DE69907056T2 - Verfahren zur Herstellung von Benzoesäuren - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von aromatischen Carbonsäuren oder Säurechloriden, die einen Alkoxy-, Hydroxy-, Formyloxy- oder Alkanoyloxy-Substituenten am aromatischen Ring besitzen.
- Alkanoyloxy-Substituenten am aromatischen Ring werden insbesondere für verschiedene kommerzielle Applikationen verwendet, einschließlich der Herstellung landwirtschaftlicher und pharmazeutischer Chemikalien. In vielen Fällen ist die Verwendung von Säurechloriden besonders günstig für die Bildung von Amiden oder Hydrazinen, welche für solche Chemikalien verwendbar sind. Obwohl verschiedene Routen bekannt sind, zum Beispiel die Umwandlung einer Amino-substituierten Benzoesäure oder eines Esters in eine mit Alkoxy oder Hydroxy substituierte Benzoesäure oder einen Ester unter Verwendung einer Diazotierungs-Reaktion, wie es in US 5,530,028 beschrieben ist, oder die Hydrolyse von 3-Methoxy-2-methylbenzonitril in 3- Methoxy-2-methylbenzoesäure, wie es von M. S. Carpenter et al. in J. Org. Chem. 20(4), 401-411 (1955) beschrieben ist, gibt es einen anhaltenden Bedarf, um diese Arten von Säuren mit geringeren Kosten und einer höheren Reinheit bereitzustellen, in Verfahren, die eine geringere Anzahl an Schritten oder Operationen benötigen. Trotzdem die Umwandlung von 6-Chlor-2- methoxytoluol in 3-Methoxy-2-methyl benzoesäure unter Verwendung von Bedingungen der Grignard-Reaktion in AU-A-12496/83 beschrieben ist, ist außerdem die Ausbeute in dem angegebenen Beispiel geringer als Ausbeuten der vorliegenden Erfindung, welche eine Grignard-Reaktion umfasst. Somit stellt die vorliegende Erfindung eine vorteilhafte Route bereit, um die gewünschten Benzoesäuren herzustellen.
- Überdies haben wir gefunden, dass Phosgen als ein Mittel zum Quenchen für ein Grignard-Reagens verwendet werden kann, um das Benzoylchlorid direkt bereitzustellen, ohne die Notwendigkeit, zuerst die Benzoesäure zu isolieren und sie dann nachfolgend unter Verwendung von Thionylchlorid, einem Phosphorchlorid oder anderen Chlorierungsmitteln zu chlorieren mit den nachfolgenden Problemen der Entsorgung von Schwefel- oder Phosphor-Nebenprodukten.
- Eine Ausführungsform dieser Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III) bereit, umfassend die Schritte
- (i) Umsetzen einer Verbindung (I) mit einem Alkali- oder Erdalkali- Alkoxid, Alkali- oder Erdalkali-Aroxid, Alkali- oder Erdalkali- Arylalkoxid oder Alkali- oder Erdalkali-Heteroarylalkoxid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kupfer umfassenden Katalysators, unter Bildung einer Verbindung der Formel (IIa)
- (ii) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIa) mit Magnesiummetall unter Verwendung wasserfreier Bedingungen, unter Bildung einer Intermediärverbindung der Formel (IIb)
- und
- (iii) Umsetzen der Intermediärverbindung der Formel (IIb) mit Kohlendioxid, unter Bildung einer Verbindung der Formel (III) nach Hydrolyse
- worin
- jedes X jeweils unabhängig Chlor, Brom oder Jod ist;
- R ein Wasserstoffatom, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl ist; oder ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, Aryl- (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl, substituiert mit von einem bis drei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl und (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy;
- R¹ CHR²R³, Aryl, Aryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl ist; oder Aryl, Aryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl, substituiert mit von einem bis drei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl und (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy, und
- R² und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl ist, substituiert mit (C&sub1;-C&sub2;)-Alkoxy.
- Diese Ausführungsform stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV) bereit, umfassend den zusätzlichen Schritt
- (iv) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (III) unter Verwendung eines Etherspaltungs-Reagens
- worin
- R ein Wasserstoffatom, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl; oder ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C&sub1;- C&sub2;)-Alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl ist, substituiert mit von einem bis drei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl und (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy;
- R¹ CHR²R³, Aryl, Aryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl ist; oder Aryl, Aryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl, substituiert mit von einem bis drei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt von (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl und (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy, und
- R² und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl ist, substituiert mit (C&sub1;-C&sub2;)-Alkoxy.
- Diese Ausführungsform stellt noch weiter ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V) bereit, umfassend den zweiten zusätzlichen Schritt
- (v) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einem organischen Säureanhydrid
- worin
- R ein Wasserstoffatom, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl ist; oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C&sub1;- C&sub2;)-Alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl, substituiert mit von einem bis drei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl und (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy;
- R&sup4; ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl ist; und
- das organische Säureanhydrid Ameisensäureanhydrid, Essigsäureanhydrid, ein Propionsäureanhydrid oder ein Buttersäureanhydrid ist.
- Diese Ausführungsform umfasst weiterhin alle zuvor beschriebenen Verfahrensschritte, die zu Verbindungen der Formel (III), (IV) und (V) führen, worin das Ausgangsmaterial eher eine Verbindung der Formel (IIa) als eine Verbindung der Formel (I) ist. In allen Fällen kann die Verbindung der Formel (III) zum entsprechenden Säurechlorid (VII) umgewandelt werden, falls gewünscht, unter Verwendung von Reaktanten, die einem Durchschnittsfachmann bekannt sind, zum Beispiel Thionylchlorid:
- In einer zweiten Ausführungsform dieser Erfindung kann die Grignard-Reaktion bequem mit einer Verbindung der Formel (II) ausgeführt werden, unter Verwendung von Phosgen als ein Mittel zum Quenchen, um direkt eine Säurechlorid-Verbindung der Formel (VII) bereitzustellen. Deshalb stellt diese Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII) bereit, umfassend die Schritte
- (i) Umsetzen einer Verbindung der Formel (I) mit einem Alkali- oder Erdalkali-Alkoxid, Alkali- oder Erdalkali-Aroxid, Alkali- oder Erdalkali- Arylalkoxid oder Alkali- oder Erdalkali-Heteroarylalkoxid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kupfer umfassenden Katalysators, unter Bildung einer Verbindung der Formel (IIa)
- (ii) Umsetzen einer Verbindung (IIa) mit Magnesiummetall unter Verwendung wasserfreier Bedingungen, unter Bildung einer Intermediärverbindung der Formel (IIb)
- und
- (iii) Umsetzen der Intermediärverbindung der Formel (IIb) mit Phosgen, unter Bildung einer Verbindung der Formel (VII)
- worin
- jedes X jeweils unabhängig Chlor, Brom oder Jod ist;
- R ein Wasserstoffatom, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl ist; oder ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, Aryl- (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl Heteroaryl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl, substituiert mit von einem bis drei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl und (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy;
- R¹ CHR²R³, Aryl, Aryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl ist; oder Aryl, Aryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl, substituiert mit von einem bis drei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl und (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy, und
- R² und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl ist, substituiert mit (C&sub1;-C&sub2;)-Alkoxy.
