DE69923965T2

DE69923965T2 - Ecteinascidinderivate

Info

Publication number: DE69923965T2
Application number: DE69923965T
Authority: DE
Inventors: L. Kenneth RINEHART; J. Jose 00961 Bayamon MORALES; Joel Reid; Isabel Reymundo; Pablo Floriano; Lola Garcia Gravalos
Original assignee: Pharmamar SA
Current assignee: Pharmamar SA
Priority date: 1998-05-11
Filing date: 1999-05-11
Publication date: 2006-04-06
Anticipated expiration: 2019-05-12
Also published as: NZ508585A; NO318081B1; AU759281B2; EP1077698A1; US7115743B2; JP2010215656A; HUP0101960A3; EP1077698B1; KR100643092B1; JP2002514597A; CN1371279A; SK17152000A3; CN1896064A; DE69923965D1; CN100339375C; BR9910419A; HUP0101960A2; PL344183A1; CN100548988C; EP1077698A4

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Ecteinascidine (hier Et oder Et's abgekürzt) sind außerordentlich potente Antitumormittel, die aus dem Meeresmanteltierchen Ecteinascidia turbinata isoliert werden. Insbesondere haben die Et's 729, 743 und 722 vielversprechende Wirksamkeit in vivo, einschließlich Aktivität gegen P388-Mäuseleukämie, B16-Melanom, Lewis-Lungenkarzinom und verschiedene Xenotransplantatmodelle von menschlichem Tumor bei Mäusen, demonstriert.
Die Isolierung und die Charakterisierung von natürlichem Et 743 werden in der US-Patentschrift 5089273 gelehrt, welche hiermit durch Bezugnahme einbezogen wird. Die Herstellung von synthetischem Et 743 wird in der US-Patentschrift 5721362 gelehrt.
Die Antitumoraktivitäten von Ecteinascidinverbindungen, insbesondere Et 729 und Et 743, sind in der wissenschaftlichen Literatur gut dokumentiert. Siehe zum Beispiel Goldwasser et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 39: 598 (1998); Kuffel et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 38: 596 (1997); Moore et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 38: 314 (1997); Mirsalis et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 38: 309 (1997); Reid et al., Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 38: 329–334 (1996); Faircloth et al., European Journal of Cancer, 32A, Supp. 1, S. S5 (1996); Garcia-Rocha et al., British Journal of Cancer, 73: 875–883 (1996); Eckhardt et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 37: 409 (1996); Hendriks et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research, 37: 389 (1996).
Ecteinascidin 743 (Et 743) hat die folgende Struktur:
Angesichts der eindrucksvollen Antitumoraktivitäten dieser Klasse von Verbindungen hält die Suche nach verwandten Strukturen, die gleiche oder höhere Niveaus von Antitumoraktivität besitzen können, an. Die vorliegende Erfindung, welche auf die Isolierung und Charakterisierung natürlicher Metabolite von Et 743 gerichtet ist, ist ein Ergebnis dieser anhaltenden Untersuchungen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Reinigung und die Strukturaufklärung verschiedener Produkte des Metabolismus von Et 743 mittels des menschlichen Zytochroms CYP3A4 sind bewerkstelligt worden. Diese Verbindungen werden hier als „ETM" abgekürzt, gefolgt von einem numerischen Wert, welcher das ungefähre Molekulargewicht darstellt.
