DE60109274T2

DE60109274T2 - Prostaglandinenthaltende zusammensetzungen zur behandlung von männlicher impotenz

Info

Publication number: DE60109274T2
Application number: DE60109274T
Authority: DE
Inventors: James Yeager; Nadir Buyuktimkin; Servet Buyuktimkin
Original assignee: Nexmed Holdings Inc
Current assignee: Nexmed Holdings Inc
Priority date: 2000-01-10
Filing date: 2001-01-10
Publication date: 2006-02-09
Anticipated expiration: 2021-01-11
Also published as: KR100614361B1; IL150306A0; CN1394140A; PT1255552E; AU2934901A; HK1047700B; BE2014C001I2; JP2003519657A; MXPA02006758A; AU760576B2; ZA200205433B; JP2007302690A; KR20020073498A; HK1047700A1; ES2236245T3; US6323241B1; EP1255552B1; AU760576C; DE60109274D1; WO2001051053A1

Description

Die Erfindung betrifft Prostaglandin E₁-Zusammensetzungen für die Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Erektionsstörung, wobei die Zusammensetzung auf die Fossa navicularis eines Patienten aufgetragen werden soll.
Hintergrund der Erfindung
Der Begriff "Impotenz" wurde verwendet, um die Unfähigkeit des Manns zu bezeichnen, eine Erektion des Penis zu erreichen und beizubehalten, die ausreicht, um einen zufriedenstellenden Geschlechtsverkehr zu erlauben. Der Begriff "Erektionsstörung" wurde als ein präziserer Begriff vorgeschlagen, "um eine Unfähigkeit des Mannes zu bezeichnen, einen erigierten Penis als Teil des vielfältigen Gesamtprozesses der männlichen Geschlechtsfunktion zu bezeichnen". Droller, M. J. et al. Impotenz, Consensus Development Conference Statement, National Institutes of Health (1993).
Eine Erektionsstörung kann sich aus psychologischen Gründen (psychogene Erektionsstörung) oder organischen Gründen oder einer Kombination von beiden ergeben. Organische Gründe beinhalten physiologische, nervöse, vaskuläre und hormonelle Pathologien oder eine Kombination davon.
Die normale Physiologie einer Erektion beinhaltet Nervenimpulse, die bestimmten Muskeln signalisieren, sich zu entspannen. Diese Muskeln beschränken, wenn sie kontrahiert sind, den Blutfluss durch Arterien in dem Penis. Wenn sie entspannt sind, erlauben die Muskeln eine signifikante Erhöhung des Blutflusses. Der erhöhte Blutfluss lässt drei Gruppen an erektilem Gewebe innerhalb des Penis mit Blut anschwellen und der Penis wird weniger schlaff. Das angeschwollene erektile Gewebe und die Muskelstruktur des Penis drücken angrenzende Venen ab, was den Blutfluss aus dem Penis beschränkt. Die Beschränkung des Blutflusses aus dem Penis erhöht sich und erhält die Erektion aufrecht.
Ein Mangel an einigen Hormonen wie Testosteron oder die Erhöhung von anderen wie Prolactin kann eine Erektionsstörung verursachen. Viele Arzneimittel wie Diuretika, Antihypertensiva, Antikrampfmittel, Narkotika, Alkohol und Psychopharmaka können eine Erektionsstörung als eine Nebenwirkung verursachen. Murray, F. T. et al., Amer. J. Medical Sci. 309: 99–109 (1995).
Eine Schädigung von Nerven und Blutgefäßen kann auch einen organischen Grund für eine Erektionsstörung bereitstellen. Krankheitsverläufe können mehrere Aspekte beinhalten. Zum Beispiel kann Diabetes, der sowohl Nerven als auch Blutgefäße schädigt, eine Erektionsstörung verursachen. Ein signifikanter Prozentsatz aller Männer mit Diabetes wird unter Erektionsstörungen leiden.
Verfahren, die zur Behandlung von Erektionsstörung vorgeschlagen wurden, beinhalteten äußere Vorrichtungen, Sextherapie, chirurgische Implantation von internen Prothesen, Injektion von Arzneimitteln direkt in den Penis und topisch aufgetragene Medikationen. Keiner dieser Ansätze ist vollständig wirksam.
Äußere Vorrichtungen beinhalten Tourniquets (vergleiche die US-PS 2,818,855 ) und äußerlich angewendete Vakuumerektionshilfen. Obwohl einige Kliniker äußerlich angewendete Erektionshilfen als erste Wahl für eine Behandlung ansehen, sind einige Patienten nicht gewillt, solche Vorrichtungen zu verwenden. O'Keefe, M. et al., Medical Clinics of North America 79: 415–434 (1995).
Es wurde ursprünglich von Masters und Johnson festgestellt, dass symptomatische Sextherapie wirksam ist, aber spätere Studien zeigten sich nicht als beeindruckende Ergebnisse. Freudsche Therapie scheint für Patienten keine attraktive Alternative zu sein. Vickers, M. A. et al., J. Urology 149: 1258–1261 (1993).
Chirurgisch implantierte mechanische Vorrichtungen wie klappbare oder feste Stangen und aufblasbare, federbetriebene oder hydraulische Prothesen wurden für einige Zeit verwendet.
Die Verabreichung von erektionsbewirkenden und -verstärkenden Arzneimitteln ist in der US-PS 4,127,118 , LaTorre, beschrieben. Dieses Patent beschreibt ein Verfahren zum Behandeln von männlicher Impotenz durch Injizieren in den Penis eines geeigneten Vasodilatators, insbesondere eines adrenergen Blockierungsmittels oder eines glatten Muskelrelaxanz, um eine Erektion zu bewirken und zu verstärken.
Vor kurzem beschreibt die US-PS 4,801,587 , Voss et al., die Anwendung einer Salbe zur Linderung von Impotenz. Die Salbe besteht aus den Vasodilatatoren Papaverin, Hydralazin, Natriumnitroprussid, Phenoxybenzamin oder Phentolamin und einem Träger zur Unterstützung der Absorption des primären Mittels durch die Haut. Die US-PS 5,256,652 , El-Rashidy, beschreibt die Verwendung einer wässrigen topischen Zusammensetzung eines Vasodilatators wie Papaverin zusammen mit Hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
Prostaglandin E₁ ist ein Derivat der Prostansäure, einer Lipidsäure mit 20 Kohlenstoffatomen der Formel:
und ist z.B. von Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Ltd. (Budapest, Ungarn) unter der Bezeichnung "Alpostadil USP", von Pharmacia & Upjohn unter der Bezeichnung "Caverject" und von The Upjohn Company (Kalamazoo, Michigan) unter der Bezeichnung "Prostin VR." käuflich erhältlich.
Prostaglandin E₁ ist ein Vasodilatator, der zum Offenhalten von Blutgefäßen und daher zum Behandeln einer peripheren vaskulären Erkrankung neben anderen beiden geeignet ist. Obwohl die möglichen Vorteile einer transdermalen Zufuhr von Prostaglandin E₁ lange anerkannt waren, waren frühere Anstrengungen bei der Entwicklung einer topischen Zusammensetzung für eine Prostaglandin-Zufuhr nicht vollständig erfolgreich.
In einer käuflich erhältlichen Form (MUSE^®, Vivus, Menlo Park CA) wird Alprostadil in einem Pellet verabreicht, das in die Harnröhre unter Verwendung eines Applikators mit einem hohlen Schaft von 3,2 cm Länge und 3,5 mm Durchmesser deponiert wird (Padma-Nathan, H. et al., N. Engl. J. Med., 336: 1–7 (1997), vergleiche insbesondere 1). In dem Teil der Studie von Padma-Nathan et al., bei dem die Behandlung zu Hause erfolgte, klagten 32,7% der Patienten (10,8% der Verabrei chungen), die MUSE^® erhielten, über Penisschmerz und 5,1% erlitten ein kleineres Harnröhrentrauma im Vergleich zu 3,3% bzw. 1,0% der Patienten, die ein Placebo erhielten. Die Häufigkeit eines Berichts dieser Nebenwirkungen variierte in nachfolgenden Studien: MUSE^® erzeugte Penisschmerzen in 17–23,6% der Verabreichungen im Vergleich zu 1,7% mit Placebo und ein kleineres Harnröhrenbluten wurde von 4,8% der Patienten berichtet (Peterson, C. A. et al., J. Urol., 159: 1523–1528 (1998)). In einer Studie bezüglich einer europäischen Bevölkerung berichteten 31% der MUSE^®-Patienten einen Penisschmerz oder ein Gefühl von Brennen, 4,8% berichteten ein Harnröhrenbluten und 2,9% berichteten starken Hodenschmerz (Porst, H., Int. J. Impot. Res., 9: 187–192 (1997)). Es wurde berichtet, dass der Prozentsatz an Patienten, die auf eine MUSE^®-Behandlung ansprachen, was dadurch definiert ist, dass sie mindestens eine Erektion aufwiesen, die für einen Geschlechtsverkehr als ausreichend angesehen wurde, 43% (Porst, 1997), 65,9% (Padma-Nathan et al., 1997) und 70,5% (Peterson et al., 1998) betrug, obwohl ein veröffentlichter redaktioneller Kommentar nahe legte, dass der Prozentsatz an Patienten, die in den letzteren zwei Studien ansprachen, richtigerer Weise als 30–40% beschrieben werden sollte (Benson, G., J. Urol. 159: 1527–1528 (1998)).
Insbesondere gibt es gegenwärtig keine käufliche Quelle für eine topische halbfeste Formulierung, die ohne eine Trägervorrichtung wie ein Pflaster, ein Klebstreifen und dergleichen verwendbar ist. Zum Beispiel betrifft die US-PS 5,380,760 , Wendel et al., eine topische Prostaglandin-Formulierung, die eine druckempfindliche klebende Folie von Polyisobutylen beinhaltet.
Allein wirkend permeieren die meisten Arzneimittel, einschließlich Prostaglandin-Formulierungen, nicht ausreichend die Haut, um Arzneimittelkonzentrationsspiegel bereitzustellen, die vergleichbar zu denjenigen sind, die aus anderen Arzneimittelzufuhrwegen erhalten werden. Um dieses Problem zu überwinden, beinhalten topische Arzneimittelformulierungen typischerweise einen Hautpenetrationsverstärker. Hautpenetrationsverstärker können auch als Absorptionsverstärker, -beschleuniger, Adjuvanzien, Solubilisierungsmittel, Sorptionsbeschleuniger, etc. bezeichnet werden. Ungeachtet des Namens dienen solche Mittel dazu, eine Arzneimittelabsorption über die Haut zu verbessern. Ideale Penetrationsverstärker erhöhen nicht nur einen Arzneimittelfluss über die Haut, sondern bewerkstelligen dies, ohne die Haut zu reizen, zu sensibilisieren oder zu beschädigen. Ferner sollten ideale Penetrationsverstärker die physikalischen Eigenschaften der verfügbaren Dosisformen (z.B. Creme oder Gel) oder die kosmetische Eigenschaft der topischen Zusammen setzung nicht nachteilig beeinflussen.
Eine große Vielzahl von Verbindungen wurde hinsichtlich ihrer Wirksamkeit beim Verstärken des Penetrationsmaßes von Arzneimitteln über die Haut untersucht. Vergleiche z.B. Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H. I. und Smith H. E. (Hrsg.), CRC Press, Inc., Boca Raton, F. L. (1995), das die Verwendung und ein Testen von verschiedenen Hautpenetrationsverstärkungsmitteln überprüft, und Büyüktimkin et al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T. K., Pfister W. R., Yum S. I. (Hrsg.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, I. L. (1997).
Die WO 00/69469 beschreibt Zusammensetzungen einer halbfesten Konsistenz für die Verwendung zur Herstellung eines topischen Medikaments für die transdermale Anwendung von Prostaglandin E₁.
