DE69931938T2

DE69931938T2 - Verfahren zum sterilisieren von cyanoacrylatmischungen

Info

Publication number: DE69931938T2
Application number: DE69931938T
Authority: DE
Inventors: J. Richard St. Pete Beach GREFF; N. Ian Colorado Springs ASKILL
Original assignee: Medlogic Global Ltd
Current assignee: Medlogic Global Ltd
Priority date: 1998-09-18
Filing date: 1999-09-17
Publication date: 2007-02-08
Anticipated expiration: 2019-09-18
Also published as: EP1115279A1; ES2267290T3; EP1115279A4; EP1115279B1; DE69931938D1; AU6152599A; ATE329627T1; JP4249395B2; WO2000016615A1; CA2372765A1; JP2002526183A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zum Sterilisieren von Cyanoacrylat-Prepolymerzusammensetzungen unter Bedingungen, in denen das Prepolymer in einer nach der Sterilisation polymerisierbaren (nichtgelierten) Form verbleibt. In den Verfahren der vorliegenden Erfindung gelangen zum Teil Methoden der Sterilisation mit Elektronenstrahl zum Einsatz.
FUNDSTELLEN
In der vorliegenden Patentbeschreibung wurden die folgenden Patentanmeldungen und Patentschriften mit hochgestellten Zahlen zitiert und/oder auf diese Bezug genommen.

¹ Hawkins et al., Surgical Adhesive Compositions, US-P-3591676, erteilt am 6. Juli 1971
² Halpern et al., Adhesive for Living Tissue, US-P-3667472, erteilt am 6. Juni 1972
³ McIntire et al., Process for the Preparation of Poly(α-Cyanoacrylates), US-P-3654239, erteilt am 4. April 1972
⁴ Barley et al., Methods for Treating Non-Surturable Wounds by Use of Cyanoacrylate Adhesives, Internationale Patentanmeldung WO 93/25196, veröffentlicht am 23. Dezember 1993
⁵ Barley et al., Methods for Treating Surturable Wounds by Use of Sutures and Cyanoacrylate Adhesives, US-P-5254132, erteilt am 19. Oktober 1993
⁶ Barley et al., Methods for Reducing Skin Irritation From Artificial Devices by Use of Cyanoacrylate Adhesives, US-P-5653789, erteilt am 5. August 1997
⁷ Rabinowitz et al., Method of Surgically Bonding Tissue Together, US-P-3527224, erteilt am 8. September 1970
⁸ Kronenthal et al., Surgical Adhesives, US-P-3995641, erteilt am 7. Dezember 1976
⁹ Davydov et al., Medical Adhesive, US-P-4035334, erteilt am 12. Juli 1977
¹⁰ Waniczek et al., Stabilized Cyanoacrylate Adhesives Containing Bis-Trialkylsilyl Esters of Sulfuric Acid, US-P-4650826, erteilt am 17. März 1987
¹¹ Askill et al., "Methods of Draping Surgical Incision Sites" US-P-5730994, erteilt am 24. März 1998
¹² Stehlik, "Sterilization of Tissue Binding Adhesives", GB-P-1281457, erteilt am 12. Juli 1972
¹³ McDonnell et al., "Sterilized Cyanoacrylate Adhesive Composition, and a Method of Making Such a Composition", US-P-5530037, veröffentlicht am 25. Juni 1996
¹⁴ Greff et al., "Cyanoacrylate Adhesive Compositions", US-P-5480935, veröffentlicht am 2. Januar 1996
¹⁵ Askill et al., "Package for Cyanoacrylate Composition", US-Patentanmeldung mit Aktenzeichen 09/062514, eingereicht am 17. April 1997
¹⁶ O'Sullivan et al., High Viscosity Cyanoacraylate Adhesive Compositions, and Process for Their Preparation, US-P-4038345, erteilt am 26. Juli 1977
¹⁷ Joyner et al., Plasticized Monomeric Adhesive Compositions and Articles Prepared Therefrom, US-P-2784127, erteilt am 5. März 1957
¹⁸ Columbus et al., Adhesive Cyanoacrylate Compositions with Reduced Adhesion to Skin, US-P-4444933, erteilt am 24. April 1984
¹⁹ Greff et al., "Cyanoacrylate Compositions Comprising an Antimicrobial Agent", US-P-5684042, erteilt am 4. November 1998
²⁰ Dimiter, GB-P-2306469A, "Sterilizing Cyanoacrylate Preparations" veröffentlicht am 7. Juni 1997

Alle vorgenannten Patentanmeldungen und Patentschriften sind hiermit als Fundstelle in ihrer Gesamtheit in dem gleichen Maß einbezogen, als würde jede einzelne Patentveröffentlichung, Patentanmeldung oder Patentschrift speziell und einzeln in ihrer Gesamtheit als Fundstelle einbezogen bezeichnet werden.
STAND DER TECHNIK
Cyanoacrylatester aufweisende Zusammensetzungen haben nach den Offenbarungen Klebeigenschaften, die für eine Reihe von humanmedizinischen Anwendungen geeignet sind. Derartige Anwendungen schließen beispielsweise die Verwendung als einen Ersatz oder Zusatz für Nähte oder Klammern zum Schließen der Hautschichten eines Einschnittes nach einem chirurgischen Eingriff; die Verwendung als ein topisches Hämostatikum, die Verwendung zum Bedecken kleiner, nicht zu nähender Wunden auf Hautoberflächen; die Verwendung zur Vermeidung einer Irritation der Hautoberfläche, die sich aus der Reibung zwischen der Hautoberfläche und künstlichen Vorrichtungen ergibt, wie beispielsweise Bändern, prosthetischen Vorrichtungen, Gipsverbänden, usw.; sowie Verwendung bei der in situ-Bildung einer chirurgischen Inzisionsfolie^1–6,11.
In jedem Fall erfolgt bei topischem Auftrag auf der Haut eines Säugers eine rasche Polymerisation des Cyanoacrylats im typischen Fall innerhalb einer Minute unter Bildung eines zusammenhängenden, klebfähigen Polymerfilms mit starker Haftung an der Haut.
Für derartige Anwendungen vorgeschlagene Cyanoacrylatester schließen die folgenden Strukturen ein:
worin R ein Alkyl- oder ein anderer geeigneter Substituent ist. Derartige Cyanoacrylatester wurden beispielsweise offenbart in den US-P-3527224; 3591676; 3667472; 3995641; 4035334; und 4650826^1,2,7–10.
Angesichts der zahlreichen, medizinischen Anwendungen von Cyanoacrylatester-Zusammensetzungen, wären sterilisierte Formen dieser Zusammensetzungen besonders nützlich. Im Grunde wäre es besonders wünschenswert, wenn die Methoden der Sterilisation auf dem verpackten Produkt ausgeführt werden würden, so dass nach der Sterilisation die sterilisierte Zusammensetzung sofort zum Versand gebracht werden könnte. Die Sterilisation des verpackten Produktes würde dadurch eine Wiedereinführung mikrobieller Kontaminanten während des Verpackungsschrittes vermeiden.
Allerdings sind konventionelle Methoden der Sterilisation bei Anwendung auf Cyanoacrylatester-Zusammensetzungen oftmals ungeeignet oder zeigen unerwünschte Ergebnisse. Beispielsweise kommt es darauf an, dass die ausgewählte Sterilisationsmethode, die zum Einsatz gelangt, nicht zur Polymerisation des Cyanoacrylatesters führt und dementsprechend Methoden der Hitzesterilisation bei hoher Temperatur oder Dampfsterilisation nicht anwendbar sind, obgleich von Dimiter²⁰ die Anwendung einer Hitzesterilisation bei Temperaturen von mindestens 160° C bei diesen Zusammensetzungen veröffentlicht wird. In ähnlicher Weise müssen die gewählten Sterilisationsmethoden dort, wo die Sterilisation an verpackten Cyanoacrylatester-Zusammensetzungen ausgeführt wird, in der Lage sein, den Packstoff zu durchdringen und den gesamten Inhalt der Verpackung und einschließlich die Cyanoacrylatester-Zusammensetzungen sterilisieren.
