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I. Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft allgemein die transdermale Abgabe
therapeutischer Wirkstoffe unter Nutzung einer angelegten elektromotorischen Kraft
(EMK), gemeinhin als Iontophorese bezeichnet. Insbesondere betrifft
die Erfindung ein System zur Iontophorese, das in sich geschlossen
und quantitativ selbstbegrenzend ist. Das System ist vorzugsweise
in einem recht kleinen, auf der Haut getragenen Kissen untergebracht,
das Elektroden und einen therapeutischen Wirkstoff enthält. Beim
Auflegen auf die Haut schließt
das System einen Stromkreis und initiiert spontan das Fließen eines
galvanischen Stroms von gemessener, begrenzter Dauer entsprechend
einer gewünschten
Menge des zu verabreichenden therapeutischen Wirkstoffs. Das System
kann anoden- oder kathodenbegrenzt sein.
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II. Stand der Technik
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Der
Prozess der Iontophorese wurde von LeDuc im Jahr 1908 beschrieben
und hat seitdem kommerzielle Verwendung bei der Abgabe ionisch geladener
Verbindungen wie zum Beispiel Pilocarpin, Dexamethason und Lidocain
gefunden. Bei diesem Abgabeverfahren werden positiv geladene Ionen
an der Stelle einer Anode eines elektrolytischen elektrischen Systems über die
Haut bewegt, während
negativ geladene Ionen an der Stelle einer Kathode eines elektrolytischen
elektrischen Systems über
die Haut bewegt werden.
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Bei
iontophoretischen Vorrichtungen sind die Anwendungsdauer und die
Stärke
des Stromflusses (in der Regel in Einheiten von Milliampere-Minuten angegeben)
zwischen der Anode und der Kathode direkt mit der Menge des verabreichten
Arzneistoffs korreliert. Die Effizienz der Arzneistoffabgabe in
einem iontophoretischen System kann anhand des Anteils des Stroms,
der durch das Arzneistoffmolekül transportiert
wird, relativ zu dem Strom, der von konkurrierenden medikamentenfreien
Ionen mit der gleichen Ladung wie das Medikament transportiert wird, gemessen
werden.
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Derzeit
enthalten Iontophoresevorrichtungen herkömmlicherweise zwei Elektroden,
die an einen Patienten angeschlossen sind und jeweils über einen Draht
mit einem mikroprozessorgesteuerten elektrischen Instrument verbunden
sind. Ein herkömmliches
Iontophoresesystem ist in 1 veranschaulicht.
Das Medikament wird unter einer oder unter beiden der Elektroden
angeordnet, um bei Aktivierung des Instruments in den Körper abgegeben
zu werden. Das Instrument ist darauf ausgelegt, den Stromfluss und
die Anwendungsdauer zu regeln. Beispiele solcher Instrumente sind
in den US-Patenten Nr. 5,254,081 und 5,431,625 beschrieben. Die
Energie für
diese Vorrichtungen kommt in der Regel aus Gleichstrombatterien,
die, wenn sie Strom zu dem mikroprozessorgesteuerten Schaltungsaufbau
führen,
das Anlegen einer Spannung an die Elektroden ermöglichen, um einen geregelten
Stromfluss zu erzeugen. Die automatische Steuerung des Stromflusses
und der Zeit (Milliampere-Minuten) ist von großem Vorteil, um eine Überdosierung
therapeutischer Wirkstoffe zu vermeiden. Jedoch sind diese batteriebetriebenen
mikroprozessorgesteuerten Systeme mit dem Nachteil behaftet, dass
Patienten mit einem Instrument verdrahtet sind, was die Beweglichkeit
des Patienten einschränkt
und ihn bei der Ausübung
der normalen täglichen
Handlungen behindert. Ein typischer Anwendungszeitraum ist etwa
20 Minuten bis 2 Stunden, was Zeit für das Instrument, den Patientenbetreuer
und den Patienten kostet.
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Ein
solches System ist schematisch in 1 veranschaulicht
und enthält
ein Instrumentengehäuse 10 zur
Aufnahme einer Batteriestromquelle, einer Mikroprozessorsteuerung,
aller erforderlichen elektronischen Schaltungen und sonstiger Bedienelemente
(nicht gezeigt). Bei 12 ist eine Ausgabeanzeige dargestellt.
