DE69911980T2 - Pyrimidinonderivate zur behandlung von atheroscleros - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue Pyrimidinonverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, in ihrer Herstellung nützliche Zwischenstufen, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung in der Therapie, insbesondere in der Behandlung von Atherosklerose.
  • WO 95/00649 (SmithKline Beecham plc) beschreibt das Phospholipase-A2-Enzym Lipoprotein-gebundene Phospholipase A2 (Lp-PLA2), dessen Sequenz, Isolierung und Reinigung, das Enzym kodierende isolierte Nukleinsäuren und rekombinante Wirtszellen, die mit DNA transformiert sind, die das Enzym kodiert. Vorgeschlagene therapeutische Verwendungen für Inhibitoren des Enzyms schlossen Atherosklerose, Diabetes, rheumatoide Arthritis, Schlaganfall, Myokardinfarkt, Reperfusionsverletzung und akute und chronische Entzündung ein. Eine anschließende Veröffentlichung aus der gleichen Gruppe beschreibt ferner dieses Enzym (D. Tew et al., Arterioscler. Thromb. Vas. Biol. 1996, 16, 591–9), worin es als LDL-PLA2 bezeichnet wird. Eine spätere Patentanmeldung (WO 95/09921, Icos Corporation) und eine verwandte Veröffentlichung in Nature (Tjoelker et al., Bd. 374, 6. April 1995, 549) beschreiben das Enzym PAF-AH, das im wesentlichen die gleiche Sequenz wie Lp-PLA2 hat, und schlagen vor, dass es Potential als ein therapeutisches Protein zur Steuerung pathologischer entzündlicher Ereignisse haben kann.
  • Es wurde gezeigt, dass Lp-PLA2 verantwortlich für die Umwandlung von Phosphatidylcholin zu Lysophosphatidylcholin während der Umwandlung von niederdichtem Lipoprotein (LDL) zu seiner oxidierten Form ist. Das Enzym ist bekannt dafür, den sn-2-Ester des oxidierten Phosphatidylcholins unter Erhalt von Lysophosphatidylcholin und einer oxidativ modifizierten Fettsäure zu hydrolysieren. Beide Produkte der Lp-PLA2-Wirkung sind biologisch aktiv, wobei Lysophosphatidylcholin, eine Komponente von oxidiertem LDL, als wirksamer chemischer Lockstoff für zirkulierende Monozyten bekannt ist. Als solches wird von Lysophosphatidylcholin angenommen, dass es eine signifikante Rolle bei Atherosklerose spielt, indem es verantwortlich für die Akkumulierung von Zellen, die mit Cholesterolester beladen sind, in den Arterien ist. Man würde daher erwarten, dass die Hemmung des Lp-PLA2-Enzyms den Aufbau dieser Makrophagen-angereicherten Schädigungen beenden würde (durch Hemmung der Bildung von Lysophosphatidylcholin und oxidierten freien Fettsäuren) und somit nützlich in der Behandlung von Atherosklerose sein würde.
  • Es wird ebenfalls angenommen, dass der erhöhte Lysophosphatidylcholin-Gehalt von oxidativ modifiziertem LDL verantwortlich für die Endothel-Dysfunktion ist, die bei Patienten mit Atherosklerose beobachtet wird. Inhibitoren von Lp-PLA2 könnten sich daher als vorteilhaft in der Behandlung dieses Phänomens erweisen. Ein Lp-PLA2-Inhibitor könnte ebenfalls Anwendung in anderen Krankheitszuständen finden, die eine Endothel-Dysfunktion aufweisen, einschließlich Diabetes, Hypertonie, Angina pectoris und nach Ischämie und Reperfusion.
  • Zusätzlich können Lp-PLA2-Inhibitoren auch eine allgemeine Anwendung in jeder Störung aufweisen, die aktivierte Monozyten, Makrophagen oder Lymphozyten beinhaltet, da all diese Zelltypen Lp-PLA2 exprimieren. Beispiele für solche Störungen schließen Psoriasis ein.
  • Außerdem können Lp-PLA2-Inhibitoren ebenfalls eine allgemeine Anwendung in jeder Störung aufweisen, die die Lipidperoxidation in Verbindung mit Lp-PLA2-Aktivität beinhaltet, um die zwei schädlichen Produkte, Lysophosphatidylcholin und oxidativ modifizierte Fettsäuren, zu erzeugen. Solche Zustände schließen die zuvor genannten Zustände Atherosklerose, Diabetes, rheumatoide Arthritis, Schlaganfall, Myokardinfarkt, Reperfusionsverletzung und akute und chronische Entzündung ein. Weitere solche Zustände schließen verschiedene neuropsychiatrische Störungen wie Schizophrenie ein (siehe Psychopharmacology Bulletin, 31, 159–165, 1995).
  • Die Patentanmeldungen WO 96/12963, WO 96/13484, WO 96/19451, WO 97/02242, WO 97/217675, WO 97/217676, WO 96/41098 und WO 97/41099 (SmithKline Beecham plc) offenbaren unter anderem verschiedene Reihen von 4-Thionyl/Sulfinyl/Sulfonyl/Azetidinon-Verbindungen, die Inhibitoren des Enzyms Lp-PLA2 sind. Diese sind irreversible, acylierende Inhibitoren (Tew et al., Biochemistry, 37, 10087, 1998).
  • WO 99/24420 (SmithKline Beecham) beschreibt eine neue Klasse von Verbindungen, die Inhibitoren von Lp-PLA2 sind, und zwar eine Gruppe von Pyrimidonverbindungen. Wir haben jetzt eine besondere Untergruppe von Pyrimidonverbindungen identifiziert, die einen 5-(2-Oxopyrimid-5-ylmethyl)-Substituenten haben, und die hochwirksame Inhibitoren von Lp-PLA2 sind.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) bereit:
    Figure 00030001
    worin:
    R1 COOH oder ein Salz davon, COOR10, CONR11R12 CN oder CH2OH ist;
    R2 Phenyl ist, das gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy und Halogen;
    R3 C1-20-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-5-alkyl oder C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Hydroxy, C1-10-Alkoxy, COOH oder einem Salz davon, COOC1-15-Alkyl, CONR17R18, NR17R18, NR17COR18, NR19 oder einem aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystem wie für R2 definiert, oder R3 ein aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem wie zuvor für R2 definiert ist;
    R10 C1-4-Alkyl ist;
    R11 und R12, die gleich oder verschieden sein können, jeweils aus Wasserstoff, C1-12-Alkyl, CH2R13, CHR14CO2H oder einem Salz davon ausgewählt sind oder R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und der gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl-CO, Aryl, z. B. Phenyl, oder Aralkyl, z. B. Benzyl, zum Beispiel Morpholin oder Piperazin;
    R13 COOH oder ein Salz davon, COOR10, CONR11R12, CN oder CH2OH ist;
    R14 eine Aminosäure-Seitenkette wie CH2OH aus Serin ist;
    R15 und R16 unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl sind, z. B. Methyl oder Ethyl;
    R17 und R18 unabhängig Wasserstoff, C1-15-Alkyl, z. B. Methyl oder Ethyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl oder Aryl-C1-10-alkyl, z. B. Benzyl, sind;
    R19 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das es gebunden ist, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bildet, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und der gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, C1-4-Alkyl, Aryl, z. B. Phenyl, oder Aralkyl, z. B. Benzyl;
    W SO2 oder eine Bindung ist;
    X O oder S ist; und
    Y eine Gruppe der Formel -A1-A2-A3- ist, worin A1 und A3 jeweils eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe darstellen, wobei die Alkylengruppe(n) insgesamt 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält (enthalten), und A2 eine Bindung oder O, S, SO, SO2, CO, C=CH2, CONH, NHCO, CR15R16 CH=CH oder C≡C darstellt, mit der Massgabe, dass A3 wenigstens zwei Kohlenstoffatome enthält, die die A2-Gruppe und die CH2-Gruppe in Formel (I) verbinden, wenn A2 O, S, SO, SO2 oder CONH ist.
  • Repräsentative Beispiele für R1 schließen Carboxy (COOH) und entsprechende Salze, Ester (COOR10) und Amide (CONR11R12) davon ein, zum Beispiel ein Natriumsalz, einen Ethylester oder ein Amid, das einen N-Alkyl-Substituenten umfasst, zum Beispiel Methyl, 2-Methoxyethyl, Octyl, Dodecyl, N-Benzyl, N-Naphthylmethyl oder ein disubstituiertes Amid, das eine Kombination darauf umfasst, oder ein Amid, in dem das N einen Teil eines heterocyclischen Rings bildet, zum Beispiel einen Piperidinring.
