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Technisches
Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein System zur Wirkstofffreisetzung
für wasserunlösliche Wirkstoffe
und eine pharmazeutische Zusammensetzung, die solch ein System zur
Wirkstofffreisetzung enthält.
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Hintergrund
der Erfindung
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Es
existieren Schwierigkeiten bei der Entwicklung sicherer und steriler
intravenöser
Formulierungen von schwer wasserlöslichen (d.h. wasserunlöslichen)
Verbindungen. Eine solche Verbindung ist 17-Allylaminogeldanamycin
(17-AAG), das in der Entwicklung für die klinische Verwendung
als ein Antikrebsmittel aufgrund seines einzigartigen Wirkungsmechanismus
als ein Modulator von HSP-90 ist. Diese Verbindung wurde für klinische
Studien der Basis der in-vitro-Aktivität gegen chemoresistente Tumoren und
den neuen biologi schen Wirkungen ausgewählt. Dessen Wirkung auf die
Verringerung des erB-2-Gen-Produkts p185 ist berichtet worden (Miller et
al., Cancer Res., 54, 2724-30 (1994)). Eine andere solche Verbindung
ist Carboxyamidotriazol (CAI), das derzeit in der Entwicklung für die klinische
Verwendung als ein Anti-Tumor-Mittel basierend auf dessen antiangiogenetischen
und antimetastatischen Wirkungen steht.
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Systeme
zur Freisetzung für
wasserunlösliche
Verbindungen sind unter Verwendung von Lipid-Vesikeln und Emulsionen
vom Typ Öl-in-Wasser entwickelt
worden (Ogawa et al.,
US 5,004,756 ;
Tabibi et al.,
US 5,039,527 ;
Cotter,
US 5,461,037 ;
Lundquist,
US 5,660,837 ,
Tabibi et al.,
US 5,672,358 ,
Sanofi et al., Französische
Patentanmeldung No. 2,609,631, Waranis et al.,
EP 0 648 494 ). Dennoch fordern diese
Formulierungen komplizierte Verfahrensschritte und die Anwesenheit
von nicht-wässrigen
Lösungsmitteln,
wie Dimethylsulfoxid (DMSO), führt
zu einer physikalischen Instabilität in der Formulierung. So ist
z.B. berichtet worden, dass die vollständige Entfernung des organischen
Lösungsmittels bei
der Herstellung der Liposomen sehr wichtig für die Stabilität der Vesikeln
einiger Systeme ist (Vemuri et al., Acta Helvetica, 70 (2), 95-111
(1995); s. auch Love,
EP 0 720
853 . Von anderen Verfahren wird gesagt, dass sie eine Homogenisierung
mit hoher Geschwindigkeit der Phospholipide mit dem Wirkstoffbestandteil
gefolgt von einer vollständigen
Verdampfung des organischen Lösungsmittels
unter kräftigem Rühren erfordern,
um einen optimalen Einbau des Wirkstoffbestandteils zu erreichen
(Xu et al., Pharm. Research, 7(5), 553-57 (1990)). Ebenso ist gezeigt worden,
dass der Zusatz von organischem Lösungsmittel zur Emulsion vom
Typ Öl-in-Wasser
zur Verschmelzung der Öltropfen
führt, was
eine Instabilität bewirkt
(Li et al., Pharmaceutical Research, 10(4), 553-41 (1993); s. auch
Rosenburg et al.,
DE 41 25 255 ,
die die sofortige Freisetzung einer Liposom-Formulierung nach Zusatz
des Wirkstoffs erfordert.
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Somit
besteht ein Bedürfnis
für ein
befriedigenderes Freisetzungssystem für wasserunlösliche Wirkstoffe. Die vorliegende
Erfindung stellt solch ein System zur Wirkstofffreisetzung bereit,
das ein organisches Lösungsmittel
einschließt,
wobei es erwünscht
ist, die physikalische Stabilität
des Tensids innerhalb des wässrigen
Mediums nicht nachteilig zu beeinflussen. Die vorliegende Erfindung
stellt ebenso Verfahren zur Herstellung und Verwendung solcher Systeme
zur Wirkstofffreisetzung bereit. Diese und andere Nutzen und Vorteile
der vorliegenden Erfindung sind in dieser Beschreibung der vorliegenden Erfindung
ersichtlich.
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Kurze Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung stellt ein System zur Wirkstofffreisetzung
gemäß Anspruch
1 bereit. Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin eine pharmazeutische
Zusammensetzung gemäß Anspruch 11
oder 12 bereit. Weiterhin wird ein Verfahren zur Herstellung eines
Systems zur Wirkstofffreisetzung in Anspruch 15 bereitgestellt.
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Weitere
Verbesserungen des Systems zur Wirkstofffreisetzung, der pharmazeutischen
Zusammensetzung oder des Herstellungsprozesses gemäß der vorliegenden
Erfindung sind in den betreffenden abhängigen Ansprüchen bereitgestellt.
