DE69826795T2 - Staphylococcus aureus Therapie - Google Patents

Description

• Infektionskrankheiten waren historisch mit einem furchtbaren Tribut an Menschenleben verbunden. In diesem Jahrhundert gelang für viele dieser Erkrankungen eine Bekämpfung durch verschiedene antibakterielle Mittel. Bakterien haben aber die Fähigkeit zu mutieren und sind durch diese Technik daher in zahlreichen Fällen resistent geworden gegen die antibakteriellen Mittel, für welche sie bisher wirksam werden konnten.
• So wurde beispielsweise das Glycopeptid Vancomycin zur Bekämpfung von Infektionen durch grampositive bakterielle Organismen unter Einschluss von Arten von Enterococcus und Arten von Staphylococcus während nahezu vier Jahrzehnten verwendet. In neuerer Zeit ist ein anderes Glycopeptid, nämlich Teicoplanin, ebenfalls zur Bekämpfung grampositiver bakterieller Organismen eingeführt worden. Seit ziemlich kurzer Zeit gibt es aber Bakterienstämme, welche gegen diese Glycopeptide weniger sensitiv sind. Diese Stämme können eine nur erniedrigte Sensitivität aufweisen oder in einigen Fällen auch völlig resistent sein, so dass die Glycopeptide nicht mehr von Nutzen sind.
• Es besteht daher ein Bedarf für neue Therapieverfahren zur Behandlung von Infektionen, die auf Bakterienstämme mit erniedrigter Sensitivität oder Resistenz zurückzuführen sind.
• Die vorliegende Erfindung betrifft nun die Verwendung von N^DISACC-(4-(4-Chlorphenyl)benzyl) A82846B oder einem Salz hiervon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Verwendung zur Behandlung einer infektiösen Krankheit bei einem Warmblüter, wobei diese Erkrankung zurückzuführen ist auf einen Stamm von Staphylococcus aureus, der (1) eine reduzierte Glycopeptidsensitivität hat und (2) Van A und Van B negativ ist.
• Bei der vorliegenden Erfindung wird N^DISACC-(4-(4-Chlorphenyl)benzyl)A82846B oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Verwendung zur Behandlung von Wirtstieren angewandt, die an einer bakteriellen Infektion leiden, welche zurückzuführen ist auf einen Stamm von Staphylococcus aureus, der über eine erniedrigte Glycopeptidsensitivität verfügt. Die Verbindung N^DISACC-(4-(4-Chlorphenyl)benzyl)A82846B und Salze hiervon werden in EP 0 667 353 A beschrieben, wozu auf das Beispiel 229 hiervon verwiesen wird. Das N^DISACC-(4-(4-Chlorphenyl)benzyl) A82846B wird auch in Eur. J. Med. Chem. (1997) 32, Seiten 459 bis 478, beschrieben, worin angegeben wird, dass diese Verbindung wirksam ist gegen Van A Enterokocken.
• Unter einer reduzierten Sensitivität wird das Phänomen eines Bakteriums verstanden, für dessen Wirksamkeit ein höherer MHK-Wert (minimale Hemmkonzentration) erforderlich ist, im Vergleich zu normalen Bakterien, die sich bei niedrigeren MHK-Werten bekämpfen lassen. Die MHK-Werte werden durch standardisierte in vitro Testmethoden bestimmt (Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4. Auflage, Approved Standard M7-A4, veröffentlicht vom National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1997). Eine reduzierte Sensitivität ist durch das NCCLS definiert als ein MHK-Wert von 8 mg/l oder höher für Vancomycin und einen MHK-Wert von 16 mg/l oder höher für Teicoplanin.
• Die Angabe reduzierte Glycopeptidsensitivität beinhaltet eine völlige Resistenz, welche gemäß NCCLS definiert ist als ein MHK-Wert von 32 mg/l oder höher für entweder Vancomycin oder Teicoplanin. Ein Beispiel für einen Stamm, wofür die vorliegenden Verwendungen beabsichtigt sind, ist der Stamm Staphylococcus aureus, der von Hiramatsu et al. in J. of Antimicrobial Chemotherapy 1997, Band 40, Seiten 135 bis 146, beschrieben ist. Für diesen als Mu50 bezeichneten Stamm wird darin angegeben, dass er über einen MHK-Wert von 8 mg/l für Vancomycin verfügt.