Die WO 00/33825 beschreibt Zusammensetzungen für eine transdermale und eine transmukosale Verabreichung von Prostaglandinen.
Eine vollständig erfolgreiche topische oder transmukosale Formulierung für Prostaglandin E₁ wurde bis jetzt nicht identifiziert und ist nicht käuflich erhältlich. Leider wird Prostaglandin E₁ leicht durch Umlagerung und andere Reaktionen umgewandelt. Diese relative Instabilität neigt dazu, Bemühungen beim Formulieren einer Zusammensetzung für eine intranaviculare Zufuhr zu komplizieren.
Erfindungsgemäß wurden diese Probleme durch Bereitstellung von Prostaglandin E₁-Zusammensetzungen für die intranaviculare Zufuhr von halbfesten, trennbeständigen und chemisch stabilen Zusammensetzungen für die relativ schnelle anhaltende Zufuhr von Prostaglandin E₁ angegangen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung betrifft Prostaglandin E₁-Zusammensetzungen für die Behandlung von Erektionsstörung durch die intranaviculare Anwendung von pharmazeutischen Zusammensetzungen auf den Säugerpenis.
Erfindungsgemäß wird die Verwendung
von Prostaglandin E₁,
eines Hautpenetrationsverstärkers, der ein Mitglied ist aus der Gruppe bestehend aus einem Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoat, einem (N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanolalkanoat, pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und einem Gemisch davon,
eines Polysaccharidgummis,
einer lipophilen Verbindung, die ein Mitglied ist aus der Gruppe bestehend aus einem aliphatischen C₁- bis C₈-Alkohol, einem aliphatischen C₈- bis C₃₀-Ester und einem Gemisch davon, und
eines sauren Puffersystems zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von Erektionsstörung in einem Patienten bereitgestellt, der eine solche Behandlung benötigt, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in die Fossa navicularis des Patienten appliziert werden soll.
Weiterhin wird erfindungsgemäß die Verwendung
von Prostaglandin E₁, eines Hautpenetrationsverstärkers, der ein Mitglied ist aus der Gruppe bestehend aus einem Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoat, einem (N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanolalkanoat und einem Gemisch davon,
eines Polyacrylsäurepolymers,
einer lipophilen Verbindung, die ein Mitglied ist aus der Gruppe bestehend aus einem aliphatischen C₁- bis C₈-Alkohol, einem aliphatischen C₈- bis C₃₀-Ester und einem Gemisch davon, und
eines sauren Puffersystems zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von Erektionsstörung in einem Patienten bereitgestellt, der eine solche Behandlung benötigt, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in die Fossa navicularis des Patienten gegeben werden soll. Das in die Zusammensetzungen eingebaute Puffersystem ist fähig, einen gepufferten pH-Wert für die Zusammensetzungen in dem Bereich von 3 bis 7,4 bereitzustellen.
Ein intranaviculares Einbringen der Prostaglandin E₁-Zusammensetzungen, d.h. innerhalb der Fossa navicularis, stellt eine Reihe von Vorteilen gegenüber einem Auftragen solcher Zusammensetzungen auf die Hautoberfläche des Penis oder Deponieren einer Zusammensetzung innerhalb des proximaleren "pars spongiosa"-Teils der Harnröhre bereit. Die Fossa navicularis ist eine natürliche erweiterte Kammer, die geeignet angepasst ist, um halbfeste Medikamente zu erhalten und aufzubewahren. Ein halbfestes Medikament wie die erfindungsgemäße Zusammensetzung weist, wenn sie in die Fossa eingebracht wird, einen höheren Widerstand auf, zu verengten Ausgängen dieses Raumes, dem Gang und der Harnröhre, zu fließen. Der Widerstand zum Fließen ist proportional zu dem Produkt der Querschnittsfläche des Wegs und der Weglänge.
Die Auskleidung der Fossa navicularis ist ein nicht keratinisiertes geschichtetes Schuppenepithel, was dadurch eine erhöhte Permeabilität im Vergleich zu dem keratinisierten Epithel der Oberflächenhaut der Außenseite des Penis bereitstellt.
Die Verwendung eines kurzen Applikators, der eine Spitze aufweist, die innerhalb der anatomischen Begrenzungen der Fossa navicularis endet, ist weniger invasiv als ein Einführen eines längeren Applikators um mehrere Zentimeter bis (oder proximal) in die dazugehörige Penisharnröhre. Vorzugsweise umfasst der Applikator ein Reservoir, das eine Erektions-induzierende Menge einer halbfesten Prostaglandin E₁-Zusammensetzung enthält. Mehr bevorzugt ist der Applikator eine Wegwerfvorrichtung und enthält eine einzige Dosis der halbfesten Prostaglandin E₁-Zusammensetzung. Der Applikator wird typischerweise mit Anweisungen für eine Verwendung gepackt, die auf allen oder einigen der nachfolgenden Bestandteile angeordnet sind: auf der Packung, die den Applikator enthält, in einer Packungsbeilage und auf der äußeren Oberfläche des Applikators selbst.
Der hohe Glycogengehalt und die bakterielle Flora innerhalb der Fossa navicularis stellen einen natürlich niedrigen pH-Wert innerhalb des Raums bereit, sodass Zusammensetzungen mit einem niedrigeren pH-Wert, die eine höhere Solubilität von Prostaglandin E₁ bereitstellen, ohne übermäßige Reizung der Gewebe leichter toleriert werden können.
Die Fossa navicularis ist auch eine mehr immunologisch geschützte Stelle als der angrenzende pars spongiosa-Bereich der dazugehörigen Penisharnröhre. Ein Eindringen der Spitze eines Applikators innerhalb der anatomischen Begrenzungen der Fossa navicularis stellt folglich ein geringeres Risiko eines Umgehens der natürlichen Barrieren für eine Erkrankung durch künstliches Transportieren von Verunreinigungen, z.B. von der Oberfläche des Penis, direkt in die dazugehörige Penisharnröhre dar.
In einem weiteren Aspekt wird erfindungsgemäß eine Prostaglandin E₁-Zusammensetzung bereitgestellt, die Prostaglandin E₁ umfasst und für eine Verabreichung in die Fossa navicularis geeignet ist, umfassend:
einen modifizierten Polysaccharidgummi,
ein Prostaglandin ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PGE₁, pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, Alkylestern davon, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und Gemischen davon,
0,5 bis 10% DDAIP oder Salze davon, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung,
0,5 bis 10%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, eines niederen Alkohols, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, Propanol, Isopropanol und Gemischen davon,
0,5 bis 10% eines Esters, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethyllaurat, Isopropylmyristat, Isopropyllaurat und Gemischen davon, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und
ein saures Puffersystem,
wobei die Prostaglandin E₁-Zusammensetzung in die Fossa navicularis appliziert werden soll. Das in die Zusammensetzung eingebaute Puffersystem ist fähig, einen gepufferten pH-Wert für die Zusammensetzung in dem Bereich von 3 bis 7,4 bereitzustellen. Falls gewünscht, können Stabilisierungsmittel, Konservierungsmittel und Emulgatoren eingebaut werden.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können die Form eines Halbfeststoffs einnehmen, der zur intranavicularen Anwendung geeignet ist. Bei einer Verwendung als ein intranaviculares Mittel weisen diese Zusammensetzungen eine relativ hohe Prostaglandinpenetration und -bioverfügbarkeit auf, ohne eine verschwenderische überladende Prostaglandinkonzentration zu benötigen. Die Zusammensetzungen weisen ferner eine verminderte Reizung, Sensibilisierung und Schädigung von lokalen Geweben auf. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Zusammensetzungen der Fossa navicularis unter Verwendung eines geeigneten Einzeldosis-Applikators zugeführt.
In einem weiteren Aspekt wird erfindungsgemäß ein Applikator bereitgestellt, der zum Einbringen einer wirksamen Erektions-induzierenden Menge einer halbfesten Zusammensetzung in die Fossa navicularis eines Patienten, der eine Behandlung benötigt, geeignet ist, wobei die Zusammensetzung umfasst:
Prostaglandin E₁,
einen Hautpenetrationsverstärker, der ein Mitglied ist aus der Gruppe bestehend aus einem Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoat, einem (N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanolalkanoat, pharmazeutisch verträglichen Salzen
davon und einem Gemisch davon,
einen Polysaccharidgummi,
eine lipophile Verbindung, die ein Mitglied ist aus der Gruppe bestehend aus einem aliphatischen C₁- bis C₈-Alkohol, einem aliphatischen C₈- bis C₃₀-Ester und einem Gemisch davon, und
ein saures Puffersystem.
Andere und weitere Aufgaben, Zwecke, Merkmale, Vorteile, Ausführungsformen und dergleichen werden dem Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung und den angehängten Ansprüchen ersichtlich sein.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
In den Zeichnungen
ist 1 ein Diagramm der anatomischen Struktur des menschlichen Penis in Längsschnittansicht;
ist 2 ein Diagramm der anatomischen Einzelheiten des distalen Teils des menschlichen Penis in Längsschnittansicht;
ist 3 ein Diagramm der kumulativen Prostaglandin E₁-Penetration über abgeworfene Schlangenhaut von sieben erfindungsgemäß hergestellten Prostaglandin E₁-Zusammensetzungen und
ist 4 ein Vergleichsdiagramm der kumulativen Prostaglandin E₁-Penetration über abgeworfene Schlangenhaut von zwei erfindungsgemäß hergestellten Prostaglandin E₁-Zusammensetzungen und zwei Vergleichszusammensetzungen.
Genaue Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Es wurde unerwarteter Weise festgestellt, dass eine halbfeste Prostaglandin E₁-Zusammensetzung, die für die Behandlung von Erektionsstörung geeignet ist, vorteilhafter Weise in einen natürlichen erweiterten Raum, der genau proximal zu dem Penisgang liegt, die Fossa navicularis, eingebracht werden kann.
Die Fossa navicularis stellt eine begrenzte Stelle bereit, die für die Anwendung von pharmazeutischen Zusammensetzungen ideal ausgestattet ist. Der Raum ist durch ein nicht keratinisiertes geschichtetes Schuppenepithel ausgekleidet und wird dadurch von der Oberflächenhaut, die die Eichel und den Rest des Penis bedeckt, und von dem geschichteten Zylinderepithel der Auskleidung der dazugehörigen Harnröhre unterschieden. Es wurde festgestellt, dass die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in die Fossa navicularis unerwarteter Weise eine hohe Wirksamkeit und eine geringe Inzidenz von lokalen Nebenwirkungen aufweist.