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Die
vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung
eins Systems zur Wirkstofffreisetzung bereit, das folgende Schritte
umfasst:
- (a) Bereitstellung einer Wirkstofflösung enthaltend einen
wasserunlöslichen
Wirkstoff und ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel für den wasserunlöslichen
Wirkstoff,
- (b) Bereitstellung einer Tensid-Lösung enthaltend ein Tensid
und Wasser und
- (c) Vereinigung der Wirkstofflösung und der Tensid-Lösung zur
Bereitstellung eines Systems zur Wirkstofffreisetzung.
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Ausführliche
Beschreibung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung stellt ein System zur Wirkstofffreisetzung
für wasserunlösliche Verbindungen,
insbesondere ein System zur Wirkstofffreisetzung für 17-AAG
und CAI sowie Verfahren zur Herstellung und Verwendung solch eines
Systems zur Wirkstofffreisetzung bereit.
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Für Zwecke
der Beschreibung der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff „Wirkstoff" jede Verbindung,
die biologisch aktiv ist, z.B. einen therapeutischen oder prophylaktischen
Effekt in vivo oder einen biologischen in vitro aufweist. Der Begriff „wasserunlöslich", wie er in Verbindung
mit der vorliegenden Erfindung benutzt wird, umfasst die Begriffe schwer
wasserlösliche,
leicht oder sehr leicht wasserlösliche
und praktisch oder vollständig
wasserunlösliche
Verbindungen (Remington: the Science and Practice of Pharmacy, Vol.
I 194-195 (Gennaro, ed., 1995)). Eine Verbindung ist für die Zwecke
dieser Verbindung wasserunlöslich,
wenn mindestens 30 Teile Lösungsmittel
zur Lösung
von einem Teil gelöster
Stoff (Id.) erforderlich sind. Der Begriff „mit Wasser mischbar", wie in Verbindung
mit der vorliegenden Erfindung verwendet wird, bedeutet, dass die Möglichkeit
zur Mischung mit Wasser und der Bildung einer kontinuierlichen Phase
mit Wasser gegeben ist. Der Begriff „isotonisierendes Mittel" wird zur Bezeichnung
jeder Verbindung oder Zusammensetzung verwendet, die zur Änderung
des osmotischen Druckes einer Lösung
in der Lage ist. Konzentrationen, die als „Prozentgewicht in Volumen" (% w/v) ausgedrückt werden,
beziehen sich auf die Grammzahl des gelösten Stoffes in 100 ml der
Lösung.
Der Begriff „Partikelgröße" wird im Zusammenhang
der vorliegenden Erfindung verwendet, um den mittleren Durchmesser
von Partikeln, z.B. Lipid-Vesikeln, in einer Suspension zu bezeichnen.
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System zur
Wirkstofffreisetzung
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Das
System zur Wirkstofffreisetzung gemäß Anspruch 1 enthält einen
wasserunlöslichen
Wirkstoff, ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel
für den
wasserunlöslichen
Wirkstoff, ein Tensid und Wasser. Der wasserunlösliche Wirkstoff wird in dem
mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst. Das
wasserunlösliche
organische Lösungsmittel
formt eine kontinuierliche Phase mit Wasser, wobei das Wasser das
Tensid enthält.
Das System zur Wirkstofffreisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung
ist physikalisch und chemisch stabil. Somit kommt es zu keiner Mikrokristallisation oder
Ausfällung
der Komponenten des Systems, wenn diese bei ungefähr 20 bis
30°C bis
zu 24 Stunden gelagert werden.
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Jedes
geeignete mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel kann in Verbindung
mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Auswahl eines
geeigneten organischen Lösungsmittels hängt teilweise
von der Löslichkeit
des besonderen Wirkstoffs in dem Lösungsmittel, dem Grad der Mischbarkeit
des Lösungsmittel
in Wasser und der Toxizität
des Lösungsmittels
ab. Es ist wünschenswert,
dass das Lösungsmittel
physiologisch annehmbar ist. Beispiele von Lösungsmitteln, die in Zusammenhang
mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen folgende
Lösungsmittel ein,
auf die sie aber nicht beschränkt
sind: Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylacetamid (DMA), Dimethylformamid,
verschiedene Alkohole wie Ethanol, Glycole, Glycerin, Propylenglycol
und verschiedene Polyethylenglycole. Es ist bevorzugt, dass das
Lösungsmittel
DMSO oder DMA ist.
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Jedes
geeignete Oberflächen-aktive
Mittel (Tensid) kann in Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung
verwendet werden. Das Tensid ist gewünschtermaßen physiologisch annehmbar.
Physiologisch annehmbare Tenside sind generell im Stand der Technik
bekannt und schließen
verschiedene Detergenzien und Phospholipide ein. Es ist bevorzugt, dass
das Tensid ein Phospholipid, wie z.B. ein Phospholipid vom Ei, ein
Phospholipid eines Pflanzenöls, wie
z.B. Sojabohnen-Phospholipid,
oder Phosphatidylcholin ist. Auf diese ist das Tensid aber nicht
beschränkt.
