-
TECHNISCHES
GEBIET DER ERFINDUNG
-
Die
Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung
einer Gefäßerkrankung
und anderer Krankheiten, die durch Infektion mit Chlamydia pneumoniae
entstehen, verschlimmert werden oder damit verbunden sind.
-
TECHNISCHER
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
-
Gefäßerkrankung
bleibt weltweit eine Hauptursache von Morbidität und Mortalität. Die Entwicklung
von atheromatöser
Plaque innerhalb von Gefäßwänden, gefolgt
von Komplikationen wie z. B. Plaqueruptur mit Aktivierung der Gerinnungskaskade und
des Gefäßverschlusses,
die zur Infarktbildung von entferntem Gewebe führen, ist für den Großteil von Myokardinfarkt, ischämischem
Schlaganfall und anderen ischämischen
Gewebeverletzungen verantwortlich. Die konventionelle Therapie für Gefäßerkrankung
sucht die Bildung von Blutgerinnseln zu verhindern oder umzukehren
oder Risikofaktoren für Gefäßerkrankung
zu verringern, wie z. B. Dyslipidämie oder Hypertonie. Chlamydia
pneumoniae ist ein kürzlich
beschriebener Mikroorganismus, der in atherosklerotischer Plaque
identifiziert und im Zusammenhang mit Gefäßerkrankungen belastet worden ist.
Er ist ein obligat intrazellulärer
pathogener Keim, der innerhalb von Makrophagen und Endothelzellen wächst. Infektion
mit C. pneumoniae ist durch intrazelluläre Persistenz im Anschluß an die
Infektion charakterisiert. Etwa 50% der Bevölkerung sind im Erwachsenenalter
seropositiv für
C. pneumoniae, und die meisten Personen erwerben die Infektion über den
Atemweg. Jedoch nicht alle mit C. pneumoniae infizierten Personen
entwickeln eine Gefäßerkrankung.
Erfassungsraten des Mikroorganismus lagen im Bereich von 20 bis
60% von Stellen in atherosklerotischem Gewebe, und die Organismen
sind aus normalem Gefäßgewebe
nicht erfaßt
worden. Es sind Tiermodelle entwickelt worden, in denen Infektion
mit C. pneumoniae die Entwicklung von atherosklerotischer Plaque
nach sich zieht. Bisher sind jedoch die Kochschen Postulate für C. pneumoniae
bei humaner atherosklerotischer Gefäßerkrankung nicht erfüllt worden,
und dies ist zum Teil eine Folge der gravierenden Natur von Challenge-Tests
sowie der Tatsache, daß der
Organismus ein obligat intrazelluläres Pathogen ist. Es sind zwei
begrenzte therapeutische Studien veröffentlicht worden, bei denen
anscheinend ein Nutzen nach einer Monotherapie mit einem Makrolid-Antibiotikum
erzielt wird. In einer dieser Studien (Gupta S., et al., Circulation
1997, 96, 404–407)
wurde Azithromycin verwendet, und der Nutzen wurde nach der Initialtherapie
nicht aufrechterhalten. In der anderen Studie (Gurfinkel E., et
al., Lancet, 1997, 350, 404–407)
wurde Roxithromycin als ausschließliche Therapie verwendet,
und in begrenzten Zahlen wurde ein Nutzen beschrieben, obwohl noch
keine Berichte über
Langzeitbeobachtung vorliegen. In einer weiteren Studie (Sinisato
J., et al., J. Antimicrob. Chemother., 1998, 41, 85–92) wurden Tetracyclin-Antibiotika
als Monotherapie eingesetzt, und es wurde kein klinischer Nutzen
festgestellt.
-
Im
Fall von "schwer
ausrottbaren" intrazellulären Pathogenen
hat die weitverbreitete Anwendung einzelner Antibiotikaregime schwerwiegende
mögliche
Folgen für
die Bevölkerung
in ihrer Gesamtheit sowie für
Einzelpersonen, die resistente Infektionen entwickeln können. Wichtige
Beispiele dieser Probleme in anderen Bereichen der klinischen Praxis
sind unter anderem Tuberkulose-, Lepra- und Heliobacter pilori-Infektionen.
Ein weiteres Merkmal von größtenteils
intrazellulären
Infektionen, wie z. B. denjenigen, bei denen Kombinationsregime
in Gebrauch gekommen sind, steht im Zusammenhang mit dem Begriff der "Suppression" gegenüber der "Eradikation" bzw. Vernichtung
nach einer Behandlung. Obwohl ein Behandlungsablauf mit Makroliden
bei der Behandlung von C. pneumoniae klinisch zu einer scheinbar meßbaren frühen Besserung
führen
kann, bleibt für
die Patienten die Gefahr einer Rekrudeszenz bzw. eines Rückfalls
der intrazellulären
Infektion bestehen, die lediglich unterdrückt statt ausgeheilt worden
ist. Mit erneutem Wachstum der Bakterien tritt die Krankheit wieder
auf, und die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf die wiederholte
Therapie vermindert sich, mit dem Schreckgespenst der Resistenz
gegen antimikrobielle Mittel. Ferner kann die weitverbreitete Anwendung
einzelner Antibiotikaregime zu größerer Resistenz unter C. pneumoniae
und anderen wichtigen Humanpathogenen als den gerade behandelten führen. Bis
jetzt ist nicht erkannt worden, daß die antibiotische Monotherapie,
die zu einer vorübergehenden
Besserung bei klinischen Parametern führen konnte, tatsächlich ein
Anzeichen der Suppression des Bakerienwachstums war, mit wahrscheinlichem Eintritt
der Bakterien in eine mehr intrazelluläre, aber chronische Infektionsphase.
-
Es
besteht daher ein Bedarf an Methoden zur Behandlung von Zuständen, die
mit der Infektion durch C. pneumoniae und ähnliche suszeptible Mikroorganismen
verbunden sind, welche die Initialinfektion behandeln, um die chronische
Phase mit ihren Konsequenzen der fortdauernden Erkrankung und erhöhten bakteriellen
Resistenz zu verhindern.