- Die vorliegende Erfindung ist in geeigneter Art und Weise durch das Schaubild 1 hierin nachfolgend zusammengefasst. Schaubild 1: Umfang der vorliegenden Erfindung
- In allen Ausführungsformen des Verfahrens dieser Erfindung, die zuvor beschrieben wurden, sind bevorzugte Verfahren diejenigen, worin jedes X unabhängig Chlor oder Brom ist;
- R ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl ist;
- R¹ CHR²R³, Aryl oder Aryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl ist; und
- R² und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub2;)- Alkyl, oder (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl ist, substituiert mit Methoxy, und
- R&sup4; (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl ist.
- Mehr bevorzugte Verfahren sind diejenigen, worin jedes X Chlor ist, R ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl ist, R¹ CHR²R³ ist und R² und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl und R&sup4; (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl ist.
- Noch mehr bevorzugte Verfahren sind diejenigen, worin R Methyl oder Ethyl ist, R² ein Wasserstoffatom ist und R³ ein Wasserstoffatom oder Methyl ist und R&sup4; Methyl ist.
- Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Alkyl" gerade und verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffketten, zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isobutyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Isoamyl und n-Hexyl.
- Der Begriff "Alkoxy" bezieht sich auf gerade und verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffketten, die mit einem Sauerstoffatom verbunden sind, zum Beispiel Methyoxy, Ethyoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und dergleichen.
- Der Begriff "Aryl" bezieht sich auf ein aromatisches Ringsystem, zum Beispiel Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und dergleichen, welches mit einer oder mehreren Alkyl- und Halogengruppen substituiert sein kann.
- Der Begriff "Aralkyl" bezieht sich auf eine Arylgruppe, welche mit einer Alkylengruppe verbunden ist, zum Beispiel Benzyl, Phenethyl und dergleichen, der Arylanteil davon kann mit einem oder mehreren Alkyl- und Halogengruppen substituiert sein.
- Der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich auf aromatische heterozyklische Gruppen. Heteroarylringe und die Heteroarylanteile anderer Gruppen, wie etwa Heteroarylalkyl, sind typischerweise 5- oder 6-gliedrige Ringe, enthaltend ein oder mehrere O-, N-, oder S-Atome, welche mit einem oder mehreren aromatischen, heteroaromatischen oder heterocyclischen Ringe, wie etwa einem Benzolring, verschmolzen sein können. Beispiele für Heteroarylgruppen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Indolyl, Chinazolinyl, Acridinyl, Purinyl und Chinoxalinyl.
- Der Begriff "Heteroarylalkyl" bezieht sich auf eine Heteroarylgruppe, welche mit einer Alkylengruppe, zum Beispiel Furfuryl, Thenyl, Nicotinyl und dergleichen verbunden ist.
- Der Begriff "Alkali" bezieht sich auf ein Lithium-, Kalium- oder Natriumatom.
- Der Begriff "Erdalkali" bezieht sich auf ein Magnesium-, Calcium-, Barium- oder Strontiumatom.
- Die Monoalkoxylierungs- oder Monoaroxylierungs-Reaktion, welche verwendet wird, um eine Verbindung der Formel (I) in eine Verbindung der Formel (IIa) zu einer Verbindung der Formel (III) umzuwandeln, kann mit oder ohne Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden. Wenn kein Katalysator verwendet wird, ist das bevorzugte Lösungsmittel Dimethylsulfoxid (DMSO). Wenn ein Katalysator verwendet wird, schließen geeignete Katalysatoren Kupfer(I)chlorid, Kupfer(I)bromid, Kupfer(I)iodid, Kupfer(I)cyanid, Kupfer(II)chlorid, Kupfer(II)oxid, Kupfer(II)sulfat und elementares Kupfer ein. Kupfer(I)cyanid ist ein bevorzugter Katalysator. Der Katalysator, umfassend Kupfer, kann in verschiedenen Formen vorliegen, wie etwa als Pulver oder als Kupfer, das auf Trägern abgeschieden ist, wobei Pulver besonders bevorzugt sind. Wenn der Katalysator verwendet wird, beträgt die verwendete Menge von 0,1 bis 100 Molprozent, bezogen auf die Verbindung der Formel (I). Die bevorzugte verwendete Menge beträgt von 0,5 bis 25 Molprozent. Eine mehr bevorzugte verwendete Menge beträgt von 1 bis 10 Molprozent.
- Es gibt viele geeignete Träger, welche verwendet werden können, um den Kupferkatalysator zu stützen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Siliciumdioxid, Kohlenstoff, Aluminiumoxid, Calciumcarbonat und dergleichen. Geeignete Alkali- und Erdalkali-Alkoxidreagenzien, die verwendet werden können, um eine Verbindung der Formel (I) in eine Verbindung der Formel (IIa) in eine Verbindung der Formel (III) umzuwandeln, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Natriumethoxid, Magnesiummethoxid, Bariummethoxid, Calciumethoxid, Strontiumethoxid und dergleichen. Ähnlich schließen geeignete Alkali- und Erdalkali-Aroxide Natriumphenoxid, Kaliumphenoxid, Lithiumphenoxid, Calciumphenoxid, Magnesiumphenoxid und dergleichen ein. Geeignete Alkali- und Erdalkali-Arylalkoxide schließen Natriumbenzoxid, Calciumbenzoxid und dergleichen ein. Geeignete Alkali- und Erdalkali-Heteroarylalkoxide schließen Kaliumthenoxid und dergleichen ein. Die Alkali- und Erdalkali-Alkoxide, Aroxide, -Arylalkoxide und -Heteroarylalkoxide werden normalerweise in der Menge von 100 bis 200 Molprozent verwendet, bezogen auf die aromatische Verbindung, die mit Halogen substituiert ist.
