DE69926750T2 - Vorbeugung des hirninfarkts durch kombinierte verabreichung von adp-rezeptor antiblutplättchen und antihypertensiven medikamenten - Google Patents

Vorbeugung des hirninfarkts durch kombinierte verabreichung von adp-rezeptor antiblutplättchen und antihypertensiven medikamenten Download PDF

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Description

  • Vorbeugung des Hirninfarkts durch kombinierte Verabreichung von ADP-Rezeptor Antiblutplättchen und antihypertensiven Medikamenten
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Kombination eines ADP-Rezeptor blockierenden Antiblutplättchenarzneistoffs wie z.B. Clopidogrel und eines Antihypertonikums, beispielsweise eines Angiotensin-II-Antagonisten wie z.B. Irbesartan und eine Methode zum Vorbeugen oder Inhibieren des Ausbruchs eines Hirninfarkts, wobei eine solche Kombination eingesetzt wird.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Ticlopidinhydrochlorid wird im US-Patent Nr. 4,591,592 als ein Plättchenaggregationshemmer offenbart, wird in den USA unter dem Namen Ticlid® von Roche Laboratories vertrieben und hat den chemischen Namen 5-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinhydrochlorid und die Struktur
  • Figure 00010001
  • Clopidogrel ist ein Thieno-[3,2-c]pyridinderivat, das den chemischen Namen Methyl-(4)-(S)-α-(o-chlorphenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5-acetat und die Formel
    Figure 00020001
    hat, einschließlich pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze davon, vorzugsweise das Hydrogensulfatsalz, und wird in den U.S.-Patenten Nr. 4,529,596 für Aubert et al und 4,847,265 für Badorc et al mit Blutplättchenaggregation hemmender Aktivität und antithrombotischer Aktivität und somit als beim Inhibieren oder Vorbeugen von arterieller und venöser Thrombose verwendbar offenbart.
  • US-Patent Nr. 5,576,328 für Herbert et al offenbart, dass Clopidogrel bei sekundärer Vorbeugung ischämischer Ereignisse wie z.B. Herzinfarkt, instabile oder stabile Angina pectoris, akuter Wiederverschluss nach perkutaner transluminaler Coronarangioplastie (PTCA), Restenose nach PTCA, thrombotischer Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, reversibler ischämischer neurologischer Ausfall und intermittierendes Hinken eingesetzt werden kann.
  • WO 97/29753, veröffentlicht am 21.August 1997, offenbart ein Arzneimittel, das Clopidogrel und Aspirin enthält.
  • Bernhart et al offenbaren im Patent Nr. 5,270,317 der Vereinigten Staaten eine Reihe von N-substituierten, heterocyclischen Derivaten, die Aktivität als Angiotensin-II-Antagonisten besitzen. Bernhart et al offenbaren, dass solche Verbindungen bei der Behandlung von verschiedenen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und Veneninsuffizienz, verwendet werden können, sowie bei der Behandlung von Glaukom, diabetischer Retinopathie und verschiedenen Erkrankungen des Zentralnervensystems. Es wird auch offenbart, dass eine solche Verbindung in Kombination mit anderen Wirkstoffen wie z.B. Tranquilizer, Betablockern, einem Calciumantagonisten oder einem Diuretikum verwendet werden kann.
  • Selektive Inhibitoren der neutralen Endopeptidase werden von Delaney et al in den Patenten Nr. 4,722,810 und 5,223,516 der Vereinigten Staaten gelehrt und die Verwendung von selektiven Inhibitoren der neutralen Endopeptidase allein oder in Kombination mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern, um Bluthochdruck zu behandeln, werden von Delaney et al, GB- Patentanmeldung 2,207,351, und von Haslanger et al im Patent Nr. 4,749,688 der Vereinigten Staaten, offenbart. Die Behandlung von dekompensierter Herzinsuffizienz durch Verabreichung einer Kombination von einem selektiven Inhibitor der neutralen Endopeptidase und einem Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer wird von Seymour im Patent Nr. 5,225,401 der Vereinigten Staaten offenbart.
