DE69908330T2

DE69908330T2 - 5-heteroaryl-substituierte indole

Info

Publication number: DE69908330T2
Application number: DE69908330T
Authority: DE
Inventors: Kristian Jens PERREGAARD; Kim Andersen; Thomas Balle
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 1998-03-09
Filing date: 1999-03-09
Publication date: 2004-02-12
Anticipated expiration: 2019-03-10
Also published as: EP1068198B1; EP1068198A1; ES2199553T3; ATE241615T1; US6602889B1; AU2713399A; ZA991893B; PT1068198E; AR016184A1; WO1999046259A1; JP2002506069A; DE69908330D1; DK1068198T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 5-Heteroaryl-substituierte Indole mit hoher Affinität für α₁-Adrenozeptoren. Gemäß ihrer Aktivität an α₁-Adrenozeptoren werden die Verbindungen der Erfindung als nützlich zur Behandlung von Krankheiten oder Störungen betrachtet, die auf α₁-Adrenozeptor-Antagonisten ansprechen. Da die Verbindungen selektive α₁-Adrenozeptorliganden sind, können sie ferner besonders nützlich als PET- oder SPELT-Liganden sein.
Hintergrund
US-PS 4 710 500 offenbart allgemein gegebenenfalls 5-substituierte Indol-Derivate mit der allgemeinen Formel:
Die Verbindungen können in Position 5 mit einem Substituenten substituiert sein, der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Niederalkylthio, CF₃, Niederalkylsulfonyl, Amino, Niederalkylamino und Niederdialkylamino ausgewählt ist. Die Verbindungen sollen wirksame und lang andauernde Dopamin-Antagonisten und entsprechend nützlich zur Behandlung von Psychosen sein und sollen zusätzlich starke 5-HT-Antagonisten, was Wirkung in der Behandlung von negativen Symptomen von Schizophrenie und Depression indiziert, und nützlich zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen sein.
Die Verwendung von Sertindol mit der Formel:
als Antipsychotikum wird spezifisch in EP-A2-0 392 959 beansprucht.
Es wurde ebenfalls gezeigt, daß dieser Typ von Verbindungen nützlich zur Behandlung einer Reihe anderer Störungen ist, einschließlich Angststörung (WO 92/00070), kognitiver Störungen (WO 92/15303), Sucht (WO 92/15302) und Hypertonie (WO 92/15301).
WO 92/15301 offenbart Verbindungen mit Affinität für den α₁-Adrenozeptor. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den darin offenbarten Verbindungen dadurch, daß sie in Position 5 mit einem aromatischen heterocyclischen Ring substituiert sind.
Die in WO 92/15301 offenbarten Verbindungen sind nicht selektiv für den α₁-Adrenozeptor.
Das Interesse in der Entwicklung von α₁-Adrenozeptor-Antagonisten hat sich primär auf Therapeutika zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH) und kardiovaskulären Krankheiten gerichtet (Hieble et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, 3657). Prazosin ist der Prototyp eines α₁-Adrenozeptor-Antagonisten, der sehr wirksame periphere Wirkungen hat. Prazosin hat ebenfalls in einigen Tierversuchen Wirkungen im zentralen Nervensystem gezeigt, obwohl von Prazosin angenommen wird, daß es eine schlechte ZNS-Penetration besitzt. Bis jetzt wurde kein selektiver α₁-Adrenozeptor-Antagonist mit guter ZNS-Penetration für das menschliche Gehirn beschrieben.
Es gibt Hinweise, die anzeigen, daß die Blockade der α₁-Adrenozeptor-Nervenleitung vorteilhaft in der Behandlung von Schizophrenie sein könnte. Die meisten klassischen Antipsychotika einschließlich Clozapin binden wirksam an α₁-Adrenozeptoren, die mit [³H]-Prazosin oder [³H]-WB-4104 markiert sind. Einige Untersuchungen scheinen eine zentrale Rolle der α₁-Komponente für das atypische Profil von Clozapin anzuzeigen (Baldessarini et al., Br. J. Psychiatry, 1992, 160, 12–16 und Prinssen et al., Eur. J. Pharmacol. 1994, 262, 167–170). Ferner wurde gefunden, daß die wiederholte kombinierte Verabreichung von Prazosin und Haloperidol die Wirkung von Haloperidol auf das Auslösen von Dopamin-Neuronen in nigrostriären Bereichen reduziert, was vermuten läßt, daß die Kombination als antipsychotische Behandlung ohne Hervorrufung extrapyramidaler Nebenwirkungen (EPS) wirksam sein würde (Chiodo et al., J. Neurosci. 1985, 3, 2539–2544).
Es wurde ebenfalls vorgeschlagen, daß zentral wirkende α₁-Adrenozeptor-Antagonisten antimanische Wirkungen haben werden, während entsprechende Agonisten vorteilhaft für die Behandlung von Depression wären (Lipinsky et al., Life Sciences, 1987, 40, 1947–1963).
Markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden als wertvolle PET- (Positronen-Emissionstomographie) Liganden und SPECT-Liganden aufgrund ihrer Selektivität für α₁-Adrenozeptoren betrachtet.
Schließlich ist es allgemein anerkannt, daß α₁-Adrenozeptor-Antagonisten, die peripher wirken, nützlich zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie, Hypertonie und Pulsarrythmien und zur Reduktion von Augeninnendruck sind.
WO 92/13856 offenbart bestimmte 1-Aryl-3-(4-piperidyl)indol-Derivate, die eine α-Adrenorezeptor-antagonistische Aktivität besitzen.
Die Erfindung
Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung 5-substituierte Indol-Derivate mit der allgemeinen Formel:
worin Het ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring ist, der wenigstens ein Stickstoffatom als Ringglied enthält und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio und Hydroxy ausgewählt sind;
n 0 oder 1 ist;
G N, C oder CH ist; wobei die gestrichelte Linie eine Bindung bedeutet, wenn G C ist, und die gestrichelte Linie keine Bindung bedeutet, wenn G CH oder N ist;
Ar Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und Cyano, oder Ar 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 2-Imidazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist;
R², R³, R⁴ und R⁵ unabhängig aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino, C_1-6-Alkylamino und C_1-6-Dialkylamino ausgewählt sind;
R⁶ Wasserstoff, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyl oder C_2-6-Alkenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Hydroxy-Gruppen, wobei jede vorhandene Hydroxy-Gruppe gegebenenfalls mit einer aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis einschließlich 24 Kohlenstoffatomen verestert ist, oder R⁶ eine Gruppe der Formel (II) oder (III) ist:
worin m eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist;
W O oder S ist;
U N oder CH ist;
z -(CH₂)_p- ist, wobei p 2 oder 3 ist, oder Z -CH=CH- oder 1,2-Phenylen ist, gegebenenfalls substituiert mit Halogen oder Trifluormethyl, oder Z -COCH₂- oder -CSCH₂- ist;
V O, S, CH₂ oder NR⁹ ist, worin R⁹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_2-6-Alkenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Hydroxy-Gruppen, oder eine C_3-8-Cycloalkyl- oder C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl-Gruppe;
X N, C oder CH ist; Y N, C oder CH ist; mit der Maßgabe, daß wenigstens eines aus X und Y N ist; und R⁷ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die wenigstens eine Verbindung der Formel (I) wie oben definiert oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon und gegebenenfalls einen zweiten pharmazeutischen aktiven Bestandteil in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln umfaßt.
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie oben definiert oder eines Säureadditionssalzes davon und gegebenenfalls eines zweiten pharmazeutisch aktiven Bestandteils zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung einer Störung oder Krankheit, die auf einen Antagonismus des α₁-Adrenozeptors anspricht.
Krankheiten oder Störungen, die auf einen Antagonismus von α₁-Adrenozeptoren ansprechen, schließen Psychose, Manie, gutartige Prostatahyperplasie, Hypertonie, Pulsarrhythmien und Reduktion des Augeninnendrucks ein.
In noch einem andere Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie oben definiert und gegebenenfalls eines zweiten Mittels mit antipsychotischer Aktivität zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psychose.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Störung oder Krankheit, die auf einen Antagonismus von α₁-Adrenozeptoren in einem Säugetier anspricht, umfassend das Verabreichen einer Verbindung der Formel (I) wie oben definiert und gegebenenfalls eines zweiten pharmazeutisch aktiven Bestandteils an das Säugetier.
In noch einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Psychose in einem Säugetier, umfassend das Verabreichen einer Verbindung der Formel (I) wie oben definiert und gegebenenfalls eines zweiten Mittels mit antipsychotischer Aktivität an das Säugetier.
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) und deren Verwendung in verschiedenen biologischen Tests und PET- oder SPECT-Untersuchungen.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Wenn hier Halogen verwendet wird, bezeichnet es Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Begriff C_1-6-Alkyl bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich Gruppen wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl und 2-Methyl-1-propyl.
In ähnlicher Weise bezeichnet C_2-6-Alkenyl Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Doppelbindung einschließen, einschließlich Gruppen wie Ethenyl, Propenyl und Butenyl.
Die Begriffe C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino etc. bezeichnen solche Gruppen, in denen C_1-6-Alkyl wie oben definiert ist.
Der Begriff C_3-8-Cycloalkyl bezeichnet einen monocyclischen oder bicyclischen Carbocyclus mit 3 bis 8 C-Atomen, einschließlich solcher Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, etc.
Ein 5-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring, der wenigstens ein Stickstoffatom als Ringelement enthält, schließt ein, aber ist nicht beschränkt auf heterocyclische Ringe, die aus Pyrrol-l-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl, Imidazol-1-yl, Imidazol-2-yl, Imidazol-4-yl, Pyrazol-1-yl, Pyrazol-3-yl, Pyrazol-4-yl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,3-Triazol-2-yl, 1,2,3-Triazoly-4-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 1,2,4-Triazol-5-yl, Tetrazol-1-yl, Tetrazol-2-yl, Tetrazol-5-yl, Oxazol-2-yl, Oxazol-4-yl, Oxazol-5-yl, Isoxazol-3-yl, Isoxazol-4-yl, Isoxazol-5-yl, Thiazol-2-yl, Thiazol-4-yl, Thiazol-5-yl, Isothiazol-3-yl, Isothiazol-4-yl, Isothiazol-5-yl, 1,2,3-Oxadiazol-4-yl, 1,2,3-Oxadiazol-5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-y1, 1,3,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4-yl, 1,2,3-Thiadiazol-5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 1,3,4-Thiadiazol-5-yl, 1,2,5-Oxadiazol-3-yl, 1,2,5-Thiadiazol-3-yl, Oxatriazol-4-yl und Thiatriazol-4-yl ausgewählt sind.
Ein 6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring, der wenigstens ein Stickstoffatom als Ringelement enthält, schließt ein, aber ist nicht beschränkt auf Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyridazin-3-yl, Pyridazin-4-yl, Pyrazin-2-yl, 1,2,3-Triazin-4-yl, 1,2,3-Triazin-5-yl, 1,2,4-Triazin-3-yl, 1,2,4-Triazin-5-yl, 1,2,4-Triazin-6-yl, 1,3,5-Triazin-2-yl und 1,2,4,5-Tetrazin-3-yl.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Erfindung sind pharmazeutisch akzeptable Salze, die mit nicht-toxischen Säuren gebildet werden. Exemplarisch für solche organischen Salze sind diejenigen mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure; Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glycolsäure, p-Aminobenzosäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure sowie die 8-Halogenthiophylline, z. B. 8-Bromtheophyllin. Exemplarisch für solche anorganischen Salze sind diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
Die Selektivität der Verbindungen der Erfindung für den α₁-Adrenozeptor macht sie besonders nützlich zur Entwicklung von markierten Liganden, die nützlich in verschiedenen biologischen Tests und in PET- und SPECT-Untersuchungen sind.
Die Verbindungen können durch Umsetzen der unmarkierten Vorstufenmoleküle mit [¹¹C]-Methyliodid, [¹¹C]-Methyltriflat oder anderen [¹¹C]-markierten Reagenzien, die aus [¹¹C]-Kohlendioxid abgeleitet werden, markiert werden. Die Verbindungen können ebenfalls mit ¹⁸F oder ¹²³I markiert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß den nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellt werden:

