DE69823506T2 - Verfahren zur herstellung von 3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-phenylpropionsäure-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-phenylpropionsäure-derivaten Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Zwischenprodukt zur Herstellung aromatischer Amidin-Derivate mit hervorragender antikoagulierender Wirkung auf Basis einer Inhibierung des aktivierten Blutgerinnungsfaktors X (japanische offengelegte Patentanmeldung (Kokai) Nr. 5-208946), und ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenprodukts.
  • Stand der Technik
  • Die japanische offengelegte Patentanmeldung (Kokai) Nr. 5-208946 beschreibt als Zwischenprodukte zur Herstellung eines aromatischen Amidin-Derivats eine Verbindung der Formel (3):
    Figure 00010001
    worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet; und R2 ein Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Formylgruppe, eine Alkanoylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Monoalkylcarbamoylgruppe, eine Dialkylcarbamoylgruppe, eine Formimidoylgruppe, eine Alkanoimidoylgruppe, eine Benzimidoylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe, eine Alkylcarbonylalkylgruppe, eine Aminoalkylgruppe, eine Alkanoylaminogruppe, eine Alkanoylaminoalkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe bedeutet; und Salze davon. Diese Veröffentlichung beschreibt auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und Salze.
  • Das Verfahren weist die folgenden Stufen auf:
    Figure 00010002
    worin R1 und R2 die vorstehend beschriebenen Bedeutungen besitzen und Et eine Ethylgruppe bedeutet. Das heißt, das Verfahren umfasst das Umsetzen einer Verbindung der Formel (1) (nachfolgend als Nitrilverbindung (1) bezeichnet) oder eines Salzes davon mit Ethanol in Gegenwart einer Säure; und Umsetzen der so gebildeten durch Formel (4) dargestellten Verbindung oder eines Salzes davon mit Ammoniak, um dadurch eine Verbindung der Formel (3) (nachfolgend als Amidinverbindung (3) bezeichnet) oder ein Salz davon zu bilden.
  • Wenn R2 ein durch eine Säure abspaltbarer Substituent ist (z. B. eine Alkoxycarbonylgruppe, wie z. B. tert-Butoxycarbonyl), wird in diesem Verfahren jedoch ein Nebenprodukt gebildet. Zusätzlich tritt teilweise eine Epimerisierung auf, wodurch die optische Reinheit der Amidinverbindung (3) verringert wird. Um die Epimerisierung zu unterdrücken, muss die Reaktionstemperatur niedrig gehalten werden, was für die Synthese einer Amidinverbindung (3) aus der Nitrilverbindung (1) oder eines Salzes davon einen Zeitraum von 1 Woche oder länger erfordert. Außerdem ist das Verfahren nicht für eine großtechnische Herstellung geeignet, wei1 große Mengen an Chlorwasserstoffgas und Ammoniak verwendet werden müssen.
  • Synth. Commun. 1996 (26(23), 4351–4367, beschreibt die Herstellung von Benzamidinen aus Benzonitrilen über eine katalytische Hydrierung intermediärer Benzamidoxime in Essigsäure/Essigsäureanhydrid.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Im Hinblick auf die vorstehenden Ausführungen haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung sorgfältige Untersuchungen durchgeführt und ein industriell vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung einer Amidinverbindung (3) oder von Salzen davon gefunden, das die Herstellung der Verbindung in großtechnischem Maßstab mit hoher Ausbeute und einer kurzen Reaktionszeit ermöglicht, ohne die optische Reinheit der Zielverbindung zu verringern.
  • Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung wird durch das folgende Reaktionsschema I oder II veranschaulicht: Reaktionsschema I
    Figure 00030001
    Reaktionsschema II:
    Figure 00030002
    worin R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkanoylgruppe bedeutet; und R1 und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb ein Verfahren zur Herstellung einer Amidinverbindung (3) oder eines Salzes davon – oder einer Verbindung der Formel (III) (nachfolgend als Amidinverbindung (III) bezeichnet) oder eines Salzes davon -, wobei das Verfahren umfasst: Umsetzen einer Nitrilverbindung (1) oder eines Salzes davon – oder einer Verbindung der Verbindung (I) (nachfolgend als Nitrilverbindung (I) bezeichnet) oder eines Salzes davon – mit einer Hydroxylaminverbindung; und Reduzieren der so gebildeten durch Formel (2) (nachfolgend als Amidoximverbindung (2) bezeichnet) oder eines Salzes davon, oder der so gebildeten Verbindung, dargestellt durch die Formel (II) (nachfolgend als Amidoximverbindung (II) bezeichnet) oder eines Salzes davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Amidoximverbindung (2) oder deren Salze – oder eine Amidoximverbindung (II) oder deren Salze -, wobei die Verbindungen und Salze davon gut brauchbare Zwischenprodukte im Verfahren der vorliegenden Erfindung sind.
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird nun im Detail beschrieben. Als erstes werden die Substituenten der erfindunsgemäßen Verbindungen beschrieben.
  • R1 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine lineare, verzweigte oder cyclische C1-C6-Alkylgruppe. Spezifische Beispiele umfassen eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine tert-Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe und eine Cyclohexylgruppe. Von ihnen ist eine Alkylgruppe bevorzugt, wobei eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe als R1 besonders bevorzugt sind.
  • R2 bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Formylgruppe, eine Alkanoylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Monoalkylcarbamoylgruppe, eine Dialkylcarbamoylgruppe, eine Formimidoylgruppe, eine Alkanoimidoylgruppe, eine Benzimidoylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Alkyoxycarbonylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe, eine Alkylcarbonylalkylgruppe, eine Aminoalkylgruppe, eine Alkanoylaminogruppe, eine Alkanoylaminoalkylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Triphenylmethylgruppe, eine Aralkyloxycarbonylgruppe oder eine Triphenylmethyloxycarbonylgruppe.
