DE69927985T2 - Verwendung von misoprostol oder/und misoprostol saüre zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung weiblicher sexualer störung - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung einer bereits bekannten pharmazeutischen Substanz, Misoprostol, wie auch seines Erstmetaboliten, Misoprostolsäure, zur Herstellung eines Arzneimittels für die äußerliche Anwendung, die auf die Behandlung von sexueller Dysfunktion bei Frauen gerichtet ist. Um den Hintergrund zu erläutern, kann zum Beispiel auf Mundle, W.R., und Young, D.C., „Vaginal misoprostol for induction of labour: a randomized controlled trial", Obstetrics & Gynecology, 88, Nr. 4 (Teil 1), 521–525, Oktober 1996, und auf Carbonell, J.L., et al, „Vaginal misoprostol for early second-trimester abortion", European Journal of Contraception and Reproductive Health Care 1998; 3:93–98, verwiesen werden.
- Obwohl das Problem der weiblichen sexuellen Dysfunktion durch die moderne Medizin bereits vor Jahrzehnten erkannt wurde, wurde ihm bisher nicht effizient entgegengetreten. Das Ausmaß des Problems ist noch nicht genau bekannt (Scrip Reports, März 1998), der Anteil der Frauen, die mit einer solchen Art von sexueller Dysfunktion konfrontiert sind, erreicht jedoch gemäß einem älteren Bericht (Frank et al, 1978) 63%.
- Heutzutage wird die sexuelle Dysfunktion bei Frauen entweder durch chirurgischen Wiederaufbau behandelt, wenn sie (selten) mit anatomischen Problemen zusammenhängt, oder durch Psychotherapie, die effektiv sein kann, wenn die Ursachen nicht funktional sind, oder sogar mit einer speziellen Behandlung, die einen Hormonaustausch beinhalten, wenn das sexuelle Unvermögen mit einer Hormonstörung einhergeht.
- Diese Verfahren werden mit Skepsis betrachtet, entweder, weil sie auf einen sehr kleinen Prozentsatz an Frauen (z. B. Frauen mit anatomischen Problemen) anwendbar sind, oder weil sie durch ihre geringe Effizienz, oft in Verbindung mit einem geringen Nutzen-Risiko-Verhältnis, gekennzeichnet sind. Heutzutage ist das Interesse vieler Forscher auf die Verwendung von gefäßwirksamen Substanzen konzentriert, in Übereinstimmung mit Verfahren, die bei der Behandlung von männlicher Impotenz verwendet werden. Obwohl diese Verfahren jedoch erfolgreich bei Männern verwendet wurden (z. B. Injektion in den corpus cavernosum), versagen sie bei Frauen entweder weil sie auf die weibliche Genitalsystemanatomie stoßen (Unfähigkeit der Selbstinjektion in den corpus cavernosum der Klitoris) oder aufgrund der Ineffizienz der Verfahren, die derzeit zur äußerlichen Anwendung zur Verfügung stehen.
- Die vorliegende Erfindung zielt auf die Entfernung der Nachteile der oben genannten Verfahren und besteht aus der lokalen Anwendung einer vasoaktiven Substanz, die als Misoprostol bekannt ist, auf die Klitoris oder/und die Vagina, um die sexuelle Dysfunktion bei Frauen aufgrund von vaskulärer, hormoneller, psychogener oder anderer Ursachen zu heilen.
- Misoprostol ist der allgemeine Name eines synthetischen Prostaglandins, das zu der E1 Serie (PGE1 Analoga) gehört. Synthese: P.W. Collins, R. Pappo, Belgisches Patent Nr. 827.127. Amerikanisches Patent 3,965,143 (The Merck Index, ed. Merck & Co., Inc. 11. Edition, 1989, Seite 6128). Sein chemischer Name ist (11a,13E)-(±)-11,16-Dihydroxy-l6-methyl-9-oxo-prost-l3-en-1-säuremethylester oder (±)-Methyl-(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(E)-(4RS)-4-hydroxy-4-methyl-1-octenyl]-5-oxocyclopentanheptanoat oder (±)-15-Deoxy-(16RS)-16-hydroxy-16-methyl-PGE1methylester. Es besteht aus 4 Stereoisomeren in ungefähr gleichen Anteilen [(+)&(–) Enantiomere der 16R- und 16S-Formen], (The Merck Index, 11. Edition, 1989, Seite 6128). Die empirische Formel ist C22H38O5. Seine Strukturformel steht auf Seite 8,
1 . - Verglichen mit anderen Prostaglandinen der Gruppe E1 und insbesondere Alprostadil trägt Misoprostol eine Methylgruppe (-CH3) am Kohlenstoffatom mit der Position 16.