- Das Verfahren dieser Erfindung erlaubt das selektive Ersetzen einer einzelnen Halogengruppe am aromatischen Ring einer Verbindung der Formel (I) mit einer Alkoxy-, Aroxy-, Arylalkoxy- oder Hetroarylalkoxygruppe. Beispielsweise ermöglicht es die vorliegende Erfindung, ein 1-Alkyl-2,6- dihalogenbenzol mit einer Selektivität größer als 80% zu einem 1-Alkyl-6- (alkoxy oder -aroxy oder -arylalkoxy oder -heteroarylalkoxy)-2-halogenbenzol zu monoalkoxylieren, monoaroxylieren, monoarylalkoxylieren oder monoheteroarylalkoxylieren. Unter bevorzugten Bedingungen ist die Selektivität größer als 85%. Unter mehr bevorzugten Bedingungen ist die Selektivität größer als 90%. Wie es Durchschnittsfachleuten bekannt ist, werden höhere Selektivitäten gewöhnlich bei geringeren Umwandlungen erzielt. Wenn zum Beispiel 2,6-Dichlortoluol mit einem Methoxid umgesetzt wird, ist die Selektivität für 6-Chlor-2-methyltoluol größer als 99% bei einer Umwandlung von 70%. Wenn die Umwandlung auf 93% ansteigt, sinkt die Selektivität auf etwa 95% ab.
- Die Reaktionsgeschwindigkeit für die Ersetzung einer einzelnen Halogengruppe wird verbessert, wenn ein geeignetes Lösungsmittel oder Gemisch aus Lösungsmitteln verwendet wird. Dimethylformamid (DMF), DMSO, 1-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP), Dimethylsulfat (DMS), Ethylacetat und geeignete Alkohole, wie etwa Methanol und Ethanol sind bevorzugte Lösungsmittel, wobei DMSO und NMP mehr bevorzugt sind. DMSO ist das am meisten bevorzugte Lösungsmittel. Die Reaktion wird normalerweise bei Temperaturen von 65 bis 160ºC, bevorzugt über 90ºC durchgeführt.
- Die Grignard-Reaktion, welche verwendet wird, um eine Verbindung der Formel (IIa), das Arylhalogenid, in eine Verbindung der Formel (IIb), das Grignard-Intermediärprodukt, umzuwandeln, wird unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Die Gegenwart von Wasser kann die Bildung des gewünschten Produkts scharf einschränken, da es mit dem Grignard- Intermediärprodukt reagiert und ein 1,2-disubstituiertes Benzol erzeugt:
- Eine günstige Temperatur für die Reaktion ist die Refluxtemperatur der Kombination aus Arylhalogenid plus Lösungsmittelkombination. Temperaturen von etwa 60ºC bis etwa 115ºC sind bevorzugt. Passender Druck ist gewöhnlich Umgebungsdruck, aber es kann, falls erwünscht, Überdruck verwendet werden mit resultierenden höheren begleitenden Reaktionstemperaturen verwendet werden. Wegen der chemischen Natur des Arylhalogenids, sind die Reaktionszeiten ein wenig länger als diejenigen, die manchmal verwendet werden, um Grignard-Verbindungen zu bilden.
- Um eine höhere Umwandlung in das Grignard-Intermediärprodukt zu erreichen, betragen die Reaktionszeiten normalerweise von etwa 5 Stunden bis etwa 24 Stunden, bevorzugt von etwa 7 Stunden bis etwa 10 Stunden. Um die Reaktion zu erleichtern, sollte das Magnesiummetall frei von Magnesiumoxid sein, welches an der Oberfläche des Metalls aufgebaut ist. Ein Überschuss an Magnesium wird normalerweise in Relation zum Arylhalogenid verwendet. In Batch-Verfahren wird pro Äquivalent Arylhalogenid von etwa 1% bis etwa 50% Überschuss, bevorzugt von etwa 5% bis etwa 20% Überschuss an Magnesium verwendet. Das verwendete Lösungsmittel ist normalerweise ein Ether, obwohl ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie etwa Toluol oder Xylol verwendet werden kann. Es kann, falls erwünscht, ein Lösungsmittelgemisch verwendet werden, umfassend einen Ether und einen aromatischen Kohlenwasserstoff. Der Ether ist bevorzugt ein Ether, der 6-12 Kohlenstoffatome enthält, wie etwa Di-n-Butylether, ein mehrfacher Oxyether wie etwa Bis(2-methoxyethyl)ether (Diglyme), oder ein zyklischer Ether, wie etwa Tetrahydrofuran (THF). THF ist ein bevorzugtes Lösungsmittel. Die Menge an verwendetem Lösungsmittel ist nicht übermäßig wichtig und kann von etwa 1 bis etwa 10 Äquivalente betragen, bezogen auf das Arylhalogenid. Wenn Arylchloride verwendet werden, zum Beispiel 6-Chlor-2-methoxytoluol oder 2,6-Dichlortoluol, kann gegebenenfalls eine kleine Menge an Initiator, wie etwa 1,2-Dibromethan, ein Alkyliodid oder Alkylbromid im Reaktionsgemisch vorhanden sein, um die erforderliche Zeit zum Starten der Reaktion zu minimieren. Normalerweise sind von etwa 0,01 bis etwa 0,05 Äquivalente des Initators ausreichend, bezogen auf das Arylhalogenid. Alternativ kann in Batch- Verfahren eine kleine Menge des Grignard-Intermediärproduktes aus dem vorangehenden Batch (ein aktivierter Rückstand) als der Initiator verwendet werden. Es kann auch ein Verfahren verwendet werden, wobei eine Lösung des Arylhalogenids der Formel (I) oder (IIa) durch eine Säule aus Magnesiumpartikeln geleitet wird, um kontinuierlich eine Lösung der Grignard-Verbindung zu erzeugen.
- Die Carboxylierungsreaktion wird von einer Hydrolyse gefolgt, um eine Verbindung der Formel (IIb) in eine Verbindung der Formel (III) umzuwandeln. Die Carboxylierungsreaktion selbst wird auch unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, um die Bildung des Nebenprodukts zu vermeiden, wie hierin zuvor erwähnt. Die Reaktion kann unter Verwendung jeglicher wasserfreien Kohlendioxid-Quelle durchgeführt werden. Das bedeutet, das trockene Kohlendioxid kann entweder aus einer Gasflasche oder aus sublimiertem Trockeneis durch die Grignard-Lösung gesprudelt werden. Es wird eine mäßige bis langsame Kohlendioxid-Fließrate bevorzugt. Alternativ kann die Grignard-Lösung unter wasserfreien Vorraussetzungen auf Trockeneis geschüttet werden, oder es kann wasserfreies Trockeneis zu der Grignard- Lösung zugegeben werden. Noch ein anderes Mittel, um die Reaktion durchzuführen, ist es, eine Kohlendioxidatmosphäre entweder bei atmosphärischen oder Überdruck während der Bildung des initialen Grignard- Intermediärprodukts beizubehalten. Es wird günstigerweise eine überschüssige Menge an Kohlendioxid im Verhältnis zum Grignard-Intermediärprodukt verwendet. Da das Grignard-Carboxylatsalz, hierin unten abgebildet,
- ziemlich viskös und unlöslich ist, ist es häufig vorteilhaft, zusätzliches wasserfreies Lösungsmittel zu dem Gemisch zuzugeben, um die Rührfähigkeit beizubehalten. Die Ausbeute des erwünschten Grignard-Carboxylatsalzes wird verbessert, wenn die Reaktion kühl gehalten wird. Eine Reaktionstemperatur bei oder von ungefähr 0ºC ist bevorzugt. Die Reaktionszeit hängt von der Geschwindigkeit des Kohlendioxidzutritts, den Reaktoreigenschaften, dem verwendeten Lösungsmittel, der Temperatur des Reaktionsgemischs und der Struktur der Verbindung der Formel (IIb) ab. Es ist aber im Allgemeinen eine Zeit von etwa 30 Minuten bis etwa 5 Stunden bevorzugt, wenn das wasserfreie Kohlendioxid in die Grignard-Lösung gesprudelt wird.