  • Wenn R2 eine Alkylgruppe ist, besitzt sie die gleiche Bedeutung wie R1, und Beispiele dafür umfassen die gleichen Alkylgruppen wie sie im Hinblick auf R1 beschrieben sind. Die Alkanoylgruppe ist eine Gruppe, die aus einer linearen, verzweigten oder cyclischen C1-C6-Alkylgruppe und einer Carbonylgruppe gebildet wird. Spezifische Beispiele umfassen eine Acetylgruppe und eine Propionylgruppe.
  • Die Monoalkylcarbamoylgruppe ist eine Carbamoylgruppe, in der ein Wasserstoffatom durch eine lineare, verzweigte oder cyclische C1-C6-Alkylgruppe substituiert ist. Spezifische Beispiele umfassen eine Monomethylcarbamoylgruppe, eine Monoethylcarbamoylgruppe und eine Monoisopropylcarbamoylgruppe.
  • Die Dialkylcarbamoylgruppe ist eine Carbamoylgruppe, in der zwei Wasserstoffatome durch lineare, verzweigte oder cyclische C1-C6-Alkylgruppen substituiert sind, die gleich oder verschieden voneinander sein können. Spezifische Beispiele umfassen eine Dimethylcarbamoylgruppe, eine Diethylcarbamoylgruppe und eine Ethylmethylcarbamoylgruppe.
  • Die Alkanoimidoylgruppe ist eine Gruppe, die aus einer C1-C6-Alkylgruppe und einer -C(=NH)-Gruppe gebildet wird. Beispiele umfassen eine -C(=NH)-C1-C6-Alkylgruppe, wie z. B. eine Acetimidoylgruppe.
  • Die Alkoxycarbonylgruppe ist eine Gruppe, die aus einer linearen, verzweigten oder cyclischen C1-C6-Alkoxygruppe und einer Carbonylgruppe gebildet wird. Spezifische Beispiele umfassen eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe und eine tert-Butoxycarbonylgruppe.
  • Die Carboxyalkylgruppe ist eine Gruppe, die aus einer Carboxylgruppe und einer linearen, verzweigten oder cyclischen C1-C6-Alkylengruppe gebildet wird. Spezifische Beispiele umfassen eine Carboxymethylgruppe und eine Carboxyethylgruppe.
  • Die Alkylcarbonylalkylgruppe ist eine Gruppe, die aus einer linearen, verzweigten oder cyclischen C1-C6-Alkylgruppe, einer Carbonylgruppe, und einer linearen, verzweigten oder cyclischen C1-C6-Alkylengruppe gebildet wird. Spezifische Beispiele umfassen eine Methylcarbonylmethylgruppe, eine Methylcarbonylethylgruppe und eine Ethylcarbonylmethylgruppe.
  • Die Aminoalkylgruppe ist eine Gruppe, die aus einer Aminogruppe und einer linearen, verzweigten oder cyclischen C1-C6-Alkylengruppe gebildet wird. Spezifische Beispiele umfassen eine Aminomethylgruppe, eine Aminoethylgruppe und eine Aminopropylgruppe.
  • Die Alkanoylaminogruppe ist eine Gruppe, die aus der vorstehend beschriebenen Alkanoylgruppe und einer Iminogruppe gebildet wird. Spezifische Beispiele umfassen eine Formylaminogruppe, eine Acetylaminogruppe und eine Propioniylaminogruppe.
  • Die Alkanoylaminoalkylgruppe ist eine Gruppe, die aus der vorstehend beschriebenen Alkanoylaminogruppe und einer linearen, verzweigten oder cyclischen C1-C6-Alkylengruppe gebildet wird. Spezifische Beispiele umfassen eine Formylaminomethylgruppe, eine Acetylaminomethylgruppe und eine Propionylaminoethylgruppe.
  • Die Aralkylgruppe ist eine Gruppe, die aus einer Arylgruppe, wie z. B. einer Phenylgruppe oder einer Naphthylgruppe und einer linearen, verzweigten oder cyclischen C1-C6-Alkylengruppe gebildet wird. Spezifische Beispiele umfassen eine Benzylgruppe, eine Phenethylgruppe und eine Naphthylmethylgruppe.
  • Die Aralkyloxycarbonylgruppe ist eine Gruppe, die aus der vorstehend beschriebenen Aralkylgruppe und einer Oxycarbonylgruppe gebildet wird. Spezifische Beispiele umfassen eine Benzyloxycarbonylgruppe und eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe.
  • Erfindungsgemäß umfassen Beispiele für eine bevorzugte R2-Gruppe ein Wasserstoffatom, eine Alkanoylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Alkanoimidoylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe. Von diesen sind ein Wasserstoffatom, eine Acetylgruppe, eine tert-Butoxycarbonylgruppe, eine Acetimidoylgruppe, eine Benzylgruppe und eine Benzyloxycarbonylgruppe besonders bevorzugt.
  • R3 bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkanoylgruppe. Wenn R3 eine Alkylgruppe oder eine Alkanoylgruppe ist, sind Beispiele für die Alkylgruppen und Beispiele für die Alkanoylgruppen die gleichen, wie sie im Zusammenhang mit R1 beschrieben wurden. Erfindungsgemäß ist R3 vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
  • Als nächstes wird das Verfahren der vorliegenden Erfindung beschrieben.
  • (Stufe A) Verfahren zur Herstellung einer Amidoximverbindung (2) oder eines Salzes davon oder einer Amidoximverbindung (II) oder eines Salzes davon
  • Eine Amidoximverbindung (2) oder ein Salz davon oder eine Amidoximverbindung (II) oder ein Salz davon können hergestellt werden durch Umsetzen einer Hydroxylaminverbindung mit einer Nitrilverbindung (1) oder einem Salz davon oder einer Nitrilverbindung (I) oder einem Salz davon, worin die Nitrilverbindung (1) oder ein Salz davon oder die Nitrilverbindung (I) oder ein Salz davon hergestellt wird nach einem Verfahren, das z. B. in der offengelegten japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 5-208946 beschrieben ist. Beispiele für die Hydroxylaminverbindung umfassen Hydroxylamin oder ein Salz und ein O-Alkylhydroxylamin oder ein Salz davon, wie z. B. O-Methylhydroxylamin oder O-Ethylhydroxylamin. Solche Hydroxylamine können durch die Formel NH2OR3 dargestellt werden, worin R3 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Diese Hydroxylamine können in der Reaktion als solche verwendet werden; z. B. in Form einer Flüssigkeit, eines Feststoffes oder eines Gases. Wenn die Hydroxylaminverbindung flüssig ist, kann die Verbindung als Mischung mit einem geeigneten Lösungsmittel verwendet werden, während, wenn die Verbindung ein Feststoff ist, sie als Lösung verwendet werden kann, die durch Auflösen der Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt wird.