Zum Beispiel wurden ETM 305 und ETM 775 aus einem metabolischen Gemisch isoliert, das aus einer biochemischen Untersuchung erhalten wurde, die von dem Analytical Chemistry Department bei PharmaMar, Spanien, durchgeführt wurde. Eine ähnliche metabolische Untersuchung, ausgeführt von der Mayo Clinic, führte zu der Identifizierung von ETM 204. Die Strukturen dieser Ecteinascidinmetabolite sind wie folgt:
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die vorliegende Erfindung kann besser durch Bezugnahme auf die Zeichnungen, die diese Beschreibung begleiten, verstanden werden, wobei:
1 das ¹H-NMR-Spektrum (500 MHz) von ETM-SiOH-1 (nichtpolare Verunreinigung) in CDCl₃ ist;
2 das HPLC-Chromatogramm von ETM-SiOH-4 (ETM 775) ist;
3 das HPLC-Chromatogramm von ETM-SiOH-3 (ETM 305) ist;
4 das HPLC-Chromatogramm von ETM-SiOH-2 (Spurenmetabolite) ist;
5 das LRFAB-Massenspektrum von ETM 305 in M.B. (magische Kugel⁴) ist;
6 das ESI-Massenspektrum von ETM 305 ist;
7 das ¹H-NMR-Spektrum (750 MHz) von ETM 305 in CD₃OD ist;
8 das FAB/MS/MS-Spektrum von ETM 305 ist;
9 das UV-Spektrum von ETM 305 ist;
10 das UV-Spektrum von ETM ist;
11 das LRFAB-Massenspektrum von ETM 775 in M.B. ist;
12 das ESI-Massenspektrum von ETM 775 (positiver Modus) ist;
13 das ESI-Massenspektrum von ETM 775 (negativer Modus) ist;
14 das FAB/MS/MS-Spektrum von ETM 775 (m/z 138–302) ist;
15 das FAB/MS/MS-Spektrum von ETM 775 (m/z 440–620) ist;
16 das ¹H-NMR-Spektrum (750 MHz) von ETM 775 in CD₃OD ist;
17 das UV-Spektrum von ETM 775 ist;
18 das HPLC-Chromatogramm von ETM 305 ist;
19 das UV-Spektrum von ETM 305 ist;
20 das ESI-Massenspektrum von ETM 305 ist;
21 das ESI-Massenspektrum von ETM 204 ist;
22 das ¹H-NMR-Spektrum (500 MHz) von ETM 204 in CD₃OD ist; und
23 das ESI/MS/MS-Spektrum von ETM 204 ist.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
I. METABOLISCHE UNTERSUCHUNG VON ET 743
A. HERSTELLUNG DES METABOLISCHEN GEMISCHS – ETM:
Et-743 (50 μM) wurde mit 0,4 mg/ml CYP3A4-Isoform, exprimiert von menschlichem Lymphoblast (Gentest Corporation, Woburn, MA), in 0,1 M Tris-HCl-Puffer (pH 7,4), enthaltend ein NADPH-erzeugendes System (0,4 mM NADP⁺, 25 mM Glucose-6-phosphat, 0,5 U/ml Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase und 3,3 mM Magnesiumchlorid) inkubiert. Nach vier (4) Stunden bei 37°C wurde die Reaktion mit eiskaltem Acetonitril gestoppt, und die Feststoffe wurden durch Zentrifugation (12000 g, 4 min) entfernt. Die Überstände wurden durch HPLC analysiert.
B. REINIGUNG VON ETM 305 UND ETM 775
2,6 mg ETM (erzeugt wie vorstehend in A) wurden in einer kleinen Menge von CHCl₃ gelöst und in eine Silicagelsäule (8 × 100 mm Glassäule, gefüllt mit einer Silicagel/CHCl₃-Aufschlämmung) eingetragen. Zuerst wurde die Säule mit CHCl₃, nachfolgend mit CHCl₃/MeOH-Gemischen (98, 96, 94, 92 und 90%) eluiert. Eine Gesamtmenge von zehn Teströhrchen wurde gesammelt (jeweils 3 ml) und auf der Basis der TLC vereinigt, wobei sich vier Fraktionen ergaben (Tabelle 1). Die weniger polare und nicht cytotoxische Fraktion (ETM-SiOH-1,2 mg) bestand aus einem Lipid, das mit Et 743 nicht strukturell verwandt war, wie durch das ¹HNMR-Spektrum (1) enthüllt wurde.