-
Die
Erfinder haben festgestellt, daß ein
Arzneimittelkombinations-Therapieregime gut toleriert wird und bei
der Auflösung
von Infektionen, die durch Clamydia-Spezies und ähnliche suszeptible Mikroorganismen
und besonders C. pneumoniae verursacht werden, im Vergleich zur
Monotherapie eine hervorragende klinische Wirksamkeit aufweisen.
Tatsächlich
heilt die erfindungsgemäße Behandlungsmethode
mit größerer Wahrscheinlichkeit
die Infektion aus, statt sie nur zu unterdrücken, und verhindert mit größerer Wahrscheinlichkeit
die Entwicklung resistenter Isolate.
-
Die
Anwendung mehrerer Antibiotika für
C. pneumoniae war vor dem Datum der vorliegenden Erfindung nicht
untersucht worden. Fachleute auf dem Gebiet, die klinische Versuche
vor und nach dem Datum der vorliegenden Erfindung eingeleitet haben,
haben nur Regime mit Einzelwirkstoffen angewandt. Vor dem Datum
der vorliegenden Erfindung war die Anwendung von Regimen mit mehreren
Antibiotika für
die Behandlung von Chlamydia pneumoniae, anderen Chlamydia-Spezies
und ähnlichen
suszeptiblen Mikroorganismen nicht als notwendig oder wünschenswert
angesehen worden. Außerdem
gab es in der Vergangenheit zwar Therapien für derartige Infektionen, die
früher
als zulänglich
angesehen wurden, aber die Erfinder haben beobachtet, daß im Lauf der
Zeit eine Änderung
der Empfindlichkeit von Bakterien in Gemeinschaften zu "schwer heilbaren" Infektionen eingetreten
ist, welche die Erfindung und Entwicklung aggressiverer und dennoch
sicherer Therapien erfordern. Es ist eine Aufgabe der vorliegenden
Erfindung, eine derartige verbesserte Therapie bereitzustellen.
-
ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
-
Dementsprechend
bietet die vorliegende Erfindung in einer ersten Ausführungsform
die Verwendung eines ersten antibiotischen oder antimikrobiellen
Mittels, das unter Azithromycin, Clarithromycin und Roxithromycin
ausgewählt
ist, eines zweiten antibiotischen oder antimikrobiellen Mittels,
bei dem es sich um ein Rifamycin handelt; und eines dritten antibiotischen
oder antimikrobiellen Mittels, bei dem es sich um Doxycyclin handelt,
für die
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung einer chronischen
Infektion durch Chlamydia pneumoniae bei einem Patienten der eine
solche Behandlung benötigt.
-
AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
-
In
der gesamten vorliegenden Patentbeschreibung ist das Wort "aufweisend" in der Bedeutung "hauptsächlich,
aber nicht unbedingt ausschließlich
enthaltend" zu verstehen.
Varianten wie z. B. "weisen
auf" oder "weist auf" sind in der entsprechenden
Bedeutung zu verstehen.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen zur
Behandlung von Patienten bereit, die nach Infektion mit C. pneumoniae entweder
an einer Gefäßerkrankung
leiden oder für welche
die Gefahr einer Gefäßerkrankung
besteht. Die Behandlung führt
zu einer Ausheilung der Infektion und zur Rückbildung des klinischen Zustands.
Die Erfindung bietet ferner Kombinationen von antimikrobiellen Mitteln,
die gegen C. pneumoniae wirksam sind. Die Erfindung bietet daher
pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung nicht nur von Gefäßkomplikationen
von Chlamydia-Infektionen, sondern
auch von Erkrankungen, die aus derartigen Infektionen resultieren
oder durch sie verschlimmert werden. Zu diesen Erkrankungen gehören Asthma, chronische
obstruktive Lungenerkrankung, Demenz, Harnwegsinfektionen und gynäkologische
Schleimhautinfektionen durch Chlamydia.
-
Folglich
bietet die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen für die Ausheilung
von persistierenden Chlamydia-Infektionen bei Personen mit Erkrankungen,
die eine Manifestation der Infektion sind oder zu denen die Infektion
beiträgt.
Diese Erkrankungen sind unter anderem atherosklerotische Gefäßerkrankungen,
die Koronararterien, die Aorta, die Halsschlagader und andere Arterien
befallen, einschließlich
Erkrankungen der Nierenblutgefäße und des
Glomerulums, Aortengefäßerkrankung,
periphere Gefäßerkrankung,
Halsschlagader- oder Hirngefäßerkrankungen,
Vorhofflimmern und andere Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt, instabile
oder stabile Angina, Herzklappenerkrankung, Kardiomyopathie, Myokarditis
und Vaskulitis; Infektion der oberen oder unteren Atemwege; Lungenentzündung; Asthma;
chronische Luftdurchflußeinschränkung; Sarkoidose,
Lungenkarzinom; granulomatöse
Hepatitis; Demenz und gynäkologische
und urologische Schleimhautinfektionen.
-
Ferner
sind die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen zusätzlich
zu ihrer Anwendung bei Chlamydia-Infektionen von Nutzen für klinische
Syndrome, die aus einer Infektion durch Mycoplasma, Bartonella,
Leptospirose und Q-Fieber resultieren.
-
In
allgemeiner Form betrifft die vorliegende Erfindung die Behandlung
von Patienten mit einer früheren
oder aktuellen Infektion mit C. pneumoniae durch Verabreichung einer
Kombination von Antibiotika oder antimikrobiellen Mitteln, wie in
Anspruch 1 definiert. Eine Hauptanwendung der vorliegenden Erfindung
ist die zur Behandlung von Patienten mit Gefäßerkrankung oder Gefährdung durch
Gefäßerkrankung
nach Infektion mit C. pneumoniae.
-
In
anderer Form bietet die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung
zur Behandlung eines mit Infektion durch Chlamydia pneumoniae verbundenen
Zustands bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, wobei
die Zusammensetzung Azithromycin, Rifampicin und Doxycyclin aufweist.
-
In
einer weiteren Form bietet die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung
zur Behandlung eines mit Infektion durch C. pneumoniae verbundenen
Zustands bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, wobei
die Zusammensetzung Clarithromycin, Rifampicin und Doxycyclin aufweist.
-
In
der pharmazeutischen Zusammensetzung ist vorzugsweise das zweite
Antibiotikum oder antimikrobielle Mittel mit einer pharmazeutisch
akzeptierbaren Beschichtung versehen.