So wird sehr wohl von Stehlik¹² ausgeführt, dass normale Sterilisationsprozesse, wie beispielsweise die Dampfsterilisation, Hitzesterilisation, Gasbehandlung, sterile Filtration und ionisierende Strahlung bei Raumtemperatur deshalb nicht akzeptabel sind, weil diese Prozesse zur Polymerisation des Cyanoacrylatesters führen und damit zu festen Zusammensetzungen, die zur Verwendung als Klebmitteln ungeeignet sind. Stehlik führt in seiner Offenbarung fort, dass die Sterilisation von Cyanoacrylat-Zusammensetzungen vorzugsweise erzielt werden kann, indem die Zusammensetzung zunächst durch Gefrieren der Zusammensetzung bei sehr niedrigen Temperaturen zum Erstarren gebracht wird (–196° und –80° C, wie sie in den Beispielen offenbart wurde) und die tiefgefrorene, erstarrte Zusammensetzung sodann einer ionisierenden Gammastrahlung ausgesetzt wird. In dieser Fundstelle wurden Bestrahlungsdosismengen von beispielsweise 1,5 Mrad einer Co⁶⁰-Gammastrahlung offenbart, die Bakteriensporen töten.
Es ist jedoch offensichtlich, dass die Anwendung niedriger Temperaturen, um eine Erstarrung der Cyanoacrylatester-Zusammensetzung zu erzielen, für die Herstellung im technischen Maßstab nicht praktizierbar ist.
McDonnell et al. ¹³ führen ebenfalls aus, dass die meisten Sterilisationsmethoden ungeeignet sind oder schwerwiegende Einschränkungen in Bezug auf ihre Anwendbarkeit auf Cyanoacrylat-Zusammensetzungen und speziell verpackten Cyanoacrylat-Zusammensetzungen hinnehmen müssen. In der Tat wird in dieser Fundstelle offenbart, dass eine Sterilisation über eine Elektronenstrahlexponierung (E-Strahl) deshalb unakzeptabel ist, weil Elektronenbeschleuniger ein relativ geringes Durchschlagvermögen haben und lediglich in Bezug auf das Sterilisieren der äußeren Oberflächen der Verpackung wirksam sein würden. Von McDonnell et al. werden dann Sterilisationsmethoden unter Anwendung einer sehr hohen Strahlungsdosis von Gammastrahlung genannt (mindestens 2,5 Mrad) mit der die Zusammensetzung bei Raumtemperatur beaufschlagt wird.
Allerdings werden hohe Dosismengen aggressiv durchdringender Gammastrahlung in der Formulierung Änderungen herbeiführen und Versuche, diese Veränderungen auf ein Minimum zu halten, die Zugabe sehr hoher Mengen von Inhibitoren erfordern. Derartig hohe Mengen von Inhibitoren erhöhen die Toxizität der Mischung und vermehren die toxischen Nebenprodukte, die bei einer Gammabestrahlung gebildet werden. Die Anwendung toxischer Gammastrahlung in hohen Dosismengen zur Sterilisation führt außerdem zu Sicherheitsrisiken bei den Beschäftigten, die langfristig dieser Strahlung ausgesetzt sind.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zum Sterilisieren von Cyanoacrylatester-Zusammensetzungen. Speziell betrifft die Erfindung das neue und unerwartete Ergebnis, das unter sorgfältig kontrollierten Bedingungen verpackte Cyanoacrylatester-Zusammensetzungen sterilisiert werden können, indem eine Elektronenstrahlung unter Bedingungen bei Raumtemperatur angewendet wird. Darüber hinaus gewährt eine Elektronenstrahlung deutlich geringere Gesundheitsrisiken für die Beschäftigten, die langfristig dieser Strahlung ausgesetzt sind, verringert die Notwendigkeit übermäßiger Mengen von Inhibitoren und es kann als selbstverständlich gelten, dass die Anwendung von Elektronenstrahlung zu verringerten Mengen an Zersetzungsprodukten im Vergleich zur Gammabestrahlung führen wird.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen einer polymerisierbaren, sterilen Cyanoacrylatester-Zusammensetzung in Form eines Versandelementes gewährt, das eine Mehrzahl einzelner Verpackungseinheiten der sterilen Zusammensetzung aufweist, welches Verfahren umfasst:

(a) Auswählen eines Verpackungselementes;
(b) Zugeben einer Cyanoacrylatester-Zusammensetzung, die einen polymerisierbaren Cyanoacrylatester aufweist, zu einem einzelnen, vorstehend unter (a) ausgewählten Verpackungselement, um so eine verpackte Einheit zu bilden;
(c) Vereinen einer Mehrzahl von im Schritt (b) gebildeten, verpackten Einheiten zu der Form eines Versandelementes und
(d) Exponieren des vorstehend und (c) gebildeten Versandelementes an einer ausreichenden Dosierung einer Elektronenstrahlbestrahlung, die bei einer Anfangsfluenz von mindestens 2 μCurie/cm gehalten wird, um sowohl die Verpackungselemente als auch die Cyanoacrylatester-Zusammensetzung darin ohne Gelbildung der Zusammensetzung zu sterilisieren, worin die mittlere Rohdichte der Materialien, die das Versandelement aufweist, kleiner ist als etwa 0,2 g/cm³.

Es ist entdeckt worden, dass der Einsatz einer ausreichenden, energiereichen Elektronenstrahlquelle in Verbindung mit einer mittleren Rohdichte der das Versandelement aufweisenden Materialien von nicht mehr als etwa 0,2 g/cm³ die Sterilisation der Verpackung und der darin befindlichen Cyanoacrylatester-Zusammensetzung ermöglicht. Vorzugsweise betragen die Dosismengen der Elektronenstrahlung von etwa 5 bis 50 kGray und bevorzugt von etwa 15 bis 20 kGray. Das Ergebnis ist angesichts der Tatsache überraschend, wonach die früheren Lehren besagen, dass eine Elektronenstrahl-Bestrahlung zum Sterilisieren von Cyanoacrylat-Zusammensetzungen ungeeignet ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der polymerisierbare Cyanoacrylatester ein polymerisierbares Monomer oder reaktionsfähiges Oligomer eines Cyanoacrylatesters. Derartige Monomere und reaktionsfähige Oligomere werden gelegentlich hierin vereinfacht bezeichnet als "Prepolymere" und lassen sich in monomerer Form vorzugsweise durch Formel I darstellen:
worin R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl-Gruppen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,
Phenyl,
2-Ethoxyethyl,
3-Methoxybutyl, und
einem Substituenten der Formel:
worin jedes R' unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
Wasserstoff und Methyl und
R'' ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,
Aralkyl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzyl, Methylbenzyl und Phenylethyl,
Phenyl, und Phenyl, das substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Chlor, Brom, Nitro, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Mehr bevorzugt ist in den Cyanoacrylatestern der Formel I R ein Alkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und noch mehr bevorzugt Alkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen. Noch mehr bevorzugt ist R Butyl, Pentyl oder Octyl und am Meisten bevorzugt ist R n-Butyl.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Cyanoacrylatester-Zusammensetzung, die dem Verpackungselement vor der Elektronenstrahl-Sterilisation zugegeben wird, so angesetzt, dass sie eine wirksame Menge einer Mischung eines biokompatiblen, sauren Polymerisationsinhibitors und eines biokompatiblen Inhibitors einer radikalischen Polymerisation zur Hemmung der Polymerisation des Cyanoacrylatesters enthält sowie eine wirksame Menge eines biokompatiblen Weichmachers.