a) Umsetzen eines Indol-Derivats der folgenden Formel:
worin R², R², R³, R⁴, R⁵, Ar, Het und n wie oben definiert sind, mit einem 4-Piperidinon der Formel:
worin R⁶ wie oben definiert ist, A eine Oxo-Gruppe oder eine Kette -O-(CH₂)_q-O- ist, worin q 2 oder 3 ist;
b) Reduzieren der Tetrahydropyridin-Doppelbindung in einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Ar, Het und n wie oben definiert sind;
c) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, G, die gestrichelte Linie, Het und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel: Ar-Hal worin Ar wie oben definiert ist und "Hal" Halogen ist, in Gegenwart eines Metallkatalysators,
d) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, R⁴, R⁵, G, die gestrichelte Linie, Ar, Het und n wie oben definiert sind, mit R⁹-L, worin R⁹ C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyl oder C_2-6-Alkenyl ist und L Halogen, Mesylat oder Tosylat ist, oder mit einem Epoxid der Formel:
worin R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist;
e) Reduzieren der Carbonyl-Gruppe einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, R⁴, R⁵, G, die gestrichelte Linie, Ar, Het und n wie oben definiert sind und R⁸ C_3-8-Cycloalkyl, C_1-5-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_1-5-Alkyl ist;
f) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, R⁴, Ar, Het und n wie oben definiert sind, mit einem Piperazin der Formel:
worin R⁶ wie oben definiert ist;
g) Reduzieren einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, R⁴, R⁶, Ar, Het und n wie oben definiert sind, mit einem geeigneten Reduktionsmittel;
h) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, R⁴, R⁵, G, die gestrichelte Linie, Ar, Het und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung mit der Formel L¹-R⁶, worin R⁶ eine Gruppe der Formel (II) oder (III) wie oben definiert ist und L¹ Chlor, Brom, Iod, Mesylat oder Tosylat ist;
i) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, G, die gestrichelte Linie, Ar und n wie oben definiert sind, mit Azid;
j) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, R⁴, R⁵, G, die gestrichelte Linie, Het, Ar, m und n wie oben definiert sind, mit Azid;
k) Alkylieren der Gruppe Het und/oder der Gruppe der Formel (III) in einer Verbindung der Formel (I) mit einem Alkylierungsmittel wie C_1-6-Alkyl-L¹, worin L¹ wie oben definiert ist;
l) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, G, die gestrichelte Linie und Ar wie oben definiert sind, mit Azidotrimethylsilan;
m) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI):
worin R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, G, die gestrichelte Linie und Ar wie oben definiert sind und M ZnBr, MgBr, B(OH)₂ oder Sn(Niederalkyl)₃ ist, mit einer Verbindung der Formel Het-V, worin V Br oder I ist und Het wie oben definiert ist; oder
n) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVII):
worin R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, G, die gestrichelte Linie, Ar und V wie oben definiert sind, mit Het-M, worin Het und M wie oben definiert sind.