Eine positive Anschlussklemme 14 und eine negative Anschlussklemme 16 sind
mit externen Elektrodensystemen 18 bzw. 20 verbunden, die
an den Patienten anzuschließen
sind. Die Elektrode 18 enthält bei 22 eine Puffer-
oder Salzlösung, und
die Elektrode 20 ist die Arbeitselektrode, die bei 24 die
Kammer für
das Medikament oder den therapeutischen Wirkstoff enthält. Der
Patient muss jederzeit über
die Elektrodenanschlussdrähte 26 und 28 mit
dem Gerät 10 verbunden
bleiben. Alle übrigen
erforderlichen elektronischen Schaltungen für einen mikroprozessorgesteuerten
Stromfluss sind in dem Instrumentengehäuse 10 untergebracht.
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Vor
nicht allzu langer Zeit wurden tragbare Iontophoresesysteme entwickelt,
bei denen der elektrische Schaltungsaufbau und der zugeführte Strom in
einem einzigen Kissen integriert sind. Diese Systeme sind insofern
vorteilhaft, als sie keine externen Drähte haben und viel kleiner
sind. Beispiele solcher Systeme finden sich in den US-Patenten Nr.
5, 358, 483, Nr. 5, 458, 569, Nr. 5, 466, 217, Nr. 5, 605, 536 und
Nr. 5,651,768. Doch haben auch diese Systeme den Nachteil, dass
sie aufgrund der mehreren elektronischen Komponenten, der Batteriestromversorgung
und der elektrischen Verbindungen relativ unflexibel und teuer sind.
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Die
Energie zum Anregen des iontophoretischen Stromflusses kann auch
von einem galvanischen Mittel stammen, das ungleiche Materialien
für Anode
und Kathode verwendet, um einen spontanen Stromfluss zu erzeugen,
wenn sie mit dem Körper
in Berührung
gebracht werden. Diese Systeme haben den Vorteil, dass keine separaten
elektrischen Schaltungen und Batteriequellen benötigt werden. Eine Iontophoresevor richtung
nicht vom transdermalen Typ, sondern eine, die mit einem galvanischen
Mittel arbeitet, ist im Patent 5,322,520 beschrieben. Dieses System
beinhaltet die Verwendung zweier ungleicher galvanischer Materialien
in einem implantierten Gerät
oder Kathetersystem, das dafür
konstruiert ist, oligodynamische Metallionen von seiner Oberfläche abzugeben,
um Bakterien, die sich auf ihm oder in seiner Nähe befinden, abzutöten. Ein
weiteres System für
einen Harnblasenkatheter wird von DeLaurentis und Mitarbeitern im
US-Patent Nr. 5,295,979 gezeigt.
Diese Vorrichtungen sind mit dem Nachteil behaftet, dass die abgegebene
Menge an Medikament (an aktiver Spezies) nicht automatisch geregelt wird,
und sie müssen
rechtzeitig vom Körper
abgenommen werden, um eine potenziell toxische Überdosierung des Medikaments
oder das Freiwerden übermäßiger Elektroden-Nebenprodukte
zu verhindern.
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US 5,624,415 offenbart eine
iontophoretische Elektrotransportvorrichtung zur transdermalen Wirkstoffabgabe,
umfassend eine Spenderelektrode und eine Gegenelektrode, die neben
einem Spenderreservoir und einem Gegenreservoir angeordnet und elektrisch
mit ihnen verbunden sind, wobei das Spenderreservoir den abzugebenden
Wirkstoff enthält
und das Gegenreservoir ein biokompatibles elektrolytisches Salz
oder einen sonstigen Wirkstoff enthält.
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Aus
dem oben Dargelegten geht hervor, dass ein großer Bedarf an einem vereinfachten
Iontophoresesystem vom Hautkissentyp besteht, das in sich geschlossen,
preisgünstig
und relativ einfach hinsichtlich der elektrischen Aspekte ist, insbesondere
eines, das ferner die anzugebende Menge an therapeutischem Wirkstoff
steuert.
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Dementsprechend
ist eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung
einer in sich geschlossenen, selbstbegrenzenden Iontophoresevorrichtung
zur transdermalen Arzneistoffabgabe.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung
einer in sich geschlossenen, selbstbegrenzenden Iontophoresevorrichtung zur
Arzneistoffabgabe, die galvanisch betrieben wird und keine separate
Stromquelle und keine separaten elektrischen Schaltungen benötigt.
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Eine
weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer dünnen planaren,
sich an Oberflächen
anpassenden und relativ kleinen tragbaren Iontophoresevorrichtung
vom Hautkissentyp, die nicht die täglichen Handlungen des Trägers behindert.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung
einer galvanischen Iontophoresevorrichtung, die dafür konstruiert
ist, eine kontrollierte Medikamentendosis automatisiert abzugeben,
wodurch eine Medikamentenüberdosierung oder
das übermäßige Freiwerden
von Elektroden-Nebenproduktmaterialien verhindert wird.