- Gemäß einem Verfahren, das die biologische Wirkung verschiedener Medikamentmoleküle mit ihrer chemischen Struktur in Beziehung setzt, erscheint es, daß aufgrund dieser Gruppe eine hohe Penetranz von Misoprostol in die darunterliegenden Gewebe und eine lokale Vasodilation auftritt, die die sexuelle Dysfunktion behandelt. Misoprostol wird heutzutage oral als ein Arzneimittel gegen Geschwüre verwendet (Physicians Desc Reference, PDR, ed. Medical Economics Data, Production Company at Monstrale, 48. Edition, 1994, Seiten 2197–2199). Insbesondere wird Misoprostol für die Vorbeugung gegen Magengeschwüre Patienten verabreicht, die nichtsteroidale, entzündungshemmende Arzneistoffe nehmen. Es ist in vielen europäischen Ländern und den USA von der Searle Company unter dem Handelsnamen Cytotec® erhältlich. In keinem Land ist das Arzneimittel als für sexuelle Dysfunktion geeignet erwähnt, noch gibt es irgendwelche relevanten Berichte in der internationalen Literatur. Im Gegenteil wird unter den unerwünschten Wirkungen bei der oralen Therapie mit Misoprostol die männliche Impotenz genannt (Physicians Desc Reference, ed. Medical Economics Data, Production Company at Montrale, 48. Edition, 1994, S. 2197–2199). Verglichen mit anderen vasodilatorischen Arzneimitteln (z. B. Nitroglycerin, Prostaglandin E1, etc.), erzeugt Misoprostol eine stärkere, lokale Vasodilatation, und als ein Ergebnis einen Anstieg des Blutflusses, wenn es äußerlich auf die Klitoris oder/und die Vagina aufgebracht wird. Aufgrund lokaler vasodilatorischer Schwellung der Klitoris wird ein intensives Bluten der Vagina und ein Gefühl des sexuellen Verlangens hervorgerufen. Gleichzeitig wird bei Frauen mit Anorgasmie unterschiedlicher Ursachen das Zurückkommen des Orgasmus nach Masturbation oder Sexualverkehr gefördert. Bei der Anwendung wird eine gleichstarke, topische Vasodilatation durch das Hydrolyseprodukt von Misoprostol (Misoprostolsäure) erreicht, die auch den Erstmetaboliten von Misoprostol nach seiner Einführung in den Körper darstellt (siehe Seite 8,
2 ). Zunächst verstärken die zwei pharmazeutischen Moleküle die Absorption anderer vasoaktiver Substanzen (z. B. Alprostadil) aufgrund der intensiven topischen vasodilatorischen Wirkung von Misoprostol und der entsprechenden freien Säure, was zum Auftreten einer synergetischen Wirkung führt. - Misoprostol kann in Wasser aufgelöst werden und seine Verträglichkeit mit Arzneimittelhilfsstoffen stellt die Gelegenheit für die Herstellung einer Vielzahl von einfachen, pharmazeutischen Dosierungsformen für die äußerliche Anwendung bereit, die gleichzeitig sehr gut von der Haut und der Schleimhaut vertragen werden.
- Aus der oben erwähnten Beschreibung erscheint es, daß der größte Vorteil der Erfindung die Art der Anwendung des Arzneimittels (äußerlich, in Verbindung mit dem Fehlen unerwünschter Wirkung in den vorgeschlagenen Dosen oder/und den vorgeschlagenen pharmazeutischen Dosierungsformen), die relativ geringen Kosten und insbesondere das besonders befriedigende Ergebnis verglichen mit herkömmlichen Verfahren ist.