Die verbliebenen cytotoxischen Fraktionen wurden durch HPLC (Phenomenex-Ultracarb ODS, 10 μm, 10 × 150 mm, 3:1 MeOH/H₂O 0,02 M NaCl, 1 ml/min, Da-Detektion: 210, 220, 254 und 280 nm) weiter gereinigt. Die polarste Fraktion (ETM-SiOH-4, 0,2 mg) ergibt 0,1 mg ETM 775 (2). ETM-SiOH-3 ergibt 0,3 mg ETM 305 (3) und ETM-SiOH-2 bestand aus einem komplexen Gemisch von Spurenmetaboliten (4). TABELLE 1 ETM-SiOH-Fraktionen: R_f, Gewicht und cytotoxische Aktivität.

^a Silicagel-TLC unter Verwendung von 9:1 CHCl₃/MeOH als mobile Phase.
^b 30% Hemmung bei 250 ng.

C. DIE STRUKTUR VON ETM 305.
ETM 305 (IC₅₀ 0,2 μm/ml gegenüber L1210-Zellen) zeigte durch HRFAB/MS ein Molekülion bei 306,0977 (5). Diese Werte sind in Übereinstimmung mit der Molekülformel C₁₅H₁₆NO₆ (Δ 0,1 mmu). Die ESI/MS-Analyse bestätigte das Molekulargewicht von ETM 305 (6); ein Molekülion bei m/z 306 wurde zusammen mit seinem Natriumaddukt (m/z 328) beobachtet. Das ¹H-NMR-Spektrum von ETM 305 (7) war für die strukturelle Zuordnung sehr wichtig. Resonanzen bei δ 2,04, 2,28 und 6,09 waren fast identisch mit denjenigen von Me-6 (δ 2,03), -OCOCH₃ (δ 2,29) bzw. den Dioxymethylen-Protonen (δ 6,11 und 6,01) in Et 743, ¹ jeweils.
Außerdem wurden Resonanzen entsprechend einer -CH=CH-NHCHO-Einheit (δ 7,09, d, 1H, J = 15 Hz; δ 6,19, d, 1H, J = 15 Hz; δ 8,04, d, 1H) ² und einer zusätzlichen Methylgruppe (δ 2,52, s, 3H) beobachtet. Die chemische Verschiebung dieser Methylgruppe paßt sehr gut zu der der Methylgruppe an Acetophenon ³ (δ 2,55). Es ist interessant zu bemerken, daß das ¹H-NMR-Spektrum von ETM 305 aus zwei Gruppen von Resonanzen (4:1-Verhältnis), zurückzuführen auf Rotationskonformere um die -NH-CHO-Bindung, bestand. Die ¹H-NMR-Werte ließen zusammen mit den MS-Werten darauf schließen, daß ETM 305 das aromatische Ringsystem der B-Einheit von Et 743, gebunden an eine Vinylformamideinheit und an ein Methylketon, hatte, wie in Schema 1 gezeigt ist. FAB/MS/MS bei m/z 306 unterstützte die vorgeschlagene Struktur (8).
SCHEMA 1
D. DIE STRUKTUR VON ETM 775.
ETM 775 (IC₅₀ 0,2 μg/ml gegenüber L1210-Zellen) zeigte durch HRFAB/MS ein Molekülion bei 776,2489 (11). Diese Werte sind in Übereinstimmung mit der Molekülformel C₃₉H₄₂N₃O₁₂S (Δ 0,0 mmu), welche anzeigte, daß ETM 775 ein Oxidationsprodukt von Et 743 ist. ESI/MS-Spektren sowohl im positiven als auch im negativen Modus bestätigten das Molekulargewicht von ETM 775 (12 und 13). Wegen der begrenzten Menge von ETM 775 wurde die strukturelle Zuordnung hauptsächlich durch Interpretation seiner Massenspektrenwerte ausgeführt. FABMS/MS bei M + H von ETM 775 (m/z 776) war kritisch beim Zuordnen der Stelle des extra Sauerstoffs, der sich an N – 2 in Form eines N-Oxids befand, wie durch Peaks bei m/z 276 und 260 (276 – Sauerstoff) enthüllt wurde. Ein Fragment-Ion bei m/z 232, nicht beobachtet bei Et 743, ließ darauf schließen, daß der Carbinolamin-Sauerstoff zu dem Amid oxidiert wurde (Schema 3). Die Strukturen der A- und der C-Einheit in ETM 775 blieben intakt, wie durch die Anwesenheit der charakteristischen Massenspektrenpeaks bei m/z 204 (A-Einheit) und m/z 224 und 250 (C-Einheit) enthüllt wurde. ¹ Sowohl das 750 750-MHz-¹H-NMR-(16) als auch das UV-Spektrum (17) ähnelten denjenigen von Et 743. ¹