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Weitere
Aufgaben und Vorteile der Erfindung gehen für den Fachmann aus dem weiteren
Studium der Spezifikation, der Zeichnungen und der Ansprüche des
vorliegenden Textes hervor.
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KURZDARSTELLUNG
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung ist in den angehängten Ansprüchen definiert und bietet Vorteile
bei der unschädlichen
transdermalen Wirkstoffabgabe. Die Erfindung stellt ein selbstregelndes,
tragbares Iontophoresesystem für
die transdermale Verabreichung eines therapeutischen Wirkstoffs
bereit, das automatisch und inhärent
eine kontrollierte oder begrenzte Menge abgibt und die Abgaberate
steuert. Das tragbare Iontophoresesystem hat vorzugsweise die Form
eines aufgeklebten Hautkissens, das eine selbstklebende hypoal lergene
Klebstoffschicht enthalten oder mit Klebeband an seinem Platz festgeklebt
werden kann.
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Das
iontophoretische Kissen der Erfindung enthält im Grunde zwei Kammern,
und zwar eine kationische Arzneistoffkammer und eine anionische
Arzneistoffkammer. Die kationische Arzneistoffkammer enthält eine
Elektrode, die ein Material oder eine Beschichtung aus einer elektrochemisch
oxidierbaren Spezies enthält.
Die anionische Arzneistoffkammer enthält eine Elektrode, die gleichermaßen eine
elektrochemisch reduzierbare Spezies enthält. Die Kammern sind um einen
bekannten Abstand voneinander getrennt und sind elektrisch durch
einen Leiter miteinander verbunden.
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Als
Batterie kann jedes geeignete Redoxpaar verwendet werden. Die oxidierbare
Spezies und die reduzierbare Spezies werden vorzugsweise so gewählt, dass
sie das gewünschte
spontane Potenzial erzeugen, wenn das Iontophoresekissen, in dem sie
sich befinden, mit dem Körper
eines Patienten in Kontakt gebracht wird. Durch Justieren von Potenzial und
Leiterkapazität
kann die Abgaberate eingestellt werden, und durch Justieren (Begrenzen)
der Menge der oxidierbaren und/oder reduzierbaren Spezies kann die
Dosierungsmenge geregelt werden.
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Die
beispielhaften Ausführungsformen
des iontophoretischen tragbaren Kissens der Erfindung enthalten
des Weiteren eine undurchdringliche Träger- oder Deckschicht, welche
die Elektroden an ihrem Platz hält
und eine zellwanddefinierende Schicht trägt, die zwei voneinander getrennte Öffnungen
aufweist, um einen Anoden- und einen Kathodenzellenhohlraum zu definieren.
Fluid wird in den Hohlräumen durch
das Vorhandensein einer hydrophilen absorbierenden Schicht gehalten,
die ihrerseits durch eine Stromverteilungsschicht an ihrem Platz
gehalten werden kann, welche von Arzneistoffmolekülen durchdrungen
werden kann. Das Kissen kann des Weiteren oder alternativ auf der
Unterseite eine hypo allergene Klebstoffschicht, die ebenfalls von
Arzneistoffmolekülen
durchdrungen werden kann, aufweisen, um auf der Haut festgeklebt
zu werden, oder kann mittels eines darübergelegten Verbandmaterials
befestigt werden. Es kann ein manueller Schalter oder ein manuelles
Stromunterbrechungs-Bauelement
zur Verwendung durch den Patienten vorgesehen werden, um gewünschtenfalls
die Verabreichung des Arzneistoffs zu unterbrechen. Gewünschtenfalls kann
eine Öffnung
vorhanden sein, die als ein Einlass für arzneistoffhaltige Fluide
dienen kann, die unmittelbar vor Verwendung in die Abgabezellen
eingespritzt werden. Im Sinne des vorliegenden Textes meint der
Begriff "Arzneistoff" jeden therapeutischen Wirkstoff,
der sich für
die transdermale Abgabe gemäß den im
vorliegenden Text beschriebenen Prinzipien eignet.
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Bei
dem Trägermaterial
kann es sich um ein Band aus hochdichtem Polyethylen, wie zum Beispiel 3M
Nr. 1523, oder ein sonstiges verschließendes Material handeln, und
das Trägermaterial,
das die Zellwände
definiert, kann aus geschlossenzelligem Polyethylenschaumstoff,
wie zum Beispiel 3M Nr. 1772, oder einem ähnlichen Material bestehen.