- Unter den möglichen Formen der Anwendung ist eine Zusammensetzung in Gelform mit relativ geringer Viskosität am vorteilhaftesten, die 0,3–0,9 G/V-% Misoprostol in der Methylform des Methylesters und/oder der freien Säure, ein Komplexbildungsmittel, wie 1,6 G/V-% eines Cyclodextrins, und Substanzen, die für die Bildung eines Gels geeignet sind, z. B. Hydroxypropylmethylcellulose „3000", 2 G/V-%, Propylenglycol 10 V/V-% und Wasser bis 100 ml enthält. Das Gel enthält 3–9 mg der aktiven Substanz pro ml. Verfahren zur Anwendung: 0,1 (oder mehr, in Abhängigkeit von der Reaktion) werden auf die Klitoris oder/und die Vagina aufgebracht.
- 9 Beispiele, die die pharmazeutische Dosierungsform betreffen, und die Arten der Anwendung von Misoprostol, werden unten dargestellt:
- 1) 0,10 ml Gel, mit relativ geringer Viskosität, das 0,3–09 G/V-%
Misoprostol enthält,
für die
Anwendung auf die Klitoris oder/und die Vagina.
Synthese: 1–1 Misoprostol 0,3–0,9 g Hydroxypropylmethylcellulose„3000" 2g gereinigtes Wasser auf 100 ml 1–2 Misoprostol 0,3–0,9 g Natriumcarboxymethylcellulose 2 g Propylenglycol 25 ml gereinigtes Wasser auf 100 ml - 2) 0,10 ml Gel mit relativ hoher Viskosität, das 0,30–0,90 G/V-% Misoprostol für die vaginale
Anwendung enthält.
Synthese: 2–1 Misoprostol 0,30–0,90 g Hydroxypropylmethylcellulose „3000" 4g gereinigtes Wasser auf 100 ml 2–2 Misoprostol 0,30–0,90 g Natriumcarboxymethylcellulose 4 g Propylenglycol 25 ml gereinigtes Wasser auf 100 ml - 3) 0,10 ml einer wäßrigen Lösung von Misoprostol, die 0,3–0,9 G/V-% für die klitorale und/oder vaginale Anwendung enthält. Die Lösung kann auch Propylenglycol oder Glycerin in unterschiedlichen Mengen enthalten, die benötigt werden, um die Viskosität der Lösung zu erhöhen, z. B. 10%.
- 4) 0,10 ml einer Salbe oder Emulsion o/w, die 0,3–0,9 Gew.-%
Misoprostol für
die klitorale oder/und vaginale Anwendung enthält, wobei Misoprostol in der
kontinuierlichen (wäßrigen)
Phase vorliegt.
Synthese: 4–1 Misoprostol 0,3–0,9 g Tagescreme auf 100 g - 5) Vaginales Ovulum geeigneter Größe, das ungefähr 300–900 mg
wiegt und 0,04–0,20
Gew.-% Misoprostol für
die vaginale Anwendung enthält.
Synthese: 5–1 Misoprostol 0,3–0,9 g Glycerol 70 g Gelatine 20 g gereinigtes Wasser auf 100 g - 6) 0,10 ml Gel (oder mehr, in Abhängigkeit von der Reaktion) gemäß den Beispielen (1–1) und (2–1), das zusätzlich 1,6 G/V-% eines Cyclodextrins enthält.
- 7) 0,10 ml Gel (oder mehr, in Abhängigkeit von der Reaktion) gemäß Beispiel (6), das zusätzlich 10 ml Ethylalkohol 96° und 0,5 mg/ml Alprostadil enthält.
- Anmerkungen:
-
- 1) Die Beimischung von Misoprostol zu den oben genannten Basen wurde bei Raumtemperatur (20–25°C) und bei einer Temperatur, die 40°C nicht überstieg, durchgeführt.
- 2) Keine wesentlichen Änderungen wurden bei der Misoprostolwirkung als Funktion des pH-Wertes beobachtet, wir beobachteten jedoch eine wichtige Verringerung und/oder Neutralisation der Misoprostolwirkung in Gegenwart von Polysorbat „80".
- 3) Die Zeit des Auftretens des Ergebnisses variierte von 20–40 Minuten. Die zeitliche Regulierung des Auftretens und die Intensität des Ergebnisses scheinen durch bestimmte Hydrierungsmittel (z. B. Propylenglycol, Glycerol) positiv beeinflußt zu werden, wie auch durch bestimmte Substanzen, die die transcutane Absorption durch unterschiedliche Mechanismen (z. B. Harnstoff, Zitronensäure) verstärken.
