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Die
Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen bzw. Formulierungen
zur oralen Verabreichung zur Verwendung bei der Behandlung von entzündlicher
Darmerkrankung (IBD).
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Die
Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung eines topisch aktiven
Corticosteroids, d.h. Beclomethasondipropionat, nachfolgend auch
als BDP bezeichnet, zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen
zur Behandlung von entzündlicher
Darmerkrankung, wie eitrige Colitis (UC) und Crohn'sche-Krankheit (CD).
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IBD
ist eine entzündliche
Erkrankung unbekannter Ursache, gekennzeichnet durch einen chronischen rezidivierenden-remittierenden
Verlauf, bei dem sich Rückfälle und
vorübergehende
Besserungen abwechseln. Das Vorkommen von IBD hat zugenommen, insbesondere
in den nördlichen
Bereichen von westlichen Ländern.
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UC
ist gekennzeichnet durch einen entzündlichen Prozess, begrenzt
auf die äußerste Oberflächenschicht
der Darmwand (die Submucosa gerettet) und primär die Colonschleimhaut betreffend.
Eine der häufigsten
Lokalisationen ist die Rectum-Ampulle, von der aus sich der Entzündungsprozess
bis zu dem Colon erstrecken kann, aber nicht über die Ileozökalklappe
hinaus.
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CD
ist ein noch weiterer Typ einer Entzündungserkrankung unbekannter Ätiologie,
die hauptsächlich das
Distal-Ileum befällt,
jedoch in jedem Teil des Darms auftreten kann. Im Gegensatz zu dem,
was bei der UC beobachtet wird, ist der Entzündungsprozess vom „segmentalen" Typ (erkrankte Bereiche
wechseln mit gesunden Bereichen ab) und er befällt alle Darmschichten.
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Die
medizinische Behandlung dieser Erkrankungen basiert auf der Verwendung
von immunosuppressiven und entzündungshemmenden
Arzneimitteln.
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Die
wirksamste Behandlung vertraut auf die orale Verabreichung von Corticosteroiden,
wie Prednisolon, da diese sowohl immunosuppressive als auch entzündungshemmende
Eigenschaften aufweisen. Jedoch ist ihre Verwendung eingeschränkt aufgrund
möglicher
systemischer Nebenwirkungen (wie Ödeme, Bluthochdruck) und hemmender
Wirkungen auf das adrenocorticotrope Hormon (ACTH) mit nachfolgender
Verringerung der Cortisolproduktion durch die Nebennieren. Um solche
Folgen zu vermeiden, wird bei der angerateten Behandlung eine anfänglich hohe
Dosis über
einige Wochen bereitgestellt, gefolgt von einer schrittweisen Verringerung
bis zur Erhaltungsdosis, die jedoch die minimale Dosis darstellen
sollte, die in der Lage ist, die klinischen Symptome zu steuern.
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Daher
wurden Corticosteroide mit hoher topischer Wirksamkeit, jedoch geringer
systemischer Bioverfügbarkeit
entwickelt. Derartige Arzneimittel halten eine Wirksamkeit aufrecht,
die der der systemischen vergleichbar ist, obgleich sie eine verringerte
Absorption und daher eine deutliche Verringerung bei den vorstehend
genannten schädigenden
Wirkungen aufweisen.
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Aufgrund
ihrer selektiven Wirkung auf die betroffene Darmschleimhaut und
dem hohen Grad des Erstdurchlass-Metabolismus in der Leber mit einer
resultierenden Verringerung der systemischen Absorption haben diese
neuen topischen Corticosteroide eine hohe therapeutische Wirksamkeit
mit einem geringen Vorkommen an sowohl systemischen als auch endokrinen
Nebenwirkungen.
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Die
Wirksamkeit von topischen Corticosteroiden, die in Form von Einläufen bzw.
als Klistier verabreicht werden, wurde bei distalem UC in größerem Umfang
demonstriert und kürzlich
wurde für
eine solche Behandlung auch gezeigt, dass sie bei Patienten mit
CD nützlich
ist.