Die hydrophile absorbierende Schicht kann ein Material enthalten,
das ein hydrophiles Gel bildet, wenn es mit einer wässrigen
Lösung
in Berührung
kommt, wie zum Beispiel Polyacrylamid, oder kann aus Baumwolle,
Mull oder einem sonstigen hydrophilen Material bestehen. Poröses Membranmaterial
wie zum Beispiel Nylon, Polycarbonat, Ethylenvinylacetat (EVA) und
Zelluloseacetat sind Beispiele geeigneter Materialien zur Verwendung
als Stromverteilungsschichtmaterialien.
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Wenn
das System mit normaler Haut in Berührung gebracht wird, so wird
ein elektrischer Stromkreis geschlossen, der das Fließen von
Strom und damit die Abgabe von Arzneistoffverbindungen ermöglicht.
Wie angedeutet, kann die Abgaberate durch die elektromotorische
Eigenart der speziellen gewählten
Elektrodenmaterialien und die Kapazität des dazwischen befindlichen
Leiters gesteuert werden, und die Dosierung kann durch Verwendung
einer begrenzten bekannten Menge eines oxidierbaren und/oder reduzierbaren
Materials in dem System gesteuert werden, weil das Erschöpfen des
einen oder des anderen Materials den galvanischen Strom und somit
den Fluss des therapeutischen Wirkstoffs zum Erliegen bringt.
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Dementsprechend
beinhaltet ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung die Herstellung der
iontophoretischen Elektroden, weil eine bekannte begrenzende Menge
einer elektroaktiven Spezies der Anodenelektrode, der Kathodenelektrode
oder beiden zugeordnet werden muss. Diesbezüglich kann zum Beispiel oxidierbares
Draht- oder Folienmaterial von bekanntem Gewicht und bekannter Reinheit
verwendet werden, oder eine oxidierbare Beschichtung von bekannter
Menge kann auf der Oberfläche
eines elektrisch leitfähigen
Substrats abgeschieden werden. Auf diese Weise kann eine bekannte
Menge eines gewünschten
Metalls über
einem Draht oder Druckschaltungssubstrat abgeschieden werden, um
eine Elektrode mit einer oxidierbaren Spezies bekannten Inhalts
herzustellen. Diesbezüglich
könnte
jeder beliebige bekannte Prozess zum Abscheiden eines bestimmten
Metalls verwendet werden, einschließlich Tauchen, Elektrolyse
oder Galvanisieren, Sputtern usw. Gleichermaßen kann eine reduzierbare
Beschichtung von bekannter Menge auf der Oberfläche des anderen Endes des Leiters mittels
eines beliebigen bekannten Prozesses zur Herstellung der Elektrode
für die
anionische Arzneistoffkammer abgeschieden werden.
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Ein
Beispiel einer bevorzugten Vorgehensweise bei der Herstellung der
iontophoretischen Elektroden der Erfindung ist, ein Ende eines Silberdrahtes
in schmelzflüssiges
Zink oder Magnesium zu tauchen und elektrolytisch eine bekannte
Menge Silberchlorid am anderen Ende des Drahtes zu erzeugen.
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Unbehandelter
Silberdraht in der Mitte dient dem elektrischen Verbinden der beiden
Elektroden. Durch diesen Prozess entsteht eine galvanische Dosissteuerungsbatterie,
die anschließend
in das iontophoretische Kissen der Erfindung montiert wird.
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Gemäß der Erfindung
ist das System in der Lage, jede beliebige vorgegebene Dosis eines
therapeutischen Wirkstoffs transdermal an eine bestimmte Stelle
unter Verwendung eines in sich geschlossenen tragbaren Kissens abzugeben.
Gemäß dem Aufbau des
Kissens kann der therapeutische Wirkstoff zum Zeitpunkt der Herstellung
zum Beispiel durch Einbinden in die hydrophilen absorbierenden Schichten
der Arzneistoffkammern hinzugefügt
werden oder kann zum Zeitpunkt der Verwendung in die Kammern eingespritzt
werden. Wenn das Medikament in der Vorrichtung vorverpackt ist,
so wird natürlich
die Benutzerfreundlichkeit verbessert, weil die Notwendigkeit für den Schritt
des Einfüllens
des Medikaments entfällt.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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In
den Zeichnungen, in denen gleiche Bezugszeichen verwendet werden,
um gleiche Teile zu bezeichnen, ist Folgendes zu sehen:
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1 ist
ein perspektivisches Schaubild einer herkömmlichen Iontophoresevorrichtung
mit Außenstromversorgung,
wobei ein angeschlossener Zeitgeber in der Gleichstromquelle verwendet
wird.
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2 zeigt
eine schematische Querschnittszeichnung einer Ausführungsform
eines tragbaren Kissens, das gemäß der Erfindung
aufgebaut ist.
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3A ist
eine auseinandergezogene Ansicht, die den Zusammenbau des tragbaren
Kissens von 2 zeigt.