- Das resultierende Grignard-Carboxylatsalz wird leicht durch Hydrolyse unter Verwendung von Wasser oder einer wässrigen Säure auf normale Art und Weise, wie sie Fachleuten bekannt ist, in die Carbonsäure- Verbindung der Formel (III) umgewandelt.
- Für die direkte Umwandlung von Verbindungen der Formel (IIa) in Verbindungen der Formel (VII) unter Verwendung von Phosgen als das Gringnard-Quenchmittel, wird die Bildung des Grignard-Salzes mit Iodmethan initiiert. Für die Initiation sind auch andere Halogenalkane geeignet, zum Beispiel Dibromethan. Alternativ kann die Reaktion durch Schneiden oder Zerkleinern des Magnesiummetalls, um eine frische Oberfläche zu erhalten, initiiert werden. Bevorzugt wird sie initiiert durch Zugabe eines Rückstands einer vohergehenden Grignard-Reaktion des gleichen Materials, ehe die Reaktion gequencht wurde. Die Grignard-Bildungsreaktion findet bei einer Temperatur von 80 bis 160ºC statt, bevorzugt von 90-115ºC.
- Die für Grignard verwendeten Lösungsmittel müssen bei Grignard- Bedingungen nicht reaktiv sein und ein wenig polar, um die Reagenzien zu lösen, zum Beispiel THF und andere Ether. Nachdem die Lösung erreicht ist, kann ein inertes Lösungsmittel mit einem höheren Siedepunkt zugegeben werden, um die Temperatur zu erhöhen, dass das Grignard sich bildet. In dieser Hinsicht geeignete Lösungsmittel schließen jegliches nicht reaktive Alkan, Ether oder aromatische Verbindung ein, wie etwa Toluol.
- Die Phosgen-Addition kann bei jeglicher Temperatur unterhalb des Siedepunkts von Phosgen durchgeführt werden, oder bei höheren Temperaturen, das Gefäß während der Addition von Phsogen unter Druck gehalten wurde, oder mit einem sehr kalten Kühler, um das Phosgen im Reaktor zu halten. Normalerweise wird das Phosgen bei -30 bis 30ºC bei Umgebungstemperatur zugegeben. Höhere Temperaturen sind akzeptabel, wenn ein Druckgefäß verwendet wird.
- Phosgen kann in einer stöchiometrischen Menge von 1,1 bis 10 Äquivalente pro Äquivalent des gebildeten Grignard-Intermediärprodukts zugegeben werden, wobei von 1,1 bis 3 Äquivalente bevorzugt sind.
- Die Etherspaltungsreaktion kann durchgeführt werden unter Bedingungen, die Fachleuten bekannt sind. Zum Beispiel wird diese Reaktion durch Erhitzen einer Verbindung der Formel (III) mit einer Bronsted-Säure durchgeführt, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Trifluoressigsäure, mit einer Lewis- Säure, beispielsweise Bortrifluoridetherat, Aluminiumtrichlorid oder Magnesiumchlorid, mit einer Base, wie etwa Natriummethoxid, Pyridin oder Methylamin, oder mit einem Salt einer starken Säure/schwachen Base, wie etwa Pyridinhydrochlorid, unter Bildung einer Hydroxy-substituierten Verbindung der Formel (IV). Passende Reaktionstemperaturen können von Umgebungstemperatur bis über 200ºC betragen.
- Die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) mit einem organischen Säureanhydrid, unter Bildung einer Verbindung der Formel (V) wird im Allgemeinen bei einer Reaktionstemperatur von etwa 0ºC bis etwa 150ºC, bevorzugt von etwa 10ºC bis etwa 100ºC und mehr bevorzugt von etwa 15ºC bis etwa 75ºC durchgeführt. Jedes Lösungsmittel, welches nicht an der gewünschten Veresterungs-Reaktion teilnimmt, ist akzeptabel. Die Veresterung kann durchgeführt werden mit oder ohne Gegenwart eines Katalysators. Wenn ein Katalysator verwendet wird, ist er normalerweise ausgewählt aus einem tertiären Amin, zum Beispiel Pyridin, Chinolin, einem Picolin, N-Methylpyrrol, N-Methylpyrrolidin oder einem Trialkylamin, wie etwa Triethylamin. Bevorzugte Katalysatoren sind Pyridin und Triethylamin.
- Die folgenden Beispiele und Versuchsdurchführungen werden als zusätzliche Anleitung für den Praktiker bereitgestellt. Beispiel 1: Methoxylierung von 2,6-Dichlortoluol (DCT) zu 6-Chlor-2- Methoxytoluol (MCT)
- Me = Methyl
- In einen 500 Milliliter (ml) Kolben, ausgestattet mit einem Temperaturregler, einem Kühler und einem Magnetrührer, wurden 50 Gramm (g) DCT (0,31 Mol), 30 g 95%iges Kaliummethoxid (0,41 Mol) und 25 g 1- Methyl-2-Pyrrolidinon (NMP) geladen. Das Gemisch wurde bei 100ºC für 2 Stunden und dann bei 120ºC für 18 Stunden. Dann wurde Dimethylsulfat (10 g, 0,08 Mol) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde für weitere 5 Stunden bei 120ºC gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Isopropanol (3 · 65 ml) gewaschen. Eine Analyse des vereinigten Filtrats und der Wäschen zeigte, dass 40 g MCT gebildet wurde. Ausbeute: 82%.
- In einen 25 ml Kolben, ausgestattet mit einem Temperaturregler, einem Kühler und einem Magentrührer, wurden 2,00 g DCT (12,4 mmol), 1,30 g NaOCH&sub3; (24,1 mmol), 0,10 g CuCN (1,2 mmol) und 10,0 g DMF geladen. Das Gemisch wurde auf 120ºC erhitzt und unter Stickstoff gerührt. Eine Gaschromatographie-(GC) Analyse zeigte, dass die Ausbeute an MCT nach 17 Stunden 88,6% betrug, wobei 10% des DCT übrig waren. Die Ausbeute an MCT stieg nach 19 Stunden auf 92,8% an, wobei 1,4% des DCT noch nicht umgesetzt waren.