  • Beispiele für bevorzugte Hydroxylaminverbindungen in der vorliegenden Erfindung umfassen Hydroxylamin oder ein Salz davon. Spezifische Beispiele umfassen Hydroxylamin, Hydroxylammoniumchlorid und Hydroxylammoniumsulfat. Wenn sie in der Reaktion verwendet werden, ist eine wässerige Lösung von Hydroxylamin, Hydroxylammoniumchlorid und/oder Hydroxylammoniumsulfat, gelöst in einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxid, bevorzugt.
  • Die Umsetzung einer Hydroxylaminverbindung mit einer Nitrilverbindung (1) oder einem Salz davon oder einer Nitrilverbindung (I) oder einem Salz davon wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für das Lösungsmittel umfassen C1-C6-Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol; Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran und Düsopropylether; aprotische polare Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid; Ketone, wie z. B. Aceton, und Wasser. Diese Lösungsmittel können allein oder in Kombination von zwei oder mehr davon verwendet werden.
  • In der vorliegenden Erfindung ist das Lösungsmittel vorzugsweise ein C1-C6-Alkohol oder eine Lösungsmittelmischung, die einen C1-C6-Alkohol enthält, und insbesondere Ethanol oder eine Lösungsmittelmischung, die Ethanol enthält.
  • Das Lösungsmittel wird in einer Menge von 2 bis 50 ml, bezogen auf 1 g der Nitrilverbindung (1) oder eines Salzes davon, oder der Nitrilverbindung (I) oder eines Salzes davon, und vorzugsweise in einer Menge von 5 bis 15 ml verwendet. Die Umsetzung wird in dem Temperaturbereich von 0°C bis zum Siedepunkt eines verwendeten Lösungsmittels während 0,1 bis 48 Stunden durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktionsmischung 1 bis 6 Stunden am Rückfluss erhitzt.
  • Die so gebildete Amidoximverbindung (2) oder Amidoximverbindung (II) kann durch Kristallisation isoliert werden, die durch Kühlen der Reaktionsmischung durchgeführt wird.
  • Alternativ kann die Amidoximverbindung (2) oder Amidoximverbindung (II) auch aus der Reaktionsmischung als Salz kristallisiert werden. Beispiele für das Salz umfassen Mineralsäuresalze, wie z. B. Hydrochlorid und Sulfat, und organische Sulfonate, wie z. B. Methansulfonat und p-Toluolsulfonat.
  • Die Reaktionsmischung kann gegebenenfalls einer Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie z. B. Ethylacetat, Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Toluol oder Butanol, unterworfen werden. Das resultierende Extrakt, das die Amidoximverbindung (2) oder die Amidoximverbindung (II) enthält, kann so wie sie ist in der nachfolgenden Stufe verwendet werden.
  • (Stufe B) Verfahren zur Herstellung einer Amidinverbindung (3) oder eines Salzes davon oder einer Amidinverbindung (III) oder eines Salzes davon
  • Die Amidinverbindung (3) oder ein Salz davon kann durch Reduktion einer Amidoximverbindung (2) oder eines Salzes davon hergestellt werden, und eine Amidinverbindung (III) oder ein Salz davon kann durch Reduktion einer Amidoximverbindung (II) oder eines Salzes davon hergestellt werden. Insbesondere können eine Amidoximverbindung (2) oder ein Salz davon oder eine Amidoximverbindung (II) oder ein Salz davon reduziert werden durch 1) Hydrierung unter Verwendung eines metallischen Katalysators, oder 2) Reduzierung in Gegenwart eines Metalls, wie z. B. Zinn, Eisen oder Titan.
  • Beispiele für metallische Katalysatoren, die bei der Hydrierung verwendet werden, umfassen Nickel-Katalysatoren, Palladium-Katalysatoren, Platin-Katalysatoren und Rhodium-Katalysatoren. Einen Nickel-Katalysator bezieht sich auf eine Nickelverbindung und eine durch Kohlenstoftbariumsulfat oder Diatomeenerde getragene Nickelverbindung. Das gleiche gilt für den Fall anderer metallischer Katalysatoren, wie z. B. Palladium-, Platin- und Rhodium-Katalysatoren.
  • Vorzugsweise wird in dem Verfahren ein Palladium-Katalysator verwendet. Beispiele von Palladium-Katalysatoren umfassen Palladium-Mohr, Palladium-Bariumsulfat, wobei Bariumsulfat als Träger dient, und Palladium-Kohle. Von diesen wird vorzugsweise Palladium-Kohle verwendet.
  • Die zweckmäßige Menge eines in dem Verfahren verwendeten metallischen Katalysators kann bestimmt werden, und es können z. B. 0,001 bis 0,5 g 10% Palladium-Kohle für 1 g Amidoximverbindung (2) oder eines Salzes davon oder einer Amidoximverbindung (II) oder eines Salzes davon verwendet werden.
  • Für die Hydrierung unter Verwendung eines metallischen Katalysators umfassen Beispiele für die Wasserstoffquelle Wasserstoffgas, Isopropanol, Silan, Ameisensäure und ein Ameisensäuresalz. Von diesen wird vorzugsweise Ameisensäure verwendet. Die Wasserstoffquelle kann in einer Menge von 1 Äquivalent oder mehr verwendet werden, und, wenn die Wasserstoffquelle z. B. Ameisensäure ist, kann die Ameisensäure in einer Menge von 2 bis 10 Äquivalenten verwendet werden.