Die Fossa navicularis stellt einen natürlichen Raum bereit, der an die Anwendung und die Rückhaltung von pharmazeutischen Zusammensetzungen anpassbar ist. Ein halbfestes Medikament wie die erfindungsgemäße Zusammensetzung weist, wenn sie in die Fossa eingebracht wird, einen höheren Widerstand auf, an verengte Ausgänge dieses Raums, den Gang und die Harnröhre, zu fließen. Folglich wird eine halbfeste Medikation von in geeigneter Weise ausgewählter Viskosität natürlich innerhalb der Fossa zurückgehalten, was die Absorption von wirksamen Mitteln wie Vasodilatatoren vereinfacht.
Die Fossa navicularis ist ein Teil des natürlichen Abwehrsystems, das den Körper gegen Infektion schützt. Die Fossa navicularis ist eine mehr immunologisch geschützte Stelle als der benachbarte pars spongiosa-Bereich der dazugehörigen Penisharnröhre. Ein Deponieren eines halbfesten Medikaments innerhalb der anatomischen Begrenzungen der Fossa navicularis umgeht folglich nicht die natürlichen Barrieren für eine Erkrankung durch künstliches Transportieren von Verunreinigungen, z.B. von der Oberfläche des Perus, direkt in die dazugehörige Penisharnröhre. Wie vorstehend beschrieben, unterstützt die Fossa navicularis natürlicher Weise eine Bakterienflora, die einen sauren pH-Wert beibehält.
Mit Bezug auf 1 wird die grundlegende Struktur des menschlichen Penis dargestellt. Die Fossa navicularis 110 ist eine natürliche Erweiterung des Lumens der männlichen Harnröhre, die sich distal zu dem Harnröhrengang 128 und proximal zu dem hängenden Bereich der Harnröhre 112 (auch als "pars spongiosa"-Bereich der Harnröhre bezeichnet), dem Teil der Harnröhre, der durch den Corpus spongiosum 134 tritt, erstreckt. Die bulbäre Harnröhre 114 liegt proximal zu dem hängenden Bereich der Harnröhre und tritt durch den Musculus bulbusspongiosus 140. Proximaler ist die Öffnung 148 in der Wand der Harnröhre der bulbourethralen Drüsen (Cowperdrüsen) zu sehen. Proximaler tritt die Harnröhre durch die Prostata 160, wo Öffnungen des Ejakulationsgangs 156 und des Utriculus prosta ticus 158 in der Wand der Harnröhre zu sehen sind.
Mit Bezug auf 2 ist die genaue Struktur der Fossa navicularis 110 dargestellt. Die äußere Öffnung des Harnweggangs 128 ist die distale Begrenzung der Fossa navicularis. Die äußere Haut der Eichel ist durch ein keratinisiertes geschichtetes Schuppenepithel 186 bedeckt (Pudney, J. und Anderson, D. J. (1995) Immunobiology of the human penile urethra, Amer. J. Path. 147: 155–165), das proximal durch einen scharfen Übergang (gestrichelte Linie) zu dem nicht keratinisierten geschichteten Schuppenepithel ohne Glycogen 184 gezeichnet ist, das ein Merkmal der Auskleidung der distalen Fossa navicularis ist.
Die Fossa navicularis erweitert sich proximal und die Auskleidung verändert sich zu einem nicht keratinisierten geschichteten Schuppenepithel mit Glycogen 182. Es wird angenommen, dass das Glycogen in diesem Bereich eine Bakterienflora unterstützt, die den pH-Wert des Bereichs erniedrigt und zu einer natürlichen Abwehr gegen Infektion beiträgt. Holstein A. F. et al. (1991) Different epithelia in the distal human male urethra, Cell Tiss. Res. 264: 23–32. Dieses nicht keratinisierte geschichtete Schuppenepithel mit Glycogen befindet sich unter hormoneller Steuerung und erhöht sich im Ausmaß unter erhöhten Östrogenspiegeln (Holstein et al. 1991). Die proximale Fossa navicularis verengt sich und ist durch ein geschichtetes Zylinderepithel 180 ausgekleidet.
Erfindungsgemäß wird auch ein relativ nicht invasiver Applikator bereitgestellt. Die Spitze des Applikators ragt, wenn er verwendet wird, um eine wirksame Erektions-induzierende Menge einer Prostaglandin E₁-Zusammensetzung innerhalb der Fossa navicularis einzubringen, nicht über die anatomischen Begrenzungen der Fossa navicularis hinaus. Vorzugsweise ragt die Spitze des Applikators in den Penis nicht mehr als 2 cm über die Gangöffnung, mehr bevorzugt nicht mehr als 2 cm, am meisten bevorzugt nicht mehr als 0,5 cm hinaus. Vorzugsweise umfasst der Applikator ein Reservoir, das eine Erektions-induzierende Menge einer halbfesten Prostaglandin E₁-Zusammensetzung enthält. Mehr bevorzugt ist der Applikator eine Wegwerfvorrichtung und enthält eine einzige Dosis der halbfesten Zusammensetzung. Der Applikator wird typischerweise mit Anweisungen für eine Verwendung gepackt, die auf einem oder einigen der nachstehenden Bestandteile angebracht sind: auf der Packung, die den Applikator enthält, in einer Packungsbeilage und auf der äußeren Oberfläche des Applikators selbst.
Geeignete vasoaktive Mittel beinhalten: Nitrate wie Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Erythrityltetranitrat, Amylnitrat, Natriumnitroprussid, Molsidomin, Linsidominchlorhydrat ("SIN-1") und S-Nitroso-N-acetyl-d,l-penicillamin ("SNAP"), Aminosäuren wie L-Arginin, lang und kurz wirkende α-Blocker wie Phenoxybenzamin, Dibenamin, Doxazosin, Terazosin, Phentolamin, Tolazolin, Prazosin, Trimazosin, Alfuzosin, Tamsulosin und Indoramin, vasodilatierende natürliche pflanzliche Zusammensetzungen und bioaktive Extrakte davon wie Gosyajinki-gan, Satureja obovata, Baihua qian-hu, Lipotab, Saiboku-to, Vinpocetin, Gingko biloba, Bacopa, Gynostemma pentaphyllum, Gypenoside, Evodia rutaecarpa, Rutaecarpin, Dehydroevodiamin, Dan-shen, Salviae miltiorrhizae radix, Shosaikoto, Zizyphi fructus, Ginseng und Gemische davon ( US-PS 6,007,824 ), Ergotalkaloide wie Ergotamin und Ergotamin-Analoga, z.B. Acetergamin, Brazergolin, Bromergurid, Cianergolin, Delorgotril, Disulergin, Ergonovinmaleat, Ergotamintartrat, Etisulergin, Lergotril, Lysergid, Mesulergin, Metergolin, Metergotamin, Nicergolin, Pergolid, Propisergid, Protergurid und Tergurid, Antihypertensiva wie Diazoxid, Hydralazin und Minoxidil, Vasodilatatoren wie Nimodepin, Pinacidil, Cyclandelat, Dipyridamol und Isoxsuprin, Chlorpromazin, Haloperidol, Yohimbin, Trazodon, natürlich vorkommende Prostaglandine wie PGA₁, PGB₁, PGF_1α, 19-Hydroxy-PGA₁, 19-Hydroxy-PGB₁, PGE₂, PGA₂, PGB₂, 19-Hydroxy-PGA₂, 19-Hydroxy-PGB₂, PGE₃, PGF_3α, halbsynthetische oder synthetische Derivate von natürlichen Prostaglandinen, einschließlich Carboprost-Tromethamin, Dinoprost-Tromethamin, Dinoproston, Lipoprost, Gemeprost, Metenoprost, Sulproston und Tiaprost, und vasoaktive intestinale Peptide. Prazosin und Prostaglandin E₂ sind besonders bevorzugte vasoaktive Mittel für eine Verwendung in Zusammenhang mit der Erfindung. Eine gleichzeitige Verabreichung von zwei oder mehreren vasoaktiven Mitteln kann erwünscht sein und kann in einigen Fällen eine synergistische Wirkung zeigen. Es wurde festgestellt, dass die Kombination von Prazosin und Prostaglandin E₁ in dieser Hinsicht besonders vorteilhaft ist. Das letztere Arzneimittel scheint als Permeationsverstärker für Prazosin zu fungieren, d.h. es erhöht das Ausmaß, zu dem Parzosin durch die Haut oder Schleimhaut permeiert und in den Blutstrom eintritt.
Prostaglandin E₁ ist dem Fachmann bekannt. Bezug genommen werden kann auf verschiedene Literaturangaben für seine pharmakologischen Aktivitäten, Nebenwirkungen und normalen Dosisbereiche. Vergleiche z.B. Physician's Desk Reference, 51. Ausgabe (1997), The Merck Index, 12. Ausgabe, Merck & Co., N. J. (1996) und Martindale The Extra Pharmacopoeia, 28. Ausgabe, London, The Pharmaceutical Press (1982). Prostaglandin E₁ als auch andere Verbindungen, auf die hierin Bezug genommen wird, sollen pharmazeutisch verträgliche Derivate umfassen, einschließlich physiologisch kompatibler Salze und Ester-Derivate davon.
Die Menge an Prostaglandin E₁ in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen ist eine therapeutisch wirksame Menge und variiert notwendigerweise gemäß der gewünschten Dosis, der Dosisform (z.B. Suppositorienform oder topische Form) und der spezifischen Form des verwendeten Prostaglandin E₁. Der Begriff "Prostaglandin", wie hierin allgemein verwendet, betrifft die freie Prostaglandinsäure und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon, einschließlich PGE₁, pharmazeutisch verträglicher Salze und Niederalkylester davon (der Begriff "Niederalkylgruppe", wie hierin verwendet, betrifft geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen). Die Zusammensetzung enthält im Allgemeinen 0,001 bis 1% Prostaglandin E₁, typischerweise enthält sie 0,05 bis 1% Prostaglandin E₁, vorzugsweise 0,1 bis 0,5%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Ein wichtiger erfindungsgemäßer Bestandteil ist der Penetrationsverstärker. Der Hautpenetrationsverstärker ist ein Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoat, ein (N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanolalkanoat oder ein Gemisch von diesen. Für eine einfache Bezugnahme können Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoate und (N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanolalkanoate unter der Bezeichnung Alkyl(N,N-disubstituierte Aminogruppe)ester zusammengefasst werden.
Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoate, die erfindungsgemäß geeignet sind, können wie folgt dargestellt werden:
worin n eine ganze Zahl mit einem Wert von 4 bis 18 ist, R ein Mitglied der Gruppe ist, bestehend aus Wasserstoffatom, C₁- bis C₇-Alkyl-, Benzyl- und Phenylgruppe, R₁ und R₂ Mitglieder der Gruppe sind, bestehend aus Wasserstoffatom und C₁- bis C₇-Alkylgruppe, und R₃ und R₄ Mitglieder der Gruppe sind, bestehend aus Wasserstoffatom, Methyl- und Ethylgruppe.
Bevorzugte Alkyl(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoate sind C₄- bis C₁₈-Alkyl(N,N-disubstituierte Aminogruppe)acetate und C₄- bis C₁₈-Alkyl(N,N-disubstituierte Aminogruppe)propionate und pharmazeutisch verträgliche Salze und Derivate davon. Beispielhafte spezifische Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoate beinhalten Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat (DDAIP)
und Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)acetat (DDAA)
Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoate sind bekannt. Zum Beispiel ist Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat (DDAIP) von Steroids, Ltd. (Chicago, IL) erhältlich. Zusätzlich können Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoate aus leichter erhältlichen Verbindungen synthetisiert werden, wie in der US-PS 4,980,378 , Wong et al., beschrieben. Wie dort beschrieben, werden Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoate leicht über eine Zwei-Schritt-Synthese hergestellt. In dem ersten Schritt werden langkettige Alkylchloracetate durch Umsetzen der entsprechenden langkettigen Alkanole mit Chlormethylchlorformiat oder dergleichen in Gegenwart einer geeigneten Base wie Triethylamin, typischerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Chloroform, hergestellt. Die Reaktion kann wie folgt dargestellt werden:
worin R₁ R₃, R₄ und n wie vorstehend definiert sind. Die Reaktionstemperatur kann aus 10 bis 200°C oder Rückflusstemperatur ausgewählt werden, wobei Raumtemperatur bevorzugt ist. Die Verwendung eines Lösungsmittels ist optional. Falls ein Lösungsmittel verwendet wird, kann eine große Vielzahl von organischen Lösungsmitteln ausgewählt werden. Die Wahl einer Base ist ebenfalls nicht entscheidend. Bevorzugte Basen beinhalten tertiäre Amine wie Triethylamin, Pyridin und dergleichen. Die Reaktionszeitspanne erstreckt sich im Allgemeinen von einer Stunde bis drei Tagen.
In dem zweiten Schritt wird das langkettige Alkylchloracetat mit einem geeigneten Amin gemäß dem Schema:
kondensiert, worin n, R, R₁, R₂, R₃ und R₄ wie vorstehend definiert sind. Ein Überschuss an Aminreaktant wird typischerweise als die Base verwendet und die Reaktion erfolgt zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ether. Dieser zweite Schritt erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur, obwohl die Temperatur variieren kann. Die Reaktionszeitspanne variiert gewöhnlich von einer Stunde bis mehreren Tagen. Herkömmliche Aufreinigungsverfahren können verwendet werden, um den sich ergebenden Ester für eine Verwendung in einer pharmazeutischen Verbindung bereitzumachen.
Geeignete (N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanolalkanoate können durch die Formel:
dargestellt werden, worin n eine ganze Zahl mit einem Wert von 5 bis 18 ist, y eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 5 ist und R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ Mitglieder der Gruppe sind, bestehend aus Wasserstoffatom, C₁- bis C₈-Alkyl- und C₁- bis C₈-Arylgruppe, und R₈ ein Mitglied der Gruppe ist, bestehend aus Wasserstoffatom, Hydroxyl-, C₁- bis C₈-Alkyl- und C₁- bis C₈-Arylgruppe.
Bevorzugte (N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanolalkanoate sind C₅- bis C₁₈-Carbonsäureester und pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Beispielhafte spezifische (N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanolalkanoate beinhalten 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanoldodecanoat (DAIPD)
1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanolmyristat (DAIPM)
und 1-(N,N-Dimethylamino)-2-popanololeat (DAIPO)
Die (N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanolalkanoate werden leicht dadurch hergestellt, dass das entsprechende Aminoalkinol mit Lauroylchlorid in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt wird. Ein Lösungsmittel wie Chloroform ist optional, aber bevorzugt. Zum Beispiel kann 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanol mit Lauroylchlorid in Chloroform und in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt werden, um 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanoldodecanoat (DAIPD) herzustellen.
Unter den geeigneten erfindungsgemäßen Penetrationsverstärkern ist DDAIP im Allgemeinen bevorzugt.
Der Penetrationsverstärker ist in einer Menge vorhanden, die ausreicht, um die Penetration des Prostaglandin E₁ zu verbessern. Die spezifische Menge variiert notwendigerweise gemäß dem gewünschten Freisetzungsgrad und der spezifischen verwendeten Form von Prostaglandin E₁. Im Allgemeinen reicht diese Menge von 0,5 bis 10%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Vorzugsweise beträgt die Menge des Penetrationsverstärkers 5 Gew.-% der Zusammensetzung.
Natürliche und modifizierte Polysaccharidgummis sind auch ein wichtiger Bestandteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung. Geeignete beispielhafte Gummis sind diejenigen in der Kategorie der natürlichen und modifizierten Galactomannangummis. Ein Galactomannangummi ist ein Kohlenhydratpolymer, das D-Galactose- und D-Mannose-Einheiten enthält, oder andere Derivate eines solchen Polymers. Es gibt eine relativ große Anzahl von Galactomannanen, die in ihrer Zusammensetzung abhängig von ihrem Ursprung variieren. Der Galactomannangummi ist durch eine lineare Struktur von β-D-Mannopyranosyl-Einheiten gekennzeichnet, die (1→4) verbunden sind. Einzelgliedrige α-D-Mannopyranosyl-Einheiten, die mit der Hauptkette (1→6) verbunden sind, sind als Seitenverzweigungen vorhanden. Galactomannangummis beinhalten Guargummi, der das pulverisierte Endosperm der Samen von einer von zwei Hülsenfrüchten (Cyamposis tetragonalobus und Cyamposis psoraloids) ist, und Johannisbrotgummi, der in dem Endosperm der Samen des Johannisbrotbaums (Ceratonia siliqua) gefunden wird. Johannisbrotgummi ist erfindungsgemäß bevorzugt.
Geeignete modifizierte Polysaccharidgummis beinhalten Ether von natürlichen oder substituierten Polysaccharidgummis wie Carboxymethylether, Ethylenglykolether und Propylenglykolether. Ein beispielhafter substituierter Polysaccharidgummi ist Methylcellulose.
Andere geeignete beispielhafte Gummis beinhalten Agargummi, Carrageengummi, Ghattigummi, Karayagummi, Rhamsangummi und Xanthangummi. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann ein Gemisch von verschiedenen Gummis oder ein Gemisch von Gummis und sauren Polymeren enthalten.
Gummis, und insbesondere Galactomannangummis, sind bekannte Materialien. Vergleiche z.B. Industrial Gums: Polysaccharides & Their Derivatives, Whistler R. L. und BeMiller J. N. (Hrsg.), 3. Auflage, Academic Press (1992), und Davidson R. L., Handbook of Water-Soluble Gums & Resins, McGraw-Hill, Inc., N.Y. (1980). Die meisten Gummis sind in verschiedenen Formen, herkömmlich als ein Pulver, käuflich erhältlich und bereit für eine Verwendung in Nahrungsmitteln und topischen Zusammensetzungen. Zum Beispiel ist Johannisbrotgummi in gepulverter Form von Tic Gums Inc. (Belcam, MD) erhältlich.
Wenn vorhanden, sind die Polysaccharidgummis in dem Bereich von 0,1 bis 5%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden, wobei der bevorzugte Bereich 0,5 bis 3% beträgt. In einer Ausführungsform sind 2,5 Gew.-% eines Polysaccharidgummis vorhanden. Beispielhafte Zusammensetzungen sind nachstehend in den Beispielen angegeben.
Eine optionale Alternative zu dem Polysaccharidgummi ist ein Polyacrylsäurepolymer. Eine herkömmliche Art eines Polyacrylsäurepolymers ist allgemein als "Carbomer" bekannt. Carbomere sind Polyacrylsäurepolymere, die mit Polyalkenylpolyether schwach vernetzt sind. Es ist von der B. F. Goodrich Company (Akron, Ohio) unter der Bezeichnung "CARBOPOL^TM" käuflich erhältlich. Eine besonders bevorzugte Art eines Carbomers ist dasjenige, das als "CARBOPOL 940" bezeichnet wird.
Andere Polyacrylsäurepolymere, die für eine Verwendung bei der Durchführung der Erfindung geeignet sind, sind diejenigen, die unter den Bezeichnungen "Pemulen^TM" (B. F. Goodrich Company) und "POLYCARBOPHIL^TM" (A. H. Robbins, Richmond, VA) käuflich erhältlich sind. Die Pemulen^TM-Polymere sind Copolymere von C₁₀- bis C₃₀-Alkylacrylaten und einem oder mehreren Monomeren aus Acrylsäure, Methacrylsäure oder einem ihrer einfachen Ester, die mit einem Allylether von Sucrose oder einem Allylether von Pentaerythrit vernetzt sind. Der POLYCARBOPHIL^TM-Verstärker ist eine mit Divinylglykol vernetzte Polyacrylsäure.
In dem Fall, dass Polyacrylsäurepolymere vorhanden sind, entsprechen sie 0,5 bis 5% der Zusammensetzung, basierend auf ihrem Gesamtgewicht.
Eine weitere wichtige erfindungsgemäße Komponente ist eine lipophile Verbindung. In einer Ausführungsform betrifft die lipophile Verbindung, wie hierin verwendet, ein Mittel, das sowohl lipophil als auch hydrophil ist. Die aliphatischen C₁- bis C₈-Alkohole, die aliphatischen C₈- bis C₃₀-Ester und deren Gemische können als lipophile Verbindung verwendet werden. Beispielhafte geeignete Alkohole sind Ethanol, n-Propanol und Isopropanol, während geeignete Ester Ethyllaurat, Isopropylmyristat und Isopropylpalmitat sind. Wie hierin verwendet, beinhaltet der Begriff "aliphatischer Alkohol" Polyole wie Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykole. Ein Gemisch von Alkohol und Ester ist bevorzugt und insbesondere ist ein Gemisch aus Ethanol und Ethyllauratmyristat bevorzugt.
In einer Ausführungsform beinhalten die aliphatischen C₈- bis C₃₀-Ester und deren Gemische, die die lipophile Verbindung umfassen, aliphatische C₈- bis C₃₀-Ester von Glycerin ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monoglyceriden, Diglyceriden, Triglyceriden und Gemischen davon. Geeignete aliphatische Ester beinhalten Glycerylester von gesättigten Fettsäuren, ungesättigten Fettsäuren und Gemischen davon. Geeignete gesättigte Fettsäuren beinhalten Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure, Behensäure und Lignocerinsäure. Geeignete ungesättigte Fettsäuren beinhalten Ölsäure, Linolsäure und Linolensäure. Geeignete Glycerylester beinhalten Glycerylmonooleat, Triolean, Trimyristin und Tristearin, vorzugsweise Trimyristin.
Die benötigte Konzentration der lipophilen Verbindung variiert notwendigerweise entsprechend zu anderen Faktoren wie der gewünschten halbfesten Konsistenz und der gewünschten hautpenetrationsbeschleunigenden Wirkungen. Geeigneter Weise beträgt die Konzentration an lipophiler Verbindung 0,5 bis 40 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Die bevorzugte topische Zusammensetzung enthält die lipophile Verbindung in dem Bereich von 7 bis 40 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung. In dem Fall, dass ein Gemisch aus aliphatischem Alkohol und aliphatischem Ester verwendet wird, beträgt die geeignete Menge an Alkohol 0,5 bis 10%. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die Menge an Alkohol 5 bis 15%, während diejenige an aliphatischem Ester 2 bis 15% beträgt (wieder basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung). In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform beträgt die Menge an Alkohol 0,5 bis 10%, während diejenige an aliphatischem Ester 0 bis 10% beträgt (wieder basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung).