Die bevorzugte Mischung von Polymerisationsinhibitoren ist ein biokompatibler, saurer Polymerisationsinhibitor, wie beispielsweise Schwefeldioxid, Eisessig und andere gut bekannte, saure Polymerisationsinhibitoren sowie ein biokompatibler Inhibitor einer radikalischen Polymerisation, einschließlich Hydrochinon und gehinderte Phenole (zum Beispiel 4-Methoxyphenol). Der saure Polymerisationsinhibitor ist bevorzugt SO₂, das vorzugsweise von etwa 50 bis 1.000 ppm und mehr bevorzugt von etwa 50 bis 500 ppm und sogar noch mehr bevorzugt von etwa 200 bis 500 ppm bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung eingesetzt wird. Der "radikalische" Inhibitor ist vorzugsweise Hydrochinon, der bevorzugt mit einer Konzentration von etwa 50 bis 250 ppm und mehr bevorzugt mit etwa 150 ppm eingesetzt wird. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der Polymerisationsinhibitor so ausgewählt, dass er keine Zersetzungsprodukte bei Exponierung an Elektronenstrahlen bildet, die für die Haut eines Säugers toxisch oder reizwirksam sind oder die eine vorzeitige Polymerisation hervorrufen oder die Polymerisation der Cyanoacrylatester-Zusammensetzung verhindern.
Bevorzugte biokompatible Weichmacher sind Dioctylphthalat und/oder Acetyltri-n-butylcitrat, die in einer ausreichenden Menge eingesetzt werden, um so die Flexibilität des resultierenden, polymeren Cyanoacrylatfilms erhöhen. Wiederum ist der biokompatible Weichmacher in einer besonders bevorzugten Ausführungsform so ausgewählt, dass er keine Zersetzungsprodukte bei Exponierung an Elektronenstrahlen bildet, die für die Haut eines Säugers toxisch oder reizwirksam sind oder die eine vorzeitige Polymerisation hervorrufen oder die Polymerisation der Cyanoacrylatester-Zusammensetzung verhindern.
In einer anderen, bevorzugten Ausführungsform weist die Cyanoacrylatester-Zusammensetzung ferner ein kompatibles, antimikrobielles Mittel und noch mehr bevorzugt einen antimikrobiellen Komplex von Iod-Molekülen mit einem biokompatiblen Polymer auf. In derartige Komplexe einbezogen ist das kommerziell verfügbare Povidon-Iod, das mit der Cyanoacrylat-Zusammensetzung vor der Elektronenstrahl-Sterilisation gemischt werden kann oder als eine separate Komponente (zum Beispiel ein zweikomponentiges System) in die verpackte Cyanoacrylat-Zusammensetzung einbezogen werden kann, worin beide Komponenten durch Elektronenstrahl-Bestrahlung sterilisiert werden.
Vorzugsweise weist die in Schritt (b) des Verfahrens zum Einsatz gelangende Cyanoacrylatester-Zusammensetzung auf:

(i) einen polymerisierbaren Cyanoacrylatester, der in seiner monomeren Form mit Formel II dargestellt wird:
(ii) von etwa 50 bis 500 ppm SO₂;
(iii) von etwa 50 bis 250 ppm eines radikalischen Inhibitors; und
(iv) von etwa 10% bis 30 Gew.% eines biokompatiblen Weichmachers bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst das folgende Verfahren:

(a) Auswählen eines Verpackungselementes in Form einer Ampulle mit einem Halsabschnitt, der so konfiguriert ist, dass er nach dem Abfüllen einem Heißsiegeln unterworfen werden kann;
(b) Exponieren der Ampulle mit Desinfektionsmittel, um den Grad der Biobelastung der Ampulle zu verringern;
(c) Auswählen einer Cyanoacrylatester-Zusammensetzung die aufweist: (i) einen polymerisierbaren Cyanoacrylatester, der in seiner monomeren Form durch Formel II dargestellt wird:
(ii) von etwa 50 bis 500 ppm SO₂; (iii) von etwa 50 bis 250 ppm eines radikalischen Inhibitors; und (iv) von etwa 10% bis 30 Gew.% eines biokompatiblen Weichmachers bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung;
(d) Filtrieren der Cyanoacrylatester-Zusammensetzung durch einen Biofilter mit einer maximalen Porenweite von weniger als etwa 1 Mikrometer;
(e) Zugeben der Cyanoacrylatester-Zusammensetzung zu der vorstehend in (b) hergestellten Ampulle;
(f) Verschließen der in (e) erzeugten Ampulle durch Heißsiegeln des Halsabschnittes der Ampulle;
(g) Vereinen von Ampullen, die vorstehend in (f) erzeugt wurden, zu einem Satz von Ampullen;
(h) Verschließen des Satzes der vorstehend unter (g) erzeugten Ampullen mit einem zweiten Mittel zum Siegeln, um so das Versandelement zu bilden, das den Satz von Ampullen aufweist; und
(i) Exponieren des vorstehend unter (h) gebildeten Versandelementes an einer ausreichenden Dosismenge einer Elektronenstrahl-Bestrahlung, die bei einer Anfangsfluenz von mindestens 5 μCurie/cm² gehalten wird, um sowohl das Verpackungselement als auch die Cyanoacrylatester-Zusammensetzung darin ohne Gelbildung der Zusammensetzung zu sterilisieren.

Vorzugsweise sind in die Desinfektionsmittel beispielsweise Wärme, Plasma und Ethylenoxid-Gas einbezogen.
Vorzugsweise beträgt die Anfangsfluenz der Elektronenstrahl-Bestrahlung 8 μCurie/cm² und mehr bevorzugt mindestens 10 μCurie/cm².
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
Es zeigen:
1: Ein Fließschema für bevorzugte Sterilisationsmethoden von verpackten Cyanoacrylat-Zusammensetzungen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die vorliegende Erfindung betrifft zum Teil zwei Verfahren zum Sterilisieren von Cyanoacrylat-Prepolymerzusammensetzungen unter Bedingungen einer Elektronenstrahl-Bestrahlung, wobei das Prepolymer in einer polymerisierbaren, nichtgelierten Form nach der Sterilisation bleibt. Bevor die vorliegende Erfindung detaillierter beschrieben wird, sind die folgenden Begriffe festzulegen.
DEFINITIONEN
Wie hierin verwendet, haben die folgenden Begriffe die folgenden Bedeutungen:
Der Begriff "Cyanoacrylatester-Zusammensetzungen" oder "Cyanoacrylat-Zusammensetzungen" bezeichnet polymerisierbare Formulierungen, die polymerisierbare Cyanoacrylatester-Monomere und/oder Oligomere aufweisen, die in ihrer monomeren Form vorzugsweise Verbindungen sind, die mit der vorstehend beschriebenen Formel I dargestellt werden.
Mehr bevorzugt ist R in Formel I eine Alkyl-Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich und beispielsweise: Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, 2-Ethylhexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Nonyl und Decyl. Mehr bevorzugt ist R Butyl, Pentyl oder Octyl und am Meisten bevorzugt ist R n-Butyl. Es können auch Mischungen derartiger Verbindungen eingesetzt werden.
Polymerisierbare Cyanoacrylatester sind auf dem Fachgebiet bekannt und wurden beispielsweise beschrieben in den US-P-3527224; 3591676; 3667472; 3995641; 4035334; und 4650826^1,2,7–10, deren Offenbarungen hierin jeweils als Fundstelle in ihrer Gesamtheit einbezogen sind.
Ein besonders bevorzugter Cyanoacrylatester zur Verwendung in der Erfindung ist n-Butyl-2-cyanoacrylat.
Die hierin beschriebene, polymerisierbare Cyanoacrylatester-Zusammensetzung polymerisiert rasch in Gegenwart von Wasserdampf oder Gewebeprotein, wobei diese Prepolymere das Gewebe der menschlichen Haut binden, ohne eine Gewebetoxizität oder Cytotoxizität hervorzurufen.
Derartige polymerisierbare Cyanoacrylatester werden hierin gelegentlich bezeichnet als Prepolymere, während die solche Ester aufweisenden Zusammensetzungen hierin gelegentlich bezeichnet werden als Prepolymer-Zusammensetzungen.