-
In
einer Form der pharmazeutischen Zusammensetzung sind die Beschichtung
oder die Beschichtungen so angepaßt, daß sie eine Freisetzung der
ersten und zweiten Antibiotika oder antimikrobiellen Mittel in ersten
und zweiten Milieus im Magen-Darm-Kanal eines Patienten verursachen,
dem die Zusammensetzung verabreicht wird, wobei eine wirksame Menge
des ersten Antibiotikums oder antimikrobiellen Mittels aus dem ersten
Milieu in die Blutbahn des Patienten absorbiert werden kann und
eine wirksame Menge des zweiten Antibiotikums oder antimikrobiellen
Mittels aus dem zweiten Milieu in die Blutbahn des Patienten absorbiert
werden kann.
-
In
einer anderen Form der pharmazeutischen Zusammensetzung weist die
Zusammensetzung ferner ein drittes Antibiotikum oder antimikrobielles
Mittel auf, das mit einer dritten pharmazeutisch akzeptierbaren
Beschichtung versehen ist. Typischerweise ist die dritte Beschichtung
so angepaßt, daß sie eine
Freisetzung des dritten Antibiotikums oder antimikrobiellen Mittels
in einem dritten Milieu des Magen-Darm-Kanals eines Patienten verursacht, dem
die Zusammensetzung verabreicht wird, wobei eine wirksame Menge
des dritten Antibiotikums oder antimikrobiellen Mittels aus dem
dritten Milieu in die Blutbahn des Patienten absorbiert werden kann.
-
Vorzugsweise
ist in dieser Form der pharmazeutischen Zusammensetzung das erste
Antibiotikum oder antimikrobielle Mittel Azithromycin, Clarithromycin
oder Roxithromycin, das zweite Antibiotikum oder antimikrobielle
Mittel ist ein Rifamycin, vorzugsweise Rifampicin, und das dritte
Antibiotikum oder antimikrobielle Mittel ist ein Doxycyclin.
-
Bei
einem besonders bevorzugten Behandlungsverfahren werden Azithromycin,
in einer Menge von 500 mg pro Tag, Rifampicin in einer Menge von 300
mg pro Tag und Doxycyclin in einer Menge von 100 mg pro Tag verabreicht;
wobei die Verabreichung vier Wochen lang täglich erfolgt.
-
Bei
einem weiteren besonders bevorzugten Behandlungsverfahren werden
Clarithromycin mit 500 mg pro Tag, Rifampicin mit 300 mg pro Tag
und Doxycyclin mit 100 mg pro Tag verabreicht; wobei die Verabreichung
4 Wochen lang täglich
oral erfolgt.
-
Eine
bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung enthält
Azithromycin in einer Menge von 250 mg, Rifampicin in einer Menge von
150 mg und Doxycyclin in einer Menge von 50 mg.
-
Eine
weitere bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung enthält
Clarithromycin in einer Menge von 250 mg, Rifampicin in einer Menge
von 150 mg und Doxycyclin in einer Menge von 100 mg.
-
Beispiele
der Rifamycin-Klasse von antimikrobiellen Mitteln, die sich zur
Verwendung bei den erfindungsgemäßen Verfahren
und pharmazeutischen Zusammensetzungen eignen, sind unter anderem
Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin.
-
Die
bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Dosen der Antibiotika
oder antimikrobiellen Mittel sind in Übereinstimmung mit ihren allgemein bekannten
und etablierten sicheren Dosierungsbereichen, wenn sie in Monotherapie
zur Behandlung anderer Leiden eingesetzt werden.
-
Derartige
Dosierungen für
Antibiotika oder antimikrobielle Mittel sind praktischen Ärzten bekannt und
liegen im Bereich von 0,0005 bis 50 g pro Tag, in Abhängigkeit
von dem Mittel. Sichere Dosierungen von Antibiotika und antimikrobiellen
Mitteln zur Verwendung bei den erfindungsgemäßen Verfahren werden z. B.
in Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 31. Auflage (The Royal Pharmaceutical
Society, London, 1996) beschrieben. Die Verabreichung kann oral,
intravenös,
intraarteriell, intramuskulär,
durch Inhalation, topisch und subkutan erfolgen. Typischerweise
erfolgt die Verabreichung auf oralem Wege. Die Verabreichung jedes
der Antibiotika oder antimikrobiellen Mittel kann in einer einzigen
Tagesdosis oder in zwei oder mehreren Dosen täglich erfolgen. Typischerweise
werden die Antibiotika oder antimikrobiellen Mittel dem Patienten
im wesentlichen gleichzeitig verabreicht, brauchen aber nicht gleichzeitig
verabreicht zu werden.
-
Pharmazeutische
Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung enthalten typischerweise die Wirkstoffe in Anteilen von
10% bis 100% der jeweiligen Tagesdosen, typischer von 20 bis 50% der
Tagesdosen.
-
Typischerweise
wird die Kombination aus einem ersten und einem zweiten Antibiotikum
und wahlweise einem oder mehreren zusätzlichen Antibiotika oder antimikrobiellen
Mitteln 1 bis 28 Tage lang verabreicht. Die Behandlung kann jedoch,
wie dies unter bestimmten klinischen Umständen besonders bei zuvor behandelten
Patienten indiziert sein kann, bis zu 6 Monaten fortgesetzt werden.
Eine weiter verlängerte
Therapie kann bei Patienten indiziert sein, die wegen Intoleranz
gegenüber
einem der antimikrobiellen Mittel in der Zusammensetzung keine Initialtherapie
mit ausreichenden Dosen erhalten können, bei Patienten, die einen
Rückfall
ihres klinischen Zustands erleiden, oder bei Patienten, bei denen
eine fortdauernde Entzündung
oder fortdauernde Entzündungsmarker
nachgewiesen werden.
