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Verfahren zur Herstellung von Ketonen polycyclischer hydroaromatischer
Verbindungen In der Patentschrift 713 193 ist ein Verfahren zur Herstellung von
Polyketonen der ungesättigten Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe beschrieben,
welches darin besteht, daß m. an Verbindungen der Formel
worin R einen ungesättigten Cyclopentanopolyhydrophenanthrenrest bedeutet, dem Abbau
nach C u r t i u s unterwirft und die so erhaltenen Amine oyxdiert. Die so erhältlichen
Verbindungen sollen als Therapeutika oder zur Darstellung neuer Arzneimittel Verwendung
finden.
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Dieses Verfahren läßt sich mit gleichem Erfolge auch auf die. entsprechenden
Säuren der gesättigten Reihe anwenden. Die vorliegende Erfindung bezieht sich demgemäß
auf ein Verfahren, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der
Formel
worin R einen gesättigten Cyclopentanopolyhydrophenanthrenrest bedeutet, dem Abbau
nach C u r t i u s unterwirft und die so erhaltenen Amine oxydiert. , Beispiele
z. 2¢gAcetoxybisnorcholänsäure (Schmelzpunkt 22o°) werden in 36o ccm trockenem Benzol
gelöst und mit 72 g Thionylchlorid 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Es entwickelt sich lebhaft Chlorwasserstoff. Nach dem Abdestillieren des Benzols
und des überschüssigen Thionylchlorids im Vakuum bleibt das Säurechlorid`- als helles
Harz zurück. Durch wiederholte Zugabe von Benzol und abermaliges Abdestillieren
werden die letzten Reste Thionylchlorid entfernt.
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Ohne weitere Reinigung löst man das so erhaltene Säurechlorid in 75
ccm Aceton und versetzt bei Zimmertemperatur unter lebhaftem Umschütteln mit einer
Lösung aus 7,7 g Natriumazid in 2.4 ccm Wasser. Nach der Zugabe des Natriumazids
schüttelt man weiter unter Eiskühlung. Nach wenigen Minuten kristallisiert das Acetoxybisnorcholansäureazid
spontan aus. Es wird abgesaugt und kurz getrocknet.
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Das rohe Azid wird in absolutem Toluol aufgenommen, die Lösung wird
nochmals mit Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren z Stunde unter Rückfluß
gekocht. Unter lebhafter Stickstoffentwicklung bildet
sich das Acetoxyternorcliolanylisocy
atiat, das nach dein Abdestillieren des Toluols kristallisiert. Die Ausbeute beträgt
22 g.
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22 g rohes Isocyanat werden in 300 ccin Äther und
300 cein Benzol aufgenommen und mit aLL2o g auf o° vorgekühlter 75o/oiger
Schwefelsäure in einem großen Kolben kräftig turbiniert. Schon beim Zugeben der
Schwefelsäure setzt lebhafte Kohlensäureentwicklung ein. \Tach einstündigem Rühren
werden Benzol und Äther abdestilliert. Die schwefelsaure Lösung des Aminsulfats
wird in Wasser gegossen. Das Acetoxyternorcholanylaminsulfat scheidet sich aus und
kann im Scheidetrichter leicht von der verdünnten Schwefelsäure abgetrennt werden.
Man schüttelt mit Lauge durch und nimmt das freie Amin in Äther auf. Aus der getrockneten
eingeengten Lösung des Amins kann dieses durch Zugabe der nötigen Menge einer ätherischen
Schwefelsäurelösung als Sulfat gefällt werden. Das so erhaltene Acetoxyternorcholanylaminsulfat
ist rein weiß und läßt sich leicht absaugen. Die Ausbeute beträgt 22 g, das sind
SS % der Theorie, bezogen auf Acetoxybisnorcholansäure.
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a) 22 g Acetox@ternorcholanylaminsulfat werden in Methanol gelöst.
Man gibt 6o ccin etwa 7,5°/oiger methylalkoholischer Kalilauge zu 'und versetzt
mit absolutem Äther. Der Äther wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Auf diese Weise
gelingt es leicht, eine ätherische Lösung des Amins herzustellen. Sie wird getrocknet
und unter Kühlung bei Gegenwart von Natriumsulfat mit der berechneten Menge einer
titrierten ätherischen Lösung von unterchloriger Säure versetzt, z. B. im beschriebenen
Fall mit 300 ccm einer Lösung, die in 1 ccm o,oo94 5 unterchlorige Säure
enthält. Durch Abdestillieren des Äthers im Vakuum bei 20° erhält man die feste
Chlory 1-verbindung.