Eine optionale, aber bevorzugte erfindungsgemäße Komponente ist ein Emulgator. Obwohl er kein entscheidender Faktor ist, weist ein geeigneter Emulgator im Allgemeinen eine Hydrophile-Lipophile-Gleichgewichtszahl von mehr als 10 auf. Sucroseester und insbesondere Sucrosestearat können als Emulgatoren für die erfindungsgemäße topische Zusammensetzung dienen. Sucrosestearat ist ein bekannter Emulgator, der von verschiedenen käuflichen Quellen erhältlich ist. Wenn ein Emulgator verwendet wird, ist es bevorzugt, dass Sucrosestearat bis zu etwa 2%, ba sierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist. Die bevorzugte Menge an Sucrosestearat-Emulgator kann auch als ein Gewichtsverhältnis von Emulgator zu Polysaccharidgummi ausgedrückt werden. Ein Verhältnis von 1:6 Emulgator zu Gummi ist bevorzugt und ein Verhältnis von 1:4 ist am meisten bevorzugt, um die gewünschte halbfeste Konsistenz und Trennbeständigkeit auszubilden.
Andere Emulgatoren sind auch geeignet, einschließlich Polyoxyethylensorbitanester, langkettiger Alkohole, vorzugsweise Cetostearylalkohol, und Fettsäureglyceride. Geeignete Polyoxyethylensorbitanester beinhalten das Monolaurat (Tween 20, Span 20), das Monopalmitat (Tween 40), das Monostearat (Tween 60) und das Monooleat (Tween 80) und Gemische davon. Bevorzugte Fettsäureglyceride beibehalten Glycerylmonooleat, Triolean, Trimyristin und Tristearin.
Die Erfindung beinhaltet ein Säurepuffersystem. Säurepuffersysteme dienen dazu, den pH-Wert von Zusammensetzungen innerhalb eines gewünschten Bereichs zu halten oder abzupuffern. Der Begriff "Puffersystem" oder "Puffer", wie hierin verwendet, betrifft einen Lösungsvermittler oder Lösungsvermittler, der/die in einer Wasserlösung eine solche Lösung gegen eine große pH-Veränderung (oder Wasserstoffionenkonzentration oder -aktivität) stabilisiert/stabilisieren, wenn Säuren oder Basen zugesetzt werden. Ein Lösungsvermittler oder Lösungsvermittler, der/die folglich für eine Beständigkeit hinsichtlich einer pH-Veränderung von einem anfänglichen gepufferten pH-Wert in dem vorstehend beschriebenen Bereich verantwortlich ist/sind, ist/sind bekannt. Obwohl es unzählige geeignete Puffer gibt, hat sich Kaliumphosphatmonohydrat als für erfindungsgemäße Zusammensetzungen wirksam erwiesen.
Der endgültige pH-Wert der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann innerhalb des physiologisch kompatiblen Bereichs variieren. Notwendigerweise reizt der endgültige pH-Wert menschliche Haut nicht. Ohne diese Beschränkung zu verletzen, kann der pH-Wert ausgewählt werden, um die Prostaglandin E₁-Stabilität zu verbessern und die Konsistenz anzupassen, falls erforderlich. In einer Ausführungsform beträgt der bevorzugte pH-Wert 3,0 bis 7,4, mehr bevorzugt 3,0 bis 6,5, am meisten bevorzugt 3,5 bis 6,0.
Die verbleibende Komponente der Zusammensetzung ist Wasser, das notwendigerweise aufgereinigt ist. Die Zusammensetzung enthält Wasser in dem Bereich von 50 bis 90%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Die spezifische vorhandene Menge an Wasser ist nicht entscheidend, wobei sie jedoch einstellbar ist, um die gewünschte Konsistenz und/oder Konzentration der anderen Komponenten zu erhalten.
Zusätzlich können bekannte transdermale Penetrationsverstärker auch zugesetzt werden, falls gewünscht. Beispiele sind Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylacetamid (DMA), 2-Pyrrolidon, N,N-Diethyl-m-toluamid (DEET), 1-Dodecylazacycloheptan-2-on (Azone^TM, eine eingetragene Marke von Nelson Research), N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Calciumthioglykolat, Oxazolidinon, Dioxolan-Derivate, Laurocapram-Derivate und makrocyclische Verstärker wie makrocyclische Ketone.
Prostaglandin E₁-Stabilisatoren, Färbemittel, rheologische Mittel und Konservierungsmittel können in dem Maß zugegeben werden, dass sie nicht übermäßig eine Prostaglandin E₁-Hautpenetration begrenzen oder die gewünschte halbfeste Konsistenz verhindern.
Vorgesehene Dosisformen der erfindungsgemäßen halbfesten pharmazeutischen Zusammensetzung sind Cremes, Gele, Salben, kolloidale Suspensionen und dergleichen, die auch in nicht begrenzender Weise Zusammensetzungen einschließen, die für eine Verwendung mit transdermalen Pflastern und ähnlichen Vorrichtungen geeignet sind.
Die vorstehend aufgeführten Bestandteile können in einer jeglichen Reihenfolge und Weise vereinigt werden, die eine stabile Zusammensetzung ergibt, umfassend ein Prostaglandin E₁, das über eine halbfeste Formulierung gleichmäßig verteilt ist. Ein brauchbarer Ansatz zum Herstellen solcher Zusammensetzungen beinhaltet ein gleichmäßiges Verteilen des Polysaccharidgummis (oder der Polyacrylsäure) in einer vorgemischten Wasser/Puffer-Lösung und sodann ein gründliches Homogenisieren (d.h. Mischen) des sich ergebenden Gemisches, das als "Teil A" bezeichnet werden wird. Falls vorhanden, wird der Emulgator zu der Wasser/Puffer-Lösung vor einem Verteilen des Polysaccharidgummis gegeben. Ein jegliches geeignetes Verfahren zum Einstellen des pH-Werts von Teil A zu dem gewünschten Niveau kann verwendet werden, z.B. durch Zugabe von konzentrierter Phosphorsäure oder Natriumhydroxid.
Getrennt wird das Prostaglandin E₁ unter Rühren in der lipophilen Verbindung gelöst, die selbst ein Gemisch von Alkoholen, Estern oder Alkohol mit Ester sein kann. Sodann wird der Penetrationsverstärker zugegeben. Alternativ dazu kann, falls die lipophile Verbindung sowohl einen Alkohol als auch einen Ester beinhaltet, das Prostaglandin E₁ in dem Alkohol vor Zugabe des Penetrationsverstärkers gefolgt von dem Ester gelöst werden. In jedem Fall wird das sich ergebende Gemisch als "Teil B" bezeichnet werden. Der letzte Schritt beinhaltet eine langsame Zugabe (z.B. tropfenweise) von Teil B in Teil A unter konstantem Mischen.
Die sich ergebende topische Zusammensetzung zeigt im Vergleich die vorstehend beschriebenen vorteilhaften Eigenschaften, einschließlich einer verbesserten Prostaglandin E₁-Permeation und -Bioverfügbarkeit ohne eine Arzneimittelüberladung, einer verminderten Hautschädigung und einer damit verbundenen Entzündung und einer erhöhten Flexibilität hinsichtlich des Design von Dosisformen. Diese Zusammensetzungen können für eine verlängerte Behandlung von peripherer vaskulärer Erkrankung, männlicher Impotenz und anderen mit Prostaglandin E₁ behandelten Erkrankungen verwendet werden, während die geringe Bioverfügbarkeit und der schnelle chemische Abbau, die mit anderen Zufuhrverfahren verbunden sind, vermieden werden. Eine Anwendung von Prostaglandin E₁ in einer erfindungsgemäßen topischen Zusammensetzung auf die Haut eines Patienten ermöglicht es, dass eine vorbestimmte Menge an Prostaglandin E₁ kontinuierlich an den Patienten verabreicht wird, und verhindert unerwünschte Wirkungen, die mit einer einzigen oder mehreren Verabreichungen von größeren Dosen durch Injektion auftreten. Durch Beibehalten einer anhaltenden Dosisrate kann die Prostaglandin E₁-Menge in dem Zielgewebe des Patienten innerhalb des optimalen therapeutischen Bereichs besser gehalten werden.
In einer Ausführungsform wird erfindungsgemäß eine Zusammensetzung bereitgestellt, die 0,01 bis 5% modifizierten Polysaccharidgummi, 0,001 bis 1% eines Prostaglandins, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PGE₁, pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, Niederalkylestern davon und Gemischen davon, 0,5 bis 10% DDAIP oder Salze davon, 0,5 bis 10% eines niederen Alkohols, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, Propanol, Isopropanol und Gemischen davon, 0,5 bis 10% eines Esters, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethyllaurat, Isopropylmyristat, Isopropyllaurat und Gemischen davon, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und ein saures Puffersystem umfasst. Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung auch bis zu 2% Sucrosestearat.
Gegebenenfalls umfasst die Zusammensetzung auch bis zu 5% Emulgator. Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung auch bis zu 2% Emulgator. Geeignete Emulgatoren beinhalten Glycerylmonooleat, Triolean, Trimyristin und Tristearin. Ein bevorzugter Emulgator ist Trimyristin.
Die Durchführung der Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen dargestellt. Diese Beispiele sollen die Erfindung veranschaulichen. Variationen bei den Behandlungszusammensetzungen, die die Wirksamkeit von Prostaglandin E₁ nicht nachteilig beeinflussen, werden dem Fachmann ersichtlich sein und liegen innerhalb des Umfangs der Erfindung. Zum Beispiel können zusätzliche Bestandteile wie Färbemittel, antimikrobielle Konservierungsstoffe, Emulgatoren, Parfüme, Prostaglandin E₁-Stabilisatoren und dergleichen in die Zusammensetzungen eingebaut werden, sofern die sich ergebende Zusammensetzung die vorstehend beschriebenen gewünschten Eigenschaften beibehält. Falls vorhanden, werden Konservierungsmittel gewöhnlich in Mengen von 0,05 bis 0,30% zugegeben. Geeignete Konservierungsmittel beinhalten Methylparabene (Methyl-PABA), Propylparabene (Propyl-PABA) und Butylhydroxytoluol (BHT). Geeignete Parfüme und Düfte sind bekannt. Ein geeigneter Duft ist bis zu 5% Myrtenol, vorzugsweise 2% Myrtenol, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch eine kleine Menge, 0,01 bis 4 Gew.-%, eines topischen Anästhetikums beinhalten, falls gewünscht. Typische topische Anästhetika beinhalten Lidocain, Dyclonin, Dibucain, pharmazeutisch verträgliche Salze und Gemische davon. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das topische Anästhetikum 0,5% Dyclonin, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Wenn nicht anders angegeben, wird jede Zusammensetzung durch herkömmliches Mischen der entsprechenden angegebenen Komponenten hergestellt.