-
Die
Behandlung von Zuständen,
die mit C. pneumoniae verbunden sind, wird typischerweise so lange
fortgesetzt, bis die folgenden Zustände bei dem Patienten festgestellt
werden: Nachweis von C. pneumoniae im peripheren Blut durch PCR
(Polymerasekettenreaktion) reduziert auf nicht nachweisbare Werte;
Normalisierung von Entzündungsmarkern einschließlich ESR
(Blutsenkungsgeschwindigkeit = BSG), CRP (C-reaktives Protein) und
Serumamyloid-A-Protein; Reduktion des C. pneumoniae IgA-Titers und
Reduktion des C. pneunoniae IgG-Titers; Verschwinden von erkennbarer
C. pneumoniae aus Darm- oder
Bronchialbiopsien nach Antigen-Nachweismethoden oder molekularen
Methoden; Verschwinden von C. pneumoniae aus Sputum- oder Stuhluntersuchungen
nach Antigen-Nachweismethoden oder molekularen Methoden. Ähnliche
diagnostische Indikatoren werden zur Überwachung der Wirksamkeit
eines erfindungsgemäßen Behandlungsverfahrens
für ähnliche
suszeptible Mikroorganismen wie C. pneumoniae genutzt.
-
Vorzugsweise
folgt auf die Initialbehandlung eine Erhaltungstherapie mit intermittierender
Dosierung von kombinierten Antibiotika auf periodischer Basis, die
im Bereich von einem weiteren Tag oder mehreren Tagen pro Monat über weitere
Monate oder Jahre liegen kann. Bei einigen Patienten können latente
oder persistierende Organismen die Verlängerung von Behandlungsregimen über viele
Jahre erfordern.
-
In
einer bevorzugten Form bietet die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen,
die in einem Format dargeboten werden, das sich für bestimmte
klinische Umstände
eignet. Zum Beispiel werden für
Patienten mit Gefäßerkrankung,
atypischen Pneumoniesyndromen oder entzündlicher Beckenerkrankung diese
speziellen Verabreichungsmethoden empfohlen. Wie weiter unten ausführlicher beschrieben,
können
erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzungen in Einzeldosierungsformen bereitgestellt werden,
welche die Wirkstoffe in die Blutbahn eines Patienten freisetzen,
dem sie auf kontrollierte Weise verabreicht werden, um einen plötzlichen
Anstieg der Plasmakonzentration der Mittel zu verhindern, der auftreten
würde,
wenn sie beispielsweise als separate Tabletten verabreicht würden. Da
Patienten mit Leiden wie den oben an Beispielen dargestellten häufig unwohl
sind und oft eine weitere Therapie erhalten, besteht die Vorstellung, daß diese
Verbesserungen der Medikamentenabgabe ungünstige Erfahrungen durch Patienten
einschließlich
einer Unverträglichkeit
des Magen-Darm-Kanals vermindern und Wechselwirkungen mit einer
anderen Begleittherapie minimieren. Die weiter unten beschriebene
kombinierte Verpackung dürfte
gleichfalls die Komplianz und daher die klinischen Ergebnisse verbessern.
-
Eine
pharmazeutische Zusammensetzung kann in sequentieller bzw. Mehrphasenverpackung für jedes
antimikrobielle Mittel oder in komplianzverbessernder Tagesverpackung
bereitgestellt werden, in der antimikrobielle Mittel innerhalb einer
gemeinsamen Kapsel oder Tablette formuliert werden. In einer weiteren
Form wird eine Sequenzpackung von Medikamenten für intravenöse oder intramuskuläre Anwendung,
gefolgt von oraler Anwendung, bereitgestellt.
-
In
einer Behandlungsform weist die Behandlung ferner die Verabreichung
einer oder mehrerer Medikamente auf, die bei der Behandlung von
Koronar- und anderen Gefäßerkrankungen
eingesetzt werden.
-
In
einer weiteren Behandlungsform weist die Behandlung ferner die Verabreichung
eines oder mehrerer Medikamente auf, die bei der Eradikation intrazellulärer Pathogene
wichtige Wirtsabwehrmechanismen verstärken.
-
Vorzugsweise
schließt
die Behandlung von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankung ferner
die Verabreichung eines oder mehrerer zusätzlicher Mittel ein, die unter
selektiven und nichtselektiven Cyclooxygenasehemmern, wie z. B.
Aspirin; anderen Antithrombozyten-Medikamenten, wie z. B. Ticlopidin oder
Clopidogrel; Betablockern; Antiarrhythmika; Calciumkanalblockern
oder gerinnungshemmenden Medikamenten, wie z. B. Coumadin; Nitratmedikamenten
und HMG-CoAReduktasehemmern
ausgewählt
sind. Beispiele von Betablockern sind unter anderem Inderal, Metropolol
und Atenolol; Beispiele von Antianhythmika sind unter anderem Amiodaron, Lignocain,
Sotalol und Flecanid; Beispiele von Calciumkanalblockern sind unter
anderem Amlodipin, Diltiazem und Verapamil; Beispiele von Nitratmedikamenten
sind unter anderem Isosorbid-Mononitrat und Nitroglycerin.
-
Die
Behandlung von Patienten, die unter Umständen eine persistierende Chlamydia-Infektion aufweisen,
kann ferner die Verabreichung eines oder mehrerer Immunantwortmodifikatoren
einschließen, die
unter Cytokinen, einschließlich
Interleukin 1, Interleukin 2, Interleukin 3, Interleukin 4, Interleukin
5, Interleukin 6, Interleukin 7, Interleukin 8, Interleukin 9, Interleukin
10, Interleukin 11, Interleukin 12, Interleukin 13, Interleukin
14, Interleukin 15, Interleukin 16, Interleukin 17, Interleukin
18, Interleukin 19, Interleukin 20; koloniestimulierenden Faktoren,
einschließlich
G-CSF, GM-CSF: Tumornekrosefaktoren alpha und beta; Interferon alpha,
beta und gamma; Peptiden, die an Makrophagen- und Lymphozyten- Oberflächenrezeptoren
binden; Glycoproteinen, die Cytokine nachbilden; und anderen Mediatormolekülen ausgewählt sind.
-
Die
Behandlung kann ferner die Verabreichung eines oder mehrerer anderer
Medikamente mit immunosuppressiver Wirkung einschließen, wenn eine
aktive Entzündung
oder unangemessen einseitige und schädliche Wirtsimmunantworten
vorhanden sind. Beispiele geeigneter Medikamente mit immunosuppressiver
Wirkung sind unter anderem Prednison und verwandte Steroide, Azathioprin,
Mofetilmycofenolat und verwandte Purinantagonisten, Cyclophosphamid
und verwandte Alkylierungsmittel, Methotrexat und verwandte Folatantagonisten,
Thalidomid, Chloroquin und verwandte Antimalariaverbindungen, Levamisol,
Cyclosporin A und ähnliche
Immunosuppressiva einschließlich
Rapamycin und FK506.