Verfahren zur Herstellung der in den obigen Verfahrenen verwendeten Ausgangsstoffe werden in US-PS 4 710 500 , WO 92/00070 und in Perregaard et al., J. Med. Chem. 1992 (35), 1092–1101 beschrieben oder können analog zu den hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Ausgangsstoffe der Formel (IV) können durch Arylierung der entsprechenden 1-unsubstituierten Derivate gemäß den in Perregaard et al., J. Med. Chem. 1992 (35), 1092–1101 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die als Ausgangsstoff für diese Herstellungen verwendeten 1-unsubstituierten Derivate können durch Kupplungsreaktionen wie nachfolgend umrissen hergestellt werden.
Ausgangsstoffe der Formel (IV), worin n gleich 0 ist, können ebenfalls aus den entsprechenden 5-Bromindolen mittels Kupplungsreaktionen, wie mit der Stille-, Suzuki- oder Negishi-Reaktion, mit Heteroarylstannanen, Boronsäuren bzw. Zinkhalogeniden unter Verwendung geeigneten Katalysatoren in Analogie zu Literaturverfahren hergestellt werden (Yang et al., Synth. Commun. 1992, (22), 1757–1762; Pearce et al., Synth. Commun. 1992, (22), 1627–1643; Hudkins et al., J. Org. Chem , 1995, (60), 6218–6220, Areadi et al., Synlett, 1990, 47–48; Heterocycles, 1990 (30), 645).
Alternativ können die Ausgangsstoffe der Formel (IV), in denen n gleich 0 ist, aus den entsprechenden 5-Indolylstannanen, Boronsäuren oder Zinkhalogeniden mittels Kupplungsreaktionen, wie mit der Stille-, Suzuki- bzw. Negishi-Reaktion, mit Heteroarylhalogeniden der Formel Het-Hal unter Verwendung geeigneter Katalysatoren in Analogie zu Literaturverfahren hergestellt werden (Yang et al. Heterocycles 1992 (34), 1395–1398, J. Heterocyclic Chem. 1991 (28), 411).
Ausgangsstoffe, in denen die Gruppe Het Tetrazol-5-yl ist, können durch Umsetzen des entsprechenden 5-Cyanoindols mit Azid hergestellt werden (Wentrup et al., J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 3705–6).
Ausgangsstoffe, in denen die Gruppe Het-(CH₂)_n- Tetrazol-5-ylmethyl ist, können gleichsam aus dem entsprechenden Indol, das eine 5-Cyanomethyl-Gruppe enthält, durch Reaktion mit Azid hergestellt werden. Die 5-Cyanomethylindole können durch Hydrolyse des entsprechenden 5-Cyanoindols, Reduktion der erhaltenen Carbonsäure-Funktion zu Hydroxymethyl, Reaktion mit Methansulfonylchlorid zur Bildung der entsprechenden 5-Chlormethylindole, gefolgt von Reaktion mit einem Cyanid zur Bildung des 5-Cyanomethylindols hergestellt werden.
Ausgangsstoffe der Formel (XV) können durch Reaktion der entsprechenden 5-Bromindol-Verbindung mit (Trimethylsilyl)acetylen hergestellt werden.
In Verfahren a) wird die Reaktion unter stark sauren Bedingungen unter erhöhter Temperatur durchgeführt. Trifluoressigsäure oder HCl in Ethanol sind bevorzugt als saure Katalysatoren. In Verfahren b) wird die Reduktion bevorzugt bei niedrigen Wasserstoffdrücken (3 atm) in Gegenwart von Platin oder Palladium auf Aktivkohle durchgeführt.
In Verfahren c) wird die Arylierung bevorzugt bei ca. 160–210°C in aprotischen polaren Lösungsmitteln, wie z. B. N-Methyl-2-pyrrolidinon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, mit K₂CO₃ als Base und Kupfer als Katalysator durchgeführt.
In Verfahren e) wird die Reduktion bevorzugt mit LiAlH₄ in THF oder Diethylether oder mit Diboran in THF durchgeführt.
Verfahren f) ist ein zweistufiges Verfahren, in dem Verbindung (X) zuerst in Gegenwart eines anorganischen Salzes, wie z. B. LiCl oder MgCl₂, in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. Diglyme, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder N-Methyl-2-pyrrolidon, bei erhöhten Temperaturen (120–150°C) decarboxyliert wird. Schließlich wird das entsprechende Piperazin hinzugegeben und die Temperatur auf ca. 200°c erhöht und dort gehalten, bis das entsprechende Indoxyl gemäß DC-Analyse verschwunden ist. Die Verbindungen der Formel (X) werden zweckmäßig gemäß den Verfahren hergestellt, die von P. C. Unangst und M. E. Carethers angegeben werden, J. Heterocyclic Chem., 1984, 21, 709.
In Verfahren g) wird zweckmäßig Diboran in THF als Reduktionsmittel verwendet. Die Verbindungen der Formel (XI) werden aus den entsprechenden N-substituierten Isatinen hergestellt.
Die Verbindungen der Formel (XVI) können aus den entsprechenden 5-Halogen-substituierten Indolen hergestellt werden.
Im folgenden wird die Erfindung ferner durch Beispiele erläutert, die jedoch nicht als Beschränkung aufgefaßt werden dürfen.
Experimenteller Abschnitt
Alle Reaktion wurden unter einem positiven Stickstoffdruck durchgeführt. Schmelzpunkte wurden an einer Büchi SMP-20-Vorrichtung bestimmt und sind unkorrigiert. Massenspektren wurden auf einem Quattro MS-MS-System von VG Biotech, Fisons Instruments erhalten. Das MS-MS-System war mit einem modularen HPLC-System HP 1050 verbunden. Ein Volumen von 20–50 μl der Probe (10 μg/ml), gelöst in einer Mischung aus 1% Essigsäure in Acetonitril/Wasser 1 : 1, wurde über den Autosampler mit einem Fluß von 30 μl/min in die Elektrospray-Quelle eingeführt. Spektren wurden mit zwei Standardeinstellungen von Betriebsbedingungen erhalten. Eine Einstellung zum Erhalt der Molekulargewichtsinformation (MH+) (21 eV) und die andere Einstellung zur Induzierung von Fragmentierungsmustern (70 eV). Der Hintergrund wurde subtrahiert. Die relativen Intensitäten der Ionen werden aus dem Fragmentierungsmuster erhalten. Wenn keine Intensität für das Molekülion (MH+) angegeben wird, war dieses Ion nur unter der ersten Einstellung der Betriebsbedingungen vorhanden. ¹H-NMR-Spektren wurden von allen neuen Verbindungen bei 250 MHz auf einem Bruker AC 250 oder bei 500 MHz auf einem Bruker Avance DRX500-Instrument aufgezeichnet. Deuteriertes Chloroform (99,8% D) oder Dimethylsulfoxid (99,9% D) wurden als Lösungsmittel verwendet. TMS wurde als interner Referenzstandard verwendet. Chemische Verschiebungswerte werden in ppm ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen werden für die Multiplizität der NMR-Signale verwendet: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qui = Quintett, H = Heptett, dd = Dublett von Dubletts, dt = Dublett von Tripletts, dq = Dublett von Quartetts, tt = Triplett von Tripletts, m = Multiplett. Sauren Protonen entsprechende NMR-Signale werden allgemein ausgelassen. Der Wassergehalt in kristallinen Verbindungen wurde durch Karl-Fischer-Titration bestimmt. Standard-Aufarbeitungsverfahren bezeichnen die Extraktion mit dem angegebenen organischen Lösungsmittel aus angemessenen wäßrigen Lösungen, Trocknen der vereinigten organischen Extrakte (wasserfreies MgSO₄ oder Na₂SO₄), Filtern und Verdampfen des Lösungsmittel im Vakuum. Für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel vom Typ Kieselgel 60, 230–400 mesh ASTM verwendet.
THF wurde frisch über Natrium/Benzophenon und DMF destilliert und anschließend getrocknet und über 4 Å Molekularsieben gelagert. Frische Lösungen von n-BuLi (1,6 M in Hexan) wurden durchgehend verwendet. Präpa rative HPLC wurde unter Verwendung von Kromasil 60 Å/13 μm Kieselgel (1 kg) durchgeführt.
Beispiel 1
5-Tetrazol-5-yl-1H-indol (1a)
Eine Mischung aus 5-Cyano-1H-indol (88 g), Triethylaminhydrochlorid (225 g) und Natriumazid (150 g) wurde in 1,2-Dimethoxyethan (DME) für 48 Stunden auf die Rückflußtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (500 ml) und Wasser (500 ml) gelöst. Der pH wurde durch Zugabe von konzentrierter wäßriger NaOH-Lösung auf 10 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, und der pH wurde durch Zugabe von Essigsäure auf 4 eingestellt. Die ausgefällte kristalline Titelverbindung (1a) wurde abfiltriert und anschließend im Vakuum getrocknet. Ausbeute 82 g, Smp. 205°C.
Beispiel 2
2-(1-Methyltetrazol-5-yl)-1H-indol (2a) und 5-(2-Methyltetrazol-5-yl)-1H-indol (2b)
Zu einer Lösung aus 5-(Tetrazol-5-yl)-1H-indol (1a) (95 g) in trockenem Dimethylformamid (DMF) (900 ml) wurde Kalium-t-butoxid-Pulver (60 g) vorsichtig bei 20–25°C hinzugegeben. Nach Abkühlen auf 5°C wurde eine Lösung von Iodmethan (145 ml) in DMF hinzugetropft. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur langsam erwärmen gelassen und anschließend über Nacht gerührt. Die Mischung wurde gemäß dem obigen allgemeinen Verfahren durch Extraktion mit Diethylether aufgearbeitet. Die resultierende Mischung der 1- und 2-methylsubstituierten Tetrazole wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel getrennt (eluiert mit einer 1 : 1-Mischung aus Heptan und Ethylacetat). Ausbeute 15 g der Titelverbindung (2a), Smp. 177–180°C. Ausbeute 60 g der Titelverbindung (2b), Smp. 149–150°C.
Beispiel 3
5-(2-Methyltetrazol-5-yl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol (3a)
Eine Lösung aus 5-(2-Methyltetrazol-5-yl)-1H-indol (2b) (40 g), Piperidin-4-on-hydrat-hydrochlorid (80 g) und Kaliumhydroxid (48 g) in Ethanol (1000 ml) wurde für 16 Stunden im Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das ausgefällte Material abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Das verbleibende kristalline Produkt wurde im Vakuum bei 80°C getrocknet, wobei 41 g der rohen Titelverbindung (3a) zurückblieben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 4
1-[2-[4-[5-(2-Methyltetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon (4a)
Eine Mischung aus 5-(2-Methyltetrazol-5-yl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol (3a) (20 g), 1-(2-Chlorethyl)imidazolidin-2-on (12,5 g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (12,5 g) und Kaliumiodid (5 g) wurde in Methylisobutylketon (MIBK) (600 ml) für 16 Stunden im Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde heiß filtriert. Das so isolierte kristalline Material wurde mit heißem Methanol (600 ml) gewaschen, gefolgt von Waschen mit Wasser (600 ml). Die verbleibende kristalline Titelverbindung (4a) wurde im Vakuum getrocknet. Ausbeute 20 g, Smp. 249–252°C.
Beispiel 5
1-[2-[4-[5-(2-Methyltetrazol-5-yl)-1-(4-pyridyl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (5a)
4-Brompyridinhydrochlorid (4 × 2 g) wurde während einer Stunde zu einer Mischung aus 1-(2-[4-[5-(2-Methyltetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (4a) (5 g), Kaliumcarbonat (9 g), Kupferpulver (1 g), Kupferiodid (0,3 g), Zinkoxid (0,3 g) und N-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP) (75 ml) bei 140–150°C gegeben. Das Erwärmen wurde für zusätzliche 4 Stunden fortgesetzt. Nach Abkühlen wurde Ethylacetat (500 ml) hinzugegeben. Anorganische Salze wurden abfiltriert. Wasser wurde hinzugegeben und die organische Phase gemäß dem obigen Standardverfahren aufgearbeitet. Das verbleibende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, eluiert mit einer 50 : 50 : 4-Mischung aus Ethylacetat, Ethanol und Triethylamin. Ausbeute 0,7 g der Titelverbindung (5a). Smp. 177–178°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,55–2,65 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,20–3,30 (m, 6H), 3,40 (t, 2H), 4,45 (s, 3H), 6,25 (s, 1H), 6,30 (breit t, 1H), 7,75 (dd, 2H), 7,90–8,00 (m, 3H), 8,60 (s, 1H), 8,75 (d, 2H).
MS m/z (%): 236 (MH₂++), 272 (9%), 245 (17%), 142 (65%), 113 (100%).
Beispiel 6
1-[2-[4-[5-(2-Methyltetrazol-5-yl)-1-(4-pyridyl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (6a)
Zu einer Lösung aus 1-[2-[4-[5-(2-Methyltetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (4a) (9 g) in Eisessig (180 ml) wurde PtO₂ gegeben, und die Mischung wurde in einer Parr-Vorrichtung über Nacht bei 3 atm hydriert. Der Katalysator wurde ab filtriert, und Essigsäure wurde durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Wasser (200 ml) und Dichlormethan (200 ml) wurden hinzugegeben. Verdünntes wäßriges Ammoniak wurde zur Einstellung des pH auf 11 hinzugegeben. Ausgefällte kristalline Verbindung wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 5 g von 1-[2-[4-[5-(2-Methyltetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon. Ferner wurden 4 g der Piperidino-Verbindung durch Aufarbeiten der organischen Phase isoliert. Die vereinigten Fraktionen wurde ohne weitere Reinigung verwendet. 4-Brompyridinhydrochlorid (5 × 3 g) wurde während einer Stunde zu einer Mischung aus dem so isolierten 1-[2-[4-[5-(2-Methyltetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (9 g), Kaliumcarbonat (20 g), Kupferpulver (2 g), Kupferiodid (2 g), Zinkoxid (0,6 g) und NMP (150 ml) bei 140–150°C gegeben. Weitere Reaktion und Aufarbeitung wie oben in Beispiel 5 lieferte 0,7 g der Titelverbindung (6a), Smp. 204–206°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,70–1,85 (m, 2H), 1,95–2,05 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,40–2,50 (m, 2H), 2,90(tt, 1H), 3,00–3,10 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 4H), 3,40–3,50 (m, 2H), 4,45 (s, 3H), 6,20 (s, 1H), 7,20–7,30 (m, 3H), 7,95 (s, 2H), 8,35(s, 1H), 8,70 (d, 2H).
MS m/z (%): 472 (MH+, 6%), 113 (100%).
Beispiel 7
1-(2-[4-[5-(Tetrazol-5-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (7a)
Eine Suspension aus 1-[2-(4-[5-Cyano-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (7 g), hergestellt gemäß dem Verfahren in Perregaard et al., J. Med. Chem. 1992 (35), 1092–1101, Triethylaminhydrochlorid (7,5 g) und Natriumazid (4,2 g) in DME (100 ml) wurde für 16 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden Wasser (500 ml), Triethylamin (5 ml) und Ethylacetat (500 ml) hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die organischen Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das verbleibende viskose Öl wurde mit Methanol gerührt, und Feststoffe wurden abfiltriert. Methanol wurde verdampft, und das verbleibende kristalline Produkt wurde nacheinander mit Aceton und Wasser gewaschen. Das Hydrochloridsalz der Titelverbindung (7a) fiel aus Ethanol durch Zugabe von HCl-Gas aus. Das kristalline Produkt wurde mit Wasser gerührt und schließlich abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 1,3 g, Smp. 193–197°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,20–2,40 (m, 4H), 3,20–3,80 (m, 13H), 6,60 (s, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,60–7,70 (m, 4H), 7,95 (d, 1H), 8,75 (s, 1H).
MS m/z (%): 475 (MH+, 29), 113(100%).
Beispiel 8
1-(4-Fluorphenyl)-5-tetrazol-5-yl-1H-indol (8a)
Eine Suspension aus 5-Cyano-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol (20 g) (hergestellt gemäß dem Verfahren in Perregaard et a1., J. Med. Chem. 1992 (35), 1092–1101), Triethylaminhydrochlorid (35 g) und Natriumazid (20 g) in DME (250 ml) wurde für 16 Stunden im Rückfluß gekocht. Anorganische Salze wurden abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende feste Material wurden in Ethylacetat (500 ml) und Wasser (500 ml) gelöst, und Eisessig wurde hinzugegeben. Die organische Phase wurde gemäß dem obigen allgemeinen Verfahren aufgearbeitet, wodurch 19 g der kristallinen Titelverbindung (8a) erhalten wurden, Smp. 224–225°C (gewaschen mit Diethylether).
Beispiel 9
1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)-1H-indol (9a)
Zu einer Lösung aus 1-(4-Fluorphenyl)-5-tetrazol-5-yl-1H-indol (8a) (19 g) in NMP (200 ml) wurde vorsichtig Kalium-t-butoxid (8,5 g) bei 10°C gegeben, gefolgt von zutropfen von Iodmethan (22 g) über 20 Minuten. Man ließ die Mischung Raumtemperatur erreichen und rührte für weitere 2 Stunden. Rohre Titelverbindung wurde gemäß dem obigen allgemeinen Verfahren aufgearbeitet. Reinigung wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel durchgeführt. Ausbeute 15 g, Smp. 131–133°C.
Das folgende Derivat wurde entsprechend hergestellt:
5-(2-Ethyltetrazol-5-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol (9b) (Öl):
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,70 (t, 3H), 4,65 (q, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,20 (t, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,40–7,55 (m, 3H), 8,00 (breit d, 1H), 8,50 (breit s, 1H).
Beispiel 10
1-(4-Fluorphenyl)-5-hydroxymethyl-1H-indol (10a)