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3B ist
eine auseinandergezogene Ansicht, die den Zusammenbau einer alternativen
Ausführungsform
des tragbaren Kissens der Erfindung zeigt.
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4 ist
ein Schaubild, das den Fluss von Molekülen und Elektronen entsprechend
den elektromotorischen Aspekten des tragbaren Kissens der Erfindung
veranschaulicht.
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5 veranschaulicht
Beispiele galvanischer Elektrodenreaktionen gemäß den Prinzipien der vorliegenden
Erfindung.
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6 ist
ein Kurvendiagramm des Stromflusses im Verhältnis zur Zeit, das den galvanischen Begrenzungseffekt
der Erschöpfung
des reduzierbaren Stoffs zeigt.
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7 zeigt
grafisch die allgemein lineare Beziehung zwischen dem begrenzenden
Vorrat an galvanisierter reduzierbarer Spezies (anodenbegrenzend)
und der Kapazität
der galvanischen Batterie der Erfindung.
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8 zeigt
grafisch die allgemein lineare Beziehung zwischen dem begrenzenden
Vorrat an oxidierbarer Zinkbeschichtung (kathodenbegrenzend) und
der gemessenen galvanischen Batteriekapazität gemäß der Erfindung.
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9 stellt
grafisch experimentelle Ergebnisse dar, die den Stromfluss im Verhältnis zur
Zeit für
ein Kissen zeigen, das gemäß der Erfindung
hergestellt und auf menschliche Haut aufgelegt wurde, wobei außerdem die
Erschöpfungszeit
dargestellt ist.
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10 ist
eine schematische Querschnittszeichnung einer alternativen Ausführungsform
eines tragbaren Kissens, das gemäß der Erfindung
aufgebaut ist.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
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Die
detaillierte Beschreibung der vorliegenden Erfindung veranschaulicht
die Prinzipien eines weiterentwickelten Systems zur transdermalen
Arzneistoffabgabe. Die Ausführungsformen
werden anhand einer sehr begrenzten Anzahl beispielhafter Konfigurationen
und Materialzusammensetzungen, einschließlich abzugebender therapeutischer
Wirkstoffe, beschrieben. Es wird davon ausgegangen, dass die Anwendung
der Prinzipien, die das hier besprochene erfinderische Konzept beinhaltet,
hingegen viel weiter gefasst ist und dass in der Praxis eine große Anzahl
an Leitern, galvanischen Paaren (oxidierbare und reduzierbare Spezies),
abzugebenden therapeutischen Wirkstoffen und realisierbaren Konfigurationen
des tragbaren Kissens möglich
sind. Dementsprechend sind die im vorliegenden Text enthaltenen
Beschreibungen und Berichte als Beispiele zu verstehen und sollen
nicht den Geltungsbereich der Erfindung einschränken.
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Wie
zuvor angedeutet, und wie in den 2 und 3A gezeigt,
enthält
das iontophoretische tragbare Kissen der Erfindung, dass allgemein
mit 40 bezeichnet ist, zwei Kammern, und zwar eine kationische
Arzneistoffkammer 42 und eine anionische Arzneistoffkammer 44.
Für die
Zwecke dieser Beschreibung kann die kationische Arzneistoffkammer
als eine Arzneistoffkammer beschrieben werden, die eine Rücklaufelektrode 46 enthält, die
eine elektrochemisch oxidierbare Spezies umfasst oder auf sonstige
Weise mit einer elektrochemisch oxidierbaren Spezies versehen ist,
wie zum Beispiel durch eine Beschichtung auf der Elektrode bei 47.
Die anionische Arzneistoffkammer enthält eine Arbeitselektrode 48,
die aus einer elektrochemisch reduzierbaren Spezies besteht oder
auf sonstige Weise eine elektrochemisch reduzierbare Spezies enthält, die
ebenfalls in Form einer Beschichtung bei 49 vorliegen kann.
Die Kammern sind in der Regel um einen bekannten Abstand voneinander
entfernt, der am besten zwischen etwa 0,1 cm und 2 cm liegt, wobei
zu berücksichtigen
ist, dass auch andere Abstände
in Frage kommen, dass es aber wünschenswert
ist, die iontophoretischen Kissen recht klein zu halten. Die Elektrode 46 der
kationischen Kammer und die Elektrode 48 der anionischen
Kammer sind elektrisch über
einen Leiter 50, bei dem es sich in der Regel um einen üblichen
Draht handelt, miteinander verbunden (3A).