- In einen 25 ml Kolben, ausgestattet mit einem Temperaturregler, einem Kühler und einem Magnetrührer, wurden 5,00 g DCT (31,0 mmol), 2,00 g NaOCH&sub3; (37,0 mmol), 0,15 g CuCN (1,7 mmol) und 5,00 g DMF geladen. Das Gemisch wurde auf 150ºC erhitzt und unter Stickstoff gerührt. Eine GC- Analyse zeigte, dass die Ausbeute an MCT nach 17 Stunden 64,8% betrug, wobei 28,1% des DCT übrig waren. Die Ausbeute an MCT stieg nach 26 Stunden auf 76,0% an, wobei 16,3% des DCT noch nicht umgesetzt waren.
- In einen 25 ml Kolben, ausgestattet mit einem Temperaturregler, einem Kühler und einem Magnetrührer, wurden 5,00 g DCT (31,0 mmol), 2,00 g NaOCH&sub3; (37,0 mmol), 0,15 g CuCN (1,7 mmol) und 5,0 g DMSO geladen. Das Gemisch wurde auf 140ºC erhitzt und unter Stickstoff gerührt. Eine GC- Analyse zeigte, dass die Ausbeute an MCT nach 6 Stunden 82,8% betrug, wobei 12,4% des DCT übrig waren. Die Ausbeute an MCT stieg nach 12 Stunden auf 86,1% an, wobei 7,2% des DCT noch nicht umgesetzt waren.
- In einen 25 ml Kolben, ausgestattet mit einem Thermometer, einem Kühler und einem Magnetrührer, wurden 2,00 g DCT (12,4 mmol), 5,00 g einer 25%igen NaOCH&sub3;-Lösung (in Methanol, 23,1 mmol), 0,25 g CuBr (1,7 mmol) und 0,44 g Ethylacetat geladen. Das Gemisch wurde unter Rückfluss erhitzt und unter Stickstoff gerührt. Eine GC-Analyse zeigte, dass die Ausbeute an MCT nach 5 Stunden 7,3% betrug, wobei 92,1% des DCT übrig waren. Die Ausbeute an MCT stieg nach 24 Stunden auf 25,2% an, wobei 65,2% des DCT noch nicht umgesetzt waren.
- Beispiel 6A: In einen Dreihals-Kolben, ausgestattet mit einem Rückflusskühler, einem mechanischen Rührer und einem Temperaturregler, wurde DCT (483 g), DMSO (193 g) und Natriummethoxid (154 g) geladen. Das Gemisch wurde mit Stickstoff gereinigt, dann unter Rühren unter einer Stickstoffdecke auf 140-160ºC erhitzt. Die Reaktion wurde gestoppt, als das verbleibende DCT < 23% betrug, normalerweise in 4-6 h. Das Gemisch wurde dann unter verringertem Druck (15-20 mm Hg) unter Verwendung einer Oldershaw-Säule mit 10 Böden destilliert, und es wurde etwa 300 destilliertes Wasser entfernt (Topftemperatur 100-120ºC), Deckeltemperatur 75-100ºC). Zu dem Topfrückstand wurde Dimethylsulfat (DMS, 18 g) zugegeben und das Gemisch wurde für 1 h bei 120ºC gehalten. Es wurde Wasser (400 g) zu dem Kolben zugegeben und für 30 min bei 75ºC gerührt. Nach einer Phasentrennung wurde die untere wässrige Phase entfernt und verworfen. Das rohe Produkt kann, falls gewünscht, mit verdünnter Wasserstoffperoxid- Lösung gewaschen werden, um alle Verunreinigungen zu oxidieren oder/und jeglichen Geruch zu entfernen. Das Produkt MCT kann durch Destillation gesammelt werden, oder getrocknet und in einer nachfolgenden Grignard- Reaktion verwendet werden. Die Ausbeute an MCT betrug > 94%, bezogen auf dem DCT-Verbrauch.
- Die 300 g des Destillats von oben bestanden aus DMSO (50-60%), DCT (25-40%) und MCT (10-25%), und können direkt im nächsten Methoxylierungs-Batch wiederverwertet werden.
- Beispiel 6B: Wie Beispiel 6A oben, aber Natriummethoxid wurde in mehreren Portionen zugegeben, um jede Exotherme zu kontrollieren.
- Beispiel 6C: Wie Beispiel 6A oben, aber die Reaktion wurde durchgeführt, bis das verbleibende DCT 6-10% betrug.
- In einen Dreihals-Kolben, ausgestattet mit einem Rückflusskühler, einem mechanischen Rührer und einem Temperaturregler, wurde DCT (483 g), DMSO (93 g) und Natriummethoxid (154 g) geladen. Das Gemisch wurde mit Stickstoff gereinigt, dann unter Rühren unter einer Stickstoffdecke auf 140- 160ºC erhitzt. Die Reaktion wurde gestoppt, als das verbleibende DCT < 23% betrug, normalerweise in 4-6 h. Es wurde Wasser (400 g) zu dem Kolben zugegeben, und für 30 min bei 75ºC gerührt. Nach einer Phasentrennung wurde die untere wässrige Phase entfernt und verworfen. Das Produkt wurde nochmals mit Wasser gewaschen. Das rohe Produkt kann, falls gewünscht, mit verdünnter Wasserstoffperoxid-Lösung gewaschen werden, um alle Verunreinigungen zu oxidieren oder/und jeglichen Geruch zu entfernen. Das Produkt MCT kann durch Destillation gesammelt werden, dann getrocknet und in einer nachfolgenden Grignard-Reaktion verwendet werden. Beispiel 8: Grignard-Reaktion, um MCT in 3-Methoxy-2-methylbenzoesäure (MMBA) umzuwandeln
- Ein 100 ml Vierhals-Rundkolben, ausgestattet mit einem Thermometer, einem Kühler, einem Stickstoffeinlass und einem mechanischen Luftrührer wurde mit einer Wärmepistole getrocknet, um jegliches durch Feuchtigkeit verursachte Restwasser zu entfernen. Alle anderen in der Reaktion verwendeten Glasswaren wurden vor der Verwendung durch eine Wärmepistole getrocknet. Das Magnesium wurde geladen und der Kolben und das Magnesium wurden wieder unter Verwendung der Wärmepistole getrocknet. Das wasserfreie THF (40 ml) wurde durch eine Spritze zugegeben, wobei darauf geachtet wurde, jegliche Exposition gegenüber Wasser zu vermeiden. Um die Reaktion zu starten und die Oberfläche des Magnesiums zu reinigen, wurden einige Tropfen (ca. 25 ml) 1,2-Dibromethan zugegeben, zwei Magnesiumdrehspanstücke wurden zerbrochen (Exponieren einer reinen Oberfläche) und ebenfalls zugegeben. Das MCT wurde in einen Druckausgleichs-Zugabetrichter geladen, der zuvor getrocknet worden war. Annähernd ein Drittel des MCT wurde zu dem Kolben zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit der Wärmepistole erhitzt, um den Rückfluss zu induzieren. Dieses Verfahren wurde wiederholt, bis eine leichte Gelbfärbung der Lösung beobachtet wurde. Der Kolben wurde dann mit einem Ölbad bei 70ºC erhitzt, während das verbliebene MCT langsam über einen Zeitraum von 20 Minuten zugeladen wurde. Die Reaktion wurde unter Rückfluss gehalten während der Bildung der Grignard-Verbindung. Die Zeit, um 96% Umwandlung des MCT in die Grignard-Verbindung zu erreichen, betrug etwa 8 Stunden.