  • Verbindungen, die sowohl hemmende Aktivität an der neutralen Endopeptidase als auch an dem Angiotensin-Converting-Enzym besitzen, werden von Flynn et al im Patent Nr. 5,366,973 der Vereinigten Staaten, der Europäischen Patentanmeldung 481,522 und den PCT-Patentanmeldungen WO 93/16103 und WO 94/10193, von Warshawsky et al, Europäische Patentanmeldungen 534,363, 534,396 und 534,492, von Fournie-Zaluski, Europäische Patentanmeldung 524,553, von Barrish et al, Europäische Patentanmeldung 599,444, von Karanewsky, Europäische Patentanmeldung 595,610, von Robl et al, Europäische Patentanmeldung 629,627, von Robl, Patent Nr. 5,362,727 der Vereinigten Staaten und Patentanmeldung 153,854 der Vereinigten Staaten, eingereicht am 18. November 1993, offenbart.
  • EP-A 0 463 636 offenbart Zusammensetzungen, die Dibenzothiepine und ACE-Hemmer umfassen, für eine neue Therapiemethode für thromboembolische Erkrankungen.
  • EP-A 0 555 042 offenbart Zusammensetzungen zum Inhibieren von Plättchenaggregation, die Ticlopidin und ein 1,5-Benzothiozepinderivat umfassen.
  • Chan C. C. et al., European Journal of Pharmacology, Bd. 110, Nr. 3, 1985, S. 323–328, diskutiert die Verstärkung der inhibitorischen Wirkung eines Thromboxan-A2-Antagonisten (1–640, 035) auf Bildung eines Arterienthrombus bei Kaninchen durch den Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer Enalapril.
  • GB 20 38 178 A offenbart, dass die Kombination von Ticlopidin mit antihypertensiven Betablockern bei der Vorbeugung von Unglücksfällen im Zusammenhang mit dem thrombotischen Prozess verwendbar ist.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Methode zum Vorbeugen oder Inhibieren des Ausbruchs eines Hirninfarkts bei Säugern bereitgestellt, wobei ein ADP-Rezeptor blockierender Antiblutplättchenarzneistoff, wie z.B. Clopidogrel, in Kombination mit einem Antihypertonikum in therapeutisch wirksamen Mengen, um den Ausbruch eines Hirninfarkts (auch bekannt als ein thrombotischer Schlaganfall) zu hemmen, verabreicht wird.
  • Außerdem wird, gemäß der vorliegenden Erfindung, eine neue Kombination bereitgestellt, welche einen ADP-Rezeptor blockierenden Antiblutplättchenarzneistoff, wie z.B. Clopidogrel, und ein Antihypertonikum einschließt.
  • ADP-Rezeptor blockierende Arzneistoffe, die in der erfindungsgemäßen Kombination und der Methode verwendet werden können, schließen Clopidogrel ein.
  • Antihypertonika, die in der erfindungsgemäßen Kombination und der Methode in Kombination mit dem ADP-Rezeptor blockierenden Antiblutplättchenarzneistoff verwendet werden können, schließen Angiotensin-II-Antagonisten ein.
  • Man glaubt, dass die Kombination eines ADP-Rezeptor blockierenden Antiblutplättchenarzneistoffs und des Antihypertonikums, der über einen anderen Mechanismus als der Hemmung der ADP-induzierten Plättchenaggregation funktioniert, ein überraschendes und einzigartiges Konzept bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit Plättchenaggregation, Thrombusbildung und ischämischen Ereignissen verbunden sind, ist, insofern als die Kombination zusätzliche anti-Plättchenaggregation-, antiischämische und anti-thrombotische Wirkungen, über die hinaus, die unter Verwendung jeder der Komponenten der Kombination alleine erhalten werden können, liefern kann. Es kann erwartet werden, dass verminderte Spiegel von jedem des ADP-Rezeptor blockierenden Antiblutplättchenarzneistoffs und des Antihypertonikums eingesetzt werden können, um gewünschte Ergebnisse, obgleich mit verminderten Nebenwirkungen und mit verminderten Materialkosten, zu erreichen.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die folgenden Definitionen gelten für die Begriffe, wie sie in dieser ganzen Beschreibung verwendet werden, sofern sie nicht in spezifischen Fällen anderweitig eingeschränkt werden.