  • Repräsentative Beispiele für R2 schließen die Phenylgruppe ein, die gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die aus Halogen (z. B. Chlor oder Fluor), C1-4-Alkyl (z. B. Methyl oder Ethyl) oder C1-4-Alkoxy (z. B. Methoxy) ausgewählt sind, zum Beispiel 4-Fluorphenyl.
  • Repräsentative Beispiele für R3 schließen C1-20-Alkyl, z. B. Methyl und Undecyl, und R17R18NHCOCH2 ein, worin R17 und R18 jeweils unabhängig C1-15-Alkyl sind, z. B. ist R17 Methyl und R18 ist Methyl, Octyl, oder Dodecyl.
  • Bevorzugt ist W eine Bindung.
  • Bevorzugt ist R3W N-(1-Dodecyl)-N-methylaminocarbonylmethyl.
  • Die Gruppe X ist bevorzugt S.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) schließen diejenigen ein, in denen Y eine Bindung ist, d. h. A1, A2 und A3 jeweils eine Bindung darstellen. Andere bevorzugte Beispiele für die Gruppen A1 und A3 sind geradkettige Alkylengruppen. Wenn A2 von einer Bindung verschieden ist, ist A1 bevorzugt eine Bindung. Bevorzugte Beispiele für obiges A2 schließen CO, C=CH2 und O ein, wobei die CO-Gruppe besonders bevorzugt ist. Andere bevorzugte Beispiele für Y sind (CH2) oder CO(CH2)6.
  • Pharmazeutisch akzeptable, in vivo hydrolysierbare Estergruppen für R10 schließen diejenigen ein, die im menschlichen Körper leicht unter Zurücklassen der Stammsäure oder ihres Salzes abgebaut werden.
  • Repräsentative Beispiele für Vertreter pharmazeutisch akzeptabler, in vivo hydrolysierbarer Estergruppen für R10 schließen ein: -CH(Ra)O·CO·Rb ; -CH(Ra)O·CO·ORc ; -CH(Ra)CO·NReRf ; -RdNReRf ; -CH2ORg ;
    Figure 00050001
    CH(Ra)O·CO·C6H4Y1COCH(Ri)NH2 ; und
    Figure 00050002
    worin gilt:
    Ra ist Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl, insbesondere Methyl, (C3-7)-Cycloalkyl oder Phenyl, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann;
    Rb ist (C1-6)-Alkyl, (C1-6)-Alkoxy-(C1-6)-alkyl, Phenyl, Benzyl, (C3-7)-Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl-(C3-7)-cycloalkyl, 1-Amino(C1-6)-alkyl oder 1-(C1-6-Alkyl)amino-(C1-6)-alkyl, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder
    Ra und Rb bilden zusammen eine 1,2-Phenylengruppe, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Methoxygruppen substituiert ist;
    Rc ist (C1-6)-Alkyl, (C3-7)-Cycloalkyl, (C1-6)-Alkyl-(C3-7)-cycloalkyl;
    Rd ist (C1-6)-Alkylen, das gegebenenfalls mit einer Methyl- oder Ethylgruppe substituiert ist;
    Re und Rf, die gleich oder verschieden sein können, sind jeweils (C1-6)-Alkyl; oder Aryl(C1-4)-alkyl, das gegebenenfalls mit z. B. Hydroxy substituiert ist;
    Rg ist (C1-6)-Alkyl;
    Rh ist Wasserstoff, (C1-6)-Alkyl oder Phenyl;
    Ri ist Wasserstoff oder Phenyl, das gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen substituiert ist, die aus Halogen, (C1-6)-Alkyl oder (C1-6)-Alkoxy ausgewählt sind; und
    Y1 ist Sauerstoff oder NH;
    zum Beispiel:
    • (a) Acyloxyalkylgruppen wie Acetoxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Benzoyloxymethyl, α-Acetoxyethyl, α-Pivaloyloxyethyl, 1-(Cyclohexylcarbonyloxy)ethyl, (1-Aminoethyl)carbonyloxymethyl, 2-Methoxyprop-2-ylcarbonyloxymethyl, Phenylcarbonyloxymethyl und 4-Methoxyphenylcarbonyloxymethyl;
    • (b) Alkoxy/Cycloalkoxycarbonyloxyalkylgruppen wie Ethoxycarbonyloxymethyl, t-Butyloxycarbonyloxymethyl, Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, 1-Methylcyclohexyloxycarbonyloxymethyl und α-Ethoxycarbonyloxyethyl;
    • (c) Dialkylaminoalkyl-, speziell Di-niederalkylaminoalkylgruppen wie Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Diethylaminomethyl oder Diethylaminoethyl;
    • (d) Acetamidogruppen wie N,N-Dimethylaminocarbonylmethyl und N,N-(2-Hydroxyethyl)aminocarbonylmethyl;
    • (e) Lactongruppen wie Phthalidyl und Dimethoxyphthalidyl;
    • (f) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl; und
    • (g) (2-Methoxycarbonyl-E-but-2-en-yl)methyl.
  • Repräsentative Beispiele für pharmazeutisch akzeptable, in vivo hydrolysierbare Estergruppen für R10 schließen ein:
    (2-Methoxycarbonyl-E-but-2-en-yl)methyl, Isobutyryloxymethyl,
    2-Methoxyprop-2-ylcarbonyloxymethyl, Phenylcarbonyloxymethyl,
    4-Methoxyphenyl-carbonyloxymethyl, t-Butyloxycarbonyloxymethyl,
    Cyclohexyloxy-carbonyloxymethyl, 1-Methylcyclohexyloxycarbonyloxymethyl,
    N,N-Dimethylaminocarbonylmethyl und (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl.
  • Wenn hier verwendet, schließen der Begriff "Alkyl" und ähnliche Begriffe wie "Alkoxy" alle geradkettigen und verzweigten Isomere ein.
  • Es wird ersichtlich sein, dass in manchen Fällen Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Carboxygruppe als Substituent einschließen können. Solche Carboxygruppen können zur Bildung von Salzen, insbesondere pharmazeutisch akzeptablen Salzen, verwendet werden. Pharmazeutisch akzeptable Salze schließen diejenigen ein, die von Berge, Bighley und Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1–19, beschrieben werden. Bevorzugte Salze schließen Alkalimetallsalze, wie die Natrium- und Kaliumsalze, ein.
  • Verbindungen der Formel (I) sind Inhibitoren von Lp-PLA2, und als solche wird von ihnen erwartet, dass sie von Nutzen in der Behandlung von Atherosklerose und den anderen, an anderen Stellen genannten Krankheitszuständen sind. Man findet, dass solche Verbindungen als Inhibitoren von Lp-PLA2 in in-vitro-Assays wirken.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) schließen ein:
    1-(N-(1-Octyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-carboxymethyl-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on;
    1-(N-(1-Octyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(methylaminocarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on;
    1-(N-(1-Dodecyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(methylaminocarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on;
    1-(N-(1-Dodecyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(1-morpholinocarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on; und
    1-(N-(1-Dodecyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-carboxymethyl-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on und das Natriumsalz davon.
  • Da die erfindungsgemässen Verbindungen, insbesondere Verbindungen der Formel (I), zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen gedacht sind, wird es selbstverständlich sein, dass sie jeweils in im wesentlichen reiner Form bereitgestellt werden, zum Beispiel wenigstens 50% rein, besonders geeignet wenigstens 75% rein und bevorzugt wenigstens 95% rein (% auf einer Gew./Gew.-Basis). Unreine Zubereitungen der Verbindungen der Formel (I) können zur Herstellung der reineren Formen verwendet werden, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden. Obwohl die Reinheit intermediärer Verbindungen der vorliegenden Erfindung weniger kritisch ist, wird es leicht verständlich sein, dass die im wesentlichen reine Form wie für die Verbindungen der Formel (I) bevorzugt ist. Nach Möglichkeit werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt in kristalliner Form erhalten.
