i, 4-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von
iog bis iiY'. Beispiel 13 3,7 Teile 2-Methyl-3-isopropylchinoxalin (Schmelzpunkt
4o bis 42,5', Siedepunkt 13o bis 132'/12 mm, hergestellt durch Kondensieren von
o-Phenylendiamin und 4-Methyl-2, 3-pentandion) und 67 Teile einer i,34 Mollösung
von Peressigs.äure in Essigsäurewerden 18 Stunden lang auf 5o bis 55' erwärmt. Die
Lösung wird unter verringertem Druck auf ungefähr 1/4 ihres ursprünglichen Volumens
eingedampft, und der Rückstand wird durch langsame Zugabe von wäßrigem 2o°,'oigem
Natriumhydroxyd unter 25' gegenüber Brilliantgelb alkalisch gemacht. Das sich abscheidende
Öl wird mit Chloroform extrahiert und wiedergewonnen durch Verdampfung des Lösungsmittels
nach dem Trocknen des Extraktes über Natriumsulfat. Das Produkt wird aus einer Mischung
von Leichtbenzin (Siedepunkt So bis ioo') und Benzol im Verhältnis 4 : i auskristallisiert
und ergibt 2-Methyl-3-isopropylchinoxalin-i, 4-dioxyd, das durch Kristallisation
aus Methanol weiter gereinigt wird und dann einen Schmelzpunkt von 193 bis 194'
besitzt. Beispiel 14 3,7 Teile 6-Chlor-2, 3-di-n-propylchinoxalin(Schmelzpunkt 73',
hergestellt aus 4-Chlor-i, 2-phenylendiamin und 4, 5-Octandion) werden in geringen
Portionen einer Mischung von 45 Teilen wasserfreier Ameisensäure und 15 Teilen einer
wäßrigen Wasserstoffperoxydlösung, die je Volumeinheit der Lösung go bis ioo Volumteile
Sauerstoff abgibt, zugegeben, die vorher auf 5o' erwärmt worden ist. Die Mischung
wird 18 Stunden lang auf 5o bis 55' erwärmt und dann unter verringertem Druck auf
etwa 1/4 ihres Ursprungsvolumens eingedampft. Der Rückstand wird in Eiswasser gekühlt
und durch Zugabe von wäßrigem 2o°/oigem Natriumhydroxyd gegenüber Brilliantgelb
alkalisch gemacht.
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Das ausgefällte Öl wird mit Äther extrahiert, die Extrakte werden
mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther
wird abdestilliert, zum Schluß unter verringertem Druck, und als Produkt verbleibt
6-Chlor-2, 3-di-n-propylchinoxalin-i, 4-di-N-oxyd in Form eines amorphen Feststoffes.
Beispiel 15 2,35 Teile 2, 3-Dimethylchinoxalin werden in 35 Teilen Dioxan aufgelöst,
und 116 Teile einer o,31 Mollösung von Monoperphthalsäure in Äther werden zugegeben.
Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 40 Stunden lang stehengelassen, und der größte
Anteil des Lösungsmittels wird dann abdestilliert, zum Schluß unter verringertem
Druck bei einer Temperatur unter 5o'. Der Rückstand wird
mit 25
Teilen 2o°/oigem wäßrigem Natriumhydroxyd behandelt, und der nicht aufgelöste Feststoff
wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumhydroxyd getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert, und es bleibt 2,
3-Dimethylchinoxalin-i, 4-dioxyd zurück, das aus Benzol oder Methanol auskristallisiert
und gereinigt wird und das dann einen Schmelzpunkt von igo bis igi° besitzt. Beispiel
16 io Teile 6-Methoxy-2, 3-dimethylchinoxalin und z5o Teile einer i,2 Mollösung
von Peressigsäure in Essigsäure werden 18 Stunden lang auf 5o° erwärmt, und die
Lösung wird unter verringertem Druck auf 1/5 ihres Volumens eingedampft. Der Rückstand
wird mit ioo Teilen Eis und Wasser verdünnt und durch Zugabe, von 4o°/pigem wäßrigem
Natriumhydroxyd schwach alkalisch eingestellt (pR= 8). 6-Methoxy-2, 3-dimethylchinoxalin-i,
4-dioxyd wird in Form eines orangegelben Feststoffes ausgefällt, das aus Äthanol
oder Benzol in Form von Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 1g8° auskristallisiert.