SCHEMA 2
II. ET 743 – METABOLISCHE UNTERSUCHUNG DER MAYO-KLINIK
A. M1-METABOLIT (ETM 305).
Die ETM-Probe wurde durch ein C18-Sep-Pack filtriert und der Eluant (3:1 MeOH/H₂O) unter einem Stickstoffstrom eingeengt. Reinigung des entstandenen Rückstands durch HPLC (gleiche Bedingungen wie vorstehend beschrieben) enthüllten das Vorhandensein einer Verbindung mit einer Retentionszeit identisch mit der von ETM 305 (18). Sowohl das UV-(19) als auch das ESI/MS-Spektrum (20) von M1 waren identisch mit denen von ETM 305. So wurde geschlußfolgert, daß das M1-Metabolit die gleiche chemische Struktur wie ETM 305 hatte.
B. M2-METABOLIT (ETM 204).
Die bereitgestellte Probe wurde durch ein C18-Sep-Pack filtriert und der Eluant (3:1 MeOH/H₂O) unter einem Stickstoffstrom eingeengt und der entstandene Rückstand durch FAB/MS, ESI/MS und ¹H-NMR analysiert.
C. DIE STRUKTUR VON ETM 204 (M2).
ETM 204 zeigte durch HRFAB/MS ein Molekülion bei 204,1024. Dieser Wert ist in Übereinstimmung mit der Molekülformel C₁₂H₁₄NO₂ (Δ 0,0 mmu). Die ESI/MS-Analyse bestätigte das Molekulargewicht als 204 (21). Die Molekülformel paßte zu der Molekülformel der α-Einheit in Et 743. So wurde vorgeschlagen, daß die chemische Struktur von ETM 204 die des aromatischen Ammoniumsalzderivats, gezeigt in Schema 3, ist. Diese einfache Verbindung (ebenso wie die anderen Metabolite) kann leicht überwacht werden, um den Abbau von Et 743 in vivo zu beurteilen.
SCHEMA 3
Ein ¹H-NMR-Spektrum (22) von ETM 204 zeigte Resonanzen, die die vorgeschlagene Struktur unterstützten: vier aromatische Signale (δ 9,2, s; δ 7,8, d, J = 5 Hz und δ 6,8, s) und drei Methylsingulette (δ 4,2, δ 3,9 und δ 2,4). Das ESI/MS/MS von ETM 204 (23) zeigte ein prominentes Peak-Ion bei 189 entsprechend dem offensichtlichen Verlust der N-Methylgruppe (204 – CH₃).
Biologische Untersuchungen von ETM-305 und ETM-775:
Die Verbindungen ETM-305 und ETM-775 wurden unter Anwendung von Standardprotokollen für die folgenden Tumorzell-Linien beurteilt; P-388 (Mäuseleukämie); A-549 (menschliches Lungenkarzinom); HT-29 (menschliches Kolonadenokarzinom) und MEL-28 (menschliches malignes Melanom). Siehe zum Beispiel Bergeron et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1984, 121 (3) 848–854 und Schroeder et al., J. Med. Chem., 1981, 24 1078–1083. Diese Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 2 angegeben:
TABELLE 2. Zell-Linie & Aktivität IC₅₀ (μg/ml)
METHODEN DER BEHANDLUNG
Die vorliegende Erfindung schließt bioaktive Verbindungen ein, die für eine Behandlung unter Verwendung derartiger Verbindungen geeignet sind. Wie vorstehend beschrieben haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in-vitro-Cytotoxizität gegen Tumorzell-Linien gezeigt. Es wird erwartet, daß diese in-vitro-Aktivitäten sich in ähnlicher Weise auf die in-vivo-Verwendbarkeit erstrecken.