Besonders bevorzugt ist das Tensid ein Phospholipid vom Ei.
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Das
Tensid ist normalerweise in einer Konzentration von 0,5 bis 25 %
w/v, basierend auf der Menge des Wassers und/oder anderer Komponenten,
in denen das Tensid gelöst
wird, enthalten. Vorzugsweise ist das Tensid in einer Konzentration
von etwa 0,5 bis 10 w/v, besonders bevorzugt von etwa 1 bis 4 %
w/v enthalten. Es ist weiterhin bevorzugt, dass das Tensid Vesikeln
bildet, die eine mittlere Partikelgröße von etwa 50 bis 200 nm,
besonders bevorzugt von etwa 100 bis 150 nm aufweisen. Ein Verfahren,
durch das dies erreicht werden kann, ist weiter unten dargestellt.
Die durchschnittliche Partikelgröße kann
durch bekannte Verfahren, z.B. durch Laserlicht-Scatter-Techniken
bestimmt werden.
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Es
ist bevorzugt, dass ein isotonisierendes Mittel in Verbindung mit
dem vorliegenden erfindungsgemäßen System
zur Wirkstofffreisetzung verwendet wird. Das isotonisierende Mittel
kann jedes Reagenz sein, das zur Einstellung des osmotischen Druckes
der Suspension der vorliegenden Erfindung auf einen Wert, der nahezu
gleich dem einer Körperflüssigkeit
ist, in der Lage ist. Das isotonisierende Mittel ist gewünschtermaßen physiologisch
annehmbar. Beispiele von isotonisierenden Mitteln schließen Glycerol,
Zucker-Alkohole, wie z.B. Sobitol und Xylitol, Monosaccharide, wie
z.B. Glucose und Fructose, Disaccharide, wie z.B. Maltose und Dextrose
und Aminosäuren,
wie z.B. L-Alanin, L-Valin und Glycin ein. Es ist bevorzugt, dass
das isotonisierende Mittel Dextrose oder Glycerin ist.
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Pharmazeutische
Zusammensetzung
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Die
vorliegende erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung umfasst einen Träger, bevorzugt
einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, und ein System zur Wirkstofffreisetzung
gemäß der vorliegenden
Erfindung. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann mehr als einen
Wirkstoffbestandteil enthalten, wie z.B. ein einzelnes System zur Wirkstofffreisetzung
mit zwei oder mehreren Wirkstoffen, zwei oder mehrere Systeme zur
Wirkstofffreisetzung oder ein oder mehrere Systeme zur Wirkstofffreisetzung
in Verbindung mit einem oder mehreren Wirkstoffen (z.B. wasserlösliche Wirkstoffe)
unabhängig
von dem System(en) zur Wirkstofffreisetzung. Der Träger kann
jeder geeignete Träger
oder eine Mischung von Trägern
sein.
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Der
pharmazeutisch annehmbare Träger kann
ausgewählt
sein, aus der Gruppe derer, die konventionell verwendet werden,
und ist alleine durch chemisch physikalische Überlegungen beschränkt, wie
z.B. die Löslichkeit
und die fehlenden Reaktivität mit
dem Wirkstoffen) genauso durch den Verabreichungsweg. Es ist bevorzugt,
dass der pharmazeutisch annehmbare Träger gegenüber dem Wirkstoff(en) chemisch
inert ist, und keine detrimentalen Nebeneffekte oder Toxizität unter
den Verwendungsbedingungen besitzt. Geeignete pharmazeutisch annehmbare
Träger,
z.B. Vehikel, Hilfsmittel, Arzneistoffträger und Verdünnungsmittel,
sind aus dem Stand der Technik bekannt und leicht verfügbar.
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Es
existiert eine breite Palette geeigneter Formulierungen von pharmazeutischen
Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung. Die folgenden Formulierungen für folgende Verabreichungen
sind hauptsächlich
exemplarisch und in keiner Weise beschränkend: Oral durch Aerosol,
parenteral, subkutan, intravenös,
intramuskulär,
interperitoneal, rektal und vaginal.
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Injizierbare
Formulierungen gehören
zu solchen Formulierungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung
bevorzugt sind. Die Anforderungen für effektive Wirkstoffträger für injizierbare
Zusammensetzungen sind den Fachleuten bekannt (s. z.B. Pharmaceutics
and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Company, Philadelphia, PA,
Banker and Chalmers, Hrsg., S. 238-250 (1982) und ASHP Handbook
on Injectable Drugs, Trisell, 4. Aufl., S. 622-630 (1986)). Solche
injizierbaren Zusammensetzungen werden vorzugsweise intravenös, intratumoral
(innerhalb eines Tumors) oder peritumoral (nahe des äußeren eines
Tumors) verabreicht.