  • Der Begriff „ADP-Rezeptor blockierender Antiblutplättchenarzneistoff bezeichnet Arzneistoffe, die die ADP-induzierte Plättchenaggregation via Blockieren des ADP-Rezeptors auf Blutplättchen hemmen, einschließlich Clopidogrel, und schließen keine Arzneistoffe wie z.B. Aspirin ein, die die Plättchenaggregation über andere Mechanismen hemmen.
  • Der Begriff „Clopidogrel", wie er hier eingesetzt wird, schließt Clopidogrel als freie Säure, Ester davon, einschließlich des Acetats, und/oder alle pharmazeutisch verträglichen Salze davon, einschließlich des Hydrogensulfatsalzes, ein.
  • Der Begriff „Hirninfarkt", wie er hier eingesetzt wird, bezeichnet einen primären oder sekundären thrombotischen Schlaganfall.
  • Es ist selbstverständlich, dass der Begriff „Antihypertonikum" blutdrucksenkende Mittel, einschließlich Angiotensin-II-Antagonisten, bezeichnet, welche dazu beitragen, mit dem Antiblutplättchenarzneistoff den Ausbruch eines primären oder sekundären Hirninfarkts zu hemmen.
  • Die Kombination des ADP-Rezeptor blockierenden Antiblutplättchenarzneistoffs wie z.B. Clopidogrel, und des Antihypertonikums wird in einem Gewichtsverhältnis zueinander innerhalb des Bereichs von etwa 1000:1 bis etwa 0,001:1 und vorzugsweise von etwa 0,05:1 bis etwa 100:1 eingesetzt werden.
  • Der Angiotensin-II-Rezeptorantagonist (hier auch als Angiotensin-II-Antagonist oder AII-Antagonist bezeichnet), der hier zur Verwendung geeignet ist, schließt Irbesartan, einschließlich Salze davon wie z.B. die K- und Na-Salze davon (offenbart im US-Patent Nr. 5,270,317 für Bernhart et al) ein.
  • Der ADP-Rezeptor blockierende Antiblutplättchenarzneistoff wird in Kombination mit einem AII-Antagonisten in einem Gewichtsverhältnis zu dem AII-Antagonisten innerhalb des Bereichs von etwa 0,1:1 bis etwa 50:1 und vorzugsweise von etwa 0,2:1 bis etwa 20:1 eingesetzt werden.
  • Es ist auch selbstverständlich, dass die Arzneistoffe oder Verbindungen, die hier gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, in Verbindung oder Kombination mit einem oder mehreren bekannten Therapeutika zum Vorbeugen oder Behandeln von Hirninfarkt wie beispielsweise cholesterinsenkende Arzneistoffe wie z.B. HMG-CoA-Reduktasehemmer, vorzugsweise Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Atovastatin, Fluvastatin und Cerivastatin, eingesetzt werden können.
  • Andere cholesterinsenkende Arzneistoffe, die hier zur Verwendung geeignet sind, schließen antihyperlipoproteinämische Mittel ein, wie z.B. Fibrinsäurederivat wie z.B. Fenofibrat, Gemfibrozil, Clofibrat, Bezafibrat, Ciprofibrat, Clinofibrat und dergleichen, Probucol und verwandte Verbindungen wie im US-Patent Nr. 3,674,836 offenbart, wobei Probucol und Gemfibrozil bevorzugt werden, Gallensäure-Komplexbildner wie z.B. Cholestyramin, Colestipol und DEAE-Sephadex (Secholex®, Polidexide®) sowie Clofibrat, Lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (ein N-substituiertes Ethanolaminderivat), Imanixil (HOE-402), Tetrahydrolipstatin (THL), Istigmastanylphosphorylcholin (SPC, Roche), Aminocyclodextrin (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (Azulenderivat), Melinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 und CL-283,546 (disubstituierte Harnstoffderivate), Nicotinsäure, Acipimox, Acifran, Neomycin, Poly(diallylmethylamin)-Derivate wie z.B. im US-Patent Nr. 4,759,923 offenbart, das quartäre Amin Poly(diallyldimethylammoniumchlorid) und Ionene, wie z.B. im US-Patent Nr. 4,027,009 offenbart, und andere bekannte Serumcholesterin senkende Mittel.