Diese Verbindungen wurden in im wesentlichen reiner Form isoliert, d.h. mit einem Reinheitsniveau, das ausreichend ist, um ihre physikalische und biologische Charakterisierung zu erlauben. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen spezielle Antitumoraktivitäten besitzen, und als solche werden sie als medizinische Mittel bei Säugern, besonders bei Menschen, verwendbar sein. So betrifft ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die die hier identifizierten aktiven Verbindungen enthalten, und die Verwendung der Verbindungen bei der Herstellung von Medikamenten zur Anwendung derartiger pharmazeutischer Zusammensetzungen.
Wie vorstehend beschrieben zeigen die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung Antitumoraktivität. So stellt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der Verbindungen bei der Herstellung von Medikamenten für einen Säuger, befallen von einem gegen diese Verbindungen empfindlichen malignen Tumor, bereit, welche das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer aktiven Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen oder pharmazeutischer Zusammensetzungen daraus an das befallene Individuum umfaßt. Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen, welche als Wirkstoff eine oder mehrere von den Verbindungen dieser Erfindung enthalten, ebenso wie die Verfahren für ihre Herstellung.
Zu Beispielen pharmazeutischer Zusammensetzungen gehören jeder Feststoff (Tabletten, Pillen, Kapseln, Körnchen usw.) oder jede Flüssigkeit (Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) mit geeigneter Zusammensetzung oder oraler, topischer oder parenteraler Verabreichung, und sie können die Verbindung rein oder in Kombination mit einem beliebigen Träger von anderen pharmakologisch aktiven Verbindungen enthalten. Es kann sein, daß diese Zusammensetzungen steril sein müssen, wenn sie parenteral verabreicht werden.
Der Begriff „Einheitsdosis", wie er die vorliegende Erfindung betrifft, bezeichnet physikalisch diskrete Einheiten, geeignet als einheitliche Dosierungen für Lebewesen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge von aktivem Material enthält, die berechnet ist, die gewünschte Antitumorwirkung in Verbindung mit dem erforderlichen Verdünnungsmittel, d.h. Träger oder Vehikel, zu erzeugen. Diese Festlegungen für die neue Einheitsdosis dieser Erfindung sind auferlegt von und sind direkt abhängig von (a) den einzigartigen Eigenschaften des aktiven Materials und der zu erreichenden besonderen Antitumorwirkung und (b) den Begrenzungen, die auf dem Fachgebiet der Compoundierung derartigen aktiven Materials für Antitumorverwendung bei Lebewesen inhärent sind.
Einheitsdosierungsformen werden typischerweise aus der gefrorenen oder getrockneten aktiven Verbindung (oder Salzen davon) durch Dispergierung in einem physiologisch tolerierbaren (d.h. verträglichen) Verdünnungsmittel oder Vehikel, wie beispielsweise Wasser, Kochsalzlösung oder Phosphatgepufferte Kochsalzlösung, hergestellt, wobei eine wässerige Zusammensetzung erzeugt wird. Derartige Verdünnungsmittel sind auf dem Fachgebiet bekannt und werden zum Beispiel in Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. Aufl., Mack Publishing Company, Easton, PA (1980) auf den Seiten 1465–1467 diskutiert.
Dosierungsformen können auch einen Hilfsstoff als Teil des Verdünnungsmittels einschließen. Hilfsstoffe, wie beispielsweise das vollständige Freund'sche Adjuvans (CFA), das unvollständige Freund'sche Adjuvans (IFA) und Alaun, sind auf dem Fachgebiet bekannte Materialien und sind aus verschiedenen Handelsquellen erhältlich.
Die Menge der zu verabreichenden aktiven Verbindung hängt inter alia von der zu behandelnden Spezies des Lebewesens, der Größe des betreffenden Lebewesens, der Größe des Tumors (wenn bekannt), dem Typ des vorhandenen Tumors (z.B. ein fester) und der Fähigkeit des Patienten, die aktive Verbindung zu nutzen, ab. Genaue Mengen der aktiven Verbindung, die verabreicht werden müssen, hängen von der Beurteilung des praktischen Arztes ab und sind für jedes Individuum, insbesondere, wo Menschen die behandelten Lebewesen sind, eigene. Dosierungsbereiche können jedoch durch eine therapeutisch wirksame Blutkonzentration gekennzeichnet werden und können von einer Konzentration von 0,01 μM bis 100 μM, vorzugsweise 0,1 μM bis 10 μM, reichen.