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Geeignete
Formulierungen für
die parenterale Verabreichung schließen isotonische, sterile Injektionslösungen ein,
die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe,
die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des beabsichtigten
Empfängers macht,
sowie sterile Suspensionen, die Suspendierungsmittel, Lösungsmittel,
Verdickungsmittel, Stabilisatoren und Konservierungsmittel enthalten
können.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger für die parenterale Verabreichung
schließen
eine sterile Flüssigkeit
oder Mischung von Flüssigkeiten,
einschließlich
Wasser, Kochsalzlösungen,
wässriger Dextrose
und verwandter Zucker-Lösungen,
einen Alkohol, wie z.B. Ethanol, Isopropanol oder Hexadecylalkohol,
Glycole, wie z.B. Propylenglycol oder Polyethylenglycol, Dimethylsulfoxid,
Glycerolketale, wie z.B. 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol,
Ether, wie z.B. Polyethylenglycol 400, ein Öl, eine Fettsäure, einen
Fettsäureester
oder Glycerid, ein acetyliertes Fettsäureglycerid mit oder ohne Zusatz
eines weiteren pharmazeutisch annehmbaren Tensids, wie z.B. einer
Seife oder eines Detergens, Suspendierungsmittel, wie z.B. Pektin,
Carbomere, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, oder Carboxymethylcellulose,
oder Emulgatoren und andere pharmazeutische Hilfsmittel ein.
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Öle, die
in parenteralen Formulierungen verwendet werden können, schließen Petroleum,
tierische Öle,
Pflanzenöle
oder synthetische Öle
ein. Besondere Beispiele von Ölen
schließen
Erdnussöl,
Sojabohnenöl,
Sesamöl,
Baumwollöl,
Kornöl,
Olivenöl, Vaseline
und Mineralöl
ein.
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Geeignet
Fettsäuren
zur Verwendung in parenteralen Formulierungen schließen Ölsäure, Stearinsäure, und
Isostearinsäure
ein. Ethyloleate und Isopropylmyristate sind Beispiele für geeignete
Fettsäureester.
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Geeignete
Seifen zur Verwendung in parenteralen Formulierungen schließen Alkalimetallsalze, Ammoniumsalze
und Triethanolammoniumsalze von Fettsäuren ein. Geeignete Detergenzien
schließen (a)
kationische Detergenzien, wie z.B. Dimethyldialkylammoniumhalogenide
und Alkylpyridiniumhalogenide, (b) anionische Detergenzien, wie
z.B. Alkyl-, Aryl-, und Olefin-Sulfonate, Alkyl-, Olefin-, Ether-
und Monoglycerid-Sulfate und Sulfosuccinate, (c) nicht-ionische
Detergenzien, wie z.B. Aminoxide oder Alkanolamide von Fettsäuren und
Polyoxyethylenpolypropylen-Copolymere, (d) amphortäre Detergenzien,
wie z.B. Alkyl-b-Aminopropionate und quarternäre Ammoniumsalze von 2-Alkyl-Imidazolin
und (e) Mischungen hiervon ein.
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Die
parenteralen Formulierungen enthalten normalerweise etwa 0,5 bis
etwa 25 Gew.-% des Wirkstoffbestandteils in Lösung. Konservierungsmittel
und Puffer können
verwendet werden. Um Irritationen an der Stelle der Injektion zu
minimieren oder eliminieren, können
solche Zusammensetzungen ein oder mehrere nichtionische Tenside
zusätzlich
zu denen, die in dem System zur Wirkstofffreisetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet werden, enthalten sein, wobei diese ein Hydrophil-Lipophil-Gleichgewicht
(HLB) von etwa 12 bis etwa 17 aufweisen. Die Menge des Tensids in
solchen Formulierungen bewegt sich normalerweise im Bereich zwischen
etwa 5 bis etwa 15 %. Solche geeigneten Tenside schließen Polyethylensorbitan-Fettsäureester, wie
z.B. Sorbitanmonooleate und die Eddukte mit hohem Molekulargewicht
von Ethylenoxid mit einer hydrophoben Base, gebildet durch die Kondensation von
Propylenoxid mit Propylenglycol, ein. Die parenteralen Formulierungen
können
in versiegelten Einzeldosierugsbehältnissen oder Mehrfachdosierungsbehältnissen,
wie z.B. Ampulen und Flakons, bereitgestellt werden. Unvorbereitete
Injektionslösungen und
Suspensionen können
aus sterilen Pudern, Granulaten und Tabletten von der zuvor beschriebenen Art
hergestellt werden. Topische Formulierungen sind den Fachleuten
bekannt. Solche Formulierungen sind insbesondere geeignet, in Zusammenhang mit
der vorliegenden Erfindung, zur Anwendung auf der Haut.