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Beclomethasondipropionat
ist ein potentes, gut verträgliches,
topisches Corticosteroid, das erfolgreich bei der Behandlung von
Distal-UC eingesetzt wurde.
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Obgleich
es sicher und wirksam ist, wurde es nur in Form von galenisch oder
frisch zubereiteten Formulierungen verwendet, da keine gebrauchsfertigen
Formulierungen mit geeigneten pharmazeutischen Eigenschaften bisher
kommerziell erhältlich
gemacht wurden.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft gebrauchsfertige pharmazeutische
Formulierungen zur Verabreichung von Beclomethasondipropionat (BDP)
im Darm zur Verwendung bei der Behandlung von IBD.
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Die
Erfindung stellt eine Formulierung bereit für die distale Ileum und proximale
Darmverabreichung in Form von Tabletten mit modifizierter Freisetzung,
gebildet aus einem zentralen Kern, der eine verzögerte Freisetzung des aktiven
Inhaltsstoffes (BDP) ermöglicht,
beschichtet mit einer polymeren gastroresistenten Beschichtung.
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Um
die pharmakologischen Erfordernisse einer lokalen entzündungshemmenden
Wirkung zu erfüllen, sollte
eine Tablette für
die Behandlung von entzündlicher
Darmerkrankung dazu in der Lage sein, den aktiven Inhaltsstoff so
nahe wie möglich
an den Wirkort zu liefern.
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Der
ideale Ansatz ist die spezifische Lieferung des aktiven Inhaltsstoffes
zum Colon. Die Formulierungen für
die Colon-Verabreichung sollten derart sein, dass sie sowohl niedrigen
als auch leicht basischen pH-Werten über mehrere Stunden standhalten.
Es wird davon ausgegangen, dass sie während dieser Zeit den Magen
und den Dünndarm
durchlaufen, um den Dickdarm zu erreichen, wo die Beschichtung zerfällt und
der Arzneimittel-Freisetzungsprozess beginnt. Die für diesen
Zweck verwendeten Polymere sind herkömmlicherweise Acrylsäurederivate
oder Cellulosederivate. Schwieriger vorherzusagen ist der Ort und
folglich die Umgebung, in der die Beschichtung beginnt sich zu zersetzen.
In Abhängigkeit
des gastrointestinalen Mobilitätsmusters
kann dies tief in dem Colon erfolgen und auch auf halbem Weg durch
den Dünndarm.
Des Weiteren verringert die Anwesenheit von kurzkettigen Fettsäuren, Kohlendioxid
und anderen Fermentationsprodukten oftmals den pH des aszendierenden
Colons und stellt die Verwendung des pH's lediglich zur Auslösung der Arzneimittel-Freisetzung
infrage. Daher kann das Problem nicht lediglich durch die Verwendung
einer besonderen gastroresistenten polymeren Beschichtung gelöst werden,
da in vielen Fällen
eine signifikante Menge des aktiven Inhaltsstoffes vor dem Erreichen
des Zielortes freigesetzt werden könnte.
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Im
Stand der Technik werden verschiedene Ansätze berichtet, um soviel wie
möglich
eines Arzneimittels an den gewünschten
Ort (d.h. Colon) zu bringen, wo es seine therapeutische Wirksamkeit
ausüben
soll.
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Die
WO 9116881, WO 9200732 und WO 97/27843 beanspruchen alle verschiedene
Arten von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die dadurch gekennzeichnet
sind, dass die Beschichtung und/oder die Matrix eine Substanz ist,
z.B. ein Polysaccharid, wie Pectin oder dessen Derivate, die speziell
durch intestinale Bakterien angegriffen wird.
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Die
EP 0521074 beansprucht eine
spezielle osmotische Vorrichtung, deren enterische Beschichtung hydrophob
ist, um den Fluss des Wassers durch die Beschichtung zu vermeiden.
Die entsprechenden Formulierungen weisen ein kompliziertes Design
und Herstellungsverfahren auf.