  • Die Hydrierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für das Lösungsmittel umfassen Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Toluol, C1-C6-Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und Butanol; Ether, wie z. B. Diethylether, Diisopropylether und Tetrahydrofuran; Ester, wie z. B. Ethylacetat und Ethylformiat; N,N-Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid; und Wasser. Diese Lösungsmittel können einzeln oder in Kombination von zwei oder mehreren davon verwendet werden. In dem Verfahren werden vorzugsweise C1-C6-Alkohole und Ester verwendet, und von diesen ist Ethanol oder Ethylacetat besonders bevorzugt.
  • Die Menge des in der Umsetzung verwendeten Lösungsmittels beträgt 2 bis 25 ml, bezogen auf 1 g Amidoximverbindung (2) oder eines Salzes davon, oder Amidoximverbindung (II) oder eines Salzes davon, und vorzugsweise 2 bis 15 ml. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, und vorzugsweise zwischen 5 und 30°C. Die Reaktionszeit beträgt 0,1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 5 Stunden.
  • Die Reduktion in Gegenwart eines Metalls, wie z. B. Zink, Eisen oder Titan, wird in Gegenwart einer Säure, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder eines Salzes, wie z. B. Ammoniumhydrochlorid, durchgeführt, und das Metall wird in einer Menge von 1 Äquivalent oder mehr verwendet. Die Reduktion in Gegenwart des Metalls wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für das Lösungsmittel umfassen C1-C6-Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und Butanol; N,N-Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid; und Wasser. Diese Lösungsmittel können einzeln oder in Kombination von zwei oder mehreren davon verwendet werden. In dem Verfahren werden bevorzugt C1-C6-Alkohole verwendet, und von diesen ist Methanol oder Ethanol besonders bevorzugt.
  • Die Menge des Lösungsmittels beträgt, bezogen auf 1 g Amidoximverbindung (2) oder ein Salz davon oder einer Amidoximverbindung (II) oder ein Salz davon, 2 bis 50 ml, vorzugsweise 5 bis 15 ml. Die Reduktionstemperatur liegt zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, und vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur. Die Reduktionszeit beträgt 0,1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 2 bis 8 Stunden. Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Metalls durchgeführt wird, wird vorzugsweise eine Protonenquelle verwendet. Beispiele für die Protonenquelle umfassen Mineralsäuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure; Salze der Mineralsäuren; organische Säuren, wie z. B. Ameisensäure und Essigsäure; und Salze der organischen Säure. Von diesen werden Salze der Chlorwasserstoffsäure, wie z. B. Ammoniumhydrochlorid bevorzugt verwendet.
  • Wenn eine Notwendigkeit dafür vorhanden ist, kann die Reaktionsmischung nach der Reduktion extrahiert werden unter Verwendung von Lösungsmitteln für die Extraktion, wie z. B. Ethylacetat, Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Toluol und Butanol, und danach mit Wasser gewaschen werden, um unnötige Säure und Salz zu entfernen, und die so behandelte Reaktionsmischung kann in der nächsten Stufe verwendet werden.
  • Die Amidinverbindung (3) oder Amidinverbindung (III) kann gereinigt werden durch Kristallisation als ein Salz davon aus der Reaktionsmischung, oder der vorstehend behandelten Reaktionsmischung. Beispiele für Salze der Amidinverbindung (3) oder Amidinverbindung (III) umfassen Mineralsäuresalze, wie z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Tetrafluorboronate, Perchlorate, Nitrate und Sulfate; organische Sulfonate, wie z. B. methansulfonate, 2-Hydroxyethansulfonate, p-Toluolsulfonate und Benzolsulfonate; und Carbonsäuresalze, wie z. B. Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Pivalonate, Oxalate, Malonate, Succinate, Glutarate, Adipate, Tartrate, Maleate, Malate, Mandelate und Benzoate. Von diesen werden Methansulfonate, Acetate, Fumarate, Maleate, Succinate, Mandelate und Benzoate bevorzugt, und besonders bevorzugt Maleate.
  • Wenn R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, kann die Reduktion der Amidoximverbindung (2) oder Amidoximverbindung (II) nach o-Acylierung unter Verwendung eines Acylierungsmittels durchgeführt werden. Nach der o-Acylierung kann die Reduktion leicht durchgeführt werden, und dies ist deshalb bevorzugt. In diesem Fall kann die vorher ayclierte Amidoximverbindung (2) oder Amidoximverbindung (II) reduziert werden, oder diese Verbindungen können in Gegenwart eines Acylierungsmittels reduziert werden. Vorzugsweise wird die Reduktion aus Gründen der Zweckmäßigkeit in Gegenwart eines Acylierungsmittels durchgeführt. Beispiele für Acylierungsmittel umfassen Säureanhydride, wie z. B. Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Maleinsäureanhydrid und Phthalsäureanhydrid; gemischte Säureanhydride, hergestellt aus verschiedenen Carbonsäuren oder aus Carbonsäuren und Carbonsäureanhydriden; und Säurechloride, wie z. B. Benzoylchlorid und Acetylchlorid. Spezifische Beispiele von gemischten Anhydriden umfassen eine Mischung, hergestellt aus Ameisensäure und Essigsäure. In dem Verfahren werden ein Säureanhydrid und ein gemischtes Säureanhydrid vorzugsweise als Acylierungsmittel verwendet.
  • Die Menge des in der Acylierung verwendeten Acylierungsmittels beträgt 1 Äquivalent oder mehr, bezogen auf die Amidoximverbindung (2) oder Amidoximverbindung (Π). In dem Verfahren wird vorzugsweise ein Essigsäureanhydrid oder ein gemischtes Essigsäureanhydrid aus Ameisensäure und Essigsäure verwendet, und die Menge des Acylierungsmittels ist äquivalent zu der der Amidoximverbindung (2) oder Amidoximverbindung (II).