BEISPIEL 1: Topische Prostaglandin E₁-Zusammensetzung A
Zusammensetzung A wurde wie folgt hergestellt. Teil A wurde durch Lösen von 0,4 Teilen Prostaglandin E₁ (Alprostadil USP) in 5 Teilen Ethylalkohol hergestellt. Sodann wurden 5 Teile Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat in die Alkohol-Prostaglandin E₁-Lösung gemischt, gefolgt von 5 Teilen Ethyllaurat.
Teil B wurde ausgehend von einer Wasser/Puffer-Lösung mit einem pH-Wert von 5,5 hergestellt. Die Wasser/Puffer-Lösung wurde dadurch hergestellt, dass ausreichend Kaliumphosphatmonohydrat zu aufgereinigtem Wasser gegeben wurde, um eine 0,1 M Lösung herzustellen. Der pH-Wert der Wasser/Puffer-Lösung wurde auf 5,5 mit einer starken Basenlösung (1 N Natriumhydroxid) und einer starken Säure (1 N Phosphorsäure) eingestellt. Die Pufferlösung entsprach etwa 80 Teilen der Gesamtzusammensetzung.
Zu der Pufferlösung wurden 0,5 Teile Ethyllaurat gegeben. Sodann wurde der Johannisbrotgummi (in Pulverform) in der Pufferlösung dispergiert und unter Verwendung eines Homogenisators homogenisiert. Die nachstehende TABELLE 1 enthält eine Liste von Bestandteilen.
Die sich ergebende Zusammensetzung war ein verteilbarer Halbfeststoff, der zum Auftragen auf die Haut ohne den Bedarf an Trägervorrichtungen wie Pflastern und Klebstreifen geeignet war. Die Zusammensetzung war sowohl homogen im Aussehen als auch trennbeständig.
Zusammensetzung A wurde für eine Hautpenetration unter Verwendung von abgeworfener Schlangenhaut als einer Modellbarriere bewertet. Abgeworfene Schlangenhaut wurde von der Animal Care Unit der University of Kansas erhalten. Nach Entfernung der Kopf- und Schwanzabschnitte wurde die Haut zufällig in Testabschnitte eingeteilt und sodann durch Einweichen hydratisiert.
Die Proben wurden sodann unter Verwendung von Diffusionszellen des Franz-Typs (Oberfläche von 1,8 cm²) bewertet. Insbesondere wurden Hautstücke am oberen Ende einer Rezeptor-Zelle eines vertikalen Diffusionszellaufbaus befestigt, in dem ein kleiner magnetischer Rührfisch eingebracht wurde und der mit einem isotonischen Puffer gefüllt wurde. Eine Dichtung wurde auf das obere Ende des Hautabschnitts platziert, gefolgt von einer Donor-Zelle. Die zwei Zellen wurden sodann zusammengeklammert. Bekannte Mengen der Formulierungen wurden auf den Boden eines kleinen Flakons mit Kappe (Gewicht von 0,5 g) aufgetragen, der genau in die Donor-Zelle passte, um eine gleichmäßige Verteilung zu gewährleisten. Die Flakons wurden auf die Haut in der Donor-Zelle platziert. Um die Verdampfung der Bestandteile zu vermindern, wurden die Donor-Zelle und das Flakon mit einem wasserbeständigen Klebeband behutsam zusammengebunden. Die Zellen wurden in ein gerührtes Wasserbad (32°C) überführt. Proben wurden aus den Zellen jede Stunde für 4 Stunden entnommen und auf die Konzentration an Prostaglandin E₁ unter sucht, wobei Veränderungen hinsichtlich der Konzentration die penetrierende Menge anzeigten. Tests mit mehreren Hautproben ergaben Daten, die Bemittelt wurden.
Für eine Diskussion der Verwendung von abgeworfener Schlangenhaut bei der Bewertung einer Arzneimittelpenetration vergleiche die US-PS 4,771,004 , Higuchi.
Das Prostaglandin E₁ penetrierte schnell bei einer relativ gleichmäßigen Geschwindigkeit für 4 Stunden. Die Ergebnisse der Penetrationsuntersuchung sind nachstehend in TABELLE 2 und in 3 dargestellt.
BEISPIEL 2: Topische Prostaglandin E₁-Zusammensetzung B
Zusammensetzung B wurde unter Verwendung der in der nachstehenden TABELLE 1 aufgeführten Bestandteile hergestellt. Zusammensetzung B enthielt mehr Prostaglandin E₁ als Zusammensetzung A. Trotz dieser erhöhten Arzneimittelbeladung zeigte die Zusammensetzung B eine ähnliche halbfeste Konsistenz und homogenes Aussehen. Die Penetration von Prostaglandin E₁ wurde gemäß dem in BEISPIEL 1 beschriebenen Verfahren gemessen. Zusammensetzung B stellte eine relativ schnelle anhaltende Zufuhr von Prostaglandin E₁ bereit. Die Ergebnisse sind nachstehend in der TABELLE 2 und in der 3 dargestellt.
BEISPIEL 3: Topische Prostaglandin E₁-Zusammensetzung C
Zusammensetzung C wurde unter Verwendung der in der nachstehenden TABELLE 1 aufgeführten Bestandteile hergestellt. Zusammensetzung C enthielt mehr Prostaglandin E₁ als entweder Zusammensetzung A oder B. Die erhöhte Arzneimittelbeladung wies eine geringe oder keine Wirkung auf die Konsistenz oder das Aussehen auf, die im Wesentlichen mit denjenigen der Zusammensetzungen A und B übereinstimmten. Die Penetration von Prostaglandin E₁ wurde wieder gemäß dem in BEISPIEL 1 beschriebenen Verfahren gemessen. Gemäß diesem Test stellte die Zusammensetzung C auch eine relativ schnelle anhaltende Zufuhr an Prostaglandin E₁ bereit. Die Ergebnisse sind nachstehend in der TABELLE 2 und in der 3 dargestellt.
BEISPIEL 4: Topische Prostaglandin E₁-Zusammensetzung D
Zusammensetzung D wurde unter Verwendung der in der nachstehenden TABELLE 1 aufgeführten Bestandteile hergestellt. Die Menge an Prostaglandin E₁ war wieder erhöht, ohne die vorteilhafte Konsistenz und Trennbeständigkeit wesentlich zu beeinflussen. Die Penetration von Prostaglandin E₁ wurde wieder gemäß dem in BEISPIEL 1 beschriebenen Verfahren gemessen. Die Ergebnisse sind nachstehend in der TABELLE 2 und in der 3 dargestellt.
BEISPIEL 5: Topische Prostaglandin E₁-Zusammensetzung E
Zusammensetzung E wurde unter Verwendung der in der nachstehenden TABELLE 1 aufgeführten Bestandteile hergestellt. Um die Wiederholbarkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zu testen, wurde die Rezeptur von Zusammensetzung D wieder für Zusammensetzung E verwendet. Die Wiederholbarkeit wurde im Wesentlichen durch die vorteilhafte halbfeste Konsistenz und Trennbeständigkeit der Zusammensetzung E bestätigt. Die Penetration von Prostaglandin E₁ wurde wieder gemäß dem in BEISPIEL 1 beschriebenen Verfahren gemessen. Die Prostaglandin E₁-Zufuhr aus Zusammensetzung E war wieder relativ schnell und anhaltend. Die Ergebnisse sind nachstehend in der TABELLE 2 und in der 3 dargestellt.
BEISPIEL 6: Topische Prostaglandin E₁-Zusammensetzung F
Die Menge an Prostaglandin E₁ wurde für Zusammensetzung F wieder erhöht. Die spezifischen Bestandteile sind in TABELLE 1 aufgeführt. Die vorteilhafte Konsistenz und Trennbeständigkeit waren unvermindert. Die Ergebnisse einer Penetrationsanalyse sind nachstehend in TABELLE 2 und in 3 dargestellt.
BEISPIEL 7: Topische Prostaglandin E₁-Zusammensetzung G
Zusammensetzung G wurde unter Verwendung der in TABELLE 1 aufgeführten Bestandteile hergestellt. Für die Zusammensetzung G wurde die Rezeptur von Zusammensetzung F wiederholt, mit der Ausnahme, dass die Esterkomponente (Esterlaurat) weggelassen wurde und die Menge an Ethanol auf eine entsprechende Menge erhöht wurde. Die sich ergebende Zusammensetzung war auch ein verteilbarer Halbfeststoff mit einem homogenen Aussehen und Trennbeständigkeit. Die Ergebnisse einer Penetrationsanalyse sind nachstehend in TABELLE 2 und in 3 dargestellt. Obwohl sie immer noch vorteilhaft sind, zeigen die Ergebnisse den relativen Vorteil gegenüber erfindungsgemäßen Zusammensetzungen aus einer lipophi len Verbindung, die sowohl eine Esterkomponente als auch eine Alkoholkomponente beinhaltet.
TABELLE 1. Topische Prostaglandin E₁-Zusammensetzungen
BEISPIEL 8: Vergleich von Penetrationsprofilen
TABELLE 2 zeigt die kumulative Menge an Prostaglandin E₁, die jede Stunde für vier Stunden penetrierte, für jede erfindungsgemäße Beispielszusammensetzung. Diese Daten zeigen die Fähigkeit der Erfindung, Prostaglandin E₁-Arzneimittel transdermal zuzuführen.
3 ist ein aus den in TABELLE 1 dargestellten Daten erzeugtes Diagramm. Signifikanterweise und gut in grafischer Form dargestellt, liefern erfindungsgemäße Zusammensetzungen eine wirksame Hautpenetration relativ schnell und bei einer anhaltenden Geschwindigkeit. Wie erwartet, erhöht sich die kumulative Penetration mit erhöhter Prostaglandin E₁-Beladung der Quellzusammensetzung.
Tabelle 2: Kumulative Prostaglandin E₁-Penetration (μg/cm²)
Um weiter die Wirksamkeit von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zu testen, wurden Vergleichsbeispielzusammensetzungen hergestellt. Ein erstes Vergleichsbeispiel (Vergleichsbeispiel 1) wurde mit der gleichen Rezeptur wie Zusammensetzungen D und E hergestellt, mit der Ausnahme, dass der DDAIP-Penetrationsverstärker weggelassen wurde. Für ein zweites Vergleichsbeispiel (Vergleichsbeispiel 2) wurde DDAIP wieder weggelassen, aber die Menge an Ethanol wurde um eine entsprechende Menge erhöht. Die spezifischen verwendeten Bestandteile sind nachstehend in TABELLE 3 aufgeführt.
TABELLE 3: Vergleichsbeispiele
Die Penetration von Prostaglandin E₁ wurde gemäß dem in BEISPIEL 1 beschriebenen Verfahren bewertet. Die Ergebnisse sind nachstehend in TABELLE 4 dargestellt.
TABELLE 4: Vergleichsbeispiele Kumulative Prostaglandin E₁-Penetration (μg/cm²)
Die Daten von TABELLE 4 werden mit den Beispielszusammensetzungen mit der gleichen Prostaglandin E₁-Beladung, Zusammensetzungen D und E, grafisch verglichen. Die Penetrationsdaten zeigen, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen von dem Vorhandensein des DDAIP-Penetrationsverstärkers stark profitieren.
Beispiel 9
Doppelt blinde Einfach-Verwendungs- und offen geführte klinische Studien
Die Sicherheit und Wirksamkeit einer topischen Zusammensetzung mit 0,4% Prostaglandin E₁ (Prostaglandin E₁ oder Alprostadil) (vorstehende Zusammensetzung D von BEISPIEL 4 und TABELLE 1) wurden in insgesamt 143 Männern bei drei Studienstellen bewertet. Diese Studie bestand aus einem doppelt blinden, Placebo-gesteuerten und überkreuztem Anteil und einem offen geführten Anteil.
64 Männer traten den doppelt blinden Placebo-gesteuerten Anteil der Studie an und beendeten diesen (nachstehende TABELLE 5). Neunundsiebzig (79) Männer traten den offen geführten Anteil der Studie an und vollendeten diesen (nachstehende TABELLE 5). Die Ergebnisse von genauen statistischen Analysen dieser Studie sind in dem angehängten Bericht dargelegt und nachstehend zusammengefasst sind Diskussionen hinsichtlich der Ergebnisse der klinischen Studien.
Einschlusskriterien