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Geeignete
Formulierung für
die orale Verabreichung können
aus (a) flüssigen
Lösungen,
wie z.B. einer wirksamen Menge des erfindungsgemäßen Systems zur Wirkstofffreisetzung,
aufgelöst
in Verdünnungsmitteln,
wie z.B. Wasser, Kochsalzlösung oder
Orangensaft, (b) Kapseln, Portionspackungen, Tabletten, Lutschtabletten
und Pastillen, jeweils enthaltend eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffbestandteils
als Feststoff oder Granulat, (c) Puder, (d) Suspension in einer
geeigneten Flüssigkeit
und (e) geeigneten Emulsionen bestehen. Flüssige Formulierungen können Verdünnungsmittel,
wie z.B. Wasser und Alkohole, z.B. Ethanol, Benzylalkohol und Polyethylenalkohole
einschließen.
Die Kapselformen können
den herkömmlichen
hart- oder weichschaligen Gelatinetypen entsprechen, die z.B. Tenside, Gleitmittel
und inerte Füllstoffe, z.B.
Laktose, Sucrose, Calciumphosphat und Speisestärke enthalten. Die Tablettenformen
können
einen oder mehrere Stoffe aus Laktose, Sucrose, Mannitol, Speisestärke, Kartoffelstärke, Alginsäure, mikrokristalline
Cellulose, Akazie, Gelatine, Guargummi, Siliziumdioxid, Croscarmellose-Natrium,
Talkum, Magnesium-Stearat, Calcium-Stearat, Zink-Stearat, Stearinsäure und andere
Arzneistoffträger,
Färbemittel,
Verdünnungsmittel,
Pufferungsmittel, Zersetzungsmittel, Benetzungsmittel, Konservierungsmittel,
Geschmacksmittel und pharmazeutisch kompatible Hilfsmittel einschließen. Lutschtablettenformen
können
den Wirkstoffbestandteil in einem Geschmacksstoff, normalerweise
Sucrose und Akazie oder Tragantgummi enthalten, ebenso wie Pastillen,
die den Wirkstoffbestandteil in einer inerten Base, wie Gelatine
und Glycerin, oder Sucrose und Akazie, Emulsionen, Gele und ähnlichem
enthalten, wobei diese zusätzlich
zu dem Wirkstoff solche Hilfsstoffe, wie sie aus dem Stand der Technik
bekannt sind, enthalten.
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Das
erfindungsgemäße System
zur Wirkstofffreisetzung, alleine oder in Kombination mit anderen
geeigneten Komponenten, kann als Aerosol-Formulierung für die Verabreichung über Inhalation
bereitgestellt werden. Diese Aerosol-Formulierungen können zu
komprimierten Treibgasen, wie Dichlordifluormethan, Propan, Stickstoff,
und ähnlichem
gegeben werden. Sie können
ebenso als Arzneimittel für
unkomprimierte Zubereitungen, wie z.B. in einem Zerstäuber oder
einem Vernebler, formuliert werden. Solche Spray-Formulierungen
können
auch zur Besprühung
von Schleimhäuten
verwendet werden.
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Zusätzlich kann
das System zur Wirkstofffreisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung
auch als Zäpfchen durch
Mischung mit einer Vielzahl von Basen, wie emulgierenden Basen oder
wasserlöslichen Basen,
bereitgestellt werden. Geeignete Formulierungen für die vaginale
Verabreichung können
Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays sein, die zusätzlich zu
dem Wirkstoffbestandteil solche Träger, wie sie aus dem Stand
der Technik als geeignet bekannt sind, enthalten.
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Verfahren zur Verabreichung
eines Wirkstoffs bei einem Wirt
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Das
System zur Wirkstofffreisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung
kann für
alle geeigneten Zwecke verwendet werden. Beispielsweise kann das erfindungsgemäße System
zur Wirkstofffreisetzung für
wissenschaftliche Zwecke und Forschungszwecke, wie der Bestimmung
von Krankheitstypen oder Störungstypen,
insbesondere Krebsarten, die behandelt werden können und für die der Ausbruch verzögert oder
der Fortschritt verlangsamt werden kann, durch Verabreichung des
erfindungsgemäßen Systems
bzw. der Systeme zur Wirkstofffreisetzung. Das erfindungsgemäße System
zur Wirkstofffreisetzung kann in vitro verwendet werden, in Zusammenhang mit
kultivierten Zellen, Geweben, Organen und ähnlichem.
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Das
System zur Wirkstofffreisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung
stellt auch ein Verfahren zur Verabreichung eines Wirkstoffs bei
einem Wirt bereit, und ist für
in-vivo-Anwendungen besonders nützlich.
Beispielsweise kann das erfindungsgemäße System zur Wirkstofffreisetzung
in der Prävention, bei
der Verzögerung
eines Ausbruchs, bei der Verlangsamung oder Behandlung des Fortschritts
einer Krankheit oder Störung,
wie z.B. Krebs, verwendet werden.