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Zu
weiteren Komponenten des Kissens gehören eine undurchdringliche
nichtleitende flexible Trägerschicht 52,
die unter Verwendung von Polyethylenband Nr. 1523 von 3M oder eines
sonstigen verschließenden
Materials aufgebaut sein kann. Eine zellwanddefinierende Schicht 54 hält die Elektroden an
ihrem Platz und ist an dem Trägermaterial
befestigt und weist zwei voneinander getrennte Öffnungen 56 und 58 auf,
die einen Anoden- und einen Kathodenzellen- oder – kammerhohlraum
definieren. Die zellwanddefinierende Schicht kann aus einem Material
Nr. 1772 von 3M oder einem ähnlichen
Material aufgebaut sein. Eine hydrophile absorbierende Schicht wie
bei 60 wird jedem der Hohlräume, die durch die zellwanddefinierende
Schicht definiert werden, hinzugefügt und dient dem Halten von
Fluid in dem Zellenhohlraum. Bei der hydrophilen Schicht 60 kann
es sich um ein Material handeln, das ein hydrophiles Gel bildet,
wenn es mit einer wässrigen
Lösung
in Berührung
kommt, wie zum Beispiel Polyacrylamid, oder kann aus Baumwolle,
Mull oder einem sonstigen hydrophilen Material bestehen. Eine Stromverteilungsschicht 62,
die jedem Zellenhohlraum zugeordnet ist, ist ein Element, das dazu
dient, die hydrophile absorbierende Schicht an ihrem Platz zu halten,
und kann von Arzneistoffmolekülen
durchdrungen werden. Poröse
Membranmaterialien wie zum Beispiel Nylon, Polycarbonat, EVA und
Zelluloseacetat eignen sich zur Verwendung als Stromverteilungsschichtmaterialien.
In der porösen
Membran befindet sich eine kreisrunde Öffnung oder Einlassöffnung 64 mit
einem Durchmesser von etwa 4 mm, die als eine Einlassöffnung für arzneistoffhaltige
Fluide dient.
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In
der Ausführungsform
von 3B sind die Stromverteilungsschichten 62 durch
eine hypoallergene Klebstoffschicht 66 ersetzt, die ebenfalls
von Arzneistoff durchdrungen werden kann. Dies veranschaulicht,
dass die Stromverteilungsschicht optional ist und ersetzt werden
kann, wenn andere Mittel vorhanden sind, um die hydrophile absorbierende Schicht
an ihrem Platz zu halten. Je nach der Art und Ladung des abzugebenden
Arzneistoffs kann er entweder in der anodischen oder der kathodischen
Kammer untergebracht werden.
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Die
oxidierbare Spezies und die reduzierbare Spezies der galvanischen
Batterie oder des galvanischen Paares werden so gewählt, dass
sie ein spontanes galvanisches Potenzial erzeugen, wenn das Iontophoresekissen
mit dem Körper
in Kontakt steht. Zu Beispielen geeigneter oxidierbarer Spezies gehören Zink
und Magnesium. Zu Beispielen geeigneter reduzierbarer Spezies gehören Silberchlorid und
Kupfer(II)oxid. Wenn Zink als die oxidierbare Spezies verwendet
wird und Silberchlorid als die reduzierbare Spezies verwendet wird,
so beträgt
das erzeugte galvanische Potenzial ungefähr 1 Volt. Wenn Magnesium als
die oxidierbare Spezies verwendet wird und Silberchlorid als die
reduzierbare Spezies verwendet wird, so beträgt das erzeugte galvanische
Potenzial ungefähr
2,6 Volt.
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Wenn
während
des iontophoretischen Prozesses Strom fließt, so wird die oxidierbare
Spezies in der kationischen Arzneistoffkammer oxidiert, während die
reduzierbare Spezies in der anionischen Kammer reduziert wird. Der
galvanisch induzierte Strom fließt weiter, bis entweder die
oxidierbare oder die reduzierbare Spezies erschöpft ist, je nachdem, welche
in einer begrenzenden Menge vorhanden ist. Die Beziehung zwischen
dem Betrag des Stromflusses und der Menge an oxidierbarer oder reduzierbarer
Spezies bei der Begrenzung des Vorrats wird theoretisch durch die
Faraday sche Konstante dargestellt. Ein Gramm Äquivalent der begrenzenden
reduzierbaren oder oxidierbaren Spezies erzeugt ein Faraday (96.487
Coulomb) Elektrizität.
Das Iontophoresekissen dieser Erfindung liefert optimalerweise eine feste
und bekannte Ladung zwischen 0,06 und 60 Coulomb, was zwischen 0,00000062
und 0,00062 Gram Äquivalenzgewicht
an oxidierbarer oder reduzierbarer Spezies bei der Begrenzung des
Vorrats entspricht.