- 4) Hohe Einzeldosen von Misoprostol (> 1000 μg auf die Klitoris oder die Vagina) bewirkten bestimmte unerwünschte, systemische Wirkungen, wie z. B. Schauder, Gefühl von Bedrängnis, Aufregung und Diarrhoe. Das Vorliegen eines Cyclodextrins vermindert diese unerwünschten Wirkungen und erlaubt die Anwendung höherer Einzeldosen ohne nennenswerten Effekt auf den Beginn der Wirkung, jedoch mit positiver Wirkung auf die Intensität des Ergebnisses und die Verlängerung seiner Dauer.
- 5) Die in den Beispielen erwähnten Dosen sind lediglich darstellend, da die Intensität des Ergebnisses, neben der Natur und dem Ausmaß der sexuellen Dysfunktion, auch von anderen Faktoren abhängt, wie z. B. dem Grad der Befeuchtung des darunterliegenden Gewebes, dem physiologischen Zustand der Haut und der Schleimhaut etc. Wie bereits erwähnt ist Misoprostol ein extrem hydrophiles Molekül verglichen mit anderen Prostaglandinen der E1 Serie (z. B. mit Alprostadil, das in Alkohol gelöst werden kann, dessen Löslichkeit in Wasser jedoch lediglich 800 μg/100 ml bei 35°C beträgt). Daher besteht ein wichtiger Vorteil: a) Die Verwendung von organischen Lösungsmitteln (z. B. Ethylalkohol), die normalerweise Gewebe reizen und daher für die Anwendung auf die Haut und insbesondere die Schleimhaut ungeeignet sind, wird nicht benötigt. b) Es ermöglicht die Aufnahme der aktiven Substanzen in einer sehr geringen Menge Hilfsstoff, geeignet für die Anwendung auf Oberflächen mit limitierter Größe, wie z. B. der Klitoris.
- 6) Misoprostol wurde karzinogener oder teratogener Wirkung nicht beschuldigt, Misoprostol darf jedoch aufgrund der beschriebenen Irritation der glatten Gebärmutterfasern nicht in Kontakt mit dem Genitalsystem schwangerer Frauen kommen (Physicians Desc Reference, PDR, ed. Medical Economics Data, Production Company at Montrale 48. Edition, 1994, S. 2197–2199).
Claims (6)
- Verwendung von Misoprostol und/oder seines Erstmetaboliten, der Misoprostolsäure, zur Herstellung eines Arzneimittels, das topisch auf die Klitoris und/oder auf die Vagina aufgebracht wird und zur Therapie der sexuellen Dysfunktion bei Frauen aufgrund vaskulärer oder anderer Ursachen vorgesehen ist.
- Verwendung von Misoprostol und/oder seinem Metaboliten, der Misoprostolsäure, gemäß Anspruch 1, entweder als razemische Gemische oder in Form eines der Stereoisomeren, aus denen sie bestehen: [(±)-R Form & (±)-S Form].
- Verwendung von Misoprostol und Misoprostolsäure nach Anspruch 1 und 2 in Form verschiedener galenischer Zubereitungen (Lösungen, Salben, Vaginalstäbchen, Systeme zur kontrollierten transdermalen Absorption), die die Anwendung und präzise Verabreichung der richtigen Dosen zum Erreichen des erwünschten therapeutischen Zweckes wie in Anspruch 1 beschrieben, erleichtern.
- Verwendung von Misoprostol und Misoprostolsäure nach Anspruch 1, 2 und 3 in Kombination mit anderen vasodilatatorischen Arzneistoffen wie Alprostadil zum Erreichen einer synergistischen Wirkung ebenso wie mit "Penetrationsverbesserern", die normalerweise dazu verwendet werden, die Absorption von Arzneimitteln durch die Haut oder die Schleimhaut zu erhöhen.
- Verwendung von Misoprostol und Misoprostolsäure nach den Ansprüchen 1, 2 und 3 in Kombination mit a-Cyclodextrin und anderen Substanzen, die das Auftreten unerwünschter Wirkungen des Arzneimittels verhindern oder verlangsamen oder seine pharmazeutische Wirkung verlängern.
- Verwendung von Misoprostol und/oder Misoprostolsäure zur Herstellung eines Medikamentes gegen die sexuelle Dysfunktion bei Frauen.
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