Eine Lösung aus 5-Cyano-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol (43,2 g) (hergestellt wie von Perregaard et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 1092–1101 beschrieben) und Kaliumhydroxid (43,1 g) in 90%igem wäßrigem Ethanol (500 ml) wurde für 5 Tage im Rückfluß gekocht. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft, und Wasser (300 ml) wurde hinzugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die ausgefällte 1-(4-Fluorphenyl)-1H-indol-5-carbonsäure (33,5 g) wurde durch Filtration aufgefangen und im Vakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung verwendet:
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 6,85 (d, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (dd, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,80 (breit d, 1H), 8,10 (breit s, 1H).
Eine Lösung der rohen 1-(4-Fluorphenyl)-1H-indol-5-carbonsäure in Tetrahydrofuran (700 ml) wurde vorsichtig zu einer Mischung aus Lithiumaluminiumhydrid (9,8 g) in Tetrahydrofuran (400 ml) bei 0°C gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 2 h im Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf 0°C wurden Wasser (10 ml), 14%iges wäßriges Natriumhydroxid (10 ml) und Wasser (10 ml) hinzugegeben. Filtration unter Verwendung von Celite und Verdampfen der Lösungsmittel lieferte die kristalline Titelverbindung (10a) (27 g): Smp. 69–70°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,85–1,95 (breit s, 1H), 4,75 (s, 2H), 6,65(d, 1H), 7,15–7,25 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,35–7,45 (m, 3H), 7,65 (breit s, 1H).
Beispiel 11
1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol (11a) und 1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol (11b)
Zu einer Lösung aus 1-(4-Fluorphenyl)-5-hydroxymethyl-1H-indol (10a) (21,5 g) und Triethylamin (21,5 ml) in Dichlormethan wurde eine Lösung aus Methansulfonylchlorid (15,3 g) in Dichlormethan bei 0–5°C gegeben. Nach Rühren bei 0–5°C für 2 h wurde Wasser (600 ml) hinzugegeben, die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und die Lösungsmittel verdampft, was 5-Chlormethyl-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol als Öl lieferte (27,5 g). Eine Lösung des rohen Chlormethyl-Derivats in Dimethylsulfoxid wurde zu einer Lösung aus Natriumcyanid in Dimethylsulfoxid bei 80°C gegeben. Nach Erwärmen der Reaktionsmischung für weitere 40 Minuten auf 80°C wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (900 ml) versetzt. Die resultierende Mischung wurde mit Diethylether (2 × 1,5 l) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 1,5 l) gewaschen. Trocknen der vereinigten organischen Phasen (Na₂SO₄), Verdampfen der Lösungsmittel und Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Heptan 1 : 3) lieferte reines 5-Cyanomethyl-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol als Öl (8,2 g):
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,80 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,05–7,25 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,35–7,45 (m, 3H), 7,60 (breit s, 1H).
Eine Lösung aus der Cyanomethyl-Verbindung, Natriumazid, Triethylaminhydrochlorid in 1,2-Dimethoxyethan wurde für 2 Tage im Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung filtriert, und die flüchtigen Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft. Wasser (100 ml) und Eisessig (15 ml) wurden hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum ergab 1-(4-Fluorphenyl)-5-(tetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol als Ö1, das etwas restliche Essigsäure enthielt (14 g). Eine Lösung des rohen Tetrazols in NMP (200 ml) wurde mit Eis gekühlt, und Kalium-tert-butoxid (6,4 g) wurde vorsichtig über 20 Minuten bei 10–20°C hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf 0°C gekühlt und mit Iodmethan (7 ml) versetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 2 h wurde Wasser (200 ml) hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 × 200 ml) und Kochsalzlösung (2 × 250 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und die flüchtigen Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Die resultierende Mischung aus 1- und 2-Methyl-substituierten Tetrazolen wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Heptan 1 : 2) getrennt. Eindampfen der am schnellsten eluierenden Fraktionen im Vakuum lieferte reines 1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol (11a) als Öl (3,7 g):
¹H-NMR (CDCl₃): δ 4,25 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,30–7,45 (m, 3H), 7,60 (breit s, 1H).
Eindampfen der am langsamsten eluierenden Fraktionen im Vakuum lieferte reines 1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyltetrazol-5-yl)methyl-1H-indol (11b) als Öl (1,5 g):
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,80 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,00 (breit d, 1H), 7,15 (t, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,30–7,40 (m, 3H), 7,45 (breit s, 1H).
Beispiel 12
3-(1-t-Butyloxycarbonyl-4-piperidyl)-5-cyano-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol (12a)
Zu einer Lösung aus 5-Cyano-1-(4-fluorphenyl)-3-(4-piperidyl)-1H-indol (hergestellt gemäß den Verfahren in Perregaard et al., J. Med. Chem. 1992 (35), 1092–1101) (70 g) und Triethylamin (50 ml) in Dichlormethan (600 ml) wurde eine Lösung aus Di-t-butyldicarbonat (45 g) in Dichlormethan (200 ml) während 30 Minuten bei 25°C getropft. Nach Rühren für eine weitere Stunde wurde Wasser (1000 ml) hinzugegeben, und die organische Phase wurde anschließend gemäß dem obigen allgemeinen Verfahren aufgearbeitet, was 64 g der Titelverbindung (12a) als viskoses Öl lieferte, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 13
3-(1-t-Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-1-(4-fluorphenyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)-1H-indol (13a)
Unter Befolgen des Verfahrens in Beispiel 8 wurde das Cyano-Derivat (12a) zum entsprechenden 5-[1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-t-Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl)-5-(5-tetrazolyl)-1H-indol umgewandelt, das gemäß dem Verfahren in Beispiel 9 methyliert wurde, um die Titelverbindung (13a) zu ergeben.
Beispiel 14
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinonhydrochlorid (14a)
Verbindung (13a) (2,0 g) wurde in Trifluoressigsäure (25 ml) gelöst, und die Lösung wurde für 15 Minuten gerührt. Trifluoressigsäure wurde im Vakuum verdampft, und weiterer Überschuß wurde durch zweimaliges Verdampfen mit MIBK weggespült. Das verbleibende viskose Öl wurde in MIBK (25 ml) gelöst, und 1-(2-Chlorethyl)imidazolidin-2-on (0,9 g), Kaliumcarbonat (1,5 g) und Kaliumiodid (0,2 g) wurden hinzugegeben. Die Mischung wurde für 6 Stunden refluxiert. Anorganische Salze wurden abfiltriert und MIBK verdampft. Die reine Titelverbindung (14a) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel isoliert (eluiert mit einer 80 : 20 : 4-Mischung aus Ethylacetat, Ethanol und Triethylamin). Ausbeute 1,6 g, Smp. 179-180°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,70–1,85 (m, 2H), 1,95–2,05 (m, 2H), 2,15-2,30 (m, 2H), 2,90 (tt, 1H), 3,00–3,10 (m, 2H), 3,15–3,35 (m, 6H), 3,40 (t, 2H), 4,40 (s, 3H), 6,25 (breit s, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,60–7,70 (m, 3H), 7,90 (d, 1H), 8,40 (s, 1H).
MS m/z (%): 489 (MH+, 15%), 461 (28%), 196 (49%), 113 (110%).
Beispiel 15
3-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]propionitril (15a)
Zu einer Lösung aus 1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyl-5-tetrazolyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (21a) (10, 2 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde Acrylnitril (7,5 g) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels blieb rohe Titelverbindung (15a) als viskoses Öl zurück, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Ausbeute 12 g.
Beispiel 16
1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)-3-[1-[2-(tetrazol-5-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol (16a)
Eine Mischung aus 3-[4-[5-(2-Methyltetrazol-5-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]propionitril (15a) (3,5 g), Natriumazid (2,5 g) und Triethylaminhydrochlorid (4,5 g) in DME (25 ml) wurde für 16 Stunden im Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und Wasser (25 ml) und Ethylacetat (1–2 ml) wurden hinzugegeben. Nach Rühren für 0,5 Stunden wurde die ausgefällte Titelverbindung (16a) abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 3,2 g, Smp. 131–132°C.
Beispiel 17
1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)-3-[1-[2-(2-methyltetrazol-5-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol (17a) und 1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)-3-[1-[2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol-fumarat (17b)
Zu einer Lösung aus 1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)-3-[1-[2-tetrazol-5-ylethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol (16a) (3,8 g) in NMP (30 ml), gehalten auf 10°C, wurde Kalium-t-butoxid (1,4 g) gegeben. Nach Rühren für 15 Minuten wurde Iodmethan (1,8 g) noch bei 10°c hinzugegeben. Man ließ die Mischung während 1,5 Stunden Raumtemperatur erreichen. Wasser (200 ml) und Ethylacetat (100 ml) wurden hinzugegeben, und die organische Phase wurde gemäß dem obigen allgemeinen Verfahren aufgearbeitet. Die rohe Mischung der 1- und 2-methylierten Tetrazole wurde gereinigt und durch Säulenchromatographie getrennt (eluiert mit einer 90 : 10 : 4-Mischung aus Ethylacetat, Ethanol und Triethylamin). Ausbeute 1,2 g von 1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)-3-[1-[2-(2-methyltetrazol-5-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol (17a). Smp. 151–152°C (kristallisiert aus Ethylacetat).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,65 (breit s, 2H), 2,90( t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,35 (breit s, 2H), 4,35 (s, 3H), 4,40 (s, 3H), 6,35 (breit s, 1H), 7,20–7,30 (m, 3H), 7,40–7,50 (m, 3H), 8,00 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
MS m/z: 485(MH+, 24), 346(23), 140(140).
Ausbeute 0,9 g von 1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)-3-[1-[2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol-fumarat (17b). Smp. 171–173°C (Ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,55–2,65 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,30 (breit s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,45 (s, 3H), 6,25 (breit s, 1H), 6,60 (s, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,60–7,70 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,60 (s, 1H).
MS m/z (%): 485 (MH+, 35), 346 (27), 140 (100).
Beispiel 18
5-Ethinyl-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol (18a)
Eine Mischung aus 5-Brom-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol (40 g) (hergestellt wie beschrieben von Perregaard et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 1095–1101),(Trimethylsilyl)acetylen (21,4 g), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-dichlorid (2,9 g), Kupfer(I)-iodid (1,3 g), Triethylamin (40 ml) und Acetonitril (150 ml) wurde für 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (4 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 800 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und die Lösungsmittels im Vakuum verdampft. Eine Lösung aus dem verbleibenden Öl und Kaliumhydroxid (12,1 g) in einer Mischung aus Methanol (500 ml) und Wasser (200 ml) wurde für 3 Stunden im Rückfluß gekocht. Die flüchtigen Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft und eine Mischung aus Wasser (200 ml) und Ethylacetat (1000 ml) wurde hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und die flüchtigen Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Reinigung des verbleibenden Öls durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Heptan 1 : 6) lieferte kristalline reine Titelverbindung (18a) (11,4 g): Smp. 99–100°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,00 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,85 (breit s, 1H).
Beispiel 19
1-(4-Fluorphenyl)-5-triazol-4-yl-1H-indol (19a)
Eine Mischung aus 5-Ethinyl-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol (9,6 g) und unverdünntem Azidotrimethylsilan (21,7 g) wurde in einem versiegelten Rohr für 24 h auf 170°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt, und eine Mischung aus Dichlormethan (150 ml) und wäßrigem 2 N Natriumhydroxid wurde hinzugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 2 h wurde die Mischung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert (2 × 200 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und die flüchtigen Lösungsmittel im Vakuum verdampft, um die reine Titelverbindung (19a) als Öl zu liefern (11,8 g).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,80 (d, 1H), 7,25 (t, 2H), 7,40( d, 1H), 7,55 (dd, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,75 (breit d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,20 (breit s, 1H).
Beispiel 20
1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyltriazol-4-yl)-1H-indol (20a) und 1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyltriazol-4-yl)-1H-indol (20b)
Eine Mischung aus 1-(4-Fluorphenyl)-5-triazol-4-yl-1H-indol (6,0 g), Iodmethan (6,7 ml), Kaliumcarbonat (6,0 g) und Aceton (100 ml) wurde unter schwachem Rückfluß für 18 Stunden gekocht. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und die flüchtigen Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Die Mischung der 1-Methyl- und 2-Methyl-substituierten Triazole wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel getrennt (Ethylacetat/Heptan 1 : 1). Eindampfen der am schnellsten eluierenden Fraktionen im Vakuum lieferte reines 1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyltriazol-4-yl)-1H-indol (20a) als Öl (2,1 g).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 4,25 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,40–7,55 (d, 1H), 7,40–7,55 (m, 3H), 7,65 (breit d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,10 (breit s, 1H).
Eindampfen der am langsamsten eluierenden Fraktionen im Vakuum lieferte reines 1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyltriazol-4-yl)-1H-indol (20b) als Öl (0,8 g):
¹H-NMR (CDCl₃): δ 4,15 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,70 (breit d, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,10 (breit s, 1H).
Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend hergestellt:
5-(1-Ethyltriazol-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol (20c):
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,60 (t, 3H), 4,45 (q, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,40–7,55 (m, 3H), 7,70 (breit d, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,15 (breit s, 1H).
5-(2-Ethyltriazol-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol (20d) (Öl):
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,60 (t, 3H), 4,50 (q, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,45 (dd, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,65 (breit d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,10 (breit s, 1H).
Beispiel 21
1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyl-5-tetrazolyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (21a)
Eine Mischung aus Piperidin-4-on-hydrochlorid-hydrat (45 g), Eisessig (250 ml) und Trifluoressigsäure (250 ml) wurde im Rückfluß gekocht. Während 30 Minuten wurde 5-(2-Methyltetrazol-5-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol (9a) (15 g) in jeweils kleinen Portionen hinzugegeben. Die Mischung wurde für weitere 1,5 Stunden im Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wurden die Lösungsmittel verdampft. Diethylether wurde zur verbleibenden halbfesten Substanz gegeben, und das resultierende kristalline Titelprodukt wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 15 g, Smp. 142–145°C.