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Die
Herstellung der iontophoretischen Elektroden dieser Erfindung ist
von entscheidender Bedeutung, weil eine bekannte begrenzende Menge
an elektroaktiver Spezies in der oder auf der Anodenelektrode, der
Kathodenelektrode oder beiden vorhanden sein muss. Für die Herstellung
der Elektrode der kationischen Arzneistoffkammer kann oxidierbares Draht-
oder Folienmaterial von bekanntem Gewicht und bekannter Reinheit
verwendet werden, oder eine oxidierbare Beschichtung von bekannter
Menge kann auf der Oberfläche
eines elektrisch leitfähigen Substrats
abgeschieden werden. Zum Beispiel kann eine bekannte Menge schmelzflüssigen Zinks
oder Magnesiums über
einem Drahtsubstrat abgeschieden werden, um eine Elektrode herzustellen,
die eine bekannte Menge an oxidierbarer Spezies enthält. Bei der
Herstellung der Elektrode der anionischen Arzneistoffkammer wird
eine reduzierbare Beschichtung von bekannter Menge auf der Oberfläche eines
elektrisch leitfähigen
Substrats abgeschieden. Zum Beispiel kann eine bekannte Menge schmelzflüssigen Silberchlorids über einem
Drahtsubstrat abgeschieden werden, um eine Elektrode herzustellen,
die eine bekannte Menge an reduzierbarer Spezies enthält. Alternativ
kann eine bekannte Menge Silberchlorid auf der Elektrodenoberfläche mittels
eines elektrolytischen oder galvanischen Verfahrens erzeugt werden,
wie zum Beispiel durch elektrolytische Oxidation eines Silberdrahtes
in Gegenwart von Chlorid, um eine Beschichtung aus Silberchlorid
zu erzeugen.
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Die
bevorzugte Vorgehensweise bei der Herstellung der iontophoretischen
Elektroden dieser Erfindung ist es, ein Ende eines Silberdrahtes
in schmelzflüssiges
Zink oder Magnesium zu tauchen und elektrolytisch eine bekannte
Menge Silberchlorid am anderen Ende des Drahtes zu erzeugen. Durch diesen
Prozess entsteht eine galvanische Dosissteuerungsbatterie, die – wie in
den 3A und 3B gezeigt – zu dem
iontophoretischen Kissen zusammengesetzt wird.
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Um
die iontophoretische Dosissteuerungsvorrichtung zu verwenden, wird
eine das abzugebende Kation enthaltende Lösung in die Einlassöffnung der
kationischen Arzneistoffkammer eingespritzt, und eine das anionische
Material enthaltende Lösung wird
in die Einlassöffnung
der anionischen Arzneistoffkammer eingespritzt. Das Kissen wird
dann auf den Teil des Körpers
gelegt, wo der Arzneistoff zu verabreichen ist, und mittels einer
Klebstoffschicht an der Unterseite des Kissens und/oder mittels
eines darübergelegten
Verbandsmaterials an der Haut angehaftet. Nach der Berührung der
Haut schließt
sich ein elektrischer Stromkreis, der das Fließen von Strom und die Abgabe
von Arzneistoffverbindungen ermöglicht.
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4 veranschaulicht
schematisch den Fluss von Elektronen und Ionen während der Verwendung dieser
Erfindung.
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5 zeigt
elektrochemische Teilreaktionen, die als ein Mittel dienen können, einen
Stimulationsstrom in dieser Erfindung zu erzeugen. Wenn entweder
das oxidierbare Material der Elektrode der kationischen Kammer erschöpft ist
oder das reduzierbare Material der Elektrode der anionischen Arzneistoffkammer
erschöpft
ist, so sinkt der Stromfluss im Wesentlichen auf null, und die Abgabe
der Arzneistoffverbindung ist beendet.
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6 veranschaulicht
die feste Zufuhr von Strom als eine Funktion der Zeit von einer
Batterie, die gemäß dieser
Erfindung hergestellt ist. In diesem Experiment dient ein Zinkdraht
als die oxidierbare Spezies, und die reduzierbare Spezies war ein
begrenzender Vorrat an galvanisiertem Silberchlorid, das über einem
Silberdraht abgeschieden war. Das Zink- und das Silberchlorid-Ende
wurden in eine 1%-ige Natriumchloridlösung getaucht, und der Stromfluss
wurde mittels eines direkt angeschlossenen Amperemeters gemessen.
Der gemessene Strom war stabil und sank dann nach ungefähr 5-minütigem Gebrauch
rasch auf nahe null.