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Die' Chlory 1v erbindung wird ohne weitere Reinigung in
320 ccm absolutem Äthanol gelöst und mit einer Äthylatlösung aus 16g Natrium
und 340 ccm Äthanol 45 Minuten zum gelinden Sieden erhitzt. Die Lösung färbt sich
dunkel, und alsbald beginnt sich \; atriumchlorid abzuscheiden. Bei Ver«-endinig
von Nlethylat bleibt die Mischung farblos.' Mai) gießt in viel verdünnte Schwefelsäure
und läßt über Nacht stehen. Am nächsten Morgen hat sich das Pregnanolon in Flocken
abgeschieden und kann in Äther aufgenommen werden. Das durch Verdampfen des Äthers
erhaltene rohe Pregnanolon schmilzt bei 1.12°. Es läßt sich aus verdünntem Methanol
oder Hexahydrobenzol umlösen. Ausbeute 1:1 g. Sein Seinicarbazon schmilzt nach dem
Umkristallisieren aus Methanol bei 2.57° unter Zersetzung. Das Acetylpregnanol-3-on-2o,
in der übliche,l Weise mit Essigsäureanhydrid hergestellt, kristallisiert aus verdünntem
Methanol und schmilzt bei 93'', dessen Seinicarbazon bei 236= unter Zersetzung.
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b) Man löst- 12,6 g Acetoxyternorcholanylaminsulfat in 200 ccm Alkohol
und 6o ccm Wasser und versetzt die Lösung mit 25 ccm Eisessig. In diese Lösung läßt
man eine Lösung von 25 g N atriumnitrit in .4o ccm Wasser einfließen. Darauf wird
auf dein Dampfbad langsam erhitzt, wobei die Stickstoffabspaltung einsetzt. Nach
beendeter Stickstoffabspaltung wird die Reaktionslösung in Wasser gegossen, das
Gemisch ausgeäthert, die ätherische Lösung mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand läßt sich nach Destillation im Hochvakuum
und Kristallisation aus Alkohol ein Gemisch der beiden Acetylpregnandiole isolieren.
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. 33 g über das Bariumsalz gereinigte, nicht kristallisierte 3-12-Diacetoxybisnorcholansäure
werden in 5oo ccm Benzol gelöst und mit loo g Thionylchlorid 2'/2 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Es wird lebhaft Salzsäure entwickelt. Nach dem Abdestillieren
des Benzols und überschüssigen Thionylchlorids im Vakuum wird nochmals mit Benzol
abgeraucht, um die letzten Spuren Thionylchlorid zu entfernen.
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Das so erhaltene harzige Säurechlorid wird ohne weitere Reinigung
in loo ccm Aceton gelöst und unter lebhaftem Schütteln und Außenkühlung mit Eiswasser
mit einer Lösung von 1o,6 g Natriumazid in 33 ccm Wasser versetzt. Man schüttelt
etwa 1o Minuten und gießt dann die Reaktionslösung in Eiswasser, wobei das Säureazid
ausfällt. Man saugt ab und nimmt in Toluol auf. Die Toluollösung wird mit Natriumsulfat
getrocknet.
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Durch einstündigesKochen derToluollösung des Azids erreicht man die
Umwandlung in das gewünschte Isocyanat, das nach dein Abdestillieren des Toluols
als braunes Harz erhalten wird.
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Das rohe Isocyanat wird in 36o ccm Benzol -j- 36o ccni absolutem Äther
aufgenommen und finit 6oo g auf o° vorgekühlter 6oo/oiger Schwefelsäure 1 Stunde
turbiniert. Man gießt in Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch und äthert aus.
Die Aminlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat scharf getrocknet und
eingeengt. Beim Zutropfen von ätherischer Schwefelsäure bis zum N eutralpunkt fällt
das 3-12-DiacetoxyternorcholanvIamin als Sulfat aus und kann abgesaugt werden. Durch
diesen Prozeß wird eine weitgehende Reinigung erzielt. Erhalten wurden 24 g schwach,
gelb gefärbtes Aininstilfat.
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Man nimmt das Aminsulfat in 5o ccin Methanol auf, versetzt mit der
nötigen Menge
15°/oiger methylalkoholischer Kalilauge und viel Äther.