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Des
Weiteren ist gut bekannt, dass die Ionenstärke des Mediums die Eigenschaften
von einigen der hydrophoben Exzipienzien, die für diesen Zweck verwendet werden,
beeinflussen kann und folglich die Zerfallsrate der Tabletten. Es
wird erwartet, dass die gastrointestinalen Flüssigkeiten des Patienten, auf
die sich die Formulierungen richten, arm an Salzen sind und folglich
eine geringe Ionenstärke
aufweisen. Daher sollte die Auswahl der Exzipienzien und die entsprechenden
Verhältnisse
im Hinblick auf die potentiellen Nachteile bewertet werden.
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Eine
einfache Lösung
wird durch die erfindungsgemäße Tablette
mit modifizierter Freisetzung mit den nachstehenden kennzeichnenden
Merkmalen bereitgestellt:
- 1) eine gastroresistente
Beschichtung, hergestellt aus einem Film aus Methacrylsäurecopolymer
in wässriger
Phase;
- 2) ein Kern mit verzögerter
Freisetzung, erhalten unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose,
in einer Konzentration im Bereich von 15 bis 35 Gew.-%, bezogen
auf das Kerngewicht;
- 3) ein Verhältnis
zwischen wasserlöslichen
und -unlöslichen
Exzipienzien von 5:3 G/G, wobei die Menge an löslichen Exzipienzien 60 Gew.-%,
bezogen auf das Gewicht der Tablette, nicht übersteigt.
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Es
wurde überraschenderweise
gefunden, dass die Auswahl der Exzipienzien und insbesondere das Verhältnis zwischen
den wasserlöslichen
und -unlöslichen
Exzipienzien von enormer Bedeutung für die Steuerung des Zerfalls
der Tabletten und somit für
das Auslösen
der Freisetzung des Arzneimittels in Flüssigkeiten mit geringer Ionenstärke sind.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
sind stabil, einfach herzustellen und erlauben es, dass ein Großteil der
Dosis an dem Zielort freigesetzt wird (distales Ileum und proximales Colon).
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Andere
hydrophobe Exzipienzien zur Steuerung der Freisetzung des Arzneimittels,
wie Hydroxypropylcellulose und Methylcellulose und andere Polymere,
die bis zum pH 5,5 resistent sind, wie Cellulosephthalatderivate,
können
zur Beschichtung der Tabletten vorteilhafterweise verwendet werden.
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Die
Herstellung der Formulierungen ist in den nachstehenden Beispielen,
die nicht als die Erfindung einschränkend anzusehen sind, genauer
beschrieben. Beispiel
1. Herstellung von BDP-Tabletten mit modifizierter Freisetzung Einheitliche
Zusammensetzung Inhaltsstoffe:
Mikronisiertes
Beclomethasondipropionat | 5,0
mg |
Sprühgetrocknete
Lactose F.U. | 48,4
mg |
Mikrokristalline
Cellulose (Avicel®PH 102) | 8,0
mg |
Maisstärke | 3,0
mg |
Hydroxypropylmethylcellulose
2208 | 20,0
mg |
(Methocel®K4M) | |
Magnesiumstearat | 0,6 mg |
| 85,0
mg |
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Gastroresistente Beschichtung:
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- Film, hergestellt aus Methacrylsäurecopolymer (Eudragit®L
30 D).
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Zunächst wird
der Kern wie folgt hergestellt. BDP wird in der halben Mengen sprühgetrockneter
Lactose dispergiert. Die gesamten Komponenten werden durch ein 25-Maschensieb
gesiebt, das Vorgemisch aus BDP/Lactose wird mit den anderen Komponenten
vermischt und verpresst. Schließlich
werden die Kerne beschichtet.
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Beispiel 2. Zerfall und
Freisetzungscharakteristika der Tabletten
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Zerfall.
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Zerfallsparameter
wurden entsprechend der offiziellen Pharmakopöe (F.U.) bewertet.
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Gemäß der F.U.
sollten magenresistente Tabletten keine Anzeichen für einen
Zerfall oder Bruch zeigen bei einem Eintauchen für 2 Stunden bei pH 1,2 und
sollten binnen einer Zeitdauer von maximal 60 Minuten bei pH 6,8
zerfallen.