  • Um den Substituenten (R2) am Stickstoffatom der Pyrrolidinylgruppe der Amidinverbindung (3) oder eines Salzes davon oder der Amidinverbindung (III) oder eines Salzes davon in ein Wasserstoffatom zu überführen, kann die Entfernung der Schutzgruppe an der Amidinverbindung ((3) oder (III)) oder eines Salzes davon durchgeführt werden, worin R2 eine Schutzgruppe des Stickstoffatoms des Pyrrolidin-Rings ist, die Alkoxycarbonylgruppen, wie z. B. eine tert-Butoxycarbonylgruppe; Aralkylgruppen, wie z. B. eine Benzylgruppe; Aralkyloxycarbonylgruppen, wie z. B. eine Benryloxycarbonylgruppe; und Alkanoylgruppen, wie z. B. eine Acetylgruppe, umfassen. Insbesondere kann die Entfernung der Schutzgruppe durchgeführt werden unter Verwendung bekannter Reaktionen und Methoden, wie z. B. einer Methode, die beschrieben ist in "Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition" von T. W. Green und P. G. M. Wuts. Im Falle einer Alkoxycarbonylgruppe verläuft die Entfernung der Schutzgruppe z. B. leicht durch Umsetzung mit einer Säure. Beispiele für verwendete Säuren umfassen anorganische Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und organische Säuren, wie z. B. Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. Die Säure kann im Hinblick auf die Amidinverbindung ((3) oder (III)) in einer äquivalenten oder größeren Menge oder in einem großen Überschuss verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, und Beispiele für verwendete Lösungsmittel umfassen Ethanol, Ethylacetat, Toluol und N,N-Dimethylformamid. Diese Lösungsmittel können allein oder in Kombination von zwei oder mehr davon verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen –10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, und die Reaktionszeit liegt zwischen 5 Minuten und 10 Stunden.
  • Wenn bei der Entfernung der Schutzgruppe z. B. Chlorwasserstoffsäure als Säure verwendet wird, werden 1 bis 10 ml einer ethanolischen Lösung, die 30 Gew.-% Chlorwasserstoffsäure enthält, bezogen auf 1 g Amidinverbindung (3) oder eines Salzes davon oder eine Amidinverbindung (III) oder eines Salzes davon verwendet. In diesem Fall kann die Entfernung der Schutzgruppe bei Raumtemperatur oder darunter während 5 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt werden. Wenn zur Entfernung der Schutzgruppe Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet wird, wird die Säure in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten verwendet, und die Entfernung der Schutzgruppe kann in Ethanol während 1 bis 5 Stunden unter Rückfluss durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung, die der Amidinverbindung (3), worin der Substituent (R2) am Stickstoffatom der Pyrrolidingruppe ein Wasserstoffatom ist, entspricht, wird durch die folgende Formel (3') dargestellt:
    Figure 00090001
    worin R1 die gleiche wie vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
  • Eine Verbindung, die einer Amidinverbindung (III), worin der Substituent (R2) am Stickstoffatom der Pyrrolidinylgruppe ein Wasserstoffatom ist, entspricht, wird durch die folgende Formel (III') dargestellt:
    Figure 00090002
    worin R1 die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben besitzt.
  • Nach der Umsetzung oder Konzentration kann die durch die vorstehend beschriebene Umsetzung hergestellte Verbindung durch Isolierung als Salz der Verbindung gereinigt werden. Beispiele der Salze umfassen Mineralsäuresalze, wie z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Tetrafluorboronate, Perchlorate, Nitrate und Sulfate; organische Sulfonate, wie z. B. Methansulfonate, 2-Hydroxyethansulfonate, p-Toluolsulfonate und Benzolsulfonate; und Carbonsäuresalze, wie z. B. Formiate, Acetate, Propionate, Buty rate, Pivalonate, Oxalate, Malonate, Succinate, Glutarate, Adipate, Tartrate, Maleate, Malate, Mandelate und Benzoate.
  • In dem Verfahren umfasst eine Verbindung und/oder ein Salz der Verbindung ein Solvat der Verbindung und ein Solvat des Salzes der Verbindung. Beispiele von Lösungsmitteln umfassen Wasser und C1-C6-Alkohole.
  • Die so erhaltene Amidinverbindung ((3') oder (III')) oder ein Salz davon wird mit Alkylacetimidat oder ein Salz davon umgesetzt, um dadurch Alkyl-2-[4-[[(3S)-1-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl)propionat (eine Acetimidoylverbindung) herzustellen, also eine Verbindung, worin das Stickstoffatom am Pyrrolidin-Ring oder die Acetimidoylgruppe der Amidinverbindung ((3') oder (III')) substituiert ist, oder ein Salz der Verbindung herzustellen. Außerdem wird die so hergestellte Acetimidoylverbindung oder ein Salz davon hydrolysiert, um dadurch 2-[4-[[(3S)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl)propionsäure oder ein Salz davon herzustellen. In diesem Fall wird die Acetimidylierung z. B. durch Umsetzung zwischen der Amidinverbindung (3') oder eines Salzes davon und Alkylacetimidat oder eines Salzes davon in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, wie z. B. Triethylamin, Natriumyhydroxid oder Kaliumhydroxid, durchgeführt. Die so hergestellte Acetimidoylverbindung oder ein Salz davon wird in Gegenwart einer Mineralsäure, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, bei –20°C bis zur Rückflusstemperatur hydrolysiert. Die vorstehend erwähnte Acetimidoylierung und Hydrolyse werden in der offengelegten japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 5-208946 beschrieben.
  • Beispiel 1
  • Ethyl-(2S)-3-[7-amino(hydroxyimino)methyl-2-naphthyl]-2-[4-[[(3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]propionat
  • Hydroxylammoniumsulfat (32,83 g) wurde in einer 5 N wässerigen Lösung von Natriumhydroxid (76 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wurde zu Ethanol (520 ml) unter Rühren zugefügt. Ethyl-(2S)-[4-[[(4S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]-3-(7-cyano-2-naphthyl)propionat (51,46 g) wurde in der resultierenden Lösung bei Raumtemperatur suspendiert, und danach während 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach durch TLC (Chloroform : Aceton = 3 : 1) bestätigte Vervollständigung der Umsetzung wurde die resultierende Mischung abkühlen gelassen, und ein ausgefallenes anorganisches Salz mittels Filtration entfernt. Das Filtrat wurde einer Kristallisation bei Raumtemperatur über Nacht unter Rühren unterworfen. Wasser (520 ml) wurde zu der so gebildeten Suspension zugegeben, und die resultierende Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Die ausgebildeten Kristalle wurden durch Saugfiltration gesammelt. Nach eintägigem Lufttrocknen wurden die Kristalle bei 50°C unter vermindertem Druck 8 Stunden lang getrocknet, und ergaben 53,14 der Zielverbindung (farblose Kristalle).