- Nach 8,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit einem Eisbad gekühlt und zusätzliche 20 ml wasserfreies THF wurden geladen. Ein 1000 ml Kolben wurde mit Trockeneis-Pellets befüllt. Das Trockeneis wurde sublimiert und durch einen Gastrockenturm geleitet, der Calciumsulfat enthielt. Das trockene CO&sub2; wurde durch das Reaktionsgemisch gesprudelt, während gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde extrem viskös, da sich das Carboxylatsalz des Produktes niederschlug. Das Kohlendioxid wurde für etwa 2 Stunden durch den Kolben durchgesprudelt.
- Etwa 115 ml Wasser wurden zu dem carboxylierten Gemisch zugegeben und für annähernd 30 Minuten gerührt. Es wurde eine Extraktion mit Ethylacetat (3 · 50 ml) durchgeführt, um alle neutralen organischen Verbindungen, die verblieben waren, zu entfernen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung (3 · 50 ml), um das gewünschte Produkt wiederzugewinnen. Die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Sowohl die Wasserschicht als auch die wässrige NaHCO&sub3;-Waschschicht wurden mit konzentrierter HCl auf einen pH von 1 angesäuert. In beiden Schichten präzipitierte ein weißer Feststoff. Jede wässrige Phase wurde einzeln mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Ethylacetatschichten wurden vereinigt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert, und es wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, was 19,3 g (81,8% Ausbeute) des gewünschten MMBA-Produkts als einen weißlichen Feststoff (Schmelzpunkt 145º-147ºC) ergab. Tabelle 1: Ladungsschema für Beispiel 8 Beispiel 9: Verfahren zur Umwandlung von MMBA in HMBA
- In einen 20 ml Druckschlauch wurde 0,50 g 3-Methoxy-2- methylbenzoesäure (3,0 mmol) und 1,52 g einer 48%igen Bromwasserstoffsäure (9,0 mmol, 3,0 eq.) geladen. Der Schlauch wurde verschlossen und in einem Ölbad auf 170ºC erhitzt. Das Gemisch wurde für 4 Stunden unter Verwendung eines mechanischen Rührers gerührt. Es wurde dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Ein Teil des Materials wurde unter Vakuum zur Trockene gestrippt, um flüchtige Bestandteile zu entfernen. GC- und NMR-Analysen des Rückstands zeigten, dass reines 3-Hydroxy-2- methylbenzoesäure erhalten wurde.
- In einen 500 ml Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Rückflusskühler, einem Heizmantel, einem Gaswäscher, einem Rührer und einem Zugabetrichter, wurden 50 g MMBA (0,30 Mol) und 100 g Eisessig (1,76 Mol) geladen. Das Gemisch wurde unter Rückfluss erhitzt (110ºC) und gerührt, bis alles feste MMBA gelöst war. In den Zugabetrichter wurden 152 g einer 48%igen Bromwasserstoffsäure (0,90 mol) geladen, welches dann allmählich zum Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von drei Stunden zugegeben wurde. Das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluss erhitzt, bis die Demethylierungs-Reaktion als vollständig angesehen wurde, basierend auf einer GC-Analyse. Das Gemisch wurde unter Vakuum zur Trockene gestrippt (110ºC, 100 mm Hg) und ergab rohes HMBA. Beispiel 10: Verfahren zur Umwandlung von HMBA in 3-Acetoxy-2- methylbenzoesäure (AMBA)
- Ac = Acetyl
- In einen 50 ml Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Rückflusskühler, einer Heizquelle, einem Magnetrührer und einem Zugabetrichter, wurden 5,00 g 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure (32,9 mmol) und 10 ml Ethylacetat geladen. Das Gemisch wurde bei 30ºC gerührt, bis das HMBA gelöst war. Dann wurde Essigsäureanhydrid (7,50 g, 73,5 mmol) durch den Zugabetrichter über 10 Minuten zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 50ºC für 30 Stunden gerührt. Eine GC-Analyse zeigte, dass am Ende dieser Periode die folgende Zusammensetzung des Gemischs vorlag (Gebiet % durch FID): 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure 93,32%, 3-Hydroxy-2- methylbenzoesäure 0,13%.
- In einem 100 ml Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Rückflusskühler, einer Heizquelle, einem Magnetrührer und einem Zugabetrichter, wurden 5,72 g 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure (37,6 mmol), 1 g Pyridin (12,6 mmol) und 20 ml Ethylacetat geladen. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, bis die 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure gelöst war. Dann wurde Essigsäureanhydrid (4,80 g, 47,0 mmol) durch den Zugabetrichter über 10 Minuten zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 30ºC für 3 Stunden gerührt. Eine GC-Analyse zeigte, dass am Ende dieser Periode die folgende Zusammensetzung des Gemischs vorlag (Gebiet % durch FID): 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure 96,52%, 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure 0,52%. Beispiel 12: Verfahren zur Umwandlung von MCT in 3-Methoxy-2- methylbenzoylchlorid (MMBC)
- Beispiel 12A: MCT (44,4 g) wurde in einen Kolben mit Toluol (30 g) geladen. Das Gemisch wurde azeotrop unter Verwendung eines Dean-Stark- Auffanggefäßes getrocknet. Nachdem das Wasser vollständig entfernt war, wurde die Lösung gekühlt.