-
Ähnlich können die
pharmazeutischen Zusammensetzungen fenrer ein oder mehrere weitere Medikamente
enthalten, die bei der Behandlung von Koronar- und anderen Gefäßerkrankungen
verwendet werden, und/oder ein oder mehrere weitere Medikamente,
die bei der Eradikation intrazellulärer Pathogene wichtige Wirtsabwehrmechanismen
verstärken,
wobei derartige Medikamente weiter oben ausführlicher beschrieben wurden.
-
Dosierungen
weiterer Mittel, wie z. B. derjenigen, die weiter oben durch Beispiele
erläutert
wurden, entsprechen bei Anwendung in den erfindungsgemäßen Verfahren
ihren allgemein bekannten und etablierten sicheren Dosierungsbereichen.
Derartige Dosierungen sind praktischen Ärzten bekannt und werden z.
B. in Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 31. Auflage (The Royal
Pharmaceutical Society, London, 1996) beschrieben.
-
Die
gemeinsam verabreichten Antibiotika oder antimikrobiellen Mittel
können
jeweils als getrennte Medikamente dem Patienten verabreicht und von
diesem aufgenommen werden, z. B. in Form getrennter Tabletten, Kapseln
oder Kissen, oder als getrennte, intravenös verabreichte Mittel. Derartige
Tabletten oder Kapseln können
z. B. in einer komplianzverbessernden Packung von getrennten Behältern verpackt
und dem Patienten verabreicht werden. Alternativ können getrennte
Tabletten, Kapseln usw. in Durchdrückpackungen verpackt werden,
die so ausgelegt sind, daß sie
den Patienten zur Einhaltung des Dosierungsprotokolls anleiten.
Falls z. B. ein erfindungsgemäßes Verfahren
die Verabreichung von drei verschiedenen Medikamenten erfordert,
kann eine Durchdrückpackung
aufgebaut werden, um die drei verschiedenen Medikamente in der Durchdrückpackung
so unterzubringen, daß dem
Patienten eine Morgendosis jedes der drei Medikamente, eine Mittagsdosis
von zwei Medikamenten und wieder eine Abenddosis der drei Medikamente
verordnet wird. In einer solchen Anordnung könnte jeder Durchdrückpackungsstreifen
von Medikamenten eine Tagestherapie bilden, wodurch die Wahrscheinlichkeit
der Befolgung der Vorschrift durch den Patienten verbessert wird.
Weitere Varianten der beschriebenen Anordnung entsprechend dem gewünschten
Dosierungsprotokoll bieten sich ohne weiteres an.
-
Alternativ
kann, um die Verabreichung der Medikamente an den Patienten und
die Einhaltung des Dosierungsprotokolls durch den Patienten weiter zu
vereinfachen, die Medikamentenkombination in Form von Mikroteilchen
oder Mikrogranulat bereitgestellt werden, typischerweise in Mikrokapseln,
und eine vorgegebene Masse jedes Medikaments, vorzugsweise in ihrer
mikrogekapselten Form, kann in eine einzige Kapsel oder Tablette
eingeschlossen werden. Alternativ können die Medikamente zu getrennten
Tabletten oder Kapseln formuliert werden, die dann in eine einzige
größere Tablette
oder Kapsel als endgültige
Dosierungsform eingeschlossen werden. Auf diese Weise kann die oben
beschriebene Kombination von 2, 3 oder mehreren antimikrobiellen Mitteln,
wahlweise zusammen mit einem oder mehreren weiteren Medikamenten,
wie oben beschrieben, zu einer einzigen Dosierungsform vereinigt
werden, um den Medikationsvorgang zu vereinfachen und spezielle
Dosiskombinationen abzugeben, die gegenwärtig nicht in der Größe verfügbar sind,
in der Tabletten und Kapseln derzeit auf dem Markt angeboten werden.
-
Pharmazeutische
Zusammensetzungen können
ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptierbare Vehikel, Adjuvanzien,
Verdünnungsmittel
oder Träger
enthalten, die dem Fachmann allgemein bekannt sind.
-
Pharmazeutische
Zusammensetzungen können
durch dem Fachmann bekannte Mittel zur Herstellung von pharmazeutischen
Zusammensetzungen hergestellt werden, einschließlich Mischen, Mahlen, Homogenisieren,
Suspendieren, Auflösen, Emulgieren
und gegebenenfalls Vermischen der Wirkstoffe, wahlweise zusammen
mit einem oder mehreren Vehikeln, Verdünnungsmitteln, Trägern und
Adjuvanzien.
-
Für orale
Verabreichung kann eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form
von Tabletten, Bonbons, Pillen, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Pulvern,
einschließlich
lyophilisierten Pulvern, Lösungen,
Granulat, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Tinkturen vorliegen.
Formen mit langsamer Freisetzung oder verzögerter Freisetzung können gleichfalls
hergestellt werden, z. B. in Form von beschichteten Teilchen, mehrschichtigen
Tabletten oder Mikrogranulat.
-
Feste
Formen für
orale Verabreichung können
pharmazeutisch akzeptierbare Bindemittel, Süßungsmittel, Aufschlußmittel,
Verdünnungsmittel, Aromastoffe,
Beschichtungsmittel, Konservierungsmittel, Gleitmittel und/oder
Zeitverzögerungsmittel enthalten.
Geeignete Bindemittel sind unter anderem Gummiarabicum, Gelatine,
Maisstärke,
Tragantgummi, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose oder Polyethylenglycol.
Geeignete Süßungsmittel
sind unter anderem Saccharose, Lactose, Glucose, Aspartam oder Saccharin.
Geeignete Aufschlußmittel
sind unter anderem Maisstärke,
Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Xanthangummi, Bentonit, Alginsäure oder Agar.