    1H-NMR (DMSO-d6, ref. TMS = 0.00 ppm) δ:
    1.00 (3H. t, J = 7 Hz), 1.38 (9H, d, J = 5 Hz)
    1.9~2.2 (2H, m), 3.1~3.6 (6H, m).
    3.9~4.1 (3H, m), 4.95 (1H, m), 5.91 (2H. br).
    6.89 (2H. d, J = 8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 6 Hz),
    7.39 (1H, d, J = 9Hz), 7.67 (1H, s).
    7.7~7.9 (3H, m), 8.09 (1H, s),
    9.76 (1H, br).
    FAƂ-MS:548 (M + 1), 532
  • Beispiel 2
  • Ethyl-(2S)-3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-[4-[[(3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]propionat-Maleinsäuresalz
  • Ethyl-(2S)-3-[7-amino(hydroxyimino)methyl-2-naphthyl]-2-[4-[[(3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]propionat (5,476 g) und 10% Palladium-Kohle (0,548 g) wurden in Ethanol (50 ml) suspendiert. Essigsäureanhydrid (0,95 ml) und Ameisensäure (1,90 ml) wurden zu der Suspension bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach Bestätigung der Vervollständigung der Reaktion wurde Palladium-Kohle durch Filtration entfernt. Nach Konzentrieren des Filtrats unter vermindertem Druck wurden Ethylacetat (100 ml) und Maleinsäure (1,161 g) zum Rückstand zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 85°C 10 Minuten unter Rühren erhitzt. Nach Abkühlen der Mischung wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden bei 50°C unter vermindertem Druck getrocknet, und ergaben 5,168 g der Zielverbindung.
    1H-NMR CDMSO-d6, ref. TMS = 0.00 ppm) δ
    1.00 (3H, t, J = 7 Hz), 1.39 (9H, d, J = 6 Hz),
    1 9~2.2 (2H, m), 3.1~3.6 (6H, m),
    3.9~4.2 (3H, m), 4.95 (1H, m), 6.02 (2H, s).
    6.89 (2H, d, J = 9 Hz) , 7.29 (2H, d, J = 9 Hz),
    7.62 (1H, dd, J = 8, 1 Hz),
    7.74 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.85 (1H, s),
    7.96 (1H, d, J = 8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 6 Hz),
    6.34 (1H, s), 8.96, 9.40 (jedes 2H, br).
  • Beispiel 3
  • Ethyl-(2S)-3-[7-amidino-2-naphthyl]-2-[4-[[(3S)-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]propionat-Dihydrochlorid
  • Hydroxylammoniumsulfat (1,64 g) wurden in einer 5 N wässerigen Lösung von Natriumhydroxid (3,8 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Die resultierende Lösung wurde zu Ethanol (52 ml) unter Rühren zugegeben. In der resultierenden Mischung wurden Ethyl-(2S)-2-[4-[[(3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-(7-cyano-2-naphthyl)propionat (5,15 g) suspendiert. Die Suspension wurde unter Rühren erhitzt und 4 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach Bestätigung der Vervollständigung der Umsetzung durch TLC (Chloroform : Aceton = 3 : 1) wurde die resultierende Mischung abkühlen gelassen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) gelöst. Die Ethylacetatphase wurde abgetrennt und mit Wasser (50 ml) gewaschen, und dadurch eine Lösung von Ethyl(2S)-3-[7-amino(hydroxyimino)methyl-2-naphthyl]-2-[4-[[(3 S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]propionat in Ethylacetat erhalten. In der Lösung wurden 10% Palladium-Kohle (0,548 g) suspendiert. Zu der so ausgebildeten Suspension wurden Essigsäureanhydrid (0,95) ml und Ameisensäure (1,90 ml) bei 15°C unter Rühren zugegeben. Nachdem die Mischung bei 15°C 2 Stunden lang gerührt wurde und die Vervollständigung der Umsetzung bestätigt wurde, wurden 30% Chlorwasserstoff- Ethanol (27 ml) zugegeben und die resultierende Mischung weiterhin bei 15°C während 30 Minuten gerührt. Nachdem die Vervollständigung der Umsetzung durch HPLC bestätigt wurde, wurde das Lösungsmittel auf die Hälfte der Menge unter vermindertem Druck abgedampft. Ethanol (27 ml) wurden zur so eingeengten Lösung zugegeben, und die resultierende Mischung verdünnt, und danach zur Entfernung von Palladium-Kohle filtriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zu Wasser (15 ml) gegeben und bei Raumtemperatur gelöst. Die so gebildete Lösung wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines hochporösen polymeren synthetisierten Adsorbens (Styrol-Divinylbenzol-Polymer; DIAION HP-20) gereinigt, wobei eine Mischung aus Wasser und Acetanitril als Lösungsmittel verwendet wurde. Zu der die Zielverbindung enthaltenden Fraktion wurde eine kleine Menge verdünnter Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Zur Verfestigung wurde die resultierende Mischung unter vermindertem Druck getrocknet und dadurch 4,62 g der Zielverbindung erhalten. Das so erhaltene Ethyl-(2S)-3-[7-amidino-2-naphthyl]-2-[4-[[(3S)-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]propionat-Dihydrochlorid war identisch mit der Verbindung, die durch die in Beispiel 34 der offengelegten japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 5-208946 beschriebene Synthese erhalten wurde.