  • Aspirin kann gegebenenfalls in die erfindungsgemäße Kombination eingeschlossen werden.
  • Beim Ausführen der erfindungsgemäßen Methode kann der ADP-Rezeptor blockierende Antiblutplättchenarzneistoff in Kombination mit dem Antihypertonikum an Säugerarten wie z.B. Affen, Hunde, Katzen, Ratten, Menschen etc., verabreicht werden und kann als solches in eine herkömmliche systemische Darreichungsform wie z.B. eine Tablette, eine Kapsel, ein Elixier oder ein Injektionsmittel eingebracht werden. Die vorstehenden Darreichungsformen werden auch das/den notwendige/n Trägermaterial, Exzipienten, Schmiermittel, Puffer, antibakterielle Mittel, Füllstoff (wie z.B. Mannit), und die notwendigen Antioxidantien (Ascorbinsäure von Natriumbisulfit) einschließen. Darreichungsformen zum Einnehmen werden bevorzugt, obwohl parenterale Formen auch ganz zufrieden stellend sind.
  • Die verabreichte Dosis muss gemäß dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten sowie dem Weg der Verabreichung, der Darreichungsform und dem Dosierungsplan und dem gewünschten Ergebnis eingestellt werden.
  • Clopidogrel wird in einer oralen Tagesdosierung innerhalb des Bereichs von etwa 10 bis etwa 1000 mg, und vorzugsweise von etwa 25 bis etwa 600 mg und am meisten bevorzugt von etwa 50 bis 100 mg, eingesetzt werden.
  • Der Angiotensin-II-Antagonist kann in einem Dosierungsbereich von etwa 0,001 bis etwa 75 mg pro kg Körpergewicht verabreicht werden, wobei ein Dosierungsbereich von etwa 0,1 bis etwa 15 mg pro kg Körpergewicht bevorzugt wird, oder wie im Physicians Desk Reference 1998 (52. Ausg.) verfügt.
  • Für perorale Verabreichung kann ein zufriedenstellendes Ergebnis erhalten werden, indem der HMG-CoA-Reduktasehemmer in Dosierungen eingesetzt wird, die beispielsweise für Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Atorvastatin oder Cerivastatin eingesetzt werden, wie im Physician's Desk Reference 1998 (52. Ausg.) angegeben, wie z.B. in einer Menge innerhalb des Bereichs von etwa 0,1 bis 2000 mg und vorzugsweise von etwa 0,2 bis etwa 200 mg.
  • Eine bevorzugte Darreichungsform zum Einnehmen wie z.B. Tabletten oder Kapseln wird Clopidogrel oder Ticlopidin in einer Menge von etwa 10 bis etwa 500 mg und das blutdrucksenkende Mittel in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 1000 mg enthalten.
  • Die anderen Serumcholesterin senkenden Arzneistoffe werden, wenn sie vorhanden sind, in Dosierungen eingesetzt werden, welche normalerweise eingesetzt werden, wie im Physician's Desk Reference für jedes solcher Mittel angegeben, wie z.B. in einer Menge innerhalb des Bereichs von etwa 0,1 mg bis etwa 7500 mg und vorzugsweise von etwa 2 mg bis etwa 4000 mg.