- Ein trockener 250 ml Vierhals-Rundkolben, ausgestattet mit einem Thermometer, einem Kühler, einem Stickstoffeinlass, einem Rührer, wurde mit Magnesium (7,6 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF, 40 ml) und Toluol (40 ml) beladen. Es wurde Iodmethan (3,5 g) zugegeben, und das Gemisch wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die trockene MCT/Toluol- Lösung von oben wurde zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss erhitzt (90-115ºC). Nach 8-10 Stunden war die Bildung des Grignard- Intermediärprodukts vollständig. Die Grignard-Verbindung wurde in einer gasdichten Spritze aufgezogen und in einem Zugabetrichter überführt, der an einem Kolben, enthaltend Toluol (50 ml) und Phosgen (30 g), befestigt war. Die Grignard-Verbindung wurde bei 15-30ºC über 30 min tropfenweise in die Phosgenlösung zugegeben, dann für 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde destilliert, und ergab wiedergewonnenes Lösungsmittel, dann MMBC (> 30% Ausbeute).
- Beispiel 12B: Wie in Beispiel 18A oben, außer dass 33 g Phosgen verwendet wurden. MMBC wurde in einer Ausbeute > 30% erhalten.
- Beispiel 12C: Wie in Beispiel 18A oben, außer dass das Grignard- Gemisch zu dem Phosgen bei einer Temperatur von 0-10ºC zugegeben wurde. MMBC wurde in einer Ausbeute > 30% erhalten.
- Beispiel 12D: Wie in Beispiel 18A oben, außer, dass 41 g Phosgen verwendet wurden. Die Zugabe von Grignard zum Phosgen wurde bei -10ºC durchgeführt. MMBC wurde in einer Ausbeute > 40% erhalten.
- Beispiel 12E: Wie in Beispiel 18A oben, außer, dass 60 g Phosgen verwendet wurden. Die Zugabe von Grignard zum Phosgen wurde bei -20ºC durchgeführt. MMBC wurde in einer Ausbeute > 40% erhalten.
Claims (31)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III),
umfassend die Schritte
(i) Umsetzen einer Verbindung der Formel (I) mit einem Alkali- oder
Erdalkali-Alkoxid, Alkali- oder Erdalkali-Aroxid, Alkali- oder Erdalkali-
Arylalkoxid oder Alkali- oder Erdalkali-Heteroarylalkoxid,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Kupfer umfassenden
Katalysators, unter Bildung einer Verbindung der Formel (IIa)
(ii) Umsetzen einer Verbindung (IIa) mit Magnesiummetall unter
Verwendung wasserfreier Bedingungen, unter Bildung einer
Intermediärverbindung der Formel (IIb)
und
(iii) Umsetzen der Intermediärverbindung der Formel (IIb) mit
Kohlendioxid, unter Bildung einer Verbindung der Formel (III) nach
Hydrolyse
worin
jedes X jeweils unabhängig Chlor, Brom oder Jod ist;
R ein Wasserstoffatom, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl,
Heteroaryl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl; oder ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C&sub1;-
C&sub2;)-Alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl ist, substituiert mit von
einem bis drei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl
und (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy;
R¹ CHR²R³, Aryl, Aryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl;
oder Aryl, Aryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl ist, substituiert mit
von einem bis drei Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub3;)-
Alkyl und (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy, und
R² und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl
oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, substituiert mit (C&sub1;-C&sub2;)-Alkoxy ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin
jedes X jeweils unabhängig Chlor oder Brom ist;
R ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl ist;
R¹ CHR²R³, Aryl oder Aryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl ist; und
R² und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub2;)-
Alkyl, oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, substituiert mit Methoxy ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, worin jedes X Chlor ist, R ein
Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl ist, R¹ CHR²R³ ist und R² und R³ jeweils
unabhängig ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin R Methyl oder Ethyl ist, R² ein
Wasserstoffatom ist und R³ ein Wasserstoffatom oder Methyl ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der
Formel (IV), weiter umfassend den Schritt
(iv) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (III) unter
Verwendung eines Etherspaltungsreagenzes
worin
R ein Wasserstoffatom, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl,
Heteroaryl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl; oder ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C&sub1;-
C&sub2;)-Alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl ist, substituiert mit von
einem bis drei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl
und (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy;
R¹ CHR²R³, Aryl, Aryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl;
oder Aryl, Aryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl ist, substituiert mit
von einem bis drei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub3;)-
Alkyl und (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy, und
R² und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl
oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl ist, substituiert mit (C&sub1;-C&sub2;)-Alkoxy.
6. Verfahren nach Anspruch 5, worin
R ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl ist;
R¹ CHR²R³, Aryl oder Aryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl ist; und
R² und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub2;)-
Alkyl, oder (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl, substituiert mit Methoxy, ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, worin R ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-
C&sub3;)-Alkyl ist, R¹ CHR²R³ ist und R² und R³ jeweils unabhängig ein
Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, worin R Methyl oder Ethyl ist, R² ein
Wasserstoffatom ist und R³ ein Wasserstoffatom oder Methyl ist.
9. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung einer Verbindung der
Formel (V), weiter umfassend den Schritt
(v) Umsetzen einer Verbindung (IV) mit einem organischen
Säureanhydrid
worin
R ein Wasserstoffatom, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl,
Heteroaryl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl; oder ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C&sub1;-
C&sub2;)-Alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl ist, substituiert mit von
einem bis drei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl
und (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy;
R&sup4; ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl ist; und
das organische Säureanhydrid Ameisensäureanhydrid,
Essigsäureanhydrid, ein Propionsäureanhydrid oder ein Buttersäureanhydrid ist.
10. Verfahren nach Anspruch 9, worin R ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-
C&sub6;)-Alkyl ist und R&sup4; (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl ist.
11. Verfahren nach Anspruch 10, worin R ein Wasserstoffatom oder
(C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl ist und R&sup4; (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl ist.
12. Verfahren nach Anspruch 11, worin R ein Methyl oder Ethyl ist und
R&sup4; Methyl ist.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII),
umfassend die Schritte
(i) Umsetzen einer Verbindung (I) mit einem Alkali- oder
Erdalkalialkoxid, Alkali- oder Erdalkaliaroxid, Alkali- oder
Erdalkaliarylalkoxid oder Alkali- oder Erdalkaliheteroarylalkoxid,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Kupfer umfassenden
Katalysators, unter Bildung einer Verbindung der Formel (IIa)
(ii) Umsetzen einer Verbindung (IIa) mit Magnesiummetall unter
Verwendung wasserfreier Bedingungen, unter Bildung einer
Intermediärverbindung der Formel (IIb)
und
(iii) Umsetzen der Intermediärverbindung der Formei (IIb) mit
Phosgen, unter Bildung einer Verbindung der Formel (VII)
worin
jedes X jeweils unabhängig Chlor, Brom oder Jod ist;
R ein Wasserstoffatom, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl,
Heteroaryl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl; oder ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C&sub1;-
C&sub2;)-Alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl ist, substituiert mit von
einem bis drei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl
und (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy;
R¹ CHR²R³, Aryl, Aryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl;
oder Aryl, Aryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl oder Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl ist, substituiert mit
von einem bis drei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub3;)-
Alkyl und (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy; und
R² und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl
oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, substituiert mit (C&sub1;-C&sub2;)-Alkoxy ist.