• Unter der Angabe reduzierte Glycopeptidsensitivität wird eine erniedrigte Sensitivität entweder gegen Vancomycin oder gegen Teicoplanin oder eine erniedrigte Sensitivität gegen beide Wirkstoffe verstanden. Hierzu gehören auch Stämme, die zugleich über eine reduzierte Sensitivität gegen andere antibakterielle Mittel verfügen wie die Glycopeptide, wie gegen antibakterielle Mittel vom Typ der Penicilline. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung gerichtet auf die Bekämpfung von Staphylococcus aureus, nämlich einen Stamm, der nicht nur über eine reduzierte Sensitivität gegen die Glycopeptide verfügt, sondern auch gegen Methicillin resistent ist (MRSA). Der oben im Zusammenhang mit der Veröffentlichung von Hiramatsu genannte Stamm ist ein Beispiel hierfür.
• Bakterielle Mechanismen, die eine reduzierte Sensitivität einschließlich einer Resistenz verleihen, sind Legion. Die vorliegende Erfindung ist insbesondere auf die Stämme gerichtet, bei denen die reduzierte Glycopeptidresistenz zurückzuführen ist auf andere Gene als Van A und/oder Van B, die als Van A und Van B negative Stämme bekannt sind.
• Die vorliegende Erfindung wird in einer Art praktiziert, wie sie für eine antibakterielle Therapie üblich ist. Das besagte Arzneimittel kann daher manchmal erfolgreich bei einer einzelnen Gelegenheit verabreicht werden, wird jedoch besser in Intervallen während einer Dauer von Tagen verabreicht, um eine ausreichende Bekämpfung sicherzustellen.
• Eine Verabreichung kann auf oralem Weg oder auf parenteralem Weg erfolgen, wobei eine intravenöse Infusion allgemein ein bevorzugter Verabreichungsweg ist.
• Die genau anzuwendende Dosis ist nicht kritisch und schwankt in Abhängigkeit vom Wirt, dem jeweiligen Stamm und anderen Faktoren, wie sie dem Arzt bekannt sind. Die jeweilige Wirkstoffdosis muss aber hoch genug sein, um eine ausreichende Konzentration der Verbindung im Gewebe des Wirts sicher zu stellen. Im Allgemeinen sind bei der vorliegenden Erfindung Dosen von etwa 1 mg/kg bis etwa 25 mg/kg wirksam, wobei Dosen von etwa 1,5 mg/kg/Tag bis etwa 5 mg/kg/Tag bevorzugt sind. Eine typische Tagesdosis für einen erwachsenen Menschen beträgt etwa 100 mg bis etwa 500 mg.
• Entsprechend der normalen Handhabung pharmazeutischer Mittel wird die erfindungsgemäß zu verwendende Verbindung vorzugsweise mit ein oder mehr Hilfsstoffen, Trägern und/oder Verdünnungsmitteln formuliert. Die Identität geeigneter derartiger Komponenten ist dem Fachmann wohl bekannt, und gleiches gilt auch für das Verfahren zur Vermischung solcher Bestandteile. Für eine orale Verabreichung kann die vorliegende Verbindung formuliert sein als Kapsel, Tablette, Suspension oder sonstige Form zur oralen Versorgung mit dem Wirkstoff. Für eine intravenöse Infusion kann die Verbindung in einer geeigneten intravenösen Flüssigkeit gelöst sein, wie in physiologischer Kochsalzlösung, 5%iger Dextroselösung oder dergleichen.

Claims (4)

1. Verwendung von N^DISACC-(4-(4-Chlorphenyl)benzyl)A82846B oder einem Salz hiervon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Verwendung zur Behandlung einer infektiösen Krankheit bei einem Warmblüter, wobei diese Erkrankung zurückzuführen ist auf einen Stamm von Staphylococcus aureus, der (1) eine reduzierte Glycopeptidsensitivität hat und (2) Van A und Van B negativ ist.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Stamm von Staphylococcus aureus ferner resistent ist gegen Methicillin.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin der Stamm von Staphylococcus aureus gegen ein Glycopeptid resistent ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin der Stamm von Staphylococcus aureus Mu50 ist.