1. Männer, die einschließlich 21 bis 70 Jahre alt sind.
2. Dokumentierte Geschichte von Erektionsstörung, die als die Unfähigkeit definiert ist, eine Erektion einer ausreichenden Steifheit für Geschlechtsverkehr aufgrund psychogener, neurogener oder vaskulärer Ursachen zu erreichen und beizubehalten, während der vorangegangenen sechs Monate. Dies beinhaltet Patienten, die noch einige Erektionen, die für einen Geschlechtsverkehr ausreichen, aber nicht konsistent aufweisen, was die typische Beschwerde des mild bis moderat impotenten Mannes mit Einsatz der Alterung ist. Die Diagnose von Erektionsstörung wird auf der medizinischen Geschichte und physischen Untersuchung basieren.

Ausschlusskriterien

1. Geschichte einer Harnröhrenstenose oder eines Harnröhrenverschlusses
2. Eine jegliche Kombination von Feststellungen aus Geschichte, physischer Untersuchung oder Screening-Untersuchungen, die eine vorher vorhandene Verminderung der Herz-, Leber- und/oder Nierenfunktion (wie kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina oder kürzlichen akuten Myocard-Infarkt, nicht kontrollierten Diabetes, für Erektionsstörung mit hormonellem Ursprung) anzeigen, die nach Meinung des Forschers das Ergebnis der Studie beeinflussen könnten.
3. Geschichte einer Penisoperation, einschließlich Penisimplantat, Prostaektomie oder Prostatakrebs, Penistrauma, einschließlich Paraplegie oder Quadripligie.
4. Ein jeglicher Zustand, der einen Priapismus prädisponieren könnte, wie eine Sichelzellanemie, multiples Myelom oder Leukämie.
5. Bluthochdruck (mit diastolischem Druck > 90 oder systolischem Druck > 150 im Sitzen), was eine Behandlung mit von Angiotensin-Umwandlungsenzym-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren) verschiedenen Mitteln erfordert.
6. Vorhandensein einer sexuell übertragbaren Erkrankung, wie durch physische Untersuchung bestimmt.
7. Verwendung einer karanosalen Injektion oder einer äußeren Erektionsvorrichtung innerhalb von vier Wochen vor dem Eintritt in diese Studie.
8. Peyronie-Krankheit oder jegliche tastbare fibröse Narbe oder Plaque auf dem Penis, Nachweis einer Krümmung während einer Schwellung und Steifheitsstimulation oder eine Anomalie der Penishaut oder Schleimhaut der Eichel.
9. Jegliche gleichzeitige Medikation, die dafür bekannt ist, mit einer sexuellen Aktivität wechselzuwirken, wie Antidepressiva, einige Antihypertensiva, sedative Hormone und einige Allergiemedikationen.
10. Erhalt einer jeglichen untersuchenden Behandlung innerhalb von 30 Tagen vor Eintritt in diese Studie.
11. Unfähigkeit oder fehlende Bereitschaft, eine Einverständniserklärung abzugeben.

Die Patientenpopulation in dieser Studie bestand aus Männern mit einem Alter von 49 bis 70 Jahren.
Tabelle 5. Patientenregistrierung durch Studienstellen
Die klinische Wirksamkeit wurde aus der Patientengeschichte und Patientenbewertungsfragebögen sowohl vor als auch nach einer Medikation unter Verwendung einer Sechs-Punkt-Klassifikationsskala (TABELLE 6) bewertet. Jedem Patienten wurden ein (1) Placebo und eine (1) aktive Dosis in einer überkreuzten Weise mit einer 5- bis 7-tägigen Auswaschperiode in dem doppelt blinden Anteil der Studie verabreicht. In dem offen geführten Anteil wurde den Patienten lediglich eine (1) aktive Dosis verabreicht. Die klinische Lieferung wurde in Einzeldosiscontainern verpackt, die jeweils 250 mg (Nettogewicht) einer Creme und 1,0 mg Prostaglandin E₁ enthielten.
Das Wirksamkeits-Antwort-Verhältnis wurde als die Zahl von Männern bestimmt, die für einen Geschlechtsverkehr ausreichende Erektionen aufwiesen, bezogen auf die Gesamtanzahl von Männern. Um als ein Erfolg betrachtet zu werden, musste eine Punktzahl von 8 bis 10 nach Verabreichung der Dosis erreicht werden oder der Patient musste Geschlechtsverkehr haben.

Eine statistische Analyse verglich die Punktzahlen vor und nach einer Antwort unter Verwendung eines gepaarten T-Tests. Ein statistisch signifikanter Unterschied (P < 0,001) zwischen allen Punktzahlen vor und nach einer Dosierung wurde für jede Gruppe von Patienten festgestellt, die eine aktive Medikation erhielten, ungeachtet ob in dem doppelt blinden Anteil der Studie oder dem offen geführten Anteil der Studie. Auch wurde eine statistische Signifikanz zwischen den aktiven und Placebo-Gruppen pro Studienstelle herausgefunden. Tabelle 6. Sechs-Punkt-Klassifikationsskala zum Bewerten der Schwere von männlicher Erektionsstörung (Impotenz)

Klassifikation	Definition
0	Schwere Impotenz ohne Funktion
2	Schwere Impotenz mit sehr geringer Funktion
4	Schwere Impotenz mit etwas Funktion
6	Milde bis moderate Impotenz
8	Nicht impotent, weist aber einen gewissen Funktionsverlust auf
10	Nicht impotent mit voller Funktion

Tabelle 7. Patientenregistrierung durch Impotenzklassifikation
Es wurde festgestellt, dass die topische Prostaglandin E₁-Zusammensetzung sicher und wirksam bei impotenten Männern mit der moderaten bis schweren Impotenz ist. Das Wirksamkeitsverhältnis betrug 64,7% (66/102 Patienten) bei schwer impotenten Männer und 100% (41/41 Patienten) bei mild bis moderat impotenten Männern. Das gesamte klinische Wirksamkeitsverhältnis für die Studie beträgt 74,8% (107/143 Patienten), wie in der nachstehenden TABELLE 8 gezeigt.
Tabelle 8. Gesamte klinische Wirksamkeitsverhältnisse
Die topische Prostaglandin E₁-Zusammensetzung war hochgradig wirksam (100%) bei der mild bis moderat impotenten Patientenpopulation. Die Klasse mit milder bis moderater Impotenz ist die verbreitetste Klasse und es wird geschätzt, dass sie 70% aller Erektionsstörungsbeschwerden darstellt. Das Produkt war auch sehr wirksam (64,7%) bei der schwer impotenten Studienpopulation.
Eine Placebo-Wirksamkeits-Antwort wurde in lediglich 3 von 64 (4,7%) Patienten festgestellt, die in dem doppelt blinden Anteil der Studie untersucht wurden. Dies ist weit unterhalb des erwarteten Verhältnisses von etwa 10%, wie in anderen klinischen Studien beschrieben. Dieses niedrige Verhältnis ist vielleicht auf die Tatsache zurückzuführen, dass der Hauptanteil (63%) der in den doppelt blinden Anteil der Studie registrierten Patienten mit einer schweren Impotenz klassifiziert wurde. Obwohl 17 von 64 (26,6%) der Patienten eine Verbesserung mit dem Placebo zeigten, wiesen lediglich drei (3) dieser Patienten eine ausreichende Verbesserung auf, die als wirksam gedeutet wurde (8 oder 10 auf der Klassifikationsskala).
TABELLE 9. Klinische Wirksamkeitsverhältnisse durch Impotenzklassifikation Studienstellen
Das offen geführte Wirksamkeitsverhältnis war geringer als das doppelt blinde Wirksamkeitsverhältnis (TABELLE 9). Dies wurde hauptsächlich auf die Registrie rung einer relativ hohen Anzahl von schwer impotenten Männern in dem offen geführten Anteil der Studie im Vergleich zu dem doppelt blinden Anteil zurückgeführt (TABELLE 8). Von den Männer, die in dem offen geführten Anteil der Studie registriert waren, wurden 79,7% (63/79) als schwer impotent bewertet, während lediglich 60,9% (39/64) als schwer impotent beim Eintritt des doppelt blinden Anteils bewertet wurden. Es wird erwartet, dass das Wirksamkeitsverhältnis unter der schwer impotenten Population niedriger ist, da nach Definition diese Männer eine geringe oder keine Funktion aufweisen. Praktischerweise wird erwartet, dass es schwieriger ist, die Impotenzklassifikation von 0, 2 oder 4 auf 8 oder 10 zu verändern. Obwohl die meisten der schwer impotenten Männer eine signifikante Verbesserung zeigten, wiesen 36 Männer (36/102 oder 35,3%) keine ausreichende Verbesserung auf, die als wirksam klassifiziert wird.
Nachteilige Ereignisse, die in dieser Studie beobachtet wurden, waren mildes flüchtiges Brennen oder Kribbeln an der Anwendungsstelle. Keine systemischen toxischen Nebenwirkungen wurden beobachtet. Auch berichtete keiner der Partner, die in die Studien einbezogen waren, nachteilige Ereignisse. Keiner der Patienten schied aus der Studie aus oder ging bei der Nachbehandlung verloren.
Beispiel 10
Offen geführte klinische Studien mit mehrfacher Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit einer topischen Zusammensetzung mit 0,4% Prostaglandin E₁ (vorstehende Zusammensetzung D von BEISPIEL 4 und TABELLE 1) wurden in einer zusätzlichen Studie von insgesamt 56 Männern bei drei Studienstellen bewertet. Sechsundfünfzig (56) männliche Patienten mit organischer Erektionsstörung traten die Studie an und beendeten diese. Patienten wurden in Gruppen klassifiziert, basierend auf ihren Antworten auf den International Index of Erectile Dysfunction (IIEF) und dem Vordosis-Sexual Encounter Profile (SEP). Neunundvierzig (49) Patienten wurden dahingehend klassifiziert, dass sie eine milde bis moderate Erektionsstörung aufwiesen, und 7 Patienten wurden dahin klassifiziert, dass sie eine schwere Erektionsstörung aufwiesen. Jeder Patient wurde gebeten, drei bis zehn Dosen einer Medikation über einen vierwöchigen Zeitraum in einer Heimstudie mit mehreren Anwendungen zu verwenden. Das Gesamtwirksamkeitsverhältnis für die milde bis moderate Gruppe betrug 75%. Die Ergebnisse dieser Studie waren übereinstimmend mit dem vereinigten Gesamtwirksamkeitsverhältnis, das vorstehend in BEISPIEL 9 beschrieben ist. Keiner der Patienten verließ diese Studie mit mehrfacher Verwendung und keine schwerwiegenden nachteiligen Ereignisse wurden beschrieben.
Einschlusskriterien

Ausschlusskriterien

Die Patientenpopulation in dieser Studie bestand aus Männern mit einem Alter von 49 bis 70 Jahren.
Tabelle 10. Patientenregistrierung durch Studienstellen

Die klinische Wirksamkeit wurde aus der Patientengeschichte und den Patientenbewertungsfragebögen sowohl vor als auch nach einer Medikation unter Verwendung des International Index of Erectile Function (TABELLE 11) und der Sexual Encounter Profile (SEP)-Sechspunktklassifikationsskala (TABELLE 12) bewertet. Jeder Patient erhielt zehn aktive Dosen und wurde gebeten, die Medikation zu Hause einzunehmen und Geschlechtsverkehr so häufig wie möglich über einen vierwöchigen Zeitraum zu versuchen. Die Medikation wurde in einem speziell entworfenen Einzeldosisamplikator verpackt. Tabelle 11. International Index of Erectile Function

Klassifikation	Definition
< 12	Schwere Impotenz ohne Funktion
12–18	Milde Impotenz mit sehr geringer Funktion
18–24	Moderate Impotenz mit einer gewissen Funktion
24+	Keine Störung