Geeignete Verdünnungsmittel
sind unter anderem Lactose, Sorbitol, Mannitol, Dextrose, Kaolin, Cellulose,
Calciumcarbonat, Calciumsilicat oder Dicalciumphosphat. Geeignete
Aromastoffe sind unter anderem Pfefferminzöl, Wintergrünöl, Kirsch-, Orange- oder Himbeeraroma.
Geeignete Beschichtungsmittel sind unter anderem Polymere oder Copolymere
von Acrylsäure
und/oder Methacrylsäure
und/oder ihre Ester, Wachse, Fettalkohole, Zein, Schellack oder
Gluten. Geeignete Konservierungsstoffe sind unter anderem Natriumbenzoat,
Vitamin E, α-Tocopherol,
Ascorbinsäure,
Methylparaben, Propylparaben oder Natriumbisulfit. Geeignete Gleitmittel
sind unter anderem Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumoleat, Natriumchlorid
oder Talkum. Geeignete Zeitverzögerungsmittel
sind unter anderem Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat.
-
Flüssige Formen
für orale
Verabreichung können
außer
den Wirkstoffen einen flüssigen
Träger enthalten.
Geeignete flüssige
Träger
sind unter anderem Wasser, Öle,
wie z. B. Olivenöl,
Erdnußöl, Sesamöl, Sonnenblumenöl, Färberdistelöl, Arachisöl, Kokosnußöl, flüssiges Parafin,
Ethylenglycol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Ethanol, Propanol,
Isopropanol, Glycerin, Fettalkohole, Triglyceride oder Gemische
davon.
-
Suspensionen
für orale
Verabreichung können
ferner Dispersionsmittel und/oder Suspensionsmittel enthalten. Geeignete
Suspensionsmittel sind unter anderem Natriumcarboxymethylcellulose,
Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon,
Natriumalginat oder Cetylalkohol. Geeignete Dispersionsmittel sind
unter anderem Lecithin, Polyoxyethylenester von Fettsäuren, wie
z. B. Stearinsäure,
Polyoxyethylensorbitolmono- oder -dioleat, -stearat oder -laurat,
Polyoxyethylensorbitanmono- oder -dioleat, -stearat oder -laurat
und dergleichen.
-
Emulsionen
für orale
Verabreichung können ferner
einen oder mehrere Emulgatoren enthalten. Geeignete Emulgatoren
sind unter anderem Dispersionsmittel, wie sie oben als Beispiele
angeführt
wurden, oder Pflanzengummis, wie z. B. Gummiarabicum oder Tragantgummi.
-
In
den pharmazeutischen Zusammensetzungen können Beschichtungen auf die
Medikamente aufgebracht werden, vorzugsweise, um die antimikrobiellen
Mittel differentiell an unterschiedliche Bereiche des Magen-Darm-Kanals
abzugeben. Die Beschichtungen können
z. B. auf Tabletten der Medikamente aufgebracht werden, die dann
zu einer einzigen Dosierungsform vereinigt werden, wie z. B. einer Tablette
oder Kapsel. Als weitere Möglichkeit
können die
Beschichtungen in einem Mikrokapselungsvorgang aufgebracht werden,
und die mikrogekapselten Medikamente können zu Tabletten oder Kapseln
formuliert werden, um alle mikrogekapselten Medikamente in einer
einzigen Dosierungsform bereitzustellen. Zum Beispiel können die
antimikrobiellen Mittel beschichtet werden, etwa durch Mikrokapselung,
so daß sie
mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten im Magenlumen, im distalen
Zwölffingerdarm
und darüber
hinaus freigesetzt werden – und
so die Absorption verstärken
und die Kreuzreaktion zwischen den Medikamenten vermindern. Typischerweise
wird in dieser Form ein Antibiotikum oder antimikrobielles Mittel
mit einer Beschichtung versehen, die seine Freisetzung in einem
Teil des Magen-Darm-Kanals maximiert, in dem es am wirksamsten absorbiert wird,
und die seine Freisetzung in anderen Teilen des Magen-Darm-Kanals
minimiert.
-
Zum
Beispiel kann in einer Zusammensetzung, die Azithromycin, Rifampicin
und Doxycyclin enthält,
das Azithromycin so mikrogekapselt werden, daß es sich im sauren Magenmilieu
auflöst,
während die
anderen beiden Wirkstoffe so mikrogekapselt werden, daß sie in
diesem Milieu im wesentlichen ungelöst bleiben, wobei das Doxycyclin
so beschichtet wird, daß es
unter den Bedingungen innerhalb des zweiten Teils des Zwölffingerdarms
freigesetzt wird, und wobei das Rifampicin so beschichtet wird,
daß es mehr
distal freigesetzt wird. Auf diese Weise werden die Mittel in Milieus
freigesetzt, wo sie leicht absorbiert werden und die Möglichkeit
einer Kreuzreaktion zwischen ihnen minimiert wird.
-
Als
weitere Möglichkeit
kann eine pharmazeutische Zusammensetzung als mehrschichtige Dosierungsform
bereitgestellt werden, in der die Antibiotika oder antimikrobiellen
Mittel in getrennten Schichten oder als Kern und eine oder mehrere
getrennte Schichten bereitgestellt werden, wobei die Wirkstoffe
durch mindestens eine Beschichtung voneinander getrennt sind, so
daß ein
in einer äußeren Schicht
bereitgestellter Wirkstoff in einem geeigneten Bereich des Magen-Darm-Kanals
zuerst in die Blutbahn eines Patienten freigesetzt wird und ein
oder mehrere weitere Antibiotika oder antimikrobielle Mittel in
einer oder mehreren inneren Schichten nacheinander freigesetzt werden,
wenn der erste Wirkstoff im wesentlichen freigesetzt worden ist
und eine Beschichtung, die ihn von dem anderen Wirkstoff oder den
anderen Wirkstoffen trennt, aufgelöst oder abgetragen worden ist.
-
Die
Bereiche des Magen-Darm-Kanals, in denen Antibiotika oder antimikrobielle
Mittel, die bei den erfindungsgemäßen Verfahren oder Zusammensetzungen
verwendet werden, am wirksamsten absorbiert werden, sind dem Fachmann
allgemein bekannt. Entsprechend sind geeignete Beschichtungen für pharmazeutische
Wirkstoffe zur Verzögerung
der Freisetzung der Substanzen, bis sie vorgegebene Milieus innerhalb
des Magen-Darm-Kanals erreichen, im allgemeinen dem Fachmann bekannt,
ebenso wie Verfahren zur Mikrokapselung bei derartigen Materialien.