Der Begriff "ein biokompatibles Polymer" bezeichnet Polymere, wie beispielsweise Iod-Komplexe (Addukte), die mit irr vivo-Anwendungen von Cyanoacrylatester-Zusammensetzungen auf Haut von Säugern und einschließlich menschlicher Haut kompatibel sind. Repräsentative Polymere schließen ein: Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon aufweisende Copolymere, die wahlweise vernetzt sind, und dergleichen. Geeignete Copolymere schließen Copolymere von Polyvinylpyrrolidon und Vinylacetat oder andere Vinylverbindungen ein, wobei die Copolymere wahlweise mit einem Polyisocyanat vernetzt sind. Die Molekülmasse dieser Polymere ist nicht entscheidend, wobei die zahlengemittelten, mittleren Molekülmassen im Bereich von etwa 10.000 bis etwa 1.000.000 und bevorzugt von 30.000 bis 300.000 liegen.
Der Begriff "ein Komplex von Iod-Molekülen mit einem biokompatiblen Polymer" bezeichnet einen antimikrobiellen Komplex, der durch Addition von Iod (I₂) an dem biokompatiblen Polymer gebildet wird. Derartige Komplexe sind auf dem Fachgebiet gut bekannt und der resultierende Komplex weist im typischen Fall sowohl verfügbares Iod als auch Iodid-Anionen auf. Diese Komplexe wirken im Kontakt mit der Haut von Säugern antimikrobiell, indem sie wahrscheinlich eine Quelle für antimikrobielles Iod bereitstellen. In jedem Fall werden derartige Komplexe lediglich als Ausgangsmaterialien hierin eingesetzt und bilden von sich aus keinen Bestandteil der vorliegenden Erfindung.
Diese Komplexe werden hierin gelegentlich vereinfacht bezeichnet mit dem Begriff "Iod/Polymer-Komplexe". Diese Iod/Polymer-Komplexe sind gegenüber Antibiotika zu unterscheiden, bei denen es sich um natürlich abgeleitete Materialien entweder von Bakterien oder Pilzen handelt und deren Wirkungsweise die bakteriellen Prozesse unterbinden soll und den Tod der Bakterien zur Folge hat. Im Gegensatz dazu sind die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Komplexe unterschiedslos für alle Mikroben und einschließlich Pilze, Viren und Bakterien zerstörend, indem in die Mikroben Iod freigesetzt wird und dementsprechend diese korrekt als antimikrobielle Mittel bezeichnet werden. Es ist überraschend festgestellt worden, dass Iod/Polymer-Komplexe in Cyanoacrylat-Zusammensetzungen kompatibel sind. So ist elementares (festes) Iod in Verbindung mit Cyanoacrylat-Zusammensetzungen deshalb inkompatibel, weil der Zusatz von elementarem Iod diese Zusammensetzungen auf der Haut von Säugern unpolymerisierbar macht. Dementsprechend ist die Komplexbildung des Iods mit dem biokompatiblen Polymer offensichtlich für die Kompatibilität mit der Cyanoacrylat-Zusammensetzung entscheidend.
Ein bevorzugter Iod/Polymer-Komplex zur Verwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist ein Polyvinylpyrrolidon-Iod-Komplex, der beispielsweise beschrieben wurde in der 10. Ausgabe des Merck Index, veröffentlicht von Merck & Co., Rahway, N.J., USA (1983). Dieser Komplex ist kommerziell unter dem Warenzeichen "Povidon-Iod" bei der BASF, Mt. Olive, New Jersey, USA verfügbar.
Der Begriff "biokompatibler Weichmacher" bezeichnet jedes beliebige Material, das in der Cyanoacrylat-Zusammensetzung löslich oder dispergierbar ist, das die Flexibilität der resultierenden Beschichtung des Polymerfilms auf der Oberfläche der Haut erhöht und das in den zum Einsatz gelangenden Mengen mit der Haut kompatibel ist, was durch das Fehlen einer mäßigen oder schweren Hautreizung festzustellen ist. Geeignete Weichmacher sind auf dem Fachgebiet gut bekannt und schließen solche ein, wie sie in den US-P-2784127¹⁷ und 4444933¹⁸ offenbart wurden, deren Offenbarungen hiermit beide in ihrer Gesamtheit als Fundstellen einbezogen sind. Spezielle Weichmacher schließen ein, um nur Beispiele zu nennen: Acetyl-tri-n-butylcitrat (vorzugsweise etwa 20 Gewichtsprozent oder weniger), Acetyltrihexylcitrat (vorzugsweise etwa 20 Gewichtsprozent oder weniger), Butylbenzylphthalat, Dibutylphthalat, Dioctylphthalat, n-Butyryl-tri-n-hexylcitrat, Diethylenglykoldibenzoat (vorzugsweise etwa 20 Gew.% oder weniger) und dergleichen. Der spezielle biokompatible Weichmacher, der zum Einsatz gelangt, ist nicht entscheidend, wobei bevorzugte Weichmacher Dioctylphthalat und Acetyl-tri-n-butylcitrat einschließen.
Der Begriff "Polymerisationsinhibitor" bezeichnet Mischungen von konventionellen, sauren Polymerisationsinhibitoren und radikalischen Inhibitoren von Cyanoacrylatestern und einschließlich Materialien, wie beispielsweise Mischungen, die einen ersten Inhibitor aufweisen, wie beispielsweise Schwefeldioxid, Eisessig, organische C₂-C₆-Säuren und dergleichen, und einen zweiten Inhibitor, wie beispielsweise Hydrochinon und gehinderte Phenole. Der Polymerisationsinhibitor wird im typischen Fall in solchen Mengen eingesetzt, die zur Hemmung der Polymerisation wirksam sind, bis ein Auftrag auf die Haut eines Säugers erfolgt.
Wegen seiner Verträglichkeit mit topischen Aufträgen auf die Haut ist der saure Polymerisationsinhibitor vorzugsweise Schwefeldioxid, der bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorzugsweise mit etwa 50 bis 1.000 ppm eingesetzt wird und mehr bevorzugt etwa 50 bis 500 ppm und noch mehr bevorzugt 200 bis 500 ppm. Andere bevorzugte, saure Polymerisationsinhibitoren schließen Eisessig ein und andere organische Säuren (zum Beispiel organische C₂-C₆-Säuren). Vorzugsweise schließen radikalische Inhibitoren Hydrochinon ein, das bevorzugt mit etwa 50 bis 250 ppm eingesetzt wird. Andere radikalische Inhibitoren schließen gehinderte Phenole ein, wie beispielsweise 4-Methoxyphenol, 2,6,-di-tert-Butylphenol und dergleichen.
Der Begriff "antimikrobielles Mittel" bezeichnet Mittel, welche Mikroben zerstören (das heisst Bakterien, Pilze, Viren und mikrobielle Sporen) und dadurch deren Entwicklung und pathogene Wirkung verhindern.
Der Begriff "Anfangsinfluenz" der Elektronenstrahl-Bestrahlung bezeichnet die Fluenz dieses Strahls unmittelbar nach dem Verlassen des Elektronenbeschleunigers. Wie gut bekannt ist, nimmt die Fluenz eines Elektronenstrahls umso stärker ab, je weiter sie sich von der Quelle wegbewegt.
Der Begriff "Desinfektionsmittel" bezeichnet jedes beliebige Mittel, das mit den Verpackungselementen kompatibel ist, das bei Kontakt mit diesen Elementen die Verpackung desinfiziert, indem die Biolast darauf verringert wird. Vorzugsweise wird die Biolast bis zu Größen von weniger als etwa 10 koloniebildenden Einheiten (CFU) auf den einzelnen Verpackungselementen verringert und mehr bevorzugt auf weniger als etwa 3 CFU. Vorzugsweise sind in das Desinfektionsmittel beispielsweise Hitze, Plasma und Ethylenoxid einbezogen. Andere geeignete Desinfektionsmittel sind auf dem Fachgebiet gut bekannt.
Der Begriff "mittlere Rohdichte" bezeichnet das Gewicht des zu sterilisierenden, gesamten Produktes, dividiert durch sein Volumen.