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Das
Verfahren zur Verabreichung eines Wirkstoffs bei einem Wirt, insbesondere
einem Tier, wie einem Säugetier,
bevorzugt einem Menschen, umfasst die Verabreichung des Systems
zur Wirkstofffreisetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung (z.B. eine Zusammensetzung enthaltend das System zur Wirkstofffreisetzung
gemäß der vorliegenden
Erfindung) bei einem Wirt. Vorzugsweise wird das System zur Wirkstofffreisetzung
in einer wirksamen Menge verabreicht, um eine Krankheit oder Störung in dem
Wirt zu behandeln oder vorzubeugen (z.B. eine therapeutisch oder
prophylaktisch wirksame Menge).
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Das
Verfahren zur Verabreichung eines Wirkstoffs bei einem Wirt durch
Verabreichung des Systems zur Wirkstofffreisetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung kann bei der Behandlung oder Prävention einer Krankheit effektiver
gemacht werden, indem es in Verbindung mit anderen bekannten Methoden
zur Behandlung oder Prävention
von Krankheiten oder Störungen
verwendet wird. Beispielsweise kann das vorliegende Verfahren zur
Behandlung von Krebs durch Verabreichung einer gegen Krebs oder
gegen einen Tumor effektiven Menge des Systems zur Wirkstofffreisetzung
gemäß der vorliegenden
Erfindung unter Verwendung eines Antikrebs- oder Antitumor-Wirkstoffes
dadurch effektiver gemacht werden, dass ein oder mehrere andere
Antikrebs- oder Antitumor-Verbindungen zusammen mit dem System zur
Wirkstofffreisetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung verabreicht werden. Diese anderen Antikrebs-Verbindungen
schließen
alle bekannten Antikrebs-Verbindungen ein, die für die Vermarktung in den USA
zugelassen sind und solche, die in der Zukunft die Zulassung erhalten,
worauf sie jedoch nicht beschränkt
sind. Siehe z.B. Tabelle 1 und Tabelle 2 von Boyd, Current Therapy
in Oncology, Section I. In troduction to Cancer Therapy (J. E. Niederhuber,
ed.), Kapitel 2, von B. C. Decker, Inc., Philadelphia, 1993, S.
11-22. Insbesondere schließen
diese anderen Antikrebs-Verbindungen Doxorubicin, Bleomycin, Vincristin,
Vinblastin, VP-16, VW-26, Cisplatin, Procarbazin, und Taxol für feste Tumore
im Allgemeinen ein; alkylierende Mittel, wie BCNU, CCNU, Methyl-CCNU und DTIC, für Gehirn oder
Nieren-Krebse; und Antimetaboliten wie 5-FU und Methotrexat für Kolonkrebs.
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Der
Fachmann wird die geeigneten Verfahren zur Verabreichung der Zusammensetzung,
die das erfindungsgemäße System
zur Wirkstofffreisetzung bei einem Wirt enthalten, insbesondere
einem Tier, wie einem Säugetier,
und ganz besonders einem Menschen, abschätzen können und, obwohl mehrere Wege
zur Verabreichung einer speziellen Zusammensetzung verwendet werden
können,
kann ein besonderer Weg eine schnellere und effektivere Reaktion
als andere Wege ermöglichen.
Demgemäß sind die
hier beschriebenen Verfahren hauptsächlich exemplarisch und in
keiner Weise beschränkend.
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Die
bei einem Tier, z.B. einem Säugetier,
insbesondere einem Menschen, verabreichte Dosis, sollte ausreichend
sein, um die betroffene Krankheit oder Störung zu verhindern, z.B. Krebs,
Verzögerung dessen
Ausbruchs, Verlangsamung des Fortschritts oder Behandlung der Krankheit
oder Störung
(z.B. Rückgängig- oder Zunichtemachung
des Zustands). Der Fachmann erkennt, dass die Dosierung von einer Vielzahl
von Faktoren einschließlich
der Stärke
der eingesetzten besonderen Zusammensetzung, genauso, wie des Alters,
der Spezies, des Zustandes und des Körpergewichts des Tieres abhängt. Die Größe der Dosierung
ist auch durch den Weg, die zeitliche Planung und die Häufigkeit
der Verabreichung genauso wie der Existenz der Natur und des Ausmaßes von
einem nachteiligen Nebeneffekt, der die Verabreichung einer besonderen
Zusammensetzung und dem gewünschten
physiologischen Effekt begleiten kann, bestimmt.
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Geeignete
Dosierungen und Dosierungssysteme können durch konventionelle Bereichsfindungstechniken,
die den Fauchleuten bekannt sind, bestimmt werden. Im Allgemeinen
wird die Behandlung mit kleineren Dosierungen begonnen, die weniger
als die optimale Dosis der Verbindung sind. Danach wird die Dosierung
durch kleine Schritte erhöht,
bis der optimale Effekt unter den Umständen erreicht ist. Das Verfahren
umfasst normalerweise eine Verabreichung von etwa 0,1 bis etwa 100
mg (z.B. etwa 1 bis etwa 50 mg) einer oder mehrerer der zuvor beschriebenen
Wirkstoffe pro kg Körpergewicht
des Wirts.