  • Wenn man einige Verbindungen dieser Erfindung kristallisieren läßt oder diese aus organischen Lösungsmitteln umkristallisiert werden, kann Kristallisationslösungsmittel im kristallinen Produkt vorhanden sein. Diese Erfindung schließt in ihrem Umfang solche Solvate ein. In ähnlicher Weise können einige der Verbindungen dieser Erfindung aus Lösungsmitteln kristallisiert oder umkristallisiert werden, die Wasser enthalten. In solchen Fällen kann Hydratwasser gebildet werden. Diese Erfindung schließt in ihrem Umfang stöchiometrische Hydrate sowie Verbindungen ein, die variable Mengen von Wasser enthalten und die durch Verfahren wie Lyophilisierung hergestellt werden können. Zusätzlich können unterschiedliche Kristallisationsbedingungen zur Bildung verschiedener polymorpher Formen kristalliner Produkte führen. Diese Erfindung schließt in ihrem Umfang alle polymorphen Formen der Verbindungen der Formel (I) ein.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren des Enzyms Lipoprotein-gebundene Phospholipase A2 (Lp-PLA2), und als solche wird von ihnen erwartet, dass sie von Nutzen in der Therapie sind, insbesondere in der Behandlung von Atherosklerose. In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung daher eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Therapie bereit.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind Inhibitoren der Lysophosphatidylcholinerzeugung durch Lp-PLA2 und können daher eine allgemeine Anwendung in jeder Störung aufweisen, die eine Endothel-Dysfunktion beinhaltet, zum Beispiel Atherosklerose, Diabetes, Hypertonie, Angina pectoris und nach Ischämie und Reperfusion. Zusätzlich können Verbindungen der Formel (I) eine allgemeine Anwendung in jeder Störung aufweisen, die Lipidperoxidation in Verbindung mit Enzymaktivität beinhaltet, zum Beispiel zusätzlich zu Zuständen wie Atherosklerose und Diabetes andere Zustände wie rheumatoide Arthritis, Schlaganfall, Entzündungszustände der Gehirns wie Alzheimer-Krankheit, Myokardinfarkt, Reperfusionsverletzung, Sepsis und akute und chronische Entzündung. Weitere solche Zustände schließen verschiedene neuropsychiatrische Störungen wie Schizophrenie ein (siehe Psychopharmacology Bulletin, 31, 159–165, 1995).
  • Weitere Anwendungen schließen jede Störung ein, die aktivierte Monozyten, Makrophagen oder Lymphozyten beinhaltet, da all diese Zelltypen Lp-PLA2 exprimieren. Beispiele solcher Störungen schließen Psoriasis ein.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Behandlung eines Krankheitszustands bereit, der mit Aktivität des Enzyms Lp-PLA2 verbunden ist, wobei das Verfahren das Behandeln eines bedürftigen Patienten mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines Inhibitors des Enzyms beinhaltet. Der Krankheitszustand kann mit der erhöhten Beteiligung von Monozyten, Makrophagen oder Lymphozyten verbunden sein; mit der Bildung von Lysophosphatidylcholin und oxidierten freien Fettsäuren; mit der Lipidperoxidation in Verbindung mit Lp-PLA2-Aktivität; oder mit Endothel-Dysfunktion.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls von Nutzen in der Behandlung der oben genannten Krankheitszustände in Kombination mit anti-hyperlipidämischen oder anti-atherosklerotischen oder anti-diabetischen oder anti-Rngina- oder entzündungshemmenden oder anti-Hypertoniemitteln sein. Beispiele für die obigen schließen Cholesterolsynthesehemmer wie Statine, Antioxidanzien wie Probucol, Insulinsensibilisatoren, Calciumkanalantagonisten und entzündungshemmende Arzneistoffe wie NSAIDs ein.
  • In der therapeutischen Verwendung werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gewöhnlich in einer pharmazeutischen Standardzusammensetzung verabreicht. Die vorliegende Erfindung stellt daher in einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen schließen diejenigen ein, die zur oralen oder parenteralen Verabreichung oder als Suppositorium angepaßt sind. Verbindungen der Formel (I), die bei oraler Abgabe wirksam sind, können als Flüssigkeiten, zum Beispiel Sirupe, Suspensionen oder Emulsionen, Tabletten, Kapseln und Lutschtabletten formuliert werden. Eine flüssige Formulierung wird allgemein aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes in (einem) geeigneten flüssigen Träger(n) bestehen, zum Beispiel Ethanol, Glycerin, nicht-wäßriges Lösungsmittel, zum Beispiel Polyethylenglycol, Öle oder Wasser mit einem Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Geschmacksstoff oder Farbstoff. Eine Zusammensetzung in Form einer Tablette kann unter Verwendung jedes geeigneten pharmazeutischen Trägers (oder mehrerer Träger) hergestellt werden, der routinemäßig zur Herstellung fester Formulierungen verwendet wird. Beispiele für solche Träger schließen Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Saccharose und Cellulose ein. Eine Zusammensetzung in Form einer Kapsel kann unter Verwendung routinemäßiger Verkapselungsverfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können Pellets, die den aktiven Bestandteil enthalten, unter Verwendung von Standardträgern hergestellt und dann in eine Hartgelatinekapsel gefüllt werden; alternativ kann eine Dispersion oder Suspension unter Verwendung beliebiger geeigneter pharmazeutischer Träger hergestellt werden, zum Beispiel mit wäßrigen Gummen, Cellulosen, Silicaten oder Ölen, und die Dispersion oder Suspension dann in eine Weichgelatinekapsel gefüllt werden. Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung der Formel (I) in einem sterilen wäßrigen Träger oder parenteral akzeptablen Öl, zum Beispiel Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Erdnußöl oder Sesamöl. Alternativ kann die Lösung lyophilisiert und dann mit einem geeigneten Lösungsmittel gerade vor der Verabreichung rekonstituiert werden. Eine typische Suppositorienformulierung umfasst eine Verbindung der Formel (I), die bei Verabreichung auf diesem Weg wirksam ist, mit einem Binde- und/oder Gleitmittel, wie polymeren Glycolen, Gelatinen oder Kakaobutter oder anderen niedrigschmelzenden pflanzlichen oder synthetischen Wachsen oder Fetten.
  • Bevorzugt ist die Zusammensetzung in Einheitsdosisform, wie eine Tablette oder Kapsel. Jede Dosierungseinheit zur oralen Verabreichung enthält bevorzugt 1 bis 500 mg (und zur parenteralen Verabreichung bevorzugt 0,1 bis 25 mg) einer Verbindung der Formel (I). Das tägliche Dosierungsschema für einen erwachsenen Patienten kann zum Beispiel eine orale Dosis zwischen 1 und 1.000 mg, bevorzugt zwischen 1 und 500 mg, oder eine intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis zwischen 0,1 und 100 mg, bevorzugt zwischen 0,1 und 25 mg der Verbindung der Formel (I) sein, wobei die Verbindung 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht wird. In geeigneter Weise werden die Verbindungen für einen Zeitraum der kontinuierlichen Therapie verabreicht werden, zum Beispiel für eine Woche oder mehr.
  • Verbindungen der Formel (2) können zweckmäßig durch ein Verfahren hergestellt werden, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00100001
    worin R2, R3, W, X und Y wie hier zuvor definiert sind;
    mit einem Alkylierungsmittel der Formel R1-CH2-L1, worin R1 wie zuvor definiert ist und L1 eine Abgangsgruppe wie Chlorid, Bromid, Iodid oder Mesylat ist, in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat; und danach, falls erforderlich, das gegenseitige Umwandeln von Gruppen in R1, z. B. COOR10 zu COOH durch Standardbedingungen (alkalische Hydrolyse, Hydrierung von Benzylester, etc.) oder COOH zu CONR11R12 durch Amidkupplung, umfasst.
  • Eine Verbindung der Formel (II) kann zweckmäßig durch O-Desalkylierung der entsprechenden Verbindung der Formel (III) hergestellt werden:
    Figure 00110001
    worin R20 C1-4-Alkyl, Arylmethyl oder Diarylmethyl ist und R2, R3, W, X und Y wie hier zuvor definiert sind. Typische Bedingungen schließen Behandlung mit Bortribromid oder b-Bromcatecholboran in Dichlormethan bei Temperaturen zwischen –20°C und Umgebungstemperatur; Hydrogenolyse von Benzyloxygruppen; und saure Spaltung von O-tBu ein.
  • Eine Verbindung der Formel (III) kann leicht in einer Reihe von Schritten aus einer Verbindung der Formel (IV) hergestellt werden:
    Figure 00110002
    worin R21 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist, zum Beispiel Methyl oder Ethyl, R22 Wasserstoff oder Methyl ist und R20 wie hier zuvor definiert ist;
    unter Verwendung allgemein fachbekannter Verfahren für die Thiouracilbildung, N-Alkylierung und Thioveretherung.