METHODEN
Die Methoden der vorliegenden Erfindung umfassen eine Elektronenstrahl-Sterilisation von verpackten Cyanoacrylat-Zusammensetzungen. Speziell wird die Cyanoacrylat-Zusammensetzung zuerst in einen geeigneten Behälter abgepackt, der vorzugsweise luftdicht und feuchtigkeitsbeständig ist. Derartige Behälter schließen beispielsweise Glas ein, Polymere auf Polyalkylen-Basis, wie beispielsweise Polypropylen oder Polyethylen, Metallfolien und dergleichen. Eines der geeigneten Verpackungselemente wurde von Askill et al.¹⁵ beschrieben. Ein anderes geeignetes Verpackungselement schließt Ampullen ein, die aus Polyolefinen, fluorierten Polyolefinen und ähnlichen Materialien hergestellt sind. Derartige Materialien besitzen eine geringe Wasserdampfdurchlässigkeit und sind gegenüber dem Cyanoacrylatester inert.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist das Verpackungselement Ampullen aus Polyethylen hoher Dichte mit einem Fassungsvermögen von 0,3 bis 10 ml der Cyanoacrylat-Zusammensetzung auf bei einer Wandstärke von mindestens etwa 1Millimeter.
Das Verpackungselement wird sodann bis zu dem gewünschten Maß mit der Cyanoacrylatester-Zusammensetzung unter Anwendung peristaltischer Pumpen oder Verdrängerpumpen gefüllt, die mit der Cyanoacrylat-Zusammensetzung nicht reaktionsfähig sind. Das Befüllen der Verpackungselemente erfolgt unter Einsatz jeder beliebigen von mehreren gut bekannten Methoden zum Abfüllen, wobei die spezielle Methode des Abfüllens für die vorliegende Erfindung nicht entscheidend ist und keinen Bestandteil der beanspruchten Erfindung bildet. Sobald die Verpackungselemente befüllt sind, werden diese vorzugsweise verschlossen wiederum mit Hilfe konventioneller Wege. Nach Erfordernis können in die Wege zum Verschließen zusätzliche Mittel zum Verschließen einbezogen sein. Beispielsweise läßt sich eine Ampulle, die einen Schraubkappenverschluss aufweist, zusätzlich versiegeln, indem über die Öffnung der Ampulle eine Metallfolie aufgebracht wird, die mit einem abziehbaren Polymer beschichtet ist (zum Beispiel eine mit Polyethylen beschichtete Folie), die von der Schraubkappe überdeckt wird. Wiederum läßt sich jeder beliebige, konventionelle Weg zum Siegeln anwenden, da die Mittel zum Siegeln keinerlei Bestandteil der vorliegenden Erfindung bildet.
In einer der bevorzugten Ausführungsformen ist die Ampulle an dem anderen Ende vor dem Befüllen offen, wobei nach dem Befüllen mit der Cyanoacrylat-Zusammensetzung das offene Ende zusammengerückt und heißgesiegelt wird, um den Verschluss zu bewirken.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Ampulle einem zweiten Verpackungselement unterworfen, wie beispielsweise einer Polyfolienverpackung oder Beutel, und wird sodann unter Bildung eines einstückigen Verpackungselementes für die Ampulle heißgesiegelt. Bei anderen sekundären Verpackungselementen, die gegenüber Wasserdampf beständig sind, können Anlagen zum Form-, Füll- und Schließverpacken eingesetzt werden. Die einstückigen Verpackungselemente werden vorzugsweise sodann zu Gruppen oder Sätzen von Elementen in Schachteln verpackt und die Schachteln anschließend einer Elektronenstrahl-Sterilisation unterzogen.
In jedem Fall ist es erforderlich, dass die mittlere Rohdichte der das Versandelement aufweisenden Materialien kleiner ist als etwa 0,2 g/cm³ und bevorzugt kleiner als etwa 0,15 g/cm³. Bei höheren Dichten wird es zunehmend schwieriger für den Elektronenstrahl, alle Verpackungselemente vollständig zu durchdringen und die Inhalte dieser Elemente zu sterilisieren.
Das System zur Elektronenstrahlerzeugung kann jedes beliebige, konventionelle und gut bekannte Strahlerzeugungssystem für energiereiche Elektronen sein, das für diese Aufgabe kommerziell verfügbar ist. Darüber hinaus wird der zum Einsatz gelangende Elektronenstrahl bei einer Anfangsfluenz von mindestens 2 μCurie/cm² gehalten und bevorzugt mindestens 5 μCurie/cm² und mehr bevorzugt mindestens 8 μCurie/cm² und noch mehr bevorzugt 10 μCurie/cm². Vorzugsweise hat der zum Einsatz gelangende Elektronenstrahl eine Anfangsfluenz von etwa 2 bis etwa 25 μCurie/cm².
Die Dosis der zum Einsatz gelangenden Elektronenstrahl-Bestrahlung ist ausreichend, um die Verpackungselemente sowie deren Inhalte zu sterilisieren. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die Dosierung des Elektronenstrahls vorzugsweise etwa 5 bis 50 kGray und mehr bevorzugt etwa 15 bis etwa 20 kGray, wobei die spezielle Dosierung in Bezug auf die Dichte des Materials ausgewählt wird, das der Elektronenstrahl-Bestrahlung unterworfen wird, sowie in Bezug auf die Größe der darin angenommenen Biolast. Diese Faktoren liegen ohne weiteres im Erfahrungsbereich des Fachmannes. Nach Beendigung des Sterilisationsprozesses ist das sterilisierte Produkt für den Versand an den Endverbraucher versandbereit.
Die Elektronenstrahl-Sterilisation wird bevorzugt unter Außenbedingungen ausgeführt, wie beispielsweise bei einer Temperatur von etwa 15° bis etwa 30° C, wobei die Exponierungsdauer für das Produkt an der Elektronenstrahlung von der Fluenz der zum Einsatz gelangenden Strahlung abhängt und der erforderlichen Dosis, was innerhalb des Erfahrungsbereichs des Fachmannes liegt. Vorzugsweise beträgt die Exponierung des Produktes an der Elektronenstrahlung weniger als 60 Sekunden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Sterilisation der Cyanoacrylat-Zusammensetzung dadurch erleichtert, dass Schritte zur Verringerung der Biokontamination des Verpackungselementes und/oder der Cyanoacrylat-Zusammensetzung vor der Elektronenstrahl-Sterilisation ausgeführt werden. Beispielsweise kann das Verpackungselement vor dem Befüllen zur Verringerung der Biolast darauf unter kompatible Bedingungen der Sterilisation und Desinfekion gebracht werden. Da diese Bedingungen der Sterilisation oder Desinfektion vor dem Einsetzen der Cyanoacrylat-Zusammensetzung ausgeführt werden lassen sich Bedingungen der Sterilisation oder Desinfektion anwenden, die zwar mit der Verpackung kompatibel sind, die jedoch ansonsten mit den Cyanoacrylatestern inkompatibel sein würden, einschließlich beispielsweise Dampfsterilisation, Hitzesterilisation, Gasbehandlung usw..
In ähnlicher Weise wird die Cyanoacrylat-Zusammensetzung vorzugsweise und jedoch wahlweise mit einem Filter geringer Porenweite (kleiner als 1 Mikrometer) vor der Zugabe zu dem Verpackungselement filtriert. Die Filtration durch beispielsweise ein 0,22 Mikrometer-Filter verringert wirkungsvoll die mikrobielle Kontamination in der Cyanoacrylat-Zusammensetzung.
Unter Anwendung derartiger Schritte vor der Bestrahlung mit Elektronenstrahlen wird die zur Sterilisation der Zusammensetzung erforderliche Dosis der Elektronenstrahlung wirksam herabgesetzt.
1 veranschaulicht ein Fließschema einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Speziell wird ein primäres Verpackungselement, wie beispielsweise eine Ampulle aus Polyethylen hoher Dichte mit einer Dichte größer als 0,95 g/cm³, die zum Verschließen durch Heißsiegeln ausgelegt ist, desinfiziert, indem die Ampulle unter konventionellen Bedingungen mit Ethylenoxid in Kontakt gebracht wird, wodurch die Biolast auf näherungsweise null herabgesetzt wird.