14. Verfahren nach Anspruch 13, worin
jedes X jeweils unabhängig Chlor oder Brom ist;
R ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl ist;
R¹ CHR²R³, Aryl oder Aryl-(C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl ist; und
R² und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub2;)-
Alkyl, oder (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl, substituiert mit Methoxy ist.
15. Verfahren nach Anspruch 14, worin jedes X Chlor ist, R ein
Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl ist, R¹ CHR²R³ ist und R² und R³ jeweils
unabhängig ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl ist.
16. Verfahren nach Anspruch 15, worin R Methyl oder Ethyl ist, R² ein
Wasserstoffatom ist und R³ ein Wasserstoffatom oder Methyl ist.
17. Verfahren nach Schritt (ii) aus Anspruch 13,
worin die Temperatur bei Umgebungsdruck von 60ºC bis 115ºC
beträgt und die Reaktionszeit von 5 Stunden bis 24 Stunden beträgt.
18. Verfahren nach Anspruch 17, worin das verwendete Lösungsmittel
ein Ether, ein aromatischer Kohlenwasserstoff oder ein Gemisch daraus ist.
19. Verfahren nach Anspruch 18, worin der Ether ein Ether mit 6-12
Kohlenstoffatomen, ein mehrfacher Oxyether oder ein cyclischer Ether ist.
20. Verfahren nach Anspruch 19, worin der Ether Di-n-Butylether,
Diglyme oder Tetrahydrofuran ist.
21. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Carboxylierungsschritt
durchgeführt wird durch Sprudeln einer wasserfreien Quelle von Kohlendioxid
aus einer Gasflasche oder aus sublimiertem Trockeneis durch die Grignard-
Lösung, durch Schütten der Grignard-Lösung unter wasserfreien Bedingungen
auf Trockeneis, durch Zugeben von wasserfreiem Trockeneis zu der Grignard-
Lösung, oder Beibehalten einer Kohlendioxid-Atmosphäre entweder bei
atmosphärischem Druck oder Überdruck während der Bildung des initialen
Grignard-Intermediärprodukts.
22. Verfahren nach Anspruch 5, worin die Etherspaltungsreaktion in
Schritt (iv) unter Verwendung von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Aluminiumtrichlorid,
Magnesiumchlorid, Bortrifluoridetherat, Natriummethoxid, Pyridin, Methylamin
oder Pyridinhydrochlorid durchgeführt wird.
23. Verfahren nach Schritt (v) von Anspruch 9, worin die
Reaktionstemperatur von 0ºC bis 150ºC beträgt.
24. Verfahren nach Anspruch 23, weiter umfassend die Verwendung
eines Veresterungs-Katalysators.
25. Verfahren nach Anspruch 24, worin der Katalysator Pyridin,
Chinolin, ein Picolin, N-Methylpyrrol, N-Methylpyrrolidin oder ein Trialkylamin
ist.
26. Verfahren nach Anspruch 25, worin der Katalysator Pyridin oder
Triethylamin ist.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 13, worin ein Initiator
im Reaktionsgemisch vorhanden ist, um das Grignard-Intermediärprodukt zu
bilden.
28. Verfahren nach Anspruch 27, worin der Initiator 1,2-Dibromethan,
ein Alkyliodid, ein Alkylbromid oder ein aktivierter Rückstand ist.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 13, worin das Grignard-
Intermediärprodukt auf eine kontinuierliche Weise gebildet wird, wobei eine
Lösung des Arylhalogenids der Formel (IIa) durch eine Säule aus
Magnesiumpartikeln geleitet wird.
30. Verfahren nach Anspruch 13, worin das Phosgen zu dem Grignard-
Intermediärprodukt bei einer Temperatur von -30ºC bis 30ºC bei
Umgebungsdruck zugegeben wird.
31. Verfahren nach Anspruch 13, worin von 1,1 bis 10 Äquivalente
Phosgen pro Äquivalent des Grignard-Intermediärprodukts zugegeben werden.
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Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2511231A (en) * | 1949-03-26 | 1950-06-13 | Eastman Kodak Co | 1-cyanophenyl-3-acylamino-5-pyrazolone couplers for color photography |
| JPS5553240A (en) * | 1978-10-17 | 1980-04-18 | Nippon Kayaku Co Ltd | Preparation of m-substituted benzoic acid |
| GR68380B (de) * | 1979-06-01 | 1981-12-28 | Wellcome Found | |
| AU7821581A (en) * | 1980-12-17 | 1982-06-24 | Sterling Drug Inc. | Substitution of aromatic organic compounds |
| GB2089672A (en) * | 1980-12-17 | 1982-06-30 | Sterwin Ag | Processes for substitution of aromatic compounds |
| EP0093488A3 (de) * | 1982-03-18 | 1984-05-23 | Beecham Group Plc | Nortropyl-Benzopyrrolinon-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| JPS61263955A (ja) * | 1985-05-17 | 1986-11-21 | Dainippon Ink & Chem Inc | アルキニル安息香酸誘導体 |
| DE3812175A1 (de) * | 1988-04-13 | 1989-10-26 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von carbonsaeurehalogeniden |
| JPH03135943A (ja) * | 1989-10-20 | 1991-06-10 | Showa Shell Sekiyu Kk | ２―トリフルオロメチル―４―ヒドロキシ安息香酸 |
| FR2669925B1 (fr) * | 1990-11-30 | 1993-01-29 | Rhone Poulenc Chimie | Procede de preparation de composes aromatiques polyalkoxyles. |
| US5530028A (en) * | 1992-11-23 | 1996-06-25 | Rohm And Haas Company | Insecticidal N'-substituted-N,N'-diacylhydrazines |
| US5484926A (en) * | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| JPH07242594A (ja) * | 1994-03-04 | 1995-09-19 | Asahi Glass Co Ltd | ３−置換−２，４，５−トリハロゲノ安息香酸の製造方法 |
| JP2912177B2 (ja) * | 1995-01-10 | 1999-06-28 | 花王株式会社 | アシルオキシ安息香酸又はその塩の製造法 |
| US5792888A (en) * | 1995-05-01 | 1998-08-11 | Zeneca Limited | Process for phosgenation in the presence of acetonitrile |
| US5917079A (en) * | 1996-09-24 | 1999-06-29 | Rohm And Haas Company | Process for synthesizing benzoic acids |
| US5712407A (en) * | 1997-01-14 | 1998-01-27 | Ppg Industries, Inc. | Method for the preparation of alpha-chlorinated chloroformates |
| EP1044980A1 (de) * | 1997-12-09 | 2000-10-18 | Ihara Chemical Industry Co., Ltd. | Verfahren zur herstellung von toluolderivaten |
-
1998
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