  • So kann zum Beispiel für eine Verbindung der Formel (III), worin W eine Bindung ist, eine Verbindung der Formel (IV), worin R21 Wasserstoff ist und R22 Methyl ist, mit Oxalylchlorid in einem trockenen Lösungsmittel wie Dichlorethan behandelt werden, um ein intermediäres Acylchlorid zu bilden, gefolgt von Behandlung mit Kaliumthiocyanat in Gegenwart eines Lösungsmittel wie Acetonitril und anschließende Behandlung mit einer Verbindung der Formel (V): R3WNH2 (V)worin W eine Bindung ist und R3 wie hier zuvor definiert ist; gefolgt von der Zugabe einer Base wie Natriumethoxid, um eine Thiouracilverbindung der Formel (VI) zu ergeben:
    Figure 00120001
    worin R3, R20 und W wie hier zuvor definiert sind. Die Verbindung der Formel (VI) kann dann mit einer Verbindung der Formel (VII) behandelt werden: R2YCH2L1 (VII)worin L1 und R2 wie hier zuvor definiert sind; um eine Verbindung der Formel (III) zu ergeben, worin X S ist.
  • In einem alternativen Ansatz kann eine Verbindung der Formel (IV), worin R21 C1-4-Alkyl ist, zum Beispiel Methyl, und R22 Methyl ist, mit Thioharnstoff behandelt werden, um ein Thiouracil der Formel (VIII) zu bilden:
    Figure 00120002
    worin R20 wie hier zuvor definiert ist. Dieses Thiouracil kann dann mit einer Verbindung der Formel (VII) wie hier zuvor beschrieben behandelt werden, um eine Verbindung der Formel (IX) zu ergeben:
    Figure 00120003
    worin R2, R20 und Y wie hier zuvor definiert sind und X S ist. Anschließende Reaktion mit einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X): R3WL1 (X) worin L1, R3 und W wie hier zuvor definiert sind; führt zu einer Verbindung der Formel (III), worin X S ist.
  • Verbindungen der Formel (IV) können leicht aus einem zweckmäßigen, leicht verfügbaren Pyrimidin-Ausgangsmaterial wie 2-Alkoxy-5-brompyrimidin unter Verwendung von allgemein fachbekannten Verfahren erhalten werden. Dieses Pyrimidin kann mit einem Acrylatester wie Ethyl- oder Methylacrylat unter Verwendung einer Heck-Reaktion gekuppelt werden und die Zwischenstufe dann der katalytischen Hydrierung unterworfen werden, um ein Propionsäureesterderivat zu ergeben. Dieses kann wiederum mit Methylformiat in Gegenwart einer starken Base wie Kalium-t-butoxid oder Natriumhydrid behandelt werden, um eine Verbindung der Formel (IV) zu ergeben, worin R22 Wasserstoff ist. Alkylierung, zum Beispiel Methylierung unter Verwendung von Dimethylsulfat, ergibt dann eine Verbindung der Formel (IV), worin R22 Alkyl ist. Eine Verbindung der Formel (IV), worin R21 Wasserstoff ist (d. h. die Carbonsäure), kann aus dem entsprechenden Ester durch Hydrolyse unter basischen Bedingungen, zum Beispiel mit wäßrigem Natriumhydroxid, erhalten werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin X Oist, können zweckmäßig aus entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin X S ist, durch deren Behandlung mit einer Verbindung der Formel (XI) hergestellt werden: R2YCH2OH (XI)worin R2 wie hier zuvor definiert ist.
  • Die vorliegende Erfindung wird jetzt durch die folgenden Beispiele erläutert:
  • Zwischenstufe 1 – N-(1-Dodecyl)-N-methylbromacetamid
    Figure 00130001
  • Zu einer Lösung aus N-Methyl-N-dodecylamin (2,5 ml) und Triethylamin (1,4 ml) in Dichlormethan (10 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung aus Bromacetylbromid (0,87 ml) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Das Kühlbad wurde nach 30 min entfernt und die Reaktion für 16 h bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet (K2CO3) und die Lösung durch Flashchromatographie (Kieselerde, Methanol-Dichlormethan) gereinigt.
  • Geeignete Fraktionen wurde vereinigt und zu einem blaßgelben Öl eingedampft, Ausbeute 1,53 g (48%).
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,8 (3H, t), 1,2 (18H, m), 1,5 (2H, m), 2,88 und 2,99 (3H, 2 × s), 3,27 (2H, m), 3,77 und 3,79 (2H, s); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 320, 322; C15H30BrNO erfordert 319, 321.
  • Zwischenstufe 2 – N-(1-Octyl)-N-methylbromacetamid
    Figure 00140001
  • Hergestellt analog zu Zwischenstufe 1 aus N-Methyl-N-octylamin.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,85–1,0 (3H, m), 1,1–1,4 (10H, m), 1,4–1,75 (2H, m), 2,95 und 3,07 (3H, 2 × s), 3,25–3,45 (2H, m), 3,85 und 3,86 (2H, s); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 264, 266; C15H30BrNO erfordert 319, 321.
  • Zwischenstufe 3 – Ethyl-3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)acrylat
    Figure 00140002
  • Eine Mischung aus 2-Methoxy-5-brompyrimidin (75,43 g, 0,399 mol), Ethylacrylat (47,5 ml, 0,439 mol), Palladium(II)-acetat (1,07 g, 0,0048 mol), Tri-o-tolylphosphin (2,92 g, 0,0096 mol) und Triethylamin (84 ml) wurde unter Rühren und unter Argon für 12 h auf 135°C erwärmt. Nach Abkühlen wurde die feste Masse in Wasser und Ethylacetat gelöst, filtriert und die wäßrige Phase abgetrennt und weiter mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Ether/Leichtbenzin verrieben (1 : 3, 350 ml), filtriert, gewaschen und getrocknet, Ausbeute 52,41 g (63%).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,33 (3H, t), 4,06 (3H, s), 4,28 (2H, q), 6,45 (1H, d), 7,58 (1H, d), 8,67 (2H, s); MS (APCI+) gefunden (M + H) = 209; C10H12N2O3 erfordert 208.
  • Zwischenstufe 4 – Ethyl-3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)propionat
    Figure 00140003
  • Eine Suspension aus Ethyl-3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)acrylat (52,4 g, 0,252 mol) in Ethanol (400 ml) und Triethylamin (50 ml) wurde mit 10 Palladium auf Kohlenstoff (3 g) behandelt und bei 50 psi für 1,75 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Hyflo abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, zweimal mit gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem Öl eingedampft, Ausbeute 41,2 g (78%).
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,23 (3H, t), 2,61 (2H, t), 2,87 (2H, t), 3,99 (3H, s), 4,13 (2H, q), 8,39 (2H, s); MS (APCI+) gefunden (M + H) = 211; C10H14N2O3 erfordert 210.
  • Zwischenstufe 5 – 2-(Methoxymethylen)-3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)propionsäure, gemischte Methyl/Ethylester
    Figure 00150001
  • Zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (0,83 g einer 60%igen Dispersion in Öl) in wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan (6 ml) wurde eine Lösung aus Methylformiat (1,54 ml) und Ethyl-3-(2-methoxypyrimid-5-yl)-propionat (3,5 g) in wasserfreiem 1,2-Dimethoxyethan (6 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit getropft, um die Reaktionstemperatur auf 25–30°C zu halten. Nach 1 h wurde Ether hinzugegeben und das ausgefallene Öl absetzen gelassen. Die Lösung wurde abdekantiert und mit frischem Ether ersetzt, und das Öl verfestigte sich langsam. Das feste 2-(Hydroxymethylen)-Derivat wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, Ausbeute 3,8 g. Eine 1,33 g-Portion wurde in Dimethylformamid (10 ml) zusammen mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,15 g) suspendiert, und eine Lösung aus Dimethylsulfat (0,48 ml) in Dimethylformamid (10 ml) wurde unter Rühren über 30 min hinzugetropft. Nach 16 h wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit Wasser behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, um das Produkt als Öl zu ergeben, Ausbeute 0,91 g.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,23 (3H, t), 3,46 (2H, s), 3,69 (3H, s, Methylester), 3,88 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,16 (2H, q), 7,39 (1H, s), 8,40 (2H, s).
    3 : 2-Verhältnis der Methyl : Ethylester. MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 253, 239 (Ethyl- und Methylester); C12H16N2O4 erfordert 252, C11H14N2O4 erfordert 238.
  • Zwischenstufe 6 – 2-(Methoxymethylen)-3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)propionsäure
    Figure 00160001
  • Eine Suspension der gemischten Ester der Zwischenstufe 5 (0,9 g) in 2 M wäßrigem Natriumhydroxid (3,6 ml) wurde bei Umgebungstemperatur für 16 h gerührt, um eine klare Lösung zu ergeben. Diese wurde mit Wasser verdünnt, mit Dichlormethan extrahiert und etwa zum halben Volumen eingedampft, dann auf pH 3–4 angesäuert (2 M Salzsäure), worauf das Produkt auskristallisierte. Der weiße Feststoff wurde filtriert, mit eiskaltem Wasser gewaschen und getrocknet, Ausbeute 0,46 g.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,43 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,99 (3H, s), 7,49 (1H, s), 8,42 (2H, s); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 225; C10H12N2O4 erfordert 224.