Danach wird eine Cyanoacrylat-Zusammensetzung durch ein Filter geringer Porenweite von beispielsweise 0,22 Mikrometer filtriert, das ein gegenüber Cyanoacrylatestern inertes Material aufweist, wie beispielsweise Teflon^®-Filter. Das filtrierte Material wird in die desinfizierte Ampulle gegeben, die anschließend heißgesiegelt wird. Vorzugsweise erfolgen Filtration, Zugabe und Verschließen in einem Reinraum der Klasse 100.000 oder besser. Die in diesen Verfahren zum Einsatz gelangende Cyanoacrylat-Zusammensetzung, wie sie hierin beschrieben wird, ist vorzugsweise fertig formuliert und enthält mehr bevorzugt ein Cyanoacrylatester-Prepolymer und Polymerisationsinhibitoren sowie in bestimmten Ausführungsformen einen Weichmacher und/oder ein antimikrobielles Mittel, wie beispielsweise Povidon-Iod.
Alternativ kann das Verpackungselement das antimikrobielle Mittel als eine separate Komponente davon enthalten, so dass ein zweikomponentiges System geschaffen wird, das zum Anwendungszeitpunkt zusammengesetzt werden kann, um eine einzelne Zusammensetzung bereitzustellen. Siehe hierzu beispielsweise die US-Patentanmeldung mit Aktenzeichen 08/962869 von Lee et al., die am 3. November 1997 eingereicht wurde und deren Anmeldung hiermit als Fundstelle in ihrer Gesamtheit einbezogen ist.
Die primären Verpackungselemente in Form von Ampullen werden sodann vorzugsweise in ein sekundäres Verpackungselement verpackt, wie beispielsweise eine Polyfolien-Verpackung (PET-Polyethylen-Folienlaminat mit einer Dicke von 50,8 μm (2 mil)).
In einem letzten Schritt wird das verpackte Produkt sodann einer Sterilisation unter Exponierung an Elektronenstrahlung bei einer Fluenz von etwa 11 μCurie/cm² und vorzugsweise einer Dosierung von 15 bis 20 kGray unterworfen.
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung sind insofern besonders nützlich, dass eine Elektronenstrahl-Sterilisation nicht zur Verfestigung oder Gelbildung der Cyanoacrylatester-Zusammensetzung führt. Vielmehr ist die sterilisierte Zusammensetzung flüssig und bewahrt ihre Eigenschaften der Polymerisationsfähigkeit.
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung sind besonders anwendbar beim Sterilisieren großer Mengen einzeln verpackter Cyanoacrylat-Zusammensetzungen. Mengen mit einer Dicke beispielsweise bis zu 50 cm oder weniger und vorzugsweise 20 cm oder weniger lassen sich sterilisieren. Beim Sterilisieren besonders dicker Proben wird ein unbelichteter, radiographischer Film, der an mehreren Stellen im Inneren des Verpackungselementes und speziell an dem von der Quelle der Elektronenbestrahlung distalen Ende angeordnet ist, verwendet, um eine angemessene Dosis der Elektronenstrahl-Bestrahlung zu gewährleisten.
ZUSAMMENSETZUNGEN
Die in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendeten Cyanoacrylat-Zusammensetzungen werden mit Hilfe konventioneller Methoden des Mischens der entsprechenden Komponenten bis zum homogenen Zustand hergestellt.
Die spezifische Viskosität dieser Zusammensetzungen hängt zum Teil von der vorgesehenen Anwendung der Zusammensetzung ab. Beispielsweise werden oftmals relativ geringe Viskositäten bei einer Anwendung bevorzugt, die auf einer großen Oberfläche erfolgen soll (zum Beispiel den abdominalen Oberflächen). Diese Besonderheit kommt von der Tatsache, dass solche Formen weniger viskos sind und dementsprechend einen leichteren Auftrag eines dünnen Films über einen großen Oberflächenbereich erlaubt. Dem gegenüber werden bei einem Auftrag, der an einer speziellen Stelle auf der Haut erfolgen soll (zum Beispiel auf den Oberflächen des Ellenbogens, auf den Oberflächen der Knie und dergleichen), Zusammensetzungen höherer Viskosität und einschließlich solcher, die thixotropische Materialien enthalten bevorzugt, um ein "Ablaufen" der Zusammensetzungen von den vorgesehenen Stellen zu verhindern.
Dementsprechend haben diese Zusammensetzungen eine Viskosität von etwa 2 bis 50.000 cP bei 20° C. Vorzugsweise haben weniger viskose Zusammensetzungen eine Viskosität bei 20° C von etwa 2 bis 1.500 cP. Mehr bevorzugt liegt der Cyanoacrylatester, der in diesen Zusammensetzungen eingesetzt wird, überwiegend in einer vollständig monomeren Form vor, und die Zusammensetzung hat eine Viskosität von etwa 5 bis etwa 500 cP bei 20° C (1 cP = 1mPa·s).
Wahlweise wird zur Erhöhung der Viskosität der Zusammensetzung ein Eindickungsmittel eingesetzt, wobei das Eindickungsmittel jede beliebige, biokompatible Substanz sein kann, die die Viskosität der Zusammensetzung erhöht. Geeignete Eindickungsmittel schließen beispielsweise ein: Polymethylmethacrylat (PMMA) oder andere vorgeformte Polymere, die in der Zusammensetzung löslich oder dispergierbar sind, ein Mittel zum Suspendieren, wie beispielsweise feinteiliges Siliciumdioxid und dergleichen, wobei PMMA bevorzugt wird. Besonders verwendbar zum Erzeugen eines Gels für den topischen Auftrag mit einer Viskosität von etwa 1.500 bis 50.000 cP bei 20° C ist feinteiliges Siliciumdioxid. Geeignete Eindickungsmittel für die hierin beschriebenen Zusammensetzungen schließen außerdem ein partielles Polymer des Cyanoacrylats entsprechend der Offenbarung in der US-P-3654239³ und 4038345¹⁶ ein, die hiermit beide als Fundstelle in ihrer Gesamtheit einbezogen sind.
Die als biokompatibel angesehenen Eindickungsmittel sind, wenn sie in der Zusammensetzung löslich oder dispergierbar sind, mit der Haut kompatibel, was an Hand des Fehlens einer mäßigen bis schweren Hautreizung festgestellt werden kann.
Alternativ lassen sich die Sterilisationsbedingungen derart auswählen, dass die Cyanoacrylatester einer partiellen Polymerisation zu reaktionsfähigen Oligomeren mit höherer Viskosität unterliegen.
In die Cyanoacrylat-Zusammensetzungen ist vorzugsweise ein biokompatibler Weichmacher einbezogen, wobei derartige Weichmacher vorzugsweise in die Zusammensetzung von etwa 10% bis 30 Gew.% und mehr bevorzugt etwa 18% bis 25 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung einbezogen sind.
Zusätzlich ist in die hierin beschriebenen Cyanoacrylat-Zusammensetzungen vorzugsweise eine Mischung von Polymerisationsinhibitoren in einer wirksamen Menge einbezogen, um die vorzeitige Polymerisation der Zusammensetzung während der Aufbewahrung zu verhindern. Bevorzugte Mischungen von Polymerisationsinhibitoren sind vorstehend beschrieben worden.
Die polymerisierbaren Cyanoacrylatester-Zusammensetzungen können zusätzlich ein oder mehrere wahlfreie Additive enthalten, wie beispielsweise Farbmittel, Duftstoffe, Kautschukmodifikatoren, modifizierende Mittel usw.. In der Praxis sollte jedes dieser wahlfreien Additive sowohl mit der Cyanoacrylat-Zusammensetzung als auch dem resultierenden Polymer mischbar und kompatibel sein. Kompatible Additive sind solche, die die Anwendung der Cyanoacrylate in der hierin beschriebenen Weise nicht verhindern.