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In 7 sind
Ergebnisse von ähnlichen
Experimenten unter Verwendung variierender Mengen an begrenzendem
Silberchlorid gezeigt. Dies veranschaulicht, wie ein begrenzender
Vorrat der reduzierbaren Spezies, Silberchlorid, dafür verwendet
werden kann, die Batteriekapazität
in einem iontophoretischen Kissen dieser Erfindung herzustellen
und zu steuern.
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8 veranschaulicht
Ergebnisse ähnlich dem,
das in 7 gezeigt ist, unter Verwendung variierender begrenzender
Mengen des oxidierbaren Materials, Zink, anstelle der reduzierenden
Spezies, Silberchlorid. Die Figur veranschaulicht, wie ein begrenzender
Vorrat an oxidierbarem Material dafür verwendet werden kann, die
Batteriekapazität
in dem iontophoretischen Kissen der Erfindung in der gleichen Weise
herzustellen und zu steuern wie mit dem reduzierbaren Material.
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9 ist
eine Veranschaulichung des Stromflusses von einem Kissen, das gemäß der vorliegenden
Erfindung hergestellt wurde, nachdem es auf menschliche Haut aufgelegt
wurde, unter Verwendung einer 1%-igen Natriumchloridlösung in
beiden Kammern. In dem Experiment, das die Ergebnisse von 9 erbrachte,
wurde Zink einer bekannten Menge in einer begrenzenden Menge als
die oxidierbare Spezies abgeschieden, wobei Silberchlorid in einer Überschussmenge
als die reduzierende Spezies abgeschieden wurde, wodurch diese Batterie
oder Zellenkathode begrenzt wurde. In diesem Beispiel erreichte
der Stromfluss ungefähr
0,1 mA und blieb relativ stabil, bis das Zink nach etwa 190 Minuten
erschöpft
war. Danach fiel der Strom rasch auf nahe null.
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Zusätzlich zu
den oben beschriebenen Ausführungsformen
können
dem Kissensystem weitere Merkmale wie zum Beispiel die Verwendung
eines Ein-Aus-Schalters, der es dem Patienten ermöglichen
würde,
den Stromfluss freiwillig zu unterbrechen, hinzugefügt werden.
Eine solche Ausführungsform
ist allgemein bei 80 in 10 gezeigt.
Dieses System enthält
eine kathodische Arzneistoffkammer 82, die eine Rücklaufelektrode 84 mit
einer oxidierbaren Elektrodenbeschichtung 86 enthält, und
eine anodische Arzneistoffkammer 88, die eine Arbeitselektrode 90 mit
einer reduzierbaren Elektrodenbeschichtung 92 enthält. In dieser
Ausführungsform
ist das elektrische Verbindungselement 94, das die Arbeitselektrode
und die Rücklaufelektrode
miteinander verbindet, mit einem manuell bedienbaren Schalter oder einer
manuell bedienbaren Trenneinrichtung 96 versehen, der bzw.
die geöffnet
werden kann, um den galvanischen Strom zu unterbrechen, wie in der
Figur gezeigt. Wenn der Schalter 96 geschlossen ist, so
arbeitet das System natürlich
wie in der Ausführungsform
von 2 gezeigt. Dieses Merkmal bietet ein optimales
zusätzliches
Maß an
Kontrolle für
den Patienten im Hinblick auf die Verabreichung des therapeutischen
Wirkstoffs.
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Dem
Fachmann ist zum Beispiel klar, dass viele Variationen der Materialien
und Formen der Drahtsubstrate bei der Herstellung des galvanischen Paares
oder der galvanischen Batterie zur Verwendung in dem tragbaren Kissen
der Erfindung möglich sind.
Außer
Silberdraht kann praktisch jedes elektrisch leitfähige Material
verwendet werden. Dazu gehören
beispielsweise Kupferdraht, Aluminiumdraht und/oder jede Art eines
Druckschaltungsleiters, der auf einem nichtleitenden Substrat angeordnet
ist. Darüber
hinaus gibt es viele Techniken zum Aufbringen sowohl des oxidierbaren
als auch des reduzierbaren Bestandteils des galvanischen Paares
oder der galvanischen Batterie auf das leitende Substrat, und andere,
wie zum Beispiel Mikroverteilung, Klebebeschichtung, Siebdruck,
Sputtern oder dergleichen fallen dem Fachmann ebenso ein, und jegliche
nutzbaren Prozesse, bei denen die Menge des aufgebrachten Materials
reguliert werden kann, werden durch diese Erfindung in Betracht
gezogen. Wiegen ist ebenfalls eine brauchbare Alternative zum Ermitteln
der Menge des Materials, das auf die leitende Oberfläche beschichtet
wird.
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Weitere
Ausführungsformen
fallen in den Geltungsbereich der angehängten Ansprüche.