  • Zwischenstufe 7 – 5-(2-Methoxypyrimidin-5-ylmethyl)-2-thiouracil
    Figure 00160002
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von Kalium-t-butoxid (7,83 g, 0,07 mol) in wasserfreiem THF (60 ml) wurde unter Rühren und unter Argon über 1 h eine Lösung aus Ethyl-3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)propionat (5,87 g, 0,028 mol) und Methylformiat (3,6 ml, 0,059 mol) in wasserfreiem Ether (70 ml) getropft. Nach Rühren für 16 h wurden die Lösungsmittel verdampft, Thioharnstoff (4,25 g, 0,056 mol) und Propan-2-ol (80 ml) wurden hinzugegeben und die Mischung für 5 h refluxiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst, zweimal mit Ether extrahiert und mit Essigsäure auf pH 4,5 angesäuert. Der Feststoff, der ausfiel, wurde filtriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet, Ausbeute 5,57 g (80%).
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,47 (2H, s), 3,85 (3H, s), 7,43 (1H, s), 8,48 (2H, s), 12,25 (1H, br s), 12,46 (1H, br s); MS (APCI+) gefunden (M + H) = 251; C10H10N4O2S erfordert 250.
  • Zwischenstufe 8 – 1-(1-undecyl)-5-(2-ethoxypyrimidin-5-ylmethyl)-2-thiouracil
    Figure 00170001
  • Zu einer Aufschlämmung aus 2-(Methoxymethylen)-3-(2-methoxypyrimidin-5-yl)propionsäure (3,1 g) in trockenem Dichlorethan (50 ml) wurde Oxalylchlorid (2,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Weiteres Dichlorethan (50 ml) wurde hinzugegeben und im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril (50 ml) vermischt und trockenes Kaliumthiocyanat (2,0 g) hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Argon für 21 h gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Dimethylformamid vermischt und 1-Undecylamin (3,0 ml) unter Rühren hinzugegeben, gefolgt von Triethylamin (5 ml). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Argon für 20 h gerührt, und eine Lösung aus Natriumethoxid in Ethanol (3 M, 19 ml) wurde hinzugegeben. Die Reaktion wurde für 2 h auf 90°C erwärmt, abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, und Eisessig wurde auf pH 4,5 hinzugegeben. Der so gebildete Feststoff wurde filtriert, mit Ethanol (100 ml) im Vakuum eingedampft und im Vakuum getrocknet, um das gewünschte Produkt (5 g) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,75–0,95 (3H, m), 1,1–1,8 (21H, m), 3,49 (2H, s), 4,11 (2H, t), 4,31 (2H, q), 7,87 (1H, s), 8,47 (2H, s); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 419; C22H34N4O2S erfordert 418.
  • Zwischenstufe 9 – 1-(1-Undecyl)-5-(2-methoxypyrimid-5-ylmethyl)-2-thiouracil
    Figure 00170002
  • Hergestellt analog zu Zwischenstufe 8, außer Verwendung von Natriummethoxid anstelle von -ethoxid.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,8–0,95 (3H, t), 1,1–1,85 (18H, m), 3,59 (2H, s), 4,01 (3H, s), 4,11 (2H, t), 7,04 (1H, s), 8,43 (2H, s); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 405; C21H32N4O2S erfordert 404.
  • Zwischenstufe 10 – 1-(1-Undecyl)-2-(4-fluorbenzylthio)-5-(2-ethoxypyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00180001
  • Zu einer Mischung aus 1-Undecyl-5-(2-ethoxypyrimidin-5-ylmethyl)-2-thiouracil (5,0 g) und Diisopropylethylamin (2,1 ml) in trockenem Methylenchlorid (200 ml) wurde 4-Fluorbenzylbromid (1,5 ml) gegeben und die Mischung unter Argon bei Raumtemperatur für 20 h gerührt. Die Lösung wurde mit 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, und die organische Schicht wurde direkt auf eine Kieselgelsäule (200 g) gegeben. Elution mit Ethylacetat zu 5% Methanol in Ethylacetat ergab das gewünschte Produkt (2,7 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,8–0,95 (3H, m), 1,15–1,4 (16H, m), 1,43 (3H, t), 1,55–1,8 (2H, m), 3,68 (2H, s), 3,71 (2H, t), 4,41 (2H, q), 4,47 (2H, s), 6,86 (1H, s), 6,9–7,1 (2H, m), 7,3–7,45 (2H, m), 8,45 (2H, d); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 527; C29H39FN4O2S erfordert 526.
  • Zwischenstufe 11 – 2-(4-Fluorbenzylthio)-5-(2-methoxypyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00180002
  • Hergestellt analog zu Zwischenstufe 10 aus 5-(2-Methoxypyrimidin-5-ylmethyl)-2-thiouracil.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,55 (2H, s), 3,85 (3H, s), 4,36 (2H, s), 7,0–7,2 (2H, m), 7,35–7,5 (2H, m), 7,86 (1H, bs), 8,48 (2H, s), 12,81 (1H, b); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 359; C17H15FN4O2S erfordert 358.
  • Zwischenstufe 12 – 1-Methyl-2-(4-fluorbenzylthio)-5-(2-methoxypyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00190001
  • Zu einer Lösung aus Zwischenstufe 11 (10,2 g) und Diisopropylethylamin (6,0 ml) in trockenem Methylenchlorid (120 ml) wurde Iodmethan (1,7 ml) unter Argon und unter Rühren gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 48 h belassen, mit gesättigtem Ammoniumchlorid und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, und direkt auf eine Kieselgelsäule (200 g) gegeben. Elution mit 2% zu 10% Methanol in Ethylacetat ergab das gewünschte Produkt (2,5 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,47 (3H, s), 3,64 (2H, t), 3,99 (3H, s), 4,47 (2H, s), 6,88 (1H, s), 6,9–7,1 (2H, m), 7,3–7,5 (2H, m), 8,44 (2H, s); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 373; C18H17FN4O2S erfordert 372.
  • Zwischenstufe 13 – 1-(N-Methyl-N-(1-octyl)aminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzylthio)-5-(2-methoxypyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00190002
  • Hergestellt analog zu Zwischenstufe 12 unter Verwendung von N-(1-Octyl)-N-methylbromacetamid anstelle von Iodmethan.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,8–0,95 (3H, m), 1,1–1,7 (12H, m), 2,95 und 2,99 (3H, 2 × s), 3,21 und 3,36 (2H, 2xt), 3,66 (2H, s), 3,99 (3H, s), 4,48 (2H, s), 4,51 und 4,55 (2H, d), 6,80 (1H, s), 6,9–7,1 (2H, m), 7,3–7,45 (2H, m), 8,45 (2H, s); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 542; C28H36FN5O3S erfordert 541.
  • Zwischenstufe 14 – 1-(N-Methyl-N-(1-dodecyl)aminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzylthio)-5-(2-methoxypyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00200001
  • Eine Mischung aus N-Dodecyl-N-methylbromacetamid (1,53 g), 2-(4-Fluorbenzylthio)-5-(2-methoxypyrimidin-5-ylmethyl)pyrimid-4-on (1,71 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,92 ml) in Dichlormethan (7 ml) wurde bei Umgebungstemperatur für 16 h gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid gewaschen und dann durch Flashchromatographie (feine Kieselerde, Methanol-Ethylacetat) gereinigt, um das Produkt als Feststoff zu ergeben, Ausbeute 0,82 g (29%).
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,85 (3H, t), 1,2 (18H, m), 1,5 (2H, m), 2,92 und 2,95 (3H, 2 × s), 3,17 und 3,33 (2H, 2 × m), 3,63 (2H, s), 3,96 (3H, s), 4,45 (2H, s), 4,49 und 4,52 (2H, 2 × s), 6,79 (1H, s), 6,95 (2H, m), 7,30 (2H, m), 8,42 (2H, s); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 598; C32H44FN5O3S erfordert 597.