Die folgenden Derivate entsprechend mit der folgenden Ausnahme hergestellt. Nach Verdampfen der flüchtigen Lösungsmittel wurde Wasser hinzugegeben. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von konzentriertem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Die Produkte wurden nach Möglichkeit aus geeigneten Lösungsmitteln kristallisiert.
5-[1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)-1H-indol (21b): Smp. 142–144°C (Ethanol).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,45 (s, 3H), 2,60–2,80 (m, 4H), 3,20–3,30 (m, 2H), 4,40 (s, 3H), 6,30–6,40 (m, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,40-7,55 (m, 3H), 8,00 (breit d, 1H), 8,75 (s, 1H).
MS m/z: 389 (MH+, 5), 318 (60), 346 (99), 289 (37), 263 (100).
5-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyltetrazol-5-yl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol (21c) (Öl):
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,85–1,95 (breit s, 1H), 2,50–2,65 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,55–3,65 (m, 2H), 4,20 (s, 3H), 6,25–6,35 (m, 1H), 7,25 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,50 (m, 2H), 8,30 (breit s, 1H).
5-[5-(2-Ethyltetrazol-5-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol (21i) (Öl):
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,65 (t, 3H), 2,05–2,25 (breit s, 1H), 2,40-2,60 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,55–3,70 (m, 2H), 4,65 (q, 2H), 6,35–6,50 (m, 1H), 7,10–7,25 (m, 3H), 7,35–7,50 (m, 3H), 8,00 (breit d, 1H), 8,75 (breit s, 1H).
1-(4-Fluorphenyl)-5-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol (21d) (Öl):
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,80–1,95 (breit s, 1H), 2,40–2,55 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,55–3,65 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,15–6,25 (m, 1H), 7,00 (breit d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,30–7,45 (m, 3H), 7,75 (breit s, 1H).
1-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-methyltetrazol-5-yl)methyl]-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol (21e) (Öl):
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,05–2,20 (breit s; 1H), 2,45–2,55 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,55–3,65 (m, 2H), 4,25 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,25–6,30 (m, 1H), 7,10–7,25 (m, 4H), 7,30–7,45 (m, 3H), 7,90 (breit s, 1H).
1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyltriazol-4-yl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol (21f) (Öl):
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,50–2,60 (m, 2H), 2,60–2,70 (breit s, 1H), 3,15 (t, 2H), 3,60–3,70 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 6,30–6,40 (m, 1H), 7,15–7,25 (m, 3H), 7,35–7,50 (m, 3H), 7,65 (breit d, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,40 (breit s, 1H).
1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyltriazol-4-yl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol (21g) (Öl):
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,05–2,25(breit s, 1H), 2,45–2,60 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,60–3,70 (m, 2H), 4,35 (s, 3H), 6,30–6,40 (m, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,40–7,50 (m, 3H), 7,65 (breit d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,35 (breit s, 1H).
5-(2-Ethyltriazol-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol (21h) (Öl):
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,60 (t, 3H), 1,85–2,00 (breit s, 1H), 2,45– 2,60 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,60–3,70 (m, 2H), 4,50 (q, 2H), 6,30–6,40 (m, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,40–7,50 (m, 3H), 7,65 (breit d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,30 (breit s, 1H).
Beispiel 22
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon (22a)
Eine Mischung aus 1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyl-5-tetrazolyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (21a) (4 g), 1-(2-Chlorethyl)-imidazolidin-2-on (1,8 g), Kaliumcarbonat (2,1 g) und Kaliumiodid (0,5 g) in MIBK (80 ml) wurde für 20 Stunden im Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wurden die anorganischen Salze abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Die Titelverbindung kristallisierte aus Ethylacetat. Ausbeute 3,0 g. Smp. 201–203°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,60–2,70 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 3,30 (breit s, 2H), 3,35–3,45 (m, 4H), 3,55 (t, 2H), 4,40 (s, 3H), 4,65 (s, 1H), 6,35 (breit s, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,40–7,50 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
MS m/z (%): 487(MH+, 12), 142(49), 113(100).
Die folgenden Derivate wurden entsprechend hergestellt: 1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyltetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon (22b): Smp. 198-200°C (Aceton).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,55–2,75 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 3,25–3,35 (m, 2H), 3,35–3,50 (m, 4H), 3,50–3,60 (m, 2H), 4,20 (s, 3H), 4,55 (breit s, 1H), 6,20–6,30 (m, 1H), 7,25 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,50-7,60 (m, 2H), 8,35 (breit s, 1H).
MS m/z: 487 (MH+, 8), 346 (7), 142 (100), 113 (95).
1-[2-[4-[5-(2-Ethyltetrazol-5-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon (22c): Smp. 179-181°C (Diethylether).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,70 (t, 3H), 2,60–2,75 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 3,25–3,35 (m, 2H), 3,35–3,50 (m, 4H), 3,50–3,60 (m, 2H), 4,45 (breit s, 1H), 4,70 (q, 2H), 6,30–6,40 (m, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,50–7,60 (m, 3H), 8,00 (breit d, 1H), 8,75 (breit s, 1H).
MS m/z: 501 (MH+, 6), 142 (96), 113 (100).
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-((1-methyltetrazol-5-yl)methyl]-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon (22d): Smp. 174–176°C (Ethanol).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,55–2,65 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 3,20–3,35 (m, 2H), 3,35–3,50 (m, 4H), 3,50–3,65 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,35 (breit s, 1H), 4,40 (s, 2H), 6,10–6,20 (m, 1H), 7,05 (breit d, 1H), 7,15–7,30 (m, 3H), 7,30–7,45 (m, 3H), 7,75 (breit s, 1H).
MS m/z: 501 (MH+, 6), 142 (100), 113 (97).
1-(2-(4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-methyltetrazol-5-yl)methyl]-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon (22c): Smp. 129–131°C (Ethanol).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,55–2,75 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 3,25–3,35 (m, 2H), 3,35–3,50 (m, 4H), 3,50–3,65 (m, 2H), 4,30 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,50 (breit s, 1H), 6,20–6,25 (m, 1H), 7,10–7,25 (m, 4H), 7,30–7,45 (m, 3H), 7,90 (breit s, 1H).
MS m/z: 501 (MH+, 22), 142(100), 113(91).
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyltriazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethylj-2-imidazolidinon (22f) (Öl):
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,60–2,75 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 3,25–3,35 (m, 2H), 3,35–3,50 (m, 4H), 3,50–3,60 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,70 (breit s, 1H), 6,25–6,35 (breit s, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,40–7,50 (m, 3H), 7,70 (breit d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,40 (breit s, 1H).
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyltriazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon (22g): Smp. 175–177°C (Diethylether).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,55–2,75 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 3,25–3,35 (m, 2H), 3,35–3,50 (m, 4H), 3,50–3,60 (m, 2H), 4,25 (s, 3H), 4,85 (breit s, 1H), 6,25–6,35 (breit s, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,40–7,55 (m, 3H), 7,65 (breit d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,30 (breit s, 1H).
MS m/z: 486 (MH+), 142 (83), 113 (100).
1-[2-[4-[5-(1-Ethyltriazol-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon (22h) (Öl):
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,65 (t, 3H), 2,60–2,75 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,25–3,35 (m, 2H), 3,35–3,50 (m, 4H), 3,50–3,60 (m, 2H), 4,50 (q, 2H), 4,70 (breit s, 1H), 6,30–6,40 (breit s, 1H), 7,15–7,30 (m, 3H), 7,40–7,50 (m, 3H), 7,70 (breit d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,40 (breit s, 1H).
1-[2-[4-[5-(2-Ethyltriazol-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon (22i): Smp. 143-145°C (Diethylether).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,60 (t, 3H), 2,60–2,75 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 3,30–3,35 (m, 2H), 3,35–3,50 (m, 4H), 3,50–3,60 (m, 2H), 4,50 (q, 2H), 4,85 (breit s, 1H), 6,25–6,35 (breit s, 1H), 7,15–7,30 (m, 3H), 7,40–7,50 (m, 3H), 7,65 (breit d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,30 (breit s, 1H).
MS m/z: 500 (MH+), 142 (86), 113 (100).
Beispiel 23
Die folgenden Derivate wurden gemäß dem Verfahren hergestellt, das für die Herstellung von 1-[2-[4-[5-(2-Methyltetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (6a) aus 1-[2-[4-[5-(2-Methyltetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (4a) in Beispiel 6 beschrieben wurde.
1-[2-[4-[5-(2-Ethyltetrazol-5-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinondihydrochlorid (23a): Smp. 172–174°C (Diethylether).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,75 (t, 3H), 2,15–2,35 (m, 4H), 2,45–2,75 (m, 2H), 2,85–3,00 (m, 2H), 3,05–3,20 (m, 1H), 3,35–3,80 (m, 8H), 4,60 (breit s, 1H), 4,75 (q, 2H), 7,15–7,35 (m, 3H), 7,50 (dd, 2H), 7,55 (d, 1H), 8,05 (breit d, 1H), 8,50 (breit s, 1H).
MS m/z: 503(MH+, 21), 475 (34), 432 (10), 196 (38), 113 (100).
1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)-1H-indol (23b): Smp. 148–150°C (Aceton).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,75–2,00(m, 2H), 2,10–2,25(m, 4H), 2,35(s, 3H), 2,95 (tt, 1H), 2,95–3,10 (m, 2H), 4,40 (s, 3H), 7,10 (s, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,50 (d, 1H), 8,00 (breit d, 1H), 8,50 (breit s, 1H).
MS m/z: 391 (MH+, 12), 363 (13), 334 (17), 308 (13), 98 (100), 70 (77).
1-[2-[4-[(1-(4-Fluorphenyl)-5-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon-2,5-fumarat (23c): Smp. 169–171°C (Ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,75–2,00 (m, 2H), 2,00–2,15 (m, 2H), 2,55-2,75 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,95 (tt, 1H), 3,20–3,50 (m, 8H), 4,00 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,40 (breit s, 1H), 6,60 (s, 5H), 7,05 (breit d, 1H), 7,30–7,50 (m, 4H), 7,50 (dd, 2H), 7,65 (breit s, 1H).
MS m/z: 503 (MH+, 100), 446 (7), 419 (10), 194 (36), 168 (32), 113 (65).
1-(2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-methyltetrazol-5-yl)methyl]-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon-2,25-fumarat (23d): Smp. 171–173 (Methanol).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,75–1,95 (m, 2H), 1,95–2,15 (m, 2H), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,70–2,85 (m, 2H), 2,95 (tt, 1H), 3,15–3,35 (m, 6H), 3,35–3,50(m, 2H), 4,30 (breit s, 5H), 6,35 (breit s, 1H), 6,60 (s, 4,5H), 7,10 (breit d, 1h), 7,35–7,45 (m, 4H), 7,60 (dd, 2H), 7,70 (breit s, 1H).
MS m/z: 503 (MH+, 11), 419 (10), 194 (82), 168 (69), 113 (100).
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyltriazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (23e): Smp. 116-118°C (Diethylether).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,70–1,90 (m, 2H), 2,05–2,30 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,95 (tt, 1H), 3,00–3,15 (m, 2H), 3,30–3,45 (m, 4H), 3,50–3,60 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,40 (breit s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (breit d, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,20 (breit s, 1H).
MS m/z: 488 (MH+, 29), 194 (28), 168 (23), 113 (100).
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyltriazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (23f): Smp. 203-204°C (Ethanol).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,70–1,90 (m, 2H), 2,05–2,15 (m, 2H), 2,20–2,30 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,90 (tt, 1H), 3,05–3,15 (m, 2H), 3,35–3,50 (m, 4H), 3,50–3,60 (m, 2H), 4,25 (s, 3H), 4,40 (breit s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (breit d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,05 (breit s, 1H).
MS m/z: 488 (MH+, 49), 196 (35), 113 (100).
1-[2-[4-[5-(1-Ethyltriazol-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (23g): Smp. 132–134°C (Ethanol).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,60 (t, 3H), 1,70–1,95 (m, 2H), 2,05–2,30(m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,90 (tt, 1H), 3,00–3,15 (m, 2H), 3,30–3,45 (m, 4H), 3,45–3,60 (m, 2H), 4,30 (breit s, 1H), 4,45 (q, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,10 (t, 2H), 7,35–7,50 (m, 3H), 7,60 (breit d, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,15 (breit s, 1H).
MS m/z: 502 (MH+, 100), 113 (86).
1-[2-[4-[5-(2-Ethyltriazol-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (23h): Smp. 173–175°C (Ethylacetat).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,60 (t, 3H), 1,75–1,95 (m, 2H), 2,05–2,15 (m, 2H), 2,20–2,35 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,95 (tt, 1H), 3,05–3,15 (m, 2H), 3,35–3,50 (m, 4H), 3,50–3,60 (m, 2H), 4,30 (breit s, 1H), 4,55 (q, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,35–7,50 (m, 3H), 7,60 (breit d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,05 (breit s, 1H).
MS m/z: 502 (MH+, 47), 196 (28), 113 (100).
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(pyrimidin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (23i)
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(pyridin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (23j)
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(pyridin-3-yl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (23k)
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(pyridin-4-yl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (23l)
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (23m)
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (23n)
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (23o)
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (23p)
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-1Hindol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (23g)
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(5-pyrimidin-5-yl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (23r)
Beispiel 24
1-(4-Fluorphenyl)-5-(pyrimidin-2-yl)-1H-indol (24a)
1-(4-Fluorphenyl)-5-brom-1H-indol (5 g, 17,2 mmol) in THF (10 ml) wurde während 3 Minuten zu einer Lösung aus n-BuLi (1,6 M, 26 mmol) in THF (100 ml) bei –78°C gegeben. Die Lösung wurde für 4 Minuten bei –78°C vor der Zugabe von ZnCl₂ (1,0 M in THF, 32 mmol) und weitere 30 Minuten bei –78°C gerührt. 2-Brompyrimidin (5 g, 31 mmol) Pd(PPh₃)₄ (3 mol-%, 0,6 g) und DMF (75 ml) wurden hinzugegeben, und die Lösung wurde langsam auf 80°C erwärmt und bei dieser Temperatur für 4 h gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde Wasser hinzugegeben, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und CaCl₂ (gesättigt) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und die Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC (THF/MeOH/Hepten 20/10/70) gereinigt.
Ausbeute: 2,5 g, MS m/z (%): 290(MH⁺, 37), Smp. 185–187°C (Toluol).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,78(d, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,20–7,29 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,45–7,56 (m, 3H), 8,35 (d, 2H), 8,79 (d, 2H), 8,83 (s, 1H).
Die folgenden Derivate wurden entsprechend hergestellt:
1-(4-Fluorphenyl)-5-(pyridin-2-yl)-1H-indol (24b)

¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,75 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,4 (td, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,70 (d, 1H). MS m/z (%): 289 (MH⁺, 59), Smp. 119–121°C (Toluol).

1-(4-Fluorphenyl)-5-(pyridin-3-yl)-1H-indol (24c)

¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,74 (d, 1H), 7,17–7,28 (m, 2H), 7,30–7,40 (m, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,45–7,50 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,56 (dd, 1H), 8,91 (d, 1H). MS m/z (%): 289 (MH⁺, 42), Smp. 108–110°C (Toluol).

1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-1H-indol (24d)

¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,91 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,2–7,3 (m, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,40–7,60 (m, 4H), 7,71 (s, 1H). MS m/z (%): 292 (MH⁺, 10), Smp. 135–137°C (Toluol).

1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-indol (24e)

¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,94 (s, 3H), 6,66 (s, 1H), 7,10–7,25 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,40–7,50 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,70–7,80 (m, 2H). MS m/z (%): 292 (MH⁺, 8%), Smp. 144–145°C (Toluol).

1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1H-indol (24f)

¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,95 (s, 3H), 6,56 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,1–7,3 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,4–7,5 (m, 3H), 7,70 (dd, 1H), 8,09 (s, 1H). MS m/z (%): 292 (MH+, 30), Smp. 123–125°C (Toluol).

1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-1H-indol (24g)

¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,43 (s, 3H), 6,65 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,20– 7,30 (m, 4H), 7,33 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,49 (s, 1H). MS m/z (%): 292 (MH⁺, 25).

1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-1H-indol (24h)

¹H-NMR (CDCl₃): δ 3,96 (s, 3H), 6,73 (d, 1H), 7,10–7,26 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,40–7,60 (m, 3H), 7,98 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,44 (s, 1H). MS m/z (%): 293 (MH⁺, 16).

1-(4-Fluorphenyl)-5-(pyrimidin-5-yl)-1H-indol (24i)

¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,20–7,30 (m, 2H), 7,22 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45–7,49 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 9,01 (s, 2H), 9,18 (s, 1H). MS m/z (%): 290 (MH⁺, 18).