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Die
Zerfallsrate der erfindungsgemäßen Tablette
wurde auch in Pufferlösungen
mit verschiedenen Ionenstärken überprüft.
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Insbesondere
wurden die nachstehend angegebenen Lösungen bei verschiedenem pH
und verschiedener Ionenstärke
verwendet:
Lösungen und
relevanter pH | Ionenstärke (I) |
1 Phosphatpufferlösung F.U.
pH 6,8 | 0,6 |
2 Phosphatpufferlösung F.U.
pH 6,8 | 0,4 |
3 Phosphatpufferlösung IDMA
pH 6,9 | 0,1 |
4 Phosphatpufferlösung pH
6,8 | 0,1 |
5 0,1
N HCl-Lösung | 0,1 |
6 0,1
N HCl-Lösung
+ 0,9% NaCl | 0,2 |
7 0,1N
HCl-Lösung
+ 9% NaCl | 1,6 |
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Die
entsprechende Zerfallszeit des Kerns mit verzögerter Freisetzung der erfindungsgemäßen Tabletten
wird wie folgt angegeben:
Lösung | Zeit
(min) |
Lösung 1 | 5 |
Lösung 2 | 5 |
Lösung 3 | 60 |
Lösung 4 | 150 |
Lösung 5 | 150 |
Lösung 6 | > 60 |
Lösung 7 | 6 |
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Ein ähnliches
Verhalten wurde für
die Tabletten mit gastroresistenter Beschichtung bei einer Untersuchung
bei pH 6,8-6,9 beobachtet.
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Wie
aus den erhaltenen Ergebnissen abgeleitet werden kann, werden die
Tabletten durch verschiedene Ionenstärken signifikant beeinflusst.
Dieser Test ist von enormer Bedeutung, um die in vivo-Zerfallszeit
der Tabletten vorherzusagen, da die Formulierung für Patienten
bestimmt ist, deren Salzkonzentration in den intestinalen Flüssigkeiten
wahrscheinlich verringert ist.
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Die
F.U. gibt tatsächlich
ein Medium zur Durchführung
des Tests vor, dessen Salzkonzentration sehr viel höher ist
als die im Körper
vorliegende. Daher entspricht das in vivo-Zerfallsverhalten der erfindungsgemäßen Tabletten
wahrscheinlich mehr dem, das für
die Puffer 3 und 4 beobachtet wurde; in diesen Puffern ist die Ionenstärke geringer,
da sie für
eine bessere Simulation der Bedingungen der intestinalen Flüssigkeiten eines
Patienten mit IBD angepasst wurde.
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Das
Zerfallsverhalten der Tabletten wurde auch in vivo im Darm in einer
Studie mit 8 gesunden Freiwilligen bewertet. Eine szintigraphische
Technik wurde angewendet, da diese geeignet ist zur Bestimmung der Position
und Unversehrtheit der Tablette in dem gastrointestinalen Trakt
(Steed K.P. et al., Int. J. Pharmaceutics 1994; 112: 199-206). Die
Ergebnisse bestätigten,
dass die Tablette nicht im Magen zerfällt. Die szintigraphischen
Bilder zeigten, dass der Beginn der Erosion im Dünndarm und im proximalen Colon
erfolgt und allmählich
im Darmdurchgang fortschreitet, so dass der größte Teil der Dosis den distalen
Darm erreichen kann. Diese Ergebnisse bestätigten, dass die erfindungsgemäßen Tabletten
mit modifizierter Freisetzung die Erfordernisse erfüllen, die
als notwendig angesehen werden für
eine Formulierung, die für
eine topische Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung ausgestaltet
wurde.
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Freisetzung
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Um
die Freisetzungscharakteristika des aktiven Inhaltsstoffes aus den
Tabletten zu bewerten, wurde ein Test ausgeführt unter Verwendung der Vorrichtung
für die
Bestimmung der Zerfallszeit von Tabletten, wie in der F.U. IX. Auflage,
Bd. I, Seite 403, angegeben, gemäß den in
der USPXX/NFXV, Seite 959 (Apparatur Nr. 3 für den Lösungstest) angegebenen Bedingungen.