  • Bezugsbeispiel 1
  • (2S)-2-[4-[[(3S)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl)propionsäure-Dihydrochlorid
  • ((2S)-2-[4-[[(3 S)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl)propionsäure-Dihydrochlorid (103,6 g) wurde durch die in Beispiel 34, 40 oder 46 der offengelegten japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 5-208946 beschriebenen Methode erhalten unter Verwendung von Ethyl-(2S)-2-[4-[[(3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]-3-(7-cyano-2-naphthyl)propionat (123,1 g, optische Reinheit: 99,7%). Die optische Reinheit der so erhaltenen Verbindung betrug 94,8%, gemessen unter den in Beispiel 46 der Beschreibung der vorstehenden Veröffentlichung beschriebenen HPLC-Bedingungen.
  • Beispiel 4
  • (2S)-2-[4-[[(3S)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl)propionsäure-Dihydrochlorid
  • Ethyl-(2S)-3-(7-Amidino-2-naphthyl)-2-[4-[[(3S)-3-pyrrodinyl]oxy]phenyl]propionat-Dihydrochlorid (4,60 g), erhalten nach der in Beispiel 3 beschriebenen Synthese, wurde in dem in Beispiel 40 oder 46 der offengelegten japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 5-208946 beschriebenen Methode verwendet, um dadurch die Zielverbindung (4,35 g) zu erhalten. Die optische Reinheit der so erhaltenen Verbindung betrug 99,1%, gemessen unter den in Beispie146 der Beschreibung der vorstehenden Veröffentlichung beschriebenen HPLC-Bedingungen. Durch eine Behandlung, die der in Beispiel 52 der Beschreibung der vorstehenden Veröffentlichung beschriebenen Behandlung ähnlich war, wurde außerdem (2S)-2-[4-[[(3S)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl)propionsäuredihydrochloridpentahydrat erhalten.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Durch das in der offengelegten japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 5-208946 beschriebene Verfahren, d.h.:
    Figure 00130001
    {worin Et eine Ethylgruppe bedeutet und Boc eine tert-Butoxycarbonylgruppe bedeutet}, wird (2S)-2-[4-[[(3 S)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl)propionsäure-Dihydrochlorid, dargestellt durch Formel (IIIa) aus Ethyl-(2S)-2-[4-[[(3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]-3-(7-cyano-2-naphthyl)propionat, dargestellt durch (Ia), abgeleitet und besitzt eine optische Re inheit 99,7%de. In diesem Fall besaß die erhaltene Verbindung (IIIa) eine optische Reinheit von 94,8%de (siehe Bezugsbeispiel 1).
  • Im Gegensatz dazu wurde nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, d.h.
    Figure 00130002
    {worin Et und Boc die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen}, Verbindung (IIIa) aus Verbindung (Ia) mit einer optischen Reinheit von 99,7%de hergestellt In diesem Fall besaß die erhaltene Verbindung (IIIa) eine optische Reinheit von 99,1%de und die hohe optische Reinheit wird beibehalten (siehe Beispiel 4). Eine wesentliche Epimerisierung wurde in dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht beobachtet.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung hat den Vorteil, dass es im großtechnischen Maßstab Zwischenprodukte zur Herstellung aromatischer Amidin-Derivate, wie sie in der offengelegten japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 5-208946 beschrieben sind, ohne Verringerung der optischen Reinheit produzieren kann.

Claims (24)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (2) oder eines Salzes davon:
    Figure 00140001
    worin R1 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine lineare, verzweigte oder cyclische C1-C6-Alkylgruppe; R2 bedeutet ein Wasserstoffatom, eine lineare, verzweigte oder cyclische C1-C6-Alkylgruppe, eine Formylgruppe, eine Alkanoylgruppe, gebildet aus einer linearen, verzweigten oder cyclischen C1-C6-Alkylgruppe und einer Carbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Monoalkylcarbamoyl- oder Dialkylcarbamoylgruppe, worin die Alkylgruppe(n) (eine) lineare, verzweigte oder cyclische C1-C6-Alkylgruppe(n) ist/sind, eine Formimidoylgruppe, eine C2-C7-Alkanoimidoylgruppe, eine Benzimidoylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, gebildet aus einer linearen, verzweigten oder cyclischen C1-C6-Alkoxylgruppe und einer Carbonylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe, gebildet aus einer Cardboxylgruppe und einer linearen, verzweigten oder cyclischen C1-C6-Alkylengruppe, eine Alkylcarbonylalkylgruppe, gebildet aus einer linearen, verzweigten oder cyclischen C1-C6-Akylgruppe, einer Carbonylgruppe und einer linearen, verzweigten oder cyclischen C1-C6-Alkylengruppe, eine Aminoalkylgruppe, gebildet aus einer Aminogruppe und einer linearen, verzweigten oder cyclischen C1-C6-Alkylengruppe, ein Alkanoylamino, gebildet aus einer linearen, verzweigten oder cyclischen C1-C6-Alkylgruppe, einer Carbonylgruppe und einer Iminogruppe, ein Alkanoylaminoalkyl, gebildet aus einer linearen, verzweigten oder cyclischen C1-C6-Alkylgruppe, einer Carbonylgruppe, einer Iminogruppe und einer linearen, verzweigten oder cyclischen C1-C6-Alkylengruppe, eine Aralkylgruppe, gebildet aus einer Arylgruppe und einer linearen, verzweigten oder cyclischen C1-C6-Alkylengruppe, eine Triphenylmethylgruppe, eine Aralkyloxycarbonylgruppe, gebildet aus einer Arylgruppe, einer linearen, verzweigten oder cyclischen C1-C6-Alkylengruppe, und einer Oxycarbonylgruppe, oder eine Triphenylmethyloxycarbonylgruppe; und R3 bedeutet ein Wasserstoffatom, eine lineare, verzweigte oder cyclische C1-C6-Alkylgruppe, oder eine Alkanoylgruppe, gebildet aus einer linearen, verzweigten oder cyclischen C1-C6-Alkylkgruppe und einer Carbonylgruppe; wobei das Verfahren das Umsetzen einer Hydroxylaminverbindung mit einer Verbindung der Formel (1) oder eines Salzes davon umfasst:
    Figure 00150001
    worin R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
  2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (3) oder eines Salzes davon:
    Figure 00150002
    worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, wobei das Verfahren das Reduzieren einer Verbindung der Formel (2) oder eines Salzes davon umfasst:
    Figure 00160001
    worin R1, R2 und R3 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen.