In der Regel werden Farbmittel zugegeben, sodass die auf der Haut gebildete Polymerschicht eine diskrete und unterscheidbare Farbe annimmt. Duftstoffe werden zugesetzt, um der Formulierung einen angenehmen Geruch zu vermitteln. Kautschukmodifikatoren werden zugegeben, um die Flexibilität der resultierenden Polymerschicht weiter zu erhöhen. Die Menge jedes dieser wahlfreien Additive, die in der Zusammensetzung zum Einsatz gelangen, ist eine solche Menge, die zum Erzielen der gewünschten Wirkung erforderlich ist.
Bevorzugte Cyanoacrylat-Zusammensetzungen, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, wurden auch von Greff et al.¹⁴ offenbart, deren Offenbarung hiermit als Fundstelle in ihrer Gesamtheit einbezogen ist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist die Cyanoacrylat-Zusammensetzung ferner eine antimikrobiell wirksame Menge eines kompatiblen, antimikrobiellen Mittels auf. Derartige Zusammensetzungen weisen bevorzugt etwa 1% bis etwa 30 Gew.% und mehr bevorzugt 3% bis 20 Gew.% des kompatiblen, antimikrobiellen Mittels entweder in Form einer Lösung oder als eine Suspension bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung auf. Kompatible, antimikrobielle Mittel sind solche, die entweder in der Cyanoacrylat-Zusammensetzung löslich oder suspendierbar sind und die keine vorzeitige Polymerisation der Cyanoacrylat-Zusammensetzung bewirken, die keine Polymerisation der Cyanoacrylat-Zusammensetzung beim Auftrag auf der Haut eines Säugers verhindern und die mit der vorgesehenen Anwendung kompatibel sind und einschließlich eine Biokompatibilität mit der Haut des Patienten haben.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist das kompatible, antimikrobielle Mittel einen Komplex von Iod-Molekülen mit einem biokompatiblen Polymer auf. Derartige Komplexe sind auf dem Fachgebiet gut bekannt, wobei der resultierende Komplex im typischen Fall sowohl verfügbares Iod als auch Iodid-Anionen aufweist. Diese Komplexe stellen beim Kontakt mit der Haut eines Säugers eine Quelle für antimikrobielles Iod zur Verfügung. In jedem Fall werden derartige Komplexe hierin lediglich als Ausgangsmaterial eingesetzt und bilden von sich aus keinen Bestandteil der vorliegenden Erfindung. Geeignete, biokompatible Polymere schließen, um nur ein Beispiel zu nennen, Polyvinylpyrrolidon-Polymer ein, das bei Komplexbildung mit Iod auch unter dem üblichen Namen Povidon-Iod bezeichnet wird und bei der BASF, Mt. Olive, New Jersey, USA verfügbar ist. Wenn in der Cyanoacrylat-Zusammensetzung Povidon-Iod zum Einsatz gelangt, weist die Zusammensetzung bevorzugt etwa 1% bis etwa 30 Gew.% und mehr bevorzugt etwa 3% bis 20 Gew.% Povidon-Iod bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung auf.
Cyanoacrylat-Zusammensetzungen, die beispielsweise Povidon-Iod aufweisen, wurden beschrieben von Greff et al.¹⁹ in der US-P-5684042, die hiermit als Fundstelle in ihrer Gesamtheit einbezogen ist.
Andere geeignete antimikrobielle Mittel schließen Komplexe von Iod-Molekülen mit Copolymeren von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat ein, von Copolymeren von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat vernetzt mit Polyisocyanaten, von Copolymeren von Vinylpyrrolidon und Vinylfunktionalitäten, von Polymeren von Pyrrolidon und dergleichen. Das bevorzugte Iod enthaltende Polymer ist jedoch Povidon-Iod, das unter einer Reihe von Vertreibern kommerziell verfügbar ist.
Die Verwendung eines kompatiblen, antimikrobiellen Mittels in der Zusammensetzung macht es möglich, dass das von dem auf der Haut eines Säugers gebildeten Polymerfilm freizusetzende Mittel dadurch das mikrobielle Wachstum unterhalb dieses Films hemmt. Darüber hinaus bietet die Freisetzung des antimikrobiellen Mittels langfristig einen Infektionsschutz, da der Film auf der Haut des Säugers für 1–4 Tage nach der Erzeugung erhalten bleibt.
NÜTZLICHKEIT
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung sind für die Schaffung sterilisierter Cyanoacrylat-Zusammensetzungen verwendbar, die dann für die topische Anwendung auf die Haut eines Säugers mit verringerter Gefahr der Einführung von Mikroben auf die Haut und dementsprechend verringerter Infektionsgefahr verwendet werden können. Dieses ist besonders dort von Bedeutung, wo die topische Anwendung auf Hautflächen erfolgt, die bereits zerstört sind (zum Beispiel kleine topische Hautwunden oder das Schließen der chirurgischen Einschnittstelle) oder die zerstört werden (zum Beispiel bei Anwendung zur Bildung einer Inzisionsfolie, die anschließend durch den den chirurgischen Eingriff einleitenden Einschnitt zerstört wird).
Mit den folgenden Beispielen werden bestimmte Ausführungsformen der Erfindung veranschaulicht, die jedoch in keiner Weise den Schutzumfang der Ansprüche einschränken.
BEISPIELE
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben (sofern nicht anders angegeben) und alle Prozentangaben auf Gewichtsprozent bezogen (ebenfalls sofern nicht anders angegeben). Darüber hinaus haben die folgenden Abkürzungen die folgenden Bedeutungen. Sofern eine Abkürzung nicht definiert worden ist, hat sie die im Allgemeinen akzeptierte Bedeutung.

CFU: = koloniebildende Einheiten
cm³ (oder cc): = Kubikzentimeter
cP (oder cps): = Centipoise
g: = Gramm
kGy oder kGray: = KiloGray
mil: = ein Tausendstel eines Inch
ml: = Milliliter
ppm: = Teile pro Million

BEISPIEL 1
STERILISATION VON FLÜSSIGEN CYANOACRYLAT-PREPOLYMERZUSAMMENSETZUNGEN
Dieses Beispiel veranschaulicht die Elektronenstrahl(E)-Sterilisation einer flüssigen Cyanoacrylat-Zusammensetzung bis zu einer Sterilitätssicherheit von 10^–6, wobei sich die sterilisierte Zusammensetzung nicht verfestigt oder ein Gel bildet.
Es wurden speziell in einem Reinraum der Klasse 10.000 Ampullen aus Polyethylen hoher Dichte mit einem Fassungsvermögen von 1,0 cm³ jeweils mit 0,5 cm³ einer flüssigen Cyanoacrylat-Zusammensetzung mit Hilfe einer peristaltischen Pumpe nach Watson-Marlow befüllt, die mit einem Silikonschlauch ausgestattet war. Die Cyanoacrylat-Zusammensetzung wies n-Butylcyanoacrylat (Reinheit 99,0+%), etwa 150 ppm Hydrochinon als einen Inhibitor der radikalischen Polymerisation und 500 ppm Schwefeldioxid als einen sauren Polymerisationsinhibitor auf. Der Wassergehalt und die Freiheit von Formaldehyd wurden unterhalb von 500 ppm in der Zusammensetzung gehalten. Die Biolast wurde mit weniger als 1 CFU gemessen.
Nach dem Befüllen der Ampulle wurde die offene Seite der Ampulle heißgesiegelt. Die Ampulle wurde sodann in einen 50,8 μm (2 mil)-Poly/Folie/Poly-Beutel gegeben und der Beutel heißgesiegelt. Es wurden zehn in Beuteln verpackte Ampullen in eine Pappschachtel gegeben und 20 (4 × 5-Konfiguration) dieser Schachteln in einem Versandkarton verpackt.
Um eine Elektronenstrahl-Sterilisation vorzunehmen, wurden drei Versandkartons Seite an Seite auf ein Förderband gesetzt und an energiereicher Elektronenstrahlung in einem einzigen Durchgang in der vertikalen Richtung (kleinste Abmessung) exponiert. Die Rohdichte des Produktes betrug 0,148 g/cm³. Es wurde eine Fluenz von 11,1 μCurie/cm² gewählt, um eine Dosis zwischen 15 und 20 kGy zu erhalten. Zur Bestätigung der Strahlungsdosierung wurden in der gesamten Beschickung Filmdosimeter angeordnet.