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Die
Tabletten wurden in ein Medium eingetaucht mit einem pH, der fortschreitend
variiert von 1,5 bis 7,2. Der Test wurde acht Stunden lang ausgeführt.
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Da
der aktive Inhaltsstoff in Wasser unlöslich ist, wurde er als „aufgelöst" angesehen, sobald
er in Form von dispergierten Teilchen in dem Medium vorlag. Diese
Teilchen wurden anschließend
in Ethanol für
die spektrophotometrische Bestimmung aufgelöst. Um Interferenzen bzw. Störungen zu
vermeiden, wurden die Analysen unter Vergleich mit einem Blindwert
ausgeführt.
Lösungen
mit einem zunehmenden pH: 1,5 – 4,5 – 6,9 – 7,2 in
einem 900 ml-Volumen wurden verwendet. Vier Tabletten wurden in
den Korb der Apparatur gegeben und 900 ml des auf 37°C ± 0,5°C vorerhitzten
Mediums bei pH 1,5 wurden zugegeben; der Inhalt des Reaktionsgefäßes wurde
eine weitere Stunde gerührt.
Die Testflüssigkeit
wurde verworfen und durch ein 900 ml-Medium bei pH = 4,5 ersetzt
und es wurde unter den gleichen Bedingungen der Test durchgeführt. Der
Test wurde anschließend
mit dem Medium bei pH = 6,9 fortgeführt, wobei der Gefäßinhalt
für zwei
Stunden gerührt
wurde und schließlich
wurde der Test fortgeführt
mit dem Medium bei pH = 7,2 unter Rühren für vier Stunden. Proben (10
ml) wurden nach 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden entnommen.
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Die
Ergebnisse sind nachfolgend dargestellt:
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Beispiel 3. Bewertung
der Absorption
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Um
zu zeigen, dass keine systemische Absorption erfolgte, wurden BDP
und seine hauptaktiven Metaboliten, Beclomethason-l7-monopropionat
(B17MP) und Beclomethason (BOH) im Plasma und in Urinproben von
Patienten, die mit den erfindungsgemäßen Formulierungen behandelt
wurden, bestimmt.
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Eine
erste Studie wurde mit 9 gesunden männlichen Freiwilligen nach
einer einzigen oralen Verabreichung einer gastroresistenten Tablette
mit modifizierter Freisetzung durchgeführt. Es wurden keine nachweisbaren
Mengen des Arzneimittels oder seiner Metaboliten im Plasma und in
Urinproben gefunden, woraus sich ergibt, dass bei oraler Verabreichung
die BDP-Aktivität bzw. -Wirksamkeit
nur topisch bzw. lokal auftritt.
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Eine
nachfolgende Studie an 10 ileostomisierten Patienten, von denen
5 mit 5 mg beschichteten BDP-Tabletten mit modifizierter Freisetzung
und die anderen 5 mit 5 mg unbeschichteten BDP-Tabletten behandelt
wurden, bestätigte
die Abwesenheit des aktiven Inhaltsstoffes und seiner Metaboliten
sowohl im Plasma als auch in Urinproben, die während der Studie gesammelt
wurden. Die Analyse von intestinalen Abflüssen zeigte die Anwesenheit
von deutlichen Mengen an BDP und B17MP. Dies zeigt an, dass eine
deutliche Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffes an dem Wirkort,
d.h. dem distalen Teil des Ileums erfolgte. Eine höhere Freisetzung
wurde für
die gastroresistente Formulierung beobachtet.
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Die
Abwesenheit von systemischer Absorption von nicht-metabolisiertem
BDP und/oder seiner Metaboliten wurde auch in einer pharmakokinetisch-szintigraphischen
Studie an gesunden Freiwilligen bestimmt (Beispiel 4, § „Zerfall"), um die topische
Wirkung der Verbindung noch weiter zu bestätigen.