  3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (3) oder eines Salzes davon:
    Figure 00160002
    worin R1 und R2 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen; wobei das Verfahren das Umsetzen einer Hydroxylaminverbindung mit einer Verbindung der Formel (1) oder eines Salzes davon umfasst:
    Figure 00160003
    worin R1 und R2 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen; wodurch eine Verbindung der Formel (2) oder eines Salzes davon erhalten wird:
    Figure 00160004
    wobei R1, R2 und R3 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen, und nachfolgendes Reduzieren der resultierenden Verbindung der Formel (2) oder eines Salzes davon.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, worin in den Formeln (1) und (2) R2 eine Alkanoylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 2, worin in den Formeln (2) und (3) R2 eine Alkanoylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 3, worin in den Formeln (1), (2) und (3) R2 eine Alkanoylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 2-[4-[[(3S)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl)propionsäure oder eines Salzes davon, das außerdem die Stufen aufweist: (i) Entfernen einer Schutzgruppe in der Verbindung der Formel (3) oder eines Salzes davon, um dadurch eine Verbindung der Formel (3') oder ein Salz davon zu erhalten:
    Figure 00170001
    worin R1 eine lineare, verzweigte oder cyclische C1-C6-Alkylgruppe ist; (ii) Umsetzen der Verbindung der Formel (3') oder eines Salzes davon mit Alkylacetimidat oder einem Salz davon, um dadurch das entsprechende Alkyl-2-[4-[[(3S)-1-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl)propionat: oder ein Salz davon zu erhalten, und danach (iii) Hydrolysieren des in Stufe (ii) erhaltenen Reaktionsproduktes.
  8. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung von 2-[4-[[(3S)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl)propionsäure oder eines Salzes davon, das außerdem die in Anspruch 7 definierten Stufen (i) bis (iii) aufweist.
  9. Verbindung der Formel (2) oder ein Salz davon:
    Figure 00170002
    worin R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, die ein Alkyl-3-[7-amino(hydroxyimino)methyl-2-naphthyl]-2-[4-[[(3S)-1-alkoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]-3-propionat oder ein Salz davon ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 9, die ein Alkyl-3-[7-amino(hydroxyimino)methyl-2-naphthyl]-2-[4-[[(3S)-1-alkoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]-3-propionat oder ein Salz davon ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 9, die ein Alkyl-3-[7-amino(hydroxyimino)methyl-2-naphthyl]-2-[4-[[(3S)-1-alkoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]-3-propionat oder ein Salz davon ist.
  13. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel (1) eine Verbindung der Formel (I) ist:
    Figure 00180001
    worin R1 und R2 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen, und die Verbindung der Formel (2) eine Verbindung der Formel (II) ist:
    Figure 00180002
    worin R1, R2 und R3 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen.
  14. Verfahren nach Anspruch 2, worin die Verbindung der Formel (2) eine Verbindung der Formel (II) ist:
    Figure 00180003
    worin R1, R2 und R3 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen, und die Verbindung der Formel (3) eine Verbindung der Formel (III) ist:
    Figure 00180004
    worin R1 und R2 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen.
  15. Verfahren nach Anspruch 3, worin die Verbindung der Formel (1) eine Verbindung der Formel (I) ist:
    Figure 00180005
    worin R1 und R2 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen, und die Verbindung der Formel (2) eine Verbindung der Formel (II) ist:
    Figure 00180006
    worin R1, R2 und R3 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen, und die Verbindung der Formel (3) eine Verbindung der Formel (III) ist:
    Figure 00190001
    worin R1 und R2 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen.
  16. Verfahren nach Anspruch 13, worin in den Formeln (I) und (II) R2 eine Alkanoylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe ist.
  17. Verfahren nach Anspruch 14, worin in den Formeln (II) und (III) R2 eine Alkanoylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe ist.
  18. Verfahren nach Anspruch 15, worin in den Formeln (I), (II) und (II) R2 eine Alkanoylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe ist.
  19. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von 2-[4-[[(3S)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl)propionsäure oder eines Salzes davon, das außerdem die Stufen aufweist: (a) Entfernen einer Schutzgruppe in der Verbindung der Formel (III) oder eines Salzes davon, um dadurch eine Verbindung der Formel (III') oder ein Salz davon zu erhalten:
    Figure 00190002
    worin R1 eine lineare, verzweigte oder cyclische C1-C6-Alkylgruppe ist; (b) Umsetzen der Verbindung der Formel (III') oder eines Salzes davon mit Alkylacetimidat oder einem Salz davon, um dadurch das entsprechende Alkyl-(2S)-2-[4-[[(3S)-1-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl)propionat oder ein Salz davon zu erhalten, und danach (c) Hydrolysieren des in Stufe (b) erhaltenen Reaktionsproduktes.
  20. Verfahren nach Anspruch 18 zur Herstellung von (2S)-2-[4-[[(3S)-1-Acetimidoyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]-3-(7-amidino-2-naphthyl)propionsäure oder eines Salzes davon, das außerdem die in Anspruch 19 definierten Stufen (a) bis (c) aufweist.
  21. Verbindung nach Anspruch 9, die eine Verbindung der Formel (II) oder ein Salz davon ist:
    Figure 00190003
    worin R1, R2 und R3 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, die ein Alkyl-(2S)-3-[7-amino(hydroxyimino)methyl-2-naphthyl]-2-[4-[[(3S)-1-alkoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]propionat oder ein Salz davon ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 21, die ein Alkyl-(2S)-3-[7-amino(hydroxyimino)methyl-2-naphthyl]-2-[4-[[(3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]propionat oder ein Salz davon ist.
  24. Verbindung nach Anspruch 21, die ein Alkyl-(2S)-3-[7-amino(hydroxyimino)methyl-2-naphthyl]-2-[4-[[(3S)-3-pyrrolidinyl]oxy]phenyl]propionat oder ein Salz davon ist.
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