1-(4-Fluorphenyl)-5-(pyridin-4-yl)-1H-indol (24j)
Beispiel 25
1-(4-Fluorphenyl)-5-(trimethylstannyl)-1H-indol (25a)
1-(4-Fluorphenyl)-5-Brom-1H-indol (5 g, 17,2 mmol) in THF (20 ml) wurde während 3 Minuten zu einer Lösung aus n-BuLi (1,6 M, 26 mmol) in THF (200 ml) bei –78°C gegeben. Die Lösung wurde für 4 Minuten bei –78°C vor der Zugabe von Trimethylstannylchlorid (10 g, 50 mmol) in THF (10 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 1 h gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie gereinigt (EtOAC/Heptan 5/100).
Ausbeute: 3,6 g, Smp. 61–63°C (EtOAc/Heptan).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,32 (s + d + d, 9H), 6,50 (d, 1H), 7,10–7,35 (m, 4H), 7,40–7,50 (m, 3H), 7,82 (s + d + d, 1H).
Beispiel 26
1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1H-indol (26a)
1-(4-Fluorphenyl)-5-(trimethylstannyl)-1H-indol (1 g, 2,7 mmol), Pd(PPh3)4 (62 mg, 0,05 mmol) und 3-Iod-1-methylpyrazol (0,6 g, 2,9 mmol) wurden in trockenem DMF (30 ml) gelöst und für 2 h bei 100°C gerührt. Die Reaktion wunde mit Wasser gelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigtem CaCl₂ gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (THF/Heptan/MeOH 20/70/10).
Ausbeute 400 mg. ¹H-NMR wie oben.
Das folgende Derivat wurde entsprechend hergestellt:
1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-indol (26b)
Ausbeute 360 mg. ¹H-NMR wie oben.
Beispiel 27
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]- 1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon (27a)
1-[2-(1,5-Dioxa-9-aza-spiro[5.5]undecan-9-yl)-ethyl]-imidazolidin-2-on (17 g, 63 mmol) (hergestellt durch Alkylierung von 1,5-Dioxa-9-azaspiro[5.5]undecan durch dem Synthesechemiker naheligende Verfahren) wurde in Essigsäure (30 ml) und Trifluoressigsäure (12 ml) gelöst und während 0,5 h zu einer refluxierenden Lösung aus 1-(Fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-4-yl)-1H-indol (5,8 g, 21 mmol) in Essigsäure (30 ml) und Trifluoressigsäure (12 ml) gegeben. Nach Refluxieren für weitere 50 min wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Wasser wurde hinzugegeben, und der pH wurde auf 4–5 unter Verwendung von NaOH eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (EtOAC/EtOH/TEA 50/46/4). Ausbeute: 2,0 g.
¹H-NMR: δ 2,55–2,68 (m, 4H), 2,70–2,80 (t, 2H), 3,17–3,35 (m, 6H), 3,40–3,60 (m, 3H), 6,25 (s, 1H), 6,35 (breit s, 1H), 7,45 (t, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,40 (s, 1H).
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(pyrimidin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon (27b)
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(pyridin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon (27c)
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(pyridin-3-yl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon (27d)
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(pyridin-4-yl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon (27e)
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon (27f)
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon (27g)
1-[2-(4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon (27h)
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon (27i)
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon (27j)
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(pyrimidin-5-yl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon (27k)
Beispiel 28
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (28a)
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(1,2,3-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl)-2-imidazolidinon (2 g) in Essigsäure (50 ml) wurde unter Verwendung von PtO₂ (200 mg) als Katalysator für 14 h hydriert. Nach Filtration der Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel verdampft. Das Produkt wurde schließlich durch präparative HPLC-MS gereinigt und gefriergetrocknet. Ausbeute 300 mg (Trifluoracetat). Masse: (MH⁺ = 474) (freie Base).
¹H-NMR: δ 1,95–2,15(m, 4H), 2,15–2,25(m, 2H), 2,30(d, 2H), 3,15–3,25(m, 1H), 3,25–3,35(m, 2H), 3,35–3,55(m, 4H), 3,75(d, 2H), 6,65(breit s, 1H), 7,40(m, 3H), 7,55(m, 2H), 7,65(m, 2H), 7,70(d, 1H), 8,25(s, 1H), 8,32(breit s, 1H), 9,85(breit s, 1H).
Pharmakologische Untersuchung
Die Verbindungen der Erfindung wurden unter Verwendung allgemein anerkannter und verläßlicher Methoden untersucht. Die Untersuchungen sind wie folgt:
Hemmung der ³H-Prazosin-Bindung an α1-Adrenozeptoren im Rattengehirn in vitro
Durch dieses Verfahren wird die Hemmung der Bindung von ³H-Prazosin (0,25 nM) an α1-Adrenozeptoren in Membranen aus Rattengehirn durch Arzneistoffe in vitro bestimmt. Verfahren und Ergebnisse in Hyttel & Larsen, J. Neurochem. 1985, 44, 1615–1622; Skarsfeldt & Hyttel, Eur. J. Pharmacol. 1986, 125, 323–340; Hyttel & Larsen in: Research advances in New Psychopharmacological Treatments for Alcoholism (Hrsg. Naranjo & Sellers), Elsevier 1985, S. 107–119.
Verfahren
Männliche Wistar-Ratten (Mol : Wist) (125–250 g) werden getötet und das Gehirngewebe seziert und gewogen. Das Gewebe wird in 10 ml eiskaltem 50 mM Tris-Puffer pH 7,7 (bei 25°C) homogenisiert (Ultra Turrax, 10 s). Das Homogenat wird zweimal bei 20 000 g für 10 min bei 4°C unter Rehomogenisierung des Pellets in 10 ml eiskaltem Puffer zentrifugiert. Das fertige Pellet wird in 250 vol (G/V) eiskaltem Puffer homogenisiert.
Inkubationsröhrchen (Titerplatte mit 96 Vertiefungen), die auf Eis aufbewahrt werden, erhalten 50 ml Arzneistofflösung in Wasser (oder Wasser für die Gesamtbindung) und 50 ml ³H-Prazosin (Endkonzentration 0,25 nM). Das Bindungsexperiment wird durch Zugabe von 1000 ml Gewebesuspension (Endgewebegehalt entspricht 3 mg Ursprungsgewebe) und durch Stellen der Titerplatte mit 96 Vertiefungen in ein Wasserbad von 25°C begonnen. Alle Untersuchungen werden 3-fach ausgeführt. Nach Inkubation für 20 min werden die Proben auf einem Brandel-Ernter unter Vakuum (18 inHg) durch gedruckte Filtermatten B (13 mm) filtriert. Titerplatten und Filter werden mit eiskaltem Puffer 1 × 10 s Fluß 50 l/h gewaschen.
Die Filtermatte wird für 1 h bei 110°C getrocknet und dann in eine Probentasche mit Meltilex B/HS (14,5 g) gegeben und auf einem T-Tray-Wärmeversiegler zusammengeschmolzen. Radioaktivität wird durch Zählen im 1205-beta-Plattenszintillationszähler (Wallac) bestimmt.
Die spezifische Bindung wird erhalten durch Subtrahieren der in Gegenwart von 1 mM Prazosin abgeschätzten nicht-spezifischen Bindung.
Zur Bestimmung der Hemmung der Bindung werden 5 Konzentrationen von Arzneistoffen verwendet, die 3 Dekaden abdecken.
Der IC₅₀-Wert wird als die Konzentration bestimmt, bei der die Bindung 50% der Gesamtbindung in den Kontrollproben abzüglich der nicht-spezifischen Bindung in Gegenwart von 1 mM Prazosin ist.
³H-Prazosin von New England Nuclear (TRK 647; 0,37–1,1 TBq/mmol). Hemmung der ³H-Ketanserin-Bindung an Serotonin S₂ (5-HT_2A)-Rezeptoren in der Ratten-Hirnrinde in vitro
Durch dieses Verfahren wird die Hemmung der Bindung von ³H-Ketanserin (0,5 nM) an Serotonin S₂-(5-HT₂)-Rezeptoren in Membranen aus Ratten-Hirnrinde durch Arzneistoffe in vitro bestimmt. Verfahren in Hyttel, Pharmacology % Toxicology 1987, 51, 126–129.
Verfahren
Männliche Wistar-Ratten (Mal : Wist) (125–250 g) werden getötet und das kortikale Gewebe seziert und gewogen. Das Gewebe wird in 10 ml eiskaltem 50 mM Tris-Puffer pH 7,7 (bei 25°C) homogenisiert (Ultra Turrax, 10 s). Das in diesem Schritt verwendete Zentrifugenglas wurde durch Ultraschallbehandlung für 10 min in Ethanol gespült. Das Homogenat wird zweimal bei 20 000 g für 10 min bei 4°C unter Rehomogenisierung des Pellets in 10 ml eiskaltem Puffer zentrifugiert. Das fertige Pellet wird in 250 vol (G/V) eiskaltem Puffer homogenisiert.
Inkubationsröhrchen (Titerplatte mit 96 Vertiefungen), die auf Eis aufbewahrt werden, erhalten 50 ml ³H-Ketanserin (Endkonzentration 0,5 nM).
Das Bindungsexperiment wird durch Zugabe von 1000 ml Gewebesuspension (Endgewebegehalt entspricht 4 mg Ursprungsgewebe) und durch Stellen der Titerplatte mit 96 Vertiefungen in ein Wasserbad von 25°C begonnen. Alle Untersuchungen werden 3-fach ausgeführt.
Nach Inkubation für 30 min werden die Proben auf einem Brandel-Ernter unter Vakuum (18 inHg) durch gedruckte Filtermatten B (13 mm) filtriert. Titerplatten und Filter werden mit eiskaltem Puffer 2 × 10 s Fluß 50 l/h gewaschen.
Die gedruckte Filtermatte mir markiertem Gewebe wird für 1 h bei 110°C getrocknet und dann in eine Probentasche mit Meltilex B/HS (14,5 g) gegeben und auf einem T-Tray-Wärmeversiegler zusammengeschmolzen. Radioaktivität wird durch Zählen im 1205-beta-Plattenszintillationszähler (Wallac) bestimmt.
Die spezifische Bindung wird erhalten durch Subtrahieren der nicht-spezifischen Bindung in Gegenwart von 1 mM Mianserin.
Zur Bestimmung der Hemmung der Bindung werden 5 Konzentrationen von Arzneistoffen verwendet, die 3 Dekaden abdecken.
Der IC₅₀-Wert wird als die Konzentration bestimmt, bei der die Bindung 50% der Gesamtbindung in den Kontrollproben abzüglich der nicht-spezifischen Bindung in Gegenwart von 1 mM Mianserin ist.
³H-Ketanserin = (Ethylen-³H)-Ketanserinhydrochlorid von New England Nuclear, spezifische Aktivität 60–80 Ci/mmol.
Hemmung der ³H-Spiperon-Bindung an Dopamin D₂-Rezeptoren im Corpus striatum der Ratte in vitro
Durch dieses Verfahren wird die Hemmung der Bindung von ³H-Spiperon (=³H-Spiro-Peridol) (0,5 nM) an Dopamin D2-Rezeptoren in Membranen aus dem Corpus striatum der Ratte durch Arzneistoffe in vitro bestimmt. Verfahren und Ergebnisse in Hyttel, J. Acta. Pharmacol. Toxicol. 1986, 59, 387. Dies ist eine Untersuchung auf die Dopamin D₂-Rezeptor-Bindungsaffinität in vitro.
Verfahren
Männliche Wistar-Ratten (Mol : Wist) (125–250 g) werden getötet und das striäre Gewebe seziert und gewogen. Das Gewebe wird in 10 ml eiskaltem 50 mM K-Phosphatpuffer pH 7,4 (bei 25°C) homogenisiert (Ultra Turrax, 10 s). Das Homogenat wird zweimal bei 20 000 g für 10 min bei 4°C unter Rehomogenisierung des Pellets in 10 ml eiskaltem Puffer zentrifugiert. Das fertige Pellet wird in 1300 vol (G/V) eiskaltem Puffer homogenisiert.
Auf Eis in dreifacher Ausführung aufbewahrte Inkubationsröhrchen erhalten 100 μl Arzneistofflösung in Wasser (oder Wasser für die Gesamtbindung) und 4000 μl Gewebesuspension (Endgewebegehalt entspricht 3,08 mg Ursprungsgewebe). Das Bindungsexperiment wird durch Zugabe von 100 μ1 ³H-Spiperon (Endkonzentration 0,5 nM) und durch Stellen der Röhrchen in ein Wasserbad von 37°C begonnen. Nach Inkubation für 10 min werden die Proben unter Vakuum (0–50 mbar) durch Whatman GF/F-Filter (25 mm) filtriert. Die Röhrchen werden mit 5 ml eiskaltem Puffer gespült, der dann auf die Filter gegossen wird. Danach werden die Filter mit 2 × 5 ml Puffer gewaschen. Die Filter werden in Zählampullen gegeben und mit 4 ml geeigneter Szintillationsflüssigkeit (z. B. Picofluor^TM15) versetzt. Nach Schütteln für 1 h und Lagerung für 2 h im Dunkeln wird der Gehalt der Radioaktivität durch Flüssig-Szintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung wird durch Subtrahieren der nicht-spezifischen Bindung in Gegenwart von 10 μM 6,7-ADTN erhalten.
Zur Bestimmung der Hemmung der Bindung werden fünf Konzentrationen von Arzneistoffen verwendet, die in 3 Größenordnungen abdecken.
Der IC₅₀-Wert wird als die Konzentration bestimmt, bei der die Bindung 50% der Gesamtbindung in den Kontrollproben abzüglich der nicht-spezifischen Bindung in Gegenwart von 10 μM 6,7-ADTN ist.
³H-Spiperon = [Phenyl-4-³H]-spiperon von Amersham International plc., England, spezifische Aktivität 15–25 Ci/mmol.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 dargestellt: Tabelle 1
Die IC₅₀-Werte für Verbindungen der vorliegenden Erfindung, eine eng verwandte Verbindung, Sertindol, und einen wohlbekannten α₁-Antagonisten, Prazosin, sind in Tabelle 1 dargestellt. Es ist klar ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung eine hohe Affinität für α₁-Adrenozeptoren haben.
Wie oben erwähnt wurde, besitzen die Verbindungen der Erfindung eine Selektivität für α₁-Adrenozeptoren im Vergleich mit verwandten Verbindungen wie Sertindol.
Entsprechend wurde die Affinität der Verbindungen der Erfindung für zwei Rezeptoren, nämlich Dopamin D₂ und den 5-HT_2A-Rezeptor, für die verwandte Verbindungen wie Sertindol eine hohe Affinität besitzen, bestimmt.
Es ist klar ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung im Vergleich zu Sertindol hoch selektiv für den α₁-Adrenozeptor sind.
Die Untersuchung der Verbindungen der Erfindung auf ihre Fähigkeit, durch Isoniazid induzierten Konvulsionen entgegenzuwirken (Christensen und Larsen, Pol. J. Pharamacol. 1982, 34, 127–134), zeigt, daß die Verbindungen eine gute ZNS-Penetration besitzen. Die antagonistische Wirkung der Verbindungen der Erfindung bezüglich der α₁-Adrenozeptoren wurde im Phenylephrin-Test gemessen (R. E. Shipley und J. H. Tilden, Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 1947, 64, 453–455).
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung oder diejenigen, die erfindungsgemäß hergestellt werden, können auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln Pulvern, Sirupen, etc., oder parenteral in Form von Lösungen zur Injektion. Zur Herstellung solcher Zusammensetzungen können auf diesem Gebiet wohlbekannte Verfahren verwendet werden, und jeder pharmazeutisch akzeptable Träger, Verdünnungsstoff, Hilfsstoff oder andere normalerweise auf diesem Gebiet verwendete Additive können verwendet werden.
Zweckmäßig werden die Verbindungen der Erfindung in Einheitsarzneiform verabreicht, die die Verbindungen in einer Menge von ca. 0,01 bis 100 mg enthält.
Die tägliche Gesamtdosis ist gewöhnlich im Bereich von ca. 0,05 bis 500 mg und am meisten bevorzugt ca. 0,1 bis 50 mg der aktiven Verbindung der Erfindung.
Formulierungsbeispiele
Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch auf diesem Gebiet herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
Z. B.: Tabletten können hergestellt werden durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsstoffen und anschließendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine. Beispiele für Hilfsstoffe und Verdünnungsstoffe umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dgl. Beliebige andere Hilfsstoffe oder Additive, die gewöhnlich für solche Zwecke verwendet werden, wie Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel etc., können mit der Maßgabe verwendet werden, daß sie kompatibel mit den aktiven Bestandteilen sind.
Lösungen für Injektionen können hergestellt werden durch Auflösen des aktiven Bestandteils und mögliche Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisation der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Fläschchen. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann hinzugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Oxidationsinhibitoren etc.