Die Ätherlösung des Amins wird hierauf mehrmals mit Wasser gewaschen und mit Sulfat
getrocknet. Durch Umsatz mit der berechneten Menge ätherischer unterchloriger Säure
(4_l6 ccm einer Lösung, die im Kubikzentimeter o,oii3 g unterchlorige Säure enthält)
bei Gegenwart von Natriumsulfat erhält man die Chlorylverbindung, die durch Einengen
im Vakuum bei 2o° vom Lösungsmittel befreit wird.
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Die rohe amorphe Chlorylverbindung wird in 36o ccm absolutem Äthanol
aufgenommen und mit einer Äthylatlösung aus i8 g Natrium und 36o ccm absolutem Äthanol
2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach einigen Minuten setzt starke Abscheidung von
Kochsalz ein. Man gießt die Lösung des entstandenen Imins in viel verdünnte Schwefelsäure
und läßt zur Hydrolyse über Nacht stehen. Am nächsten Morgen ist der Kolben erfüllt
von einem Brei aus feinen, nadelförmigen Kristallen. Das 3-i2-Dioxypregnanon wird
durch Ausäthern isoliert. Erhalten wurden. 12 g Rohprodukt. Die Substanz ist stickstofffrei
und kristallisiert beim Anreiben mit absolutem Äther. Durch Umlösen aus verdünntem
Methanol unter Verwendung von Tierkohle erhält man ein rein weißes Produkt vom Schmelzpunkt
172° (Nadeln). Aus Äther, Aceton kristallisiert die Substanz in feuerkeilartigen
Kristallen. Schmelzpunkt 17z°.
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3. 24,5 -.rohe, nicht kristallisierte Triacetoxybisnorcholansäure
erhitzt man mit 36o ccm Benzol und 72 g Thionylchlorid während 21/2 Stunden zum
Sieden. Lösungsmittel und Thionylchlorid werden abgedampft und der Rückstand, ein
gelbes Hari, nochmals mit Benzol abgeraucht.
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Der Umsatz zum Azid erfolgt in 75 ccm Aceton mit einer Lösung von
7,7 g Natriumazid in 24 ccm Wasser durch io Minuten langes Schütteln bei o°. Es
wird in Wasser gegossen. Das ausgeschiedene Azid läßt sich absaugen. Man löst in
Toluol 'und trocknet mit Natriumsulfat.
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Beim Erhitzen der Toluollösung wird lebhaft Stickstoff entwickelt.
Nach einstündigem Sieden wird das Toluol abdestilliert. Man erhält das Isocyanat
als braunes Harz.
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Die Umwandlung zum Amin erfolgt durch einstündiges Turbinieren des
in 300 ccm Benzol -f- 300 ccm Äther aufgelösten 1°ohen Isocvanats
mit 500 g auf o° vorgekühlter 6o°/oiger Schwefelsäure. Man gießt in verdünnte
Natronlauge, äthert aus, wäscht und trocknet die Ätherlösung des freien Ainins mit
Natriumsulfat. Bei Zugabe von ätherischer Schwefelsäure fällt das Aminsulfat aus,
das abgesaugt und mit absolutem Äther nachgewaschen wird. Das Aminsulfat ist in
Wasser leicht löslich und hygroskopisch. Ausbeute 17,3 g Aminsulfat nach
nochmaligem Umfällen.
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Aus dem Sulfat wird, wie in Beispiel 2 beschrieben, eine absolut ätherische
Lösung des freien Amins hergestellt, die mit der berechneten Menge einer titrierten
Lösung von unterchloriger Säure in Äther bei Gegenwart von Natriumsulfat umgesetzt
wird. Die ätherische Lösung des Chlorylamins wird im Vakuum bei etwa 2o° eingedampft
und in 300 ccm absolutem Äthanol aufgenommen. Man setzt eine Äthvlatlösung
aus 16 g Natrium und 300 ccm Äthanol zu und erhitzt = Stunden zum Sieden.
Nach einigen Minuten beginnt die Abscheidung von Natriumchlorid, während die Lösung
sich dunkel färbt. Nach dem Erkalten, wird in etwa 3 1 verdünnte Schwefelsäure gegossen.
Es findet keine Ausscheidung statt. .Nach 24stündigem Stehen schüttelt man wiederholt
mit Essigäther und Äther aus. Die Auszüge werden mit Sodalösung gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Man erhält so 7,6 - 3, 7, 12-Trioxypregnanon als Rohprodukt. Die
Substanz ist stickstofffrei und gibt ein in Äther schwer lösliches Semicarbazon.
Durch Digerieren mit Äther kann eine weitgehende Reinigung erzielt werden.