  • Zwischenstufe 15 – 1-(1-Undecyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(2-methoxypyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00200002
  • Hergestellt analog zu Zwischenstufe 10 aus 1-Undecyl-5-(2-methoxypyrimidin-5-ylmethyl)-2-thiouracil.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,88 (3H, t), 1,25 (16H, m), 1,68 (2H, m), 3,64 (2H, s), 3,71 (2H, t), 4,00 (3H, s), 4,47 (2H, s), 6,87 (1H, s), 7,00 (2H, m), 7,36 (2H, m), 8,46 (2H, s); MS (APCI+) gefunden (M + H) = 513; C28H37N4O2S erfordert 512.
  • Zwischenstufe 16 – 1-(1-Undecyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00210001
  • Zu einer Lösung aus Zwischenstufe 15 (0,2 g) in trockenem Methylenchlorid (4 ml) bei 4°C wurde Bortribromid (1 M in Methylenchlorid, 2 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Argon für 24 h gerührt und in eine Mischung aus Eis (50 ml) und 0,880 Ammoniak (15 ml) unter Rühren gegossen. Extraktion mit 5% Methanol in Methylenchlorid schloß sich Filtration durch Kieselgur und Trocknen der organischen Schicht über Natriumsulfat an. Entfernung des Lösungsmittel im Vakuum ergab das gewünschte Material als grauen Feststoff (0,15 g). Das gleiche Material konnte aus Zwischenstufe 10 durch ein identisches Verfahren hergestellt werden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,8–0,95 (3H, m), 1,1–1,4 (16H, m), 1,6–1,85 (2H, m), 3,49 (2H, s), 3,79 (2H, t), 4,45 (2H, s), 6,9–7,1 (2H, m), 7,2–7,45 (3H, m), 8,32 (2H, s); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 499; C27H35FN4O2S erfordert 498.
  • Zwischenstufe 17 – 1-(N-Methyl-N-(1-octyl)aminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00210002
  • Hergestellt analog zu Zwischenstufe 16 aus 1-(N-Methyl-N-(1-octyl)aminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzylthio)-5-(2-methoxypyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on, außer dass die Reaktion bei 5°C (Eisbad) für 4–6 h durchgeführt wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,8–0,95 (3H, m), 1,05–1,65 (12, m), 2,81 und 2,94 (3H, 2 × s), 3,15–3,4 (4H, m), 4,39 (2H, s), 4,83 und 4,85 (2H, 2 × d), 7,05–7,2 (2H, m), 7,35–7,55 (3H, m), 7,95–8,35 (2H, b); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 526; C27H35FN4O2S erfordert 525.
  • Zwischenstufe 18 – 1-Methyl-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00220001
  • Zu einer Lösung aus Zwischenstufe 12 (5 g) in trockenem Methylenchlorid wurde eine Lösung aus Bortribromid (1 M) in Dichlormethan (50 ml) bei 5°C unter Argon und unter Rühren gegeben. Nach 0,5 h ließ man die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte bei Raumtemperatur für 72 h. Die Mischung wurde in eine Mischung aus Eis (50 ml) und 0,880 Ammoniak (50 ml) abdekantiert. Der im Kolben zurückbleibende Feststoff wurde mit etwas der wäßrigen Mischung und 10% Methanol in Methylenchlorid behandelt. Die gesamte Mischung wurde durch Kieselgur filtriert, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde auf ein Viertel des Volumens im Vakuum reduziert und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um das gewünschte Produkt (2,2 g) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,30 (2H, s), 3,47 (3H, s), 4,41 (2H, s), 7,05–7,25 (2H, m), 7,4–7,55 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,85–8,3 (2H, b); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 359; C17H15FN4O2S erfordert 358.
  • Beispiel 1 – 1-(1-Undecyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(ethoxycarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00220002
  • Zu einer Lösung aus Zwischenstufe 16 (0,64 g) in trockenem Dimethylformamid (15 ml) wurden Ethylbromacetat (0,15 ml) und Kaliumcarbonat (0,38 g) gegeben. Die Mischung wurde für 3 h unter Argon und unter Rühren auf 70°C erwärmt. Das Dimethylformamid wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen wäßrigem Ammoniumchlorid (30 ml) und Methylenchlorid aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit weiterem Methylenchlorid gewaschen, und die vereinigten organischen Schichten wurden direkt auf eine SepPak-Kartusche (SiO2, 10 g) gegeben und mit 0–15% Methanol in Ethylacetat eluiert. Dies ergab das gewünschte Produkt als Gummi (0,63 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,8–0,95 (3H, m), 1,15–1,4 (19H, m), 1,65–1,85 (2H, m), 3,47 (2H, s), 3,7 (2H, t), 4,25 (2H, q), 4,46 (2H, s), 4,61 (2H, s), 6,9–7,1 (2H, m), 7,12 (1H, s), 7,3–7,45 (2H, m), 7,87 (1H, bd), 8,5 (1H, bd); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 585; C31H41FN4O4S erfordert 584.
  • Beispiel 2 – 1-(1-Undecyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(carboxymethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00230001
  • Eine Lösung aus Natriumhydroxid (0,023 g) in Wasser (1,25 ml) wurde zu einer Lösung aus 1-Undecyl-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(carbethoxymethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)-pyrimidin-4-on (0,33 g) in Dioxan (5 ml) unter Argon gegeben. Nach 16 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum fast zur Trockene entfernt und der Rückstand in Wasser (30 ml) gelöst. Ansäuerung auf pH 1 mit 2 M Salzsäure ergab einen Feststoff, der filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde, um das gewünschte Produkt (0,14 g) als weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,8–0,95 (3H, m), 1,1–1,4 (16H, m), 1,55–1,8 (2H, m), 3,38 (2H, s), 3,81 (2H, t), 4,42 (2H, s), 4,62 (2H, s), 7,05–7,2 (2H, m), 7,4–7,55 (2H, m), 7,80 (1H, s), 8,22 (1H, bd), 8,65 (1H, bd).
  • Beispiel 3 – 1-(1-Undecyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(dimethylaminocarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00230002
  • Eine Mischung aus 1-Undecyl-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(carboxymethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on, Dimethylaminhydrochlorid (0,02 g), Diisopropylethylamin (0,045 ml), Hydroxybenzotriazol (0,005 g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,045 g) in trockenem Methylenchlorid wurde zusammen für 24 h gerührt und mit 3% Methanol in Methylenchlorid und 5% wäßrigem Kaliumcarbonat verdünnt. Die organische Schicht wurde direkt auf eine SepPak-Kartusche (SiO2, 10 g) gegeben und mit 0–20% Methanol in Ethylacetat eluiert, um das gewünschte Produkt (0,085 g) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,8–0,95 (3H, m), 1,15–1,4 (16H, m), 1,6–1,85 (2H, m), 2,98 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,49 (2H, s), 3,77 (2H, t), 4,46 (2H, s), 4,74 (2H, s), 6,9–7,1 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,3–7,45 (2H, m), 7,78 (1H, bd), 8,49 (1H, bd); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 584; C31H42FN5O3S erfordert 583.
  • Beispiel 4 – 1-Methyl-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(ethoxycarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00240001
  • Hergestellt analog zu Beispiel 1.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,30 (3H, t), 3,48 (2H, s), 3,54 (3H, s), 4,22 (2H, q), 4,45 (2H, s), 4,61 (2H, s), 6,9–7,1 (2H, m), 7,3–7,5 (3H, m), 7,91 (1H, d), 8,6 (1H, d); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 445; C21H21FN4O4S erfordert 444.
  • Beispiel 5 – 1-Methyl-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(carboxymethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00240002
  • Hergestellt analog zu Beispiel 2.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,34 (2H, s), 3,48 (3H, t), 4,42 (2H, s), 4,55 (2H, s), 7,05–7,2 (2H, m), 7,4–7,6 (2H, m), 7,70 (1H, s), 8,01 (1H, bd), 8,58 (1H, bd).
  • Beispiel 6 – 1-Methyl-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(1-octylaminocarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00250001
  • Hergestellt analog zu Beispiel 3.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,8–0,95 (3H, t), 1,2–1,55 (12H, m), 3,05–3,2 (2H, m), 3,39 (2H, s), 3,52 (3H, s), 4,44 (2H, s), 4,47 (2H, s), 6,95–7,15 (2H, m), 7,4–7,55 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,95 (1H, d), 8,56 (1H, d); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 528; C27H34FN5O3S erfordert 527.
  • Beispiel 7 – 1-Methyl-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(N-benzyl-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00250002
  • Hergestellt analog zu Beispiel 3.
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,00 und 3,04 (3H, 2 × s), 3,5 (3H, s + 2H, s), 4,47 (2H, s), 4,55–4,9 (2H, s), 6,9–7,1 (2H, m), 7,15–7,55 (8H, m), 7,75–7,9 (1H, m), 8,45–8,6 (1H, m).