Typische Beispiele für Rezepturen für die Formulierung der Erfindung sind wie folgt: 1) Tabletten, die 5,0 mg einer Verbindung der Erfindung enthalten, berechnet als freie Base:

Verbindung der Erfindung	5,0 mg
Lactose	60 mg
Maisstärke	30 mg
Hydroxypropylcellulose	2,4 mg
Mikrokristalline Cellulose	19,2 mg
Crosscarmellose-Natrium Typ A	2,4 mg
Magnesiumstearat	0,84 mg

2) Tabletten, die 0,5 mg einer Verbindung der Erfindung enthalten, berechnet als freie Base:

Verbindung der Erfindung	0,5 mg
Lactose	46,9 mg
Maisstärke	23,5 mg
Povidon	1,8 mg
Mikrokristalline Cellulose	14,4 mg
Crosscarmellose-Natrium Typ A	1,8 mg
Magnesiumstearat	0,63 mg

3) Sirup, enthaltend pro Milliliter:

Verbindung der Erfindung	25 mg
Sorbit	500 mg
Hydroxypropylcellulose	15 mg
Glycerin	50 mg
Methylparaben	1 mg
Propylparaben	0,1 mg
Ethanol	0,005 ml
Geschmacksstoff	0,05 mg
Natriumsaccharin	0,5 mg
Wasser	auf 1 ml

4) Lösung zur Injektion, enthaltend pro Milliliter:

Verbindung der Erfindung	0,5 mg
Sorbit	5,1 mg
Essigsäure	0,05 mg
Natriumsaccharin	0,5 mg
Wasser	auf 1 ml

Claims

Verbindung mit der allgemeinen Formel:
worin Het ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring ist, der wenigstens ein Stickstoffatom als Ringglied enthält und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio und Hydroxy ausgewählt sind; n 0 oder 1 ist; G N, C oder CH ist; wobei die gestrichelte Linie eine Bindung bedeutet, wenn G C ist, und die gestrichelte Linie keine Bindung bedeutet, wenn G CH oder N ist; Ar Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und Cyano, oder Ar 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 2-Imidazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist; R², R³, R⁴ und R⁵ unabhängig aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino, C_1-6-Alkylamino und C1-6-Dialkylamino ausgewählt sind; R⁶ Wasserstoff, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyl oder C_2-6-Alkenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Hydroxy-Gruppen, wobei jede vorhandene Hydroxy-Gruppe gegebenenfalls mit einer aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis einschließlich 24 Kohlenstoffatomen verestert ist, oder R⁶ eine Gruppe der Formel (II) oder (III) ist:
worin m eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist; W 0 oder S ist; U N oder CH ist; Z -(CH₂)_p- ist, wobei p 2 oder 3 ist, oder Z -CH=CH- oder 1,2-Phenylen ist, gegebenenfalls substituiert mit Halogen oder Trifluormethyl, oder Z -COCH₂- oder -CSCH₂- ist; V 0, S, CH₂ oder NR⁹ ist, worin R⁹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_2-6-Alkenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Hydroxy-Gruppen, oder eine C_3-8-Cycloalkyl- oder C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl-Gruppe; X N, C oder CH ist; Y N, C oder CH ist; mit der Maßgabe, daß wenigstens eines aus X und Y N ist; und R⁷ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Het 1-Alkyl-tetrazol-5-yl, 2-Alkyl-tetrazol-5-yl, 1-Alkyl-1,2,3-triazol-5-yl oder 2-Alkyl-1,2,3-triazol-5-yl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt ist aus: 1-[2-[4-[5-(2-Methyltetrazol-5-yl)-1-(4-pyridyl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl]ethyl]-2-imidazolidinon; 1-[2-[4-(5-(2-Methyltetrazol-5-yl)-1-(4-pyridyl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon; 1-[2-(4-[5-(Tetrazol-5-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon; 1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon; 1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)-3-[1-[2-(2-methyltetrazol-5-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol; 1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)-3-[1-[2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol; 5-[1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)-1H-indol; 1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon; 1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyltetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon; 1-[2-[4-[5-(2-Ethyltetrazol-5-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon; 1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]-1Hindol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon; 1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-methyltetrazol-5-yl)methyl]-1Hindol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon; 1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyltriazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon; 1-[2-(4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyltriazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon; 1-[2-[4-[5-(2-Ethyltriazol-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon; 1-[2-[4-[5-(2-Ethyltetrazol-5-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon; 1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)-1H-indol; 1-[2-[4-[(1-(4-Fluorphenyl)-5-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]-1Hindol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon; 1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-[(2-methyltetrazol-5-yl)methyl]-1Hindol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon; 1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyltriazol-4-yl)-1H-indo1-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon; 1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methyltriazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon; 1-[2-[4-[5-(1-Ethyltriazol-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon; und 1-[2-[4-[5-(2-Ethyltriazol-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon; oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, die radiomarkiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 3, die mit [¹¹C]-Methyl radiomarkiert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die wenigstens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon und gegebenenfalls einen zweiten pharmazeutisch aktiven Bestandteil in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutischen akzeptablen Trägern oder Verdünnungsstoffen umfaßt.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 oder eines Säureadditionssalzes davon und gegebenenfalls eines zweiten pharmazeutisch aktiven Bestandteils zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder Krankheit, die auf einen Antagonismus von α₁-Adrenozeptoren anspricht.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 oder eines Säureadditionssalzes davon und gegebenenfalls eines zweiten Mittels mit antipsychotischer Aktivität zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psychose.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer Störung oder Krankheit, die auf einen Antagonismus von α₁-Adrenozeptoren in einem Säugetier anspricht, welches das Verabreichen einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 oder eines Säureadditionssalzes davon und gegebenenfalls eines zweiten pharmazeutisch aktiven Bestandteils an das Säugetier umfaßt.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Psychose in einem Säugetier, welches das Verabreichen einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 oder eines Säureadditionssalzes davon und gegebenenfalls eines Mittels mit antipsychotischer Aktivität eines Säugetiers umfaßt.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 oder eines Säureadditionssalzes davon zur Herstellung einer radiomarkierten Verbindung der Formel (I).