Beispiele von Literaturstellen, die derartige Beschichtungen und
Verfahren beschreiben, sind Kirk-Othmer's Encyclopedia of Chemical Technology,
4. Aufl., Bd. 7, S. 274–300
(Wiley-Interscience, 1993) und darin zitierte Literaturstellen;
Remington's Pharmaceutical
Sciences, 18. Aufl., Kap. 90 und 91 (Mack Publishing Company, Easton,
Pennsylvania, 1990) und darin zitierte Literaturstellen; die australischen
Patentschriften Nr. 601974 und 603568 und darin zitierte Literaturstellen;
und die US-Patentschriften Nr. 5914132, 5910322 und 588550 und darin
zitierte Literaturstellen. Weitere relevante Literaturstellen sind
unter anderem die folgenden:
- Ranade, V.V., J. Clin. Pharmacol.,
1991, 31, 2–16;
- Smart, J.D., J. Pharm. Pharmacol., 1984, 36, 295;
- Hovgaard, L. und Brondsted, H., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier
Syst., 1996, 13, 185–223;
und
- Leopold, C.S., Pharm. Sci. Technol. Today, 1999, 2, 197–204.
-
Beispiele
von Beschichtungen zur gezielten Freisetzung einer pharmazeutischen
Substanz im Magen sind unter anderem modifizierte Cellulosen, wie
z. B. Hydroxymethylcellulose und Hydroxypropylcellulose, Polysaccharidgummis,
Tragantgummi, Natriumcarboxymethylcellulose, Chitosan, Acrylate und
Methacrylate. Falls die Freisetzung eines Antibiotikums oder antimikrobiellen
Mittels einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzung im Magen gewünscht
wird, brauchen das Antibiotikum oder antimikrobielle Mittel nicht
mit einer Beschichtung versehen zu werden. Eine Beschichtung zur
gezielten Freisetzung eines Antibiotikums oder antimikrobiellen
Mittels einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzung im Magen kann z. B. aus Polymeren bestehen, die
von der Röhm
GmbH, Deutschland, beziehbar sind und unter den Warenzeichen Eudragit
E, Eudragit RL und Eudragit RS vertrieben werden.
-
Beispiele
von Beschichtungen zur gezielten Freisetzung einer pharmazeutischen
Substanz im unteren Darm sind unter anderem darmlösliche Beschichtungen,
wie z. B. Methacrylsäure-Copolymere, Celluloseacetatphthalat,
Celluloseacetatsuccinat und Styrol-Maleinsäure-Copolymere (Agyilirah,
G.A., et al., in Polymers for Controlled Drug Delivery (Polymere
zur kontrollierten Medikamentenabgabe), S. 39–66; Tarcha, P.J., Hrsg., CRC
Press, Boca Raton (1991)).
-
Beispiele
von Beschichtungen zur gezielten Freisetzung einer pharmazeutischen
Substanz im Dickdarm sind unter anderem pH-beständige Polymerbeschichtungen,
wie z. B. Eudragit L und Eudragit S, und biologisch abbaubare Polymere,
wie z. B. Schellack, Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, und
modifizierte Cellulosephthalate, wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat,
Celluloseacetattrimellitat, Poly(vinylacetat/vinylalkohol)phthalat
und Celluloseacetoacetat-Mischester (US-Patentschrift Nr. 5811121).
-
Beschichtungen
können
auf die Wirkstoffe aus einer Lösung
in organischen Lösungsmitteln oder
wäßrigen organischen
Lösungsmitteln
aufgebracht werden. Die Beschichtungen können Additive enthalten, wie
z. B. Weichmacher, beispielsweise Phthalsäureester, wie etwa Dibutylphthalat,
Triacetin, Fettalkohole, wie z. B. Cetylalkohol, Zitronensäureester,
Dibutylsuccinat und dergleichen; teilchenförmige Dispersionsmittel, wie
z. B. Talkum und Titandioxid; und Färbemittel, wie z. B. Metalloxide
oder Farbstoffe. Lösungsmittel,
die eingesetzt werden können,
sind unter anderem Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Dichlormethan,
Diethylether, Ethylacetat und Gemische daraus. Die Auswahl des Lösungsmittels
wird in erster Linie durch die Löslichkeit des
Polymers und die Leichtigkeit der Verdampfung des Lösungsmittels
bestimmt. Auswahl und Anteil des Lösungsmittels, wahlweise des
Weichmachers, wahlweise inerter teilchenförmiger Feststoffe, und des
Beschichtungsverfahrens basiert auf dem konkreten Beschichtungsmaterial,
das gemäß Kriterien verwendet
wird, die dem Fachmann der einschlägigen Technik bekannt sind.
Beschichtungsverfahren sind dem Durchschnittsfachmann der einschlägigen Technik
bekannt und können
Anlagen wie z. B. Wirbelschichtanlagen, Lochpfannen und Sprühanlagen nutzen.
-
BEISPIELE
-
BEISPIEL 1: BEHANDLUNG
VON PATIENTEN MIT HERZKRANZGEFÄßERKRANKUNG
-
Zehn
Patienten im Alter von 48–75
hatten einen Myokardinfarkt erlitten und erhielten eine akute Therapie
mit thrombolytischen Mitteln. Anschließend wurde eine Koronarangiographie
und danach ein Stenting oder eine Koronararterien-Bypassoperation durchgeführt. Die
Grundlinien-Cholesterinwerte lagen relativ niedrig bei weniger als
5,5 mmol/l. Trotz guter konventioneller Behandlung entwickelte jeder Patient
innerhalb von 12 Monaten nach der Revaskularisierung eine rekurrente
Angina (pectoris), die durch Sestamibi-Belastungstests dokumentiert
wurde. Serologische Tests durch Mikroimmunfluoreszenz-Assays und
ELISA-Assays bestätigten
eine "persistierende" Infektion mit C.
pneumoniae mit erhöhten
IgA- und IgG-Antikörpertitern.