  • Beispiel 8 – 1-Methyl-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(N-(1-dodecyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00250003
  • Hergestellt analog zu Beispiel 3.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,8–0,95 (3H, m), 1,1–1,75 (20H, m), 2,97 und 3,09 (3H, 2 × s), 3,35 (2H, t), 3,49 (2H, s), 3,52 (3H, s), 4,47 (2H, s), 4,72 (2H, s), 6,9–7,1 (2H, m), 7,23 (1H, s), 7,3–7,5 (2H, m), 7,77 (1H, bd), 8,48 (1H, bd); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 598; C32H44FN5O3S erfordert 597.
  • Beispiel 9 – 1-Methyl-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00260001
  • Hergestellt analog zu Beispiel 3.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,98 und 3,17 (3H, 2 × s), 3,34 und 3,38 (3H, 2 × s), 3,4–3,7 (9H, s), 4,47 (2H, s), 4,75 und 4,81 (2H, 2 × s), 6,9–7,1 (2H, m), 7,18 und 7,20 (1H, 2 × s), 7,3–7,5 (2H, m), 7,7–7,85 (1H, m), 8,49 (1H, bd); MS (APCI+) gefunden (M + 23) = 510; C23H26FN5O4S erfordert 487.
  • Beispiel 10 – 1-Methyl-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(N-(naphth-1-ylmethyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00260002
  • Hergestellt analog zu Beispiel 3.
    1H-NMR (CDCl3) δ 2,99 und 3,12 (3H, 2 × s), 3,35–3,6 (5H, m), 4,46 und 4,47 (2H, 2 × s), 4,67 und 4,79 (2H, 2 × s), 5,07 und 5,17 (2H, 2 × s), 6,9–7,1 (2H, m), 7,1–7,7 (7H, m), 7,7–8,05 (4H, m), 8,45–8,6 (1H, m); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 570; C31H28FN5O3S erfordert 569.
  • Beispiel 11 – 1-Methyl-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(4-hydroxy-4-benzylpiperidin-1-ylcarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00270001
  • Hergestellt analog zu Beispiel 3.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,25–1,65 (4H, m), 2,71 (2H, s), 2,94 (1H, bt), 3,55–3,7 (1H, m), 3,95–4,1 (1H, m), 4,41 (3H, s), 4,65–4,85 (2H, m), 7,05–7,35 (7H, m), 7,4–7,6 (2H, m), 7,71 (1H, s), 7,87 (1H, d), 8,54 (1H, d); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 590; C31H32FN5O4S erfordert 589.
  • Beispiel 12 – 1-Methyl-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(N-(1-octyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00270002
  • Hergestellt analog zu Beispiel 3.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,8–0,95 (3H, m), 1,10–1,65 (12H, m), 2,95 und 3,09 (3H, 2 × s), 3,35 (2H, t), 3,49 (2H, s), 3,52 (3H, s), 4,47 (2H, s), 4,74 (2H, s), 6,9–7,1 (2H, m), 7,19 (1H, s), 7,3–7,5 (2H, m), 7,75 (1H, m), 8,48 (1H, m); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 542; C28H36FN5O3S erfordert 541.
  • Beispiel 13 – 1-(N-(1-Octyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-ethoxycarbonylmethyl-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00270003
  • Hergestellt analog zu Beispiel 1.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,8–1,0 (3H, m), 1,15–1,75 (15H, m), 2,94 und 3,00 (3H, 2 × s), 3,23 und 3,35 (2H, 2xt), 3,47 (2H, s), 4,22 (2H, q), 4,46 (2H, s), 4,57 (2H, s), 4,73 und 4,75 (2H, 2 × s), 6,9–7,1 (2H, m), 7,35–7,45 (3H, m), 7,87 (1H, m), 8,44 (1H, m); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 614; C31H40FN5O5S erfordert 613.
  • Beispiel 14 – 1-(N-(1-Octyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-carboxymethyl-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00280001
  • Hergestellt analog zu Beispiel 2, außer dass die Ansäuerung mit 10%igem wäßrigen NaHSO4 auf pH 3 durchgeführt wurde und das Rohprodukt nach Filtration aus Acetonitril umkristallisiert wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,8–0,95 (3H, m), 1,1–1,65 (12H, m), 2,82 und 2,95 (3H, 2 × s), 4,40 (2H, s), 4,56 (2H, s), 4,84 und 4,85 (2H, 2 × s), 7,05–7,2 (2H, m), 7,35–7,50 (2H, m), 7,54 und 7,58 (1H, 2 × s), 8,04 (1H, d), 8,55 (1H, d); MS (APCI–) gefunden (M – 1) = 584; C29H36FN5O5S erfordert 585.
  • Beispiel 15 – 1-(N-(1-Dodecyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-ethoxycarbonylmethyl-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00280002
  • Zu einer gerührten Lösung aus Zwischenstufe 14 (2,17 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde unter Eiskühlung eine 1 M Lösung aus Bortribromid (21,8 ml) so hinzugetropft, dass die Temperatur zwischen 5–10°C blieb. Nach 4 h wurde das Kühlbad entfernt und das Rühren für 1,5 h fortgesetzt. Die Mischung wurde auf Eis und 0,880 Ammoniak unter Rühren gegossen, mit weiterem Dichlormethan verdünnt, geschüttelt und die Phasen langsam trennen gelassen. Die wäßrige Phase wurde weiter mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (feine Kieselerde, Methanol-Ethylacetat) gereinigt, um 0,9 g Material zu ergeben, das in trockenem Dimethylformamid (15 ml) gelöst und mit Ethylbromacetat (0,17 ml) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,43 g) (Ölbad 70°C) unter Rühren für 2 h erwärmt wurde. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit Wasser behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), eingedampft und durch Flashchromatographie (feine Kieselerde, Methanol-Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben, Ausbeute 0,52 g.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,88 (3H, t), 1,25 (21H, m), 1,45–1,75 (2H, m), 2,95, 3,00 (3H, 2 × s), 3,20–3,43 (2H, m), 3,48 (2H, s), 4,23 (2H, q), 4,47 (2H, s), 4,99 (2H, s), 4,66 (2H, m), 7,02 (2H, m), 7,15 und 7,18 (1H, e × s), 7,37 (2H, m), 7,84 (1H, m), 8,47 (1H, m); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 670; C35H48FN5O5S erfordert 669.
  • Beispiel 16 – 1-(N-(1-Dodecyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-carboxymethyl-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00290001
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1-(N-(1-Dodecyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-ethoxycarbonylmethyl-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin4-on in 1,4-Dioxan (8 ml) wurde 0,5 M Natriumhydroxid (1,56 ml) gegeben. Nach 1 h wurde Wasser (3 ml) hinzugegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde die Mischung mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert und mit wäßrigem Natriumbisulfat auf pH 3 angesäuert. Der Feststoff, der ausfiel, wurde filtriert, mit Wasser und Ether gewaschen, kurz mit Aceton erwärmt und erneut filtriert, um das Produkt als weißen Feststoff zu ergeben, Ausbeute 0,28 g.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,85 (3H, t), 1,22 (18H, m), 1,35–1,61 (2H, m), 2,78, 2,95 (3H, 2 × s), 3,20–3,35 (2H, m), 3,58 (2H, s), 4,40 (2H, s), 4,55 (2H, s), 4,83 (2H, m), 7,10 (2H, m), 7,44 (2H, m), 7,54 und 7,57 (1H, 2 × s), 8,03 (1H, m), 8,54 (1H, m), 13,10 (1H, br·s); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 642; C33H44FN5O5S erfordert 641.
  • Beispiel 17 – 1-(N-(1-Octyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(methylaminocarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00300001
  • Hergestellt analog zu Beispiel 3.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,8–0,95 (3H, t), 1,1–1,8 (12H, m), 2,73 (3H, bs), 2,93 und 3,00 (3H, 2 × s), 3,15–3,7 (4H, s), 4,68 (2H, bs), 4,79 (2H, bd), 6,85–7,1 (2H, m), 7,2–7,5 (3H, m), 7,71 (1H, m), 8,63 (1H, bs), 8,82 (1H, bs); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 599; C30H39FN6O4S erfordert 598.
  • Beispiel 18 – 1-(N-(1-Dodecyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(methylaminocarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00300002
  • Hergestellt analog zu Beispiel 3.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,8–0,95 (3H, m), 1,05–1,7 (20H, m), 2,60 und 2,62 (3H, 2 × s), 2,81 und 2,95 (3H, 2 × s), 3,2–3,55 (4H, m), 4,39 (2H, s), 4,45 (2H, s), 4,84 (2H, bd), 7,05–7,2 (2H, m), 7,35–7,6 (3H, m), 7,98 (1H, d), 8,1–8,25 (1H, m), 8,51 (1H, d); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 655; C34H47FN6O4S erfordert 654.