Geeignete Regimes für anfängliche Verabreichung und Booster-Injektionen sind ebenfalls variabel, aber sind typischerweise durch eine anfängliche Verabreichung und nachfolgend wiederholte Dosen mit Intervallen von einer oder mehreren Stunden durch eine anschließende Injektion oder andere Verabreichung gekennzeichnet. Alternativ wird kontinuierliche intravenöse Infusion, ausreichend, um eine therapeutisch wirksame Konzentration im Blut aufrecht zu erhalten, in Betracht gezogen.
LITERATURANGABEN:
Die folgenden Literaturangaben zum Hintergrund werden bereitgestellt, um den Leser beim Verständnis dieser Erfindung zu unterstützen.

1. A) Rinehart et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 4512. B) Rinehart et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118 9017.
2. Herbert et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1987, 1593.
3. Pretsch et al., Tables of Spectral Data for Structure Determination of Organic Compounds (Tabellen von Spektralwerten für die Strukturbestimmung organischer Verbindungen), Springer-Verlag Berlin, 1989; S. H125.
4. Rinehart et al., Biochem. Res. Commun., 1984, 124, 350.

Die vorliegende Erfindung wurde einschließlich ihrer bevorzugten Ausführungsformen ausführlich beschrieben. Jedoch wird erkannt, daß der Fachmann bei Betrachtung der vorliegenden Offenbarung Modifizierungen und/oder Verbesserungen an dieser Erfindung ausführen und noch innerhalb des Umfangs und des Geistes dieser Erfindung sein kann.

Claims

ETM-305 mit der folgenden Struktur:
ETM-204 mit der folgenden Struktur:
ETM-775 mit der folgenden Struktur:
Verwendung von ETM-305 nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Leukämie bei Säugern bei Patienten, die einer derartigen Behandlung bedürfen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge von ETM-305 an den Patienten in Einheitsdosierungsform umfaßt.
Verwendung von ETM-775 nach Anspruch 3 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Leukämie bei Säugern bei Patienten, die einer derartigen Behandlung bedürfen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge von ETM-775 an den Patienten in Einheitsdosierungsform umfaßt.
Verwendung von ETM-305 nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Lungenkarzinom bei Säugern bei Patienten, die einer derartigen Behandlung bedürfen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge von ETM-305 an den Patienten in Einheitsdosierungsform umfaßt.
Verwendung von ETM-775 nach Anspruch 3 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Lungenkarzinom bei Säugern bei Patienten, die einer derartigen Behandlung bedürfen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge von ETM-775 an den Patienten in Einheitsdosierungsform umfaßt.
Verwendung von ETM-305 nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Kolonadenokarzinom bei Säugern bei Patienten, die einer derartigen Behandlung bedürfen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge von ETM-305 an den Patienten in Einheitsdosierungsform umfaßt.
Verwendung von ETM-775 nach Anspruch 3 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Kolonadenokarzinom bei Säugern bei Patienten, die einer derartigen Behandlung bedürfen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge von ETM-775 an den Patienten in Einheitsdosierungsform umfaßt.
Verwendung von ETM-305 nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von malignem Melanom bei Säugern bei Patienten, die einer derartigen Behandlung bedürfen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge von ETM-305 an den Patienten in Einheitsdosierungsform umfaßt.
Verwendung von ETM-775 nach Anspruch 3 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von malignem Melanom bei Säugern bei Patienten, die einer derartigen Behandlung bedürfen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge von ETM-775 an den Patienten in Einheitsdosierungsform umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ETM-305 nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch verträglichen Excipienten.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ETM-775 nach Anspruch 3 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch verträglichen Excipienten.