Nach der Exponierung wurden die sterilisierten Cyanoacrylat-Zusammensetzungen auf Viskosität und Härtungszeiten getestet (die Zeitdauer, die für die Zusammensetzung erforderlich ist, um auf der Oberfläche einer Mineralsalzlösung nach Earl zu polymerisieren – eine wässrige, gepufferte Lösung). Die Viskosität und Härtungszeiten waren lediglich geringfügig verändert. Insbesondere betrug die Viskosität der Cyanoacrylat-Zusammensetzung etwa 3,5 mPa·s (3,5 cP) bei 20° C vor der Bestrahlung, die sich auf etwa 4,0 mPa·s (4,0 cP) bei 20° C nach der Bestrahlung erhöhte. Die Härtungszeiten wurden mit 12 Sekunden vor der Bestrahlung und etwa 27 Sekunden nach der Bestrahlung ermittelt. Die chemische Reinheit, die Mengen an Hydrochinon und Schwefeldioxid wurden mit Hilfe der Gaschromatographie ermittelt und ebenfalls als akzeptabel festgestellt. Ein mikrobiologischer Assay der Cyanoacrylat-Zusammensetzung in den Ampullen zeigte ein steriles Produkt ohne Nachweis einer Bakteriostase oder Fungistase. Ein beschleunigtes Altern des flüssigen Cyanoacrylat-Produktes erfolgte bei 50° C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit, um eine Lagerung bei Raumtemperatur für ein Jahr zu simulieren. Es wurden eine Viskosität von 9,0 mPa·s (9,0 cP) bei 20° C und eine Härtungszeit von 45 Sekunden erhalten und als akzeptabel angesehen.
Das vorstehend ausgeführte Beispiel demonstriert, dass eine Elektronenstrahl-Bestrahlung von verpackten Cyanoacrylat-Zusammensetzungen sterilisierte verpackte Zusammensetzungen versorgt, die zum Versand an den Endanwender geeignet sind.
An Hand der vorstehend ausgeführten Beschreibung sind für den Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet zahlreiche Modifikationen und Änderungen in der Zusammensetzung und dem Verfahren möglich. Alle derartigen Modifikationen fallen in den Schutzbereich der beigefügten Ansprüche, die hiermit als einbezogen gelten.

Claims

Verfahren zum Herstellen einer polymerisierbaren, sterilen Cyanoacrylatester-Zusammensetzung in Form einer Versandeinheit, die eine Mehrzahl einzelner, verpackten Einheiten aus der sterilen Zusammensetzung aufweist, welches Verfahren umfasst: (a) Auswählen eines Verpackungselementes (b) Zugeben einer Cyanoacrylatester-Zusammensetzung, die einen polymerisierbaren Cyanoacrylatester aufweist, zu einem einzelnen, vorstehend unter (a) ausgewählten Verpackungselement, um so eine verpackte Einheit zu erzeugen; (c) Vereinen einer Mehrzahl von im Schritt (b) erzeugten, verpackten Einheiten zu der Form eines Versandelementes und (d) Exponieren des vorstehend und (c) erzeugten Versandelementes an einer ausreichenden Dosierung einer Elektronenstrahlbestrahlung, die bei einer Anfangsfluenz von mindestens 2 μCurie/cm² gehalten wird, um sowohl die Verpackungselemente als auch die Cyanoacrylatester-Zusammensetzung darin ohne Gelbildung der Zusammensetzung zu sterilisieren, worin die mittlere Rohdichte der Materialien, die das Versandelement aufweist, kleiner ist als etwa 0,2 g/cm³.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der polymerisierbare Cyanoacrylatester ein polymerisierbares Monomer oder Oligomer eines Cyanoacrylatesters ist, der in monomerer Form dargestellt werden kann durch Formel I:
worin R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-Gruppen aus 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, 2-Ethoxyethyl, 3-Methoxybutyl, und einem Substituenten der Formel:
worin jedes R' unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff und Methyl, und R'' ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aralkyl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzyl, Methylbenzyl und Phenylethyl, Phenyl, und Phenyl, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Hydroxy, Chlor, Brom, Nitro, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Verfahren nach Anspruch 2, worin R Alkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
Verfahren nach Anspruch 3, worin R Alkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
Verfahren nach Anspruch 4, worin R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Butyl, Pentyl oder Octyl.
Verfahren nach Anspruch 5, worin R n-Butyl ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Cyanoacrylat-Zusammensetzung ferner einen Komplex aus Iodmolekülen mit einem biokompatiblen Polymer aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Cyanoacrylat-Zusammensetzung ferner einen biokompatiblen Weichmacher aufweist.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei der biokompatible Weichmacher ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Dioctylphthalat und Acetyl-tri-n-butylcitrat.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Cyanoacrylat-Zusammensetzung ferner einen Polymerisationsinhibitor aufweist.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei der Polymerisationsinhibitor SO₂ ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Cyanoacrylatester-Zusammensetzung aufweist: (i) einen polymerisierbaren Cyanoacrylatester, der in monomerer Form dargestellt wird durch Formel II:
(ii) von etwa 50 bis 500 ppm SO₂ und (iii) von etwa 10% bis 30 Gew.% eines biokompatiblen Weichmachers bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei der biokompatible Weichmacher ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Dioctylphthalat und Acetyl-tri-n-butylcitrat.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Cyanoacrylat-Zusammensetzung ferner eine antimikrobiell wirksame Menge eines Komplexes von Iodmolekülen mit einem biokompatiblen Polymer aufweist.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei der Komplex von Iodmolekülen mit einem biokompatiblen Polymer Povidon-Iod ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Elektronenstrahldosis etwa 5 bis etwa 50 kGray beträgt.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Elektronenstrahldosis etwa 5 bis etwa 50 kGray beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Elektronenstrahldosis etwa 15 bis etwa 20 kGray beträgt.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Elektronenstrahldosis etwa 15 bis etwa 20 kGray beträgt.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Verpackungselement in Form einer Ampulle mit einem Halsabschnitt vorliegt, der zum Heißsiegeln nach dem Füllen konfiguriert ist und wobei das Verfahren die Schritte umfasst: (A) Exponieren der Ampulle an einen Gasstrom, der in ausreichender Menge Ethylenoxid aufweist, um den Grad der Biobelastung der Ampulle zu verringern; (B) Zugeben der filtrierten Cyanoacrylatester-Zusammensetzung zu der vorstehend unter (A) hergestellten Ampulle; (C) Verschließen der unter (B) hergestellten Ampulle durch Heißsiegeln des Halsabschnittes der Ampulle; (D) Vereinen der vorstehend unter (C) erzeugten Ampullen zu einem Satz von Ampullen; (E) Verschließen des Satzes der vorstehend unter (D) erzeugten Ampullen mit einem zweiten Mittel zum Siegeln, um so das Versandelement zu erzeugen, welches den Satz von Ampullen aufweist.
Verfahren nach Anspruch 20, wobei die vorstehend unter (C) genannte Cyanoacrylat-Zusammensetzung zuerst durch ein Filter mit einer maximalen Porenweite von weniger als etwa 1 Mikrometer filtriert wird.
Verfahren nach Anspruch 20, wobei der biokompatible Weichmacher ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Dioctylphthalat und Acetyl-tri-n-butylcitrat.
Verfahren nach Anspruch 20, wobei die Cyanoacrylat-Zusammensetzung ferner eine antimikrobiell wirksame Menge eines Komplexes von Iodmolekülen mit einem biokompatiblen Polymer aufweist.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei der Komplex von Iodmolekülen mit einem biokompatiblen Polymer Povidon-Iod ist.
Verfahren nach Anspruch 1, ferner umfassend das Exponieren eines zweiten Verpackungselementes an dem gleichen Elektronenstrahl, wobei das zweite Verpackungselement eine Zusammensetzung aufweist, die ein antimikrobielles Mittel in Abwesenheit von Cyanoacrylatester aufweist.