Die Patienten wurden einen Monat lang mit einer Kombination von Rifampicin
300 mg bd, Doxycyclin 100 mg zweimal täglich sowie Roxithromycin 150
mg zweimal täglich behandelt.
Die Symptome der ischämischen
Herzerkrankung verminderten sich im Anschluß an die Therapie, und Verlaufsuntersuchungen
durch Sestamibi-Belastungstests bestätigten die Verbesserung. 18 Monate
später
hatte keiner der Patienten einen Krankheitsrückfall oder einen Fortschritt
seiner Krankheit erlitten. Assays mononuklearer peripherer Blutzellen
zeigten eine Verminderung nachweisbarer C. pneumoniae-DNA (durch
Polymerasekettenreaktion; PCR) nach der Therapie, und die spezifischen IgA-Antikörperwerte
verminderten sich.
-
VERGLEICHSBEISPIEL 2:
BEHANDLUNG VON PATIENTEN MIT ATYPISCHER PNEUMONIE UND VORHOFFLIMMERN
-
Drei
Patienten im Alter von 40–72
waren ins Krankenhaus mit Fieber, Husten und Atemnot eingewiesen
worden. Sie hatten klinische und radiologische Symptome einer zweiseitigen
Pneumonie und wiesen bei arteriellen Blutgasuntersuchungen Anzeichen
einer erheblichen Hypoxie auf. Bei jedem Patienten wurde die Pneumonie
durch Serologie im akuten und im Rekonvaleszenzstadium untersucht,
und es wurde festgestellt, daß sie
auf C. pneumoniae zurückzuführen war.
Alle Patienten hatten einen rezenten Anfall von Vorhofflimmem. Die
Patienten wurden drei Wochen lang mit Doxycyclin 100 mg bd und Azithromycin
500 mg zweimal täglich
behandelt. Bei allen Patienten klang das Vorhofflimmern innerhalb
einer Woche ab, und die Pneumonie klang innerhalb von drei Wochen
ab. Ein Jahr später
hatte kein Patient einen Rückfall
des Vorhofflimmerns.
-
VERGLEICHSBEISPIEL 3:
BEHANDLUNG VON PATIENTEN MIT GEFÄßERKRANKUNG,
C. PNEUMONIAE-INFEKTION UND KREBS
-
An
einem 68 Jahre alten männlichen
Patienten waren bilaterale Karotisendarteriektomien durchgeführt worden.
Zwei Jahre später
entwickelte er eine Obstruktion des Hauptgallengangs. Ein Jahr später wurde
bei ihm ein Pankreaskopfkarzinom mit Lebermetastasen diagnostiziert.
Er erhielt eine palliative Dünndarmanastomose.
Er erkrankte an Angina (pectoris). Durch Mikroimmunfluoreszenztests
wurden bei ihm persistierende IgA- und IgG-Antikörper gegen C. pneumoniae gefunden.
Er lehnte eine zytotoxische Chemotherapie seines Pankreaskarzinoms ab.
Er begann eine Therapie mit 3 Millionen Einheiten Interleukin-2
(subkutan, 4 Tage jeden Monat), die Mycobacterium w abtötete (107 Organismen sc), und mit kombinierten Antibiotika,
einschließlich
Doxycyclin 100 mg täglich
(drei Wochen) und Roxithromycin 150 mg bd (drei Wochen). Die metastatischen
Läsionen des
Pankreaskarzinoms bildeten sich nach drei Monaten Therapie um mehr
als 80% zurück.
Sein CA19-9-Wert kehrte auf einen nicht nachweisbaren Wert zurück. Es wurde
festgestellt, daß zirkulierende CD4
T-Zellen, die vor der Cytokin-Therapie
kein TNF und Gamma-Interferon exprimiert hatten, drei Monate nach
der Cytokin-Therapie eine cytoplasmische Expression von TNF und
Gamma-Interferon aufwiesen. Seine Angina endete ohne EKG-Veränderungen und
trat nicht wieder auf. Drei Jahre später fühlt er sich nach wie vor gut,
ohne Angina, ohne Anzeichen von Gefäßerkrankung, und weist bei
Positronenemissionstomographie-Scans (PET) keine Anzeichen von Metastasen
auf. Die IgA-C. pneumoniae-Serologie ist negativ.
-
BEISPIEL 4: PHARMAZEUTISCHE
ZUSAMMENSETZUNG
-
Im
folgenden wird eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung
erläutert.
-
BESCHICHTUNG
VON DOXYCYCLIN
-
Eine
Lösung
von Eudragit L 100-55 (100 Gewichtsteile) und Dibutylphthalat (20
Gewichtsteile) wird in Isopropanol:Aceton:Wasser hergestellt (Gewichtsverhältnis 37:9:1;
1000 Gewichtsteile), und in der Lösung wird mikronisiertes Talkum
(40 Gewichtsteile) suspendiert. Die Lösung wird in einer Lochpfannenbeschichtungseinrichtung,
in der eine Auslaßluft/Bett-Temperatur
von etwa 30°C
gehalten wird, auf ein fein pulverisiertes handelsübliches
Doxycyclin-Präparat
aufgebracht, das Lactose als inerte Substanz (200 Gewichtsteile)
enthält.
-
BESCHICHTUNG
VON RIFAMPICIN
-
Eine
Lösung
von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (100 Gewichtsteile) und
Cetylalkohol (5 Gewichtsteile) in Aceton:Ethanol (Gewichtsverhältnis 2,5:1,
1300 Gewichtsteile) wird in einer Wirbelschichtvorrichtung mit oberhalb
der Wirbelschicht angeordneten Spritzpistolen auf ein fein pulvierisiertes Rifampicin-Präparat aufgebracht,
das Lactose als inerte Substanz (200 Gewichtsteile) enthält.
-
HERSTELLUNG
DER PHARMAZEUTISCHEN ZUSAMMENSETZUNG IN DOSIERUNGSFORM
-
Azithromycin,
beschichtetes Rifampicin und beschichtetes Doxycyclin in Gewichtsverhältnissen von
5:3:1 der Wirkstoffe werden vermischt, und Portionen des Gemischs
werden in Gelatinekapseln eingekapselt, die jeweils 125 mg Azithromycin,
75 mg Rifampicin und 25 mg Doxycyclin enthalten.