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Herstellungsprozess
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Die
vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer
Wirkstoffzusammensetzung bereit, die folgende Schritte umfasst:
- (a) Bereitstellung einer Arzneimittellösung enthaltend
ein in Wasser unlösliches
Arzneimittel und ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel
für das
in Wasser unlösliche
Arzneimittel.
- (b) Bereitstellung einer Tensidlösung enthaltend ein Tensid
und Wasser und
- (c) Vereinigung der Arzneimittellösung und der Tensidlösung zur
Bereitstellung eines Systems zur Wirkstoffreisetzung.
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Die
in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten
Verbindungen genauso wie zusätzliche gewünschte und/oder
optimale Verbindungen sind im Hinblick auf das erfindungsgemäße System
zur Wirkstoffreisetzung zuvor beschrieben worden.
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Die
Tensidlösung
kann durch Hydratisierung des Tensids in Wasser zur Bildung relativ
großer strukturierter
Partikel hergestellt werden. Die Tensidlösung wird vor der Vereinigung
mit der Arzneimittellösung
weiter verarbeitet, um eine Vesikel-Suspension mit einer mittleren
Partikelgröße zwischen
50 und 200 nm, vorzugsweise zwischen 100 und 150 nm bereitzustellen.
Dies kann unter Verwendung von Mischgeräten mit hoher Geschwindigkeit,
insbesondere einem Ultrahochgeschwindigkeits-Mischer, wie z.B. einem
Mikrofluidisator-Gerät,
erreicht werden. Mikrofluidisator-Geräte sind kommerziell von Microfluidics
Corp. Newton Mass., erhältlich
und in
US 4,533,254 beschrieben.
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Es
ist ebenso bevorzugt, dass die Arzneimittellösung und die Tensidlösung vor
deren Vereinigung unabhängig
voneinander sterilisiert worden sind. Die unabhängigen sterilen Lösungen können separat
gelagert und transportiert werden und zu jeder Zeit zur Bereitstellung
des Systems zur Wirkstofffreisetzung kombiniert werden.
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Die
Sterilisierung der Lösungen
kann durch alle aus dem Stand der Technik bekannten Techniken durchgeführt werden,
z.B. durch Passieren der Lösungen
durch einen sterilisierende Membranfilter. Für die Zwecke der vorliegenden
Erfindung wird jede Lösung
vorzugsweise unter Verwendung eines 0,22 μm Porenradius- Sterilfilters vor
der Vereinigung der Lösungen
sterilisiert.
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Die
folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung,
aber dürfen
natürlich
nicht so ausgelegt werden, als dass sie den Schutzumfang der Erfindung
in irgendeiner Weise einschränken.
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Beispiele
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Beispiele
1 bis 7 veranschaulichen die Herstellung des Systems zur Wirkstofffreisetzung
für den wasserunlöslichen
Wirkstoff 17-AAG. Beispiele 8 und 9 veranschaulichen die Herstellung
der Systeme zur Wirkstofffreisetzung für die wasserunlösliche Verbindung
CAI. Beispiel 10 veranschaulicht die Verwendung eines Systems zur
Wirkstofffreisetzung zur Verabreichung eines wasserunlöslichen
Arzneimittels bei einem Säugetier.
In jedem Beispiel bildete die Tensidlösung Vesikel mit 100 bis 125
nm im Endprodukt, wie durch Laserlicht-Scattering bestimmt.
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Beispiel 1
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Eine
Tensidlösung
(4 % w/v) enthaltend relativ kleine Lipid-Vesikel wurde durch vollständige Hydratisierung
von 2 g Ei-Phospholipid in 48 ml doppelt destilliertem Wasser und
nach Passieren durch ein Mikrofluidizer-Gerät hergestellt. Die Lösung wurde unter
Verwendung eines 0,22 μm
Porenradius-Sterilfilters sterilisiert. Eine Arzneimittellösung mit
einer Wirkstoffkonzentration von 50 mg/ml wurde durch Auflösen von
100 mg 17-AAG in 2 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt. Diese
Lösung
lies man ebenfalls durch ein 0,22 μm Porenradius-Sterilfilter passieren.
Die Arzneimittellösung
wurde zur Tensidlösung
gegeben, was zu einer klaren kolloidalen Suspension führte.
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Die
Produktsuspension wurde in zwei Portionen zur Analyse aufgeteilt.