Tabelle 12. Sexual Encounter Profile (SEP): Sechspunktklassifikationsskala für eine Bewertung der Schwere von männlicher Erektionsstörung (Impotenz)

Klassifikation	Definition
0	Schwere Impotenz ohne Funktion
2	Moderate Impotenz mit sehr geringer Funktion
4	Moderate Impotenz mit einer gewissen Funktion
6	Milde Impotenz
8	Nicht impotent, aber mit einem gewissen Funktionsverlust
10	Nicht impotent mit voller Funktion

Das Wirksamkeits-Antwort-Verhältnis wurde als die Zahl von Geschlechtsverkehrerfolgen aus der Gesamtanzahl von Geschlechtsverkehrversuchen bestimmt. Um als ein Erfolg angesehen zu werden, musste eine SEP-Punktzahl von 8–10 nach einer Verabreichung der Dosis erreicht werden oder der Patient musste einen zufriedenstellenden Geschlechtsverkehr aufweisen. Eine statistische Analyse verglich Punktezahlen vor und nach einer Antwort unter Verwendung von Chi-Quadrat-Statistiken. Ein statistisch signifikanter Unterschied (P < 0,001) zwischen Punktezahlen vor und nach einer Dosierung wurde für jede Gruppe von Patienten festgestellt, die eine aktive Medikation erhielten.
Tabelle 13. Patientenregistrierung nach Impotenzklassifikation
Tabelle 14. Wirksamkeit pro Patientengruppe
Wie vorstehend beschrieben, war die topische Prostaglandin E₁-Zusammensetzung hochgradig wirksam (75%) bei der mild bis moderat impotenten Patientenpopulation. Die Klasse mit milder bis moderater Impotenz ist die verbreitetste Klasse und es wird geschätzt, dass sie 70% aller Erektionsstörungsbeschwerden darstellt. Das Produkt war weniger wirksam (44%) bei der schwer impotenten Studienpopulation, aber es gab einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Punktezahlen vor und nach einer Behandlung in dieser Gruppe. Obwohl alle Männer in der schweren Gruppe absolut keinerlei Erektionsfunktion vor der Studie aufwiesen, hatten 4 von 7 Männern (57%) einen erfolgreichen Geschlechtsverkehr bei mindestens drei von den zehn Dosen.
Nachteilige Ereignisse, die in dieser Studie beobachtet wurden, waren mildes vorübergehendes Brennen oder Kribbeln an der Anwendungsstelle. Keine systemischen toxischen Nebenwirkungen wurden beobachtet. Auch berichtete keiner der Partner, die in diesen Studien eingebunden waren, nachteilige Ereignisse. Keiner der Patienten verließ die Studie oder verlor sich bei einer Nachbehandlung.
Die Ergebnisse dieser klinischen Studie zeigen, dass die Verwendung der erfindungsgemäßen topischen Zusammensetzung mit 0,4% Prostaglandin E₁ zur Behandlung von milder, moderater bis schwerer Impotenz sicher und wirksam ist.
Die vorstehende Beschreibung soll veranschaulichend sein.

Claims

Verwendung von Prostaglandin E₁, eines Hautpenetrationsverstärkers, der ein Mitglied ist aus der Gruppe bestehend aus einem Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoat, einem (N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanolalkanoat, pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und einem Gemisch davon, eines Polysaccharidgummis, einer lipophilen Verbindung, die ein Mitglied ist aus der Gruppe bestehend aus einem aliphatischen C₁- bis C₈-Alkohol, einem aliphatischen C₈- bis C₃₀-Ester und einem Gemisch davon, und eines sauren Puffersystems zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von Erektionsstörung in einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in die Fossa navicularis des Patienten appliziert werden soll.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der Penetrationsverstärker ein Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoat der Formel:
ist, worin n eine ganze Zahl mit einem Wert von 4 bis 18 ist, R ein Mitglied ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, C₁- bis C₇-Alkyl-, Benzyl- und Phenylgruppen, R₁ und R₂ Mitglieder sind aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom und C₁- bis C₇-Alkylgruppen, und R₃ und R₄ Mitglieder sind aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer Methyl- und Ethylgruppe.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der Penetrationsverstärker ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem C₄- bis C₁₈-Alkyl(N,N-disubstituierte Aminogruppe)acetat, einem Dodecyl(N,N-dimethylamino)acetat und einem Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der Penetrationsverstärker ein (N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanolalkanoat der Formel:
ist, worin n eine ganze Zahl mit einem Wert von 5 bis 18 ist, y eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 5 ist, und R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ Mitglieder sind aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, C₁- bis C₈-Alkyl- und C₁- bis C₈-Arylgruppen, und R₈ ein Mitglied ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, Hydroxyl-, C₁- bis C₈-Alkyl- und C₁- bis C₈-Arylgruppen.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der Penetrationsverstärker ein C₅- bis C₁₈-Carbonsäureester ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der Penetrationsverstärker ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanoldodecanoat, 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanolmyristat und 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanololeat.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der Polysaccharidgummi ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Galactomannangummis und modifizierten Galactomannangummis.
Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei der Galactomannangummi Johannisbrotgummi oder ein Guargummi ist.
Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei der modifizierte Galactomannangummi ein modifizierter Guargummi ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die lipophile Verbindung Ethanol, ein aliphatischer Polyolalkohol, Isopropylmyristat, Ethyllaurat, ein Gemisch aus Ethanol und Isopropylmyristat oder ein Gemisch aus Ethanol und Ethyllaurat ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die lipophile Verbindung mindestens einen aliphatischen C₈- bis C₃₀-Ester oder mindestens einen Glycerylester umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monoglyceriden, Diglyceriden, Triglyceriden und Gemischen davon.
Verwendung gemäß Anspruch 11, wobei die lipophile Verbindung mindestens einen Glycerylester umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glycerylmonooleat, Triolean, Trimyristin, Tristearin und Gemischen davon.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das saure Puffersystem fähig ist, einen gepufferten pH-Wert für die Zusammensetzung in dem Bereich von etwa 3 bis 6,5 bereitzustellen.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der Penetrationsverstärker ein Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat ist, der Polysaccharidgummi ein Johannisbrotgummi ist und die lipophile Verbindung ein Gemisch aus Ethanol und Ethyllaurat ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung 0,5 bis 5 Gew.-% Johannisbrotgummi, 0,5 bis 25 Gew.-% Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat, 0,5 bis 80 Gew.-% Ethanol und 0,5 bis 80 Gew.-% Isopropylmyristat, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, umfasst.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung 0,5 bis 5 Gew.-% Johannisbrotgummi, 0,5 bis 5 Gew.-% Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat, 0,5 bis 25 Gew.-% Ethanol und 0,5 bis 25 Gew.-% Ethyllaurat, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, umfasst.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung ferner einen Emulgator umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sucroseestern, Polyoxyethylensorbitanestern, langkettigen Alkoholen und Glycerylestern.
Verwendung gemäß Anspruch 17, wobei der Emulgator ein Sucrosestearat ist.
Verwendung gemäß Anspruch 17, wobei der Emulgator mindestens einen Glycerylester umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glycerylmonooleat, Triolean, Trimyristin, Tristearin und Gemischen davon.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung ferner einen Duft, bis zu 5% Myrtenol, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, ein Konservierungsmittel oder ein topisches Anästethikum umfasst.
Verwendung von Prostaglandin E₁, eines Hautpenetrationsverstärkers, der ein Mitglied ist aus der Gruppe bestehend aus einem Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoat, einem (N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanolalkanoat und einem Gemisch davon, eines Polyacrylsäurepolymers, einer lipophilen Verbindung, die ein Mitglied ist aus der Gruppe bestehend aus einem aliphatischen C₁- bis C₈-Alkohol, einem aliphatischen C₈- bis C₃₀-Ester und einem Gemisch davon, und eines sauren Puffersystems zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von Erektionsstörung in einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in die Fossa navicularis des Patienten gegeben werden soll.
Verwendung gemäß Anspruch 21, wobei das Polyacrylsäurepolymer ein Carbomer ist.
Applikator, der zum Einbringen einer wirksamen erektionsinduzierenden Menge einer halbfesten Zusammensetzung in die Fossa navicularis eines Patienten, der eine Behandlung benötigt, geeignet ist, wobei die Zusammensetzung umfasst: Prostaglandin E₁, einen Hautpenetrationsverstärker, der ein Mitglied ist aus der Gruppe bestehend aus einem Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoat, einem (N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanolalkanoat, pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und einem Gemisch davon, einen Polysaccharidgummi, eine lipophile Verbindung, die ein Mitglied ist aus der Gruppe bestehend aus einem aliphatischen C₁- bis C₈-Alkohol, einem aliphatischen C₈- bis C₃₀-Ester und einem Gemisch davon, und ein saures Puffersystem.
Applikator nach Anspruch 23, wobei die Zusammensetzung ferner ein vasoaktives Mittel umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Erythrityltetranitrat, Amylnitrat, Natriumnitroprussid, Molsidomin, Linsidominchlorhydrat, S-Nitroso-N-acetyl-d,l-penicillamin, Phenoxybenzamin, Dibenamin, Doxazosin, Terazosin, Phentolamin, Tolazolin, Prazosin, Trimazosin, Alfuzosin, Tamsulosin, Indoramin, Acetergamin, Brazergolin, Bromergurid, Cianergolin, Delorgotril, Disulergin, Ergonovinmaleat, Ergotamintartrat, Etisulergin, Lergotril, Lysergid, Mesulergin, Metergolin, Metergotamin, Nicergolin, Pergolid, Propisergid, Protergurid, Tergurid, Diazoxid, Hydralazin, Minoxidil, Nimodepin, Pinacidil, Cyclandelat, Dipyridamol, Isoxsuprin, Chlorpromazin, Haloperidol, Yohimbin, Tradozon und Gemischen davon.
Prostaglandin E₁-Zusammensetzung, die Prostaglandin E₁ umfasst und für eine Verabreichung in die Fossa navicularis geeignet ist, umfassend: einen modifizierten Polysaccharidgummi, ein Prostaglandin ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PGE₁, pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, Alkylestern davon, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und Gemischen davon, 0,5 bis 10% DDAIP oder Salze davon, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, 0,5 bis 10%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, eines niederen Alkohols, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, Propanol, Isopropanol und Gemischen davon, 0,5 bis 10% eines Esters, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethyllaurat, Isopropylmyristat, Isopropyllaurat und Gemischen davon, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und ein saures Puffersystem, wobei die Prostaglandin E₁-Zusammensetzung in die Fossa navicularis appliziert werden soll.
Zusammensetzung nach Anspruch 25, die ferner einen Emulgator umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sucroseestern, Polyoxyethylensorbitanestern, langkettigen Alkoholen und Glycerylestern.
Zusammensetzung nach Anspruch 26, wobei der Emulgator ein Sucrosestearat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 26, wobei der Emulgator mindestens einen Glycerylester umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glycerylmonooleat, Triolean, Trimyristin, Tristearin und Gemischen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 25, wobei die Zusammensetzung ferner einen Duft, bis zu 5% Myrtenol, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, ein Konservierungsmittel oder ein topisches Anästethikum umfasst.
Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 25 bis 29 für die Herstellung eines Medikaments für eine transdermale oder transmukosale Verabreichung zur Behandlung von Erektionsstörung in einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 25 bis 29 für die Herstellung eines Medikaments für eine intranavikulare Verabreichung zur Behandlung von Erektionsstörung in einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.