  • Wo es vorhanden ist, wird das Aspirin (eingesetzt mit dem ADP-Rezeptor blockierenden Antiblutplättchenarzneistoff und dem blutdrucksenkenden Mittel) in Tagesdosierungen innerhalb des Bereichs von etwa 1 mg bis etwa 500 mg, vorzugsweise von etwa 20 mg bis etwa 100 mg und in einem Gewichtsverhältnis zu dem ADP-Rezeptor blockierenden Antiblutplättchenarzneistoff innerhalb des Bereichs von etwa 0,02:1 bis etwa 1000:1, vorzugsweise von etwa 0,04:1 bis etwa 20:1 eingesetzt werden.
  • Der ADP-Rezeptor blockierende Antiblutplättchenarzneistoff und das blutdrucksenkende Mittel und gegebenenfalls Arzneistoffe zum Vorbeugen oder Behandeln von Hirninfarkt können zusammen in der gleichen Darreichungsform zum Einnehmen oder in getrennten Darreichungsformen zum Einnehmen, die gleichzeitig eingenommen werden, eingesetzt werden.
  • Die vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen können in den wie vorstehend beschriebenen Darreichungsformen in einer einzigen oder in aufgeteilten Dosen von ein- bis viermal täglich verabreicht werden. Es kann ratsam sein, dem Patienten zu Beginn eine niedrigdosierte Kombination zu geben und sich nach und nach zu einer hochdosierten Kombination hochzuarbeiten.
  • Tabletten in verschiedenen Größen können hergestellt werden, z.B. von etwa 2 bis 2000 mg Gesamtgewicht, die einen oder beide der Wirksubstanzen in den vorstehend beschriebenen Bereichen enthalten, wobei der Rest aus einem physiologisch verträglichen Träger aus anderen Materialien gemäß der üblichen pharmazeutischen Praxis besteht. Diese Tabletten können natürlich eingekerbt sein, um fraktionierte Dosen bereitzustellen. Gelatinekapseln können entsprechend formuliert werden.
  • Flüssige Formulierungen können auch hergestellt werden durch Lösen oder Suspendieren einer Wirksubstanz oder der Kombination der Wirksubstanzen in einem herkömmlichen flüssigen Vehikel, das für pharmazeutische Verabreichung verträglich ist, um die gewünschte Dosierung in ein bis vier Teelöffeln bereitzustellen.
  • Solche Darreichungsformen können an den Patienten nach einem Behandlungsplan von ein bis vier Dosen pro Tag verabreicht werden.
  • Gemäß einer anderen Modifizierung, um den Dosierungsplan feiner einstellen zu können, können die Wirksubstanzen getrennt in einzelnen Dosierungseinheiten gleichzeitig oder zu sorgfältig aufeinander abgestimmten Zeitpunkten verabreicht werden. Die jeweiligen Substanzen können auf ähnliche Weise wie die vorstehend beschriebene in getrennte Einheitsdosierungsformen formuliert werden.
  • Feste Kombinationen des ADP-Rezeptor blockierenden Antiblutplättchenarzneistoffs und des Antihypertonikums und fakultativer Komponenten sind bequemer und werden bevorzugt, insbesondere als Tabletten oder Kapseln zur peroralen Verabreichung.
  • Beim Formulieren der Zusammensetzungen werden die Wirksubstanzen, in den vorstehend beschriebenen Mengen, gemäß üblicher pharmazeutischer Praxis mit einem physiologisch verträglichen Vehikel, Träger, Exzipienten, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmackstoff etc. in der speziellen Art der Einheitsdosierungsform vermischt.
  • Veranschaulichend für die Hilfstoffe, die in Tabletten eingebracht werden können, sind die folgenden: ein Bindemittel wie z.B. Tragantgummi, Gummiarabicum, Maisstärke oder Gelatine; ein Exzipient, wie z.B. Dicalciumphosphat oder Cellulose; ein Sprengmittel wie z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure; ein Schmiermittel wie z.B. Stearinsäure oder Magnesiumstearat; ein Süßungsmittel, wie z.B. Saccharose, Aspartam, Lactose oder Saccharin; ein Geschmackstoff wie z.B. Orange, Pfefferminze, Wintergrünöl oder Kirsche. Wenn die Form der Dosierungseinheit eine Kapsel ist, kann sie neben Materialien der vorstehenden Art einen flüssigen Träger wie z.B. ein fettes Öl enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Überzüge vorhanden sein oder um die physische Form der Dosierungseinheit anderweitig zu modifizieren. Zum Beispiel können Tabletten oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden überzogen werden. Ein Sirup oder Elixier kann die Wirkverbindung, Wasser, Alkohol oder dergleichen als den Träger, Glycerin als Lösungsvermittler, Saccharose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Geschmackstoff wie z.B. Kirsche oder Orange enthalten.