Die erste Portion wurde auf die Wirkstoffkonzentration durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie
(HPLC) analysiert. Die Zweite Portion wurde durch ein 0,22 μm Porenradius-Filter
filtriert und das Filtrat wurde auf die Wirkstoffkonzentration durch
HPLC analysiert. Es wurde kein Unterschied bezüglich der Wirkstoffkonzentration
zwischen den beiden Proben beobachtet, was zeigt, dass keine Mikrokristalle
oder Ausfällung
während
oder nach der Herstellung gebildet wurden. Beide Portionen der Produktlösung wurden
bei Raumtemperatur (etwa 25°C)
24 Stunden lang aufbewahrt. Die zuvor gefilterte Portion wurde nochmals
gefiltert und durch HPLC analysiert. Es wurde keine Änderung
der Wirkstoffkonzentration festgestellt, was zeigt, dass nach 24
Stunden keine Mikrokristallbildung oder Ausfällung erfolgt ist.
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Beispiel 2
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Das
in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung einer
Arzneimittellösung mit
einer Konzentration von 17-AAG von 25 mg/ml in DMSO wiederholt.
Das Endprodukt war physikalisch und chemisch stabil.
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Beispiel 3
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Das
in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung einer
Tensidlösung
mit einer Phospholipid-Konzentration
von 3 % w/v wiederholt. Das Endprodukt war physikalisch und chemisch stabil.
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Beispiel 4
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Das
in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung einer
Tensidlösung
mit einer Phospholipid-Konzentration
von 2 % w/v wiederholt. Das Endprodukt war physikalisch und chemisch stabil.
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Beispiel 5
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Das
in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung einer
Tensidlösung
mit einer Phospholipid-Konzentration
von 2 % w/v und Verwendung von Dimethylacetamid (DMA) als mit Wasser
mischbares organisches Lösungsmittel
wiederholt. Das Endprodukt war physikalisch und chemisch stabil.
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Beispiel 6
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Das
in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung einer
Tensidlösung
mit einer Phospholipid-Konzentration
von 1 % w/v und unter Verwendung von Dimethylacetamid (DMA) als
mit Wasser mischbarem organischem Lösungsmittel wiederholt. Das
Endprodukt war physikalisch und chemisch stabil.
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Beispiel 7
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Das
in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung einer
Tensidlösung
mit einer Phospholipid-Konzentration
von 2 % w/v und weiter enthaltenen 5 % w/v Dextrose wiederholt.
Das Endprodukt war physikalisch und chemisch stabil.
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Beispiel 8
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Das
in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung einer
Arzneimittellösung enthaltend
100 mg/ml CAI (NSC-609974) in DMSO wiederholt. Das Endprodukt war
physikalisch und chemisch stabil.
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Beispiel 9
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Das
in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung einer
Arzneimittellösung enthaltend
100 mg/ml CAI (NSC-609974) in DMSO, einer Tensidlösung mit
einer Phospholipid-Konzentration von 4 % w/v und weiter enthaltend
2,2 % w/v Glycerin wiederholt. Das Endprodukt war physikalisch und
chemisch stabil.
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Beispiel 10
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Ein
System zur Wirkstofffreisetzung wurde unter Verwendung einer Tensidlösung mit
einer Phospholipid-Konzentration
von 4 % w/v und einer Arzneimittellösung enthaltend 25 mg/ml von
17-AAG hergestellt. Die Lösungen
wurden unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens
vereinigt, um ein System zur Wirkstofffreisetzung mit einer finalen
Wirkstoffkonzentration von 4 mg/ml zu erhalten. Das System zur Wirkstofffreisetzung
wurde in einer einzelnen intravenösen Dose von 40 mg/kg normalen SCID
(schwerer kombinierter Immundefekt)-Mäusen und SCID-Mäusen, die
menschliche Burstkrebs-Xenografts tragen, verabreicht. Die Konzentrationen von
17-AAG und dessen hauptsächlichen
Metabolit (17-AG) wurden mittels Hochleistungs-Flüssigchromatographie
(HPLC) gemessen und die Level von HSP90, HSP70 und p185 wurden mittels
Western-Blot-Analyse gemessen. Die Konzentrationen von 17-AAG und
17-AG in normalen Geweben waren 7 Stunden nach Verabreichung unterhalb
der Detektionslevel, aber blieben im Tumorgewebe bei einer Konzentration
von etwa 0,5 bis 1 μg/g
für mehr
als 48 Stun den nach Verabreichung detektierbar. Die HSP90- und HSP70-Konzentrationen
im Tumorgewebe der behandelten Mäuse
waren nach 4 Stunden und 7 Stunden nach Verabreichung geringer als
in unbehandelten Mäusen,
aber waren nach 48 Stunden und 72 Stunden nach Verabreichung erhöht. Die Expression
von p185 in den Xenografts der behandelten Mäuse war 2 Stunden nach Verabreichung zweifach über der
Expression in unbehandelten Mäusen
erhöht,
aber lag 7 Stunden, 24 Stunden und 48 Stunden nach Verabreichung
30 % unter den Kontrollniveaus. Dieses Beispiel zeigt, dass eine
wirksame Menge eines wasserunlöslichen
Arzneimittels erfolgreich einem Säugetier unter Verwendung des Systems
zur Wirkstofffreisetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung verabreicht werden kann.