  • Beispiel 19 – 1-(N-(1-Dodecyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(1-morpholinocarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on
    Figure 00310001
  • Hergestellt analog zu Beispiel 3.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,8–0,95 (3H, m), 1,05–1,75 (20H, m), 2,6–3,9 (15H, m), 4,45 (2H, bs), 4,55–4,9 (4H, m), 6,85–7,05 (2H, m), 7,1–7,4 (3H, m), 7,87 (1H, bs), 8,47 (1H, s); MS (APCI+) gefunden (M + 1) = 711; C37H51FN6O5S erfordert 710.
  • Beispiel 20 – 1-(N-(1-Dodecyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-carboxymethyl-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on – Natriumsalz
    Figure 00310002
  • Die Säure aus Beispiel 16 (4,91 g) wurde zu einer Lösung/Suspension aus Natriumbicarbonat (0,64 g) in Wasser (60 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5 min und bei 50°C für 5 min gerührt. Nach Ultraschallbehandlung für 8 min bei Raumtemperatur wurde weiteres Wasser (100 ml) hinzugegeben und das nicht aufgelöste Material aufgebrochen. Die Mischung wurde erwärmt und für weitere 5 min bei 50°C gerührt und für weitere 8 min bei Raumtemperatur mit Ultraschall behandelt. Etwaiger verbleibender Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das klare Filtrat wurde für 16 h gefriergetrocknet, um das Natriumsalz zu ergeben.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ 0,85 (3H, t), 1,1–1,65 (20H, m), 2,81 und 2,94 (3H, 2 × s), 3,2–3,4 (4H, m), 4,09 (2H, s), 4,40 (2H, s), 4,84 und 4,85 (2H, 2 × s), 7,05–7,2 (2H, m), 7,4–7,55 (3H, m), 7,87 (1H, m), 8,38 (2H, m); MS (ES) gefunden (M + 1) (freie Säure) = 642; C33H44FN5O4S erfordert 642.
  • Biologische Daten
  • 1. Durchmusterung auf Lp-PLA2-Hemmung
  • Enzymaktivität wurde bestimmt durch Messung der Umsatzgeschwindigkeit des künstlichen Substrats (A) bei 37°C in 50 mM HEPES-Puffer (N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure), der 150 mM NaCl enthielt, pH 7,4.
  • Figure 00320001
  • Untersuchungen wurden in Titerplatten mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Rekombinantes Lp-PLA2 wurde zur Homogenität aus mit Baculovirus infizierten Sf9-Zellen unter Verwendung einer Zinkkomplexierungssäule, Sepharose Blau-Affinitätschromatographie und einer Anionenaustauschersäule gereinigt. Im Anschluß an Reinigung und Ultrafiltration wurde das Enzym mit 6 mg/ml bei 4°C gelagert. Testplatten mit Verbindung oder Träger plus Puffer wurden unter Verwendung eines automatisierten Roboters auf ein Volumen von 170 μl aufgestellt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 20 μl von 10 × Substrat (A) zum Erhalt einer Substratendkonzentration von 20 μM und 10 μl verdünntem Enzym auf letztlich 0,2 nM Lp-PLA2 gestartet.
  • Die Reaktion wurde bei 405 nm und 37°C für 20 Minuten unter Verwendung eines Plattenlesers mit automatischem Vermischen verfolgt. Die Reaktionsgeschwindigkeit wurde als Geschwindigkeit der Extinktionsveränderung gemessen.
  • Ergebnisse
  • Die in den Beispielen 1 bis 19 beschriebenen Verbindungen wurden wie oben getestet und hatten IC50-Werte im Bereich von 0,0004 bis 3,2 μM.

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00330001
    worin: R1 COOH oder ein Salz davon, COOR10, CONR11R12 CN oder CH2OH ist; R2 Phenyl ist, das gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy und Halogen; R3 C1-20-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-5-alkyl oder C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Hydroxy, C1-10-Alkoxy, COOH oder einem Salz davon, COOC1-15-Alkyl, CONR17R18, NR17R18, NR17COR18, NR19 oder einem aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystem wie für R2 definiert, oder R3 ein aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem wie zuvor für R2 definiert ist; R10 C1-4 ist; R11 und R12, die gleich oder verschieden sein können, jeweils aus Wasserstoff, C1-12-Alkyl, CH2R13, CHR14CO2H oder einem Salz davon ausgewählt sind oder R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und der gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl-CO, Aryl oder Aralkyl; R13 COOH oder ein Salz davon, COOR10, CONR11R12, CN oder CH2OH ist; R14 eine Aminosäure-Seitenkette wie CH2OH aus Serin ist; R15 und R16 unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl sind, z. B. Methyl oder Ethyl; R17 und R18 unabhängig Wasserstoff, C1-15-Alkyl, z. B. Methyl oder Ethyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl oder Aryl-C1-10-alkyl sind, z. B. Benzyl; R19 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das es gebunden ist, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bildet, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und der gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, C1-4-Alkyl, Aryl, z. B. Phenyl, oder Aralkyl, z. B. Benzyl; W SO2 oder eine Bindung ist; X O oder S ist; und Y eine Gruppe der Formel -A1-A2-A3- ist, worin A1 und A3 jeweils eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe darstellen, wobei die Alkylengruppe(n) insgesamt 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält (enthalten), und A2 eine Bindung oder O, S, SO, SO2, CO, C=CH2, CONH, NHCO, CR15R16 (H=CH oder C≡C darstellt, mit der Massgabe, dass A3 wenigstens zwei Kohlenstoffatome enthält, die die A2-Gruppe und die CH2-Gruppe in Formel (I) verbinden, wenn A2 O, S, SO, SO2 oder CONH ist.
  2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin X S ist.
  3. Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin Y eine Bindung ist.
  4. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin W eine Bindung ist.
  5. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R2 ein mit Halogen substituierter Phenylring ist.
  6. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R2 ein mit 4-Fluor substituierter Phenylring ist.
  7. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R3 C1-20-Alkyl oder R17R18NHCOCH2- ist, worin R17 und R18 jeweils unabhängig C1-15-Alkyl sind.
  8. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R1 z. B. ein Natriumsalz, ein Ethylester, ein N-Alkyl- oder Di-N-alkylamid oder ein Amid, in dem das N einen Teil eines heterocyclischen Rings bildet, ist.
  9. Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, ausgewählt aus: 1-(1-Undecyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(ethoxycarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on; 1-(1-Undecyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(carboxymethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on; 1-(1-Undecyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(dimethylaminocarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on; 1-Methyl-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(ethoxycarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on; 1-Methyl-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(carboxymethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on; 1-Methyl-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(1-octylaminocarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on; 1-Methyl-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(N-benzyl-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on; 1-Methyl-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(N-(1-dodecyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on; 1-Methyl-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(N-(2-methoxyethyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on; 1-Methyl-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(4-hydroxy-4-benzylpiperidin-1-ylcarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on; 1-Methyl-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(N-(1-octyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on; 1-(N-(1-Octyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-ethoxycarbonylmethyl-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on; 1-(N-(1-Octyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-carboxymethyl-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on; 1-(N-(1-Dodecyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-ethoxycarbonylmethyl-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on; 1-(N-(1-Dodecyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-carboxymethyl-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on; 1-(N-(1-Octyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(methylaminocarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on; 1-(N-(1-Dodecyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(methylaminocarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on; 1-(N-(1-Dodecyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-(1-morpholinocarbonylmethyl)-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on; und 1-(N-(1-Dodecyl)-N-methylaminocarbonylmethyl)-2-(4-fluorbenzyl)thio-5-(1-carboxymethyl-2-oxopyrimid-5-ylmethyl)pyrimidin-4-on-Natriumsalz.
  10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00360001
    worin R2, R3, W, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind; mit einem Alkylierungsmittel der Formel R1-CH2-L1, worin R1 wie zuvor definiert ist und L1 eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod oder Mesylat ist, in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat; und danach, falls erforderlich, das gegenseitige Umwandeln von Gruppen in R1, z. B. COOR10 zu COOH durch Standardbedingungen oder COOH zu CONR11R12 durch Amidkupplung, umfasst.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  12. Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert zur Verwendung in der Therapie.
  13. Verbindung der Formel (I) gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung in der Behandlung von Atherosklerose.
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