  • Manche der vorstehend beschriebenen Wirksubstanzen bilden allgemein bekannte, pharmazeutisch verträgliche Salze wie z.B. Alkalimetall- und andere übliche Basensalze oder Säureadditionssalze, etc. Bezugnahmen auf die Grundsubstanzen sollen deshalb diejenigen üblichen Salze einschließen, von denen bekannt ist, dass sie im Wesentlichen zu der Ausgangsverbindung äquivalent sind.
  • Die Formulierungen, wie vorstehend beschrieben, werden für einen längeren Zeitraum verabreicht werden, das heißt, so lange, wie das Potenzial für einen Hirninfarkt fortbesteht. Formen solcher Formulierungen zur verlängerten Freisetzung, die solche Mengen zweiwöchentlich, wöchentlich, monatlich und dergleichen liefern können, können auch eingesetzt werden. Ein Dosierzeitraum von wenigstens drei Tagen ist erforderlich, um einen minimalen Nutzen zu erreichen.
  • Die folgenden Beispiele stellen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar.
  • Formulierungen zum Inhibieren von Plättchenaggregation und Thrombusbildung, die zur peroralen Verabreichung geeignet sind, werden, wie nachstehend beschrieben, hergestellt.
  • Beispiel 1
  • Kapseln werden hergestellt, die jeweils 75 mg Clopidogrel (wie nachstehend beschrieben) und 150 mg Irbesartan (wie im 1998er PDR beschrieben) enthalten
    Bestandteil Beispiel 1 Menge (mg/ Kapsel)
    Clopidogrelhydrogensulfat 75
    Lactose, wasserhaltig, NF ca. 108
    Mikrokristalline Cellulose NF, ca. 13
    Vorverkleisterte Stärke, NF 10,5
    Polyethylenglykol 6000 NF 7,5
    Gehärtetes Rizinusöl, NF 3,3
  • Die vorstehende Clopidogrel-Tablette wird durch Mischen der wasserfreien Lactose, des Clopidogrelhydrogensulfats, der vorverkleisterten Stärke und des Polyethylenglykols 6000 in einem trichterförmigen ("bin-type") Mischer für etwa 15 Minuten bei 7 U/min hergestellt.
  • Das Gemisch wird dann gesiebt (1,25 mm-Sieb) und für etwa 30 Minuten bei 7 U/min in einem trichterförmigen Mischer gemischt. Die Mischung wird unter Verwendung eines Walzenverdichters, ausgestattet mit einem Mahlgerät, verpresst. Das gemahlene Granulat, das Teilchen zwischen 1 mm und weniger als 20 mm enthält, wird mit mikrokristalliner Cellulose (man siebe durch ein 1,25 mm-Sieb) und gehärtetem Rizinusöl in einem trichterförmigen Mischer für etwa 30 Minuten bei 7 U/min gemischt. Die Mischung wird zu 240 mg-Tabletten verpresst.
  • Die Clopidogrel-Tabletten und 150 mg-Irbesartan-Tabletten werden zu Pulvern zermahlen und in eine einzige Kapsel eingefüllt.

Claims (3)

  1. Verwendung von Clopidogrel und Irbesartan zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Vorbeugen, Inhibieren oder Behandeln eines Hirninfarkts in einer Säugerart.
  2. Verwendung wie in Anspruch 1 definiert, wobei der Hirninfarkt ein primäres oder sekundäres ischämisches Ereignis ist.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Clopidogrel und Irbesartan.
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