DE69814608T2

DE69814608T2 - Verfahren zur herstellung von 2-thienylamin-derivaten

Info

Publication number: DE69814608T2
Application number: DE69814608T
Authority: DE
Inventors: Bertrand Castro; Jean-Robert Dormoy; Aldo Previero
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1997-03-05
Filing date: 1998-03-05
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2018-03-06
Also published as: CA2283126C; FR2760456B1; FR2760456A1; CA2283126A1; JP2001513806A; WO1998039322A1; ATE240311T1; US6080875A; EP0971915A1; BR9808174B1; NO994304L; AU6839498A; NO994304D0; EP0971915B1; JP4283896B2; BR9808174A; DE69814608D1; NO323613B1; ES2200332T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ganz allgemein ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Thienyl-ethylamin-Derivaten.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein neues Verfahren für die Herstellung von N-Phenylessigsäure-Derivaten von 2-Thienyl-ethylamin der allgemeinen Formel:
sowie von deren Additionssalzen, worin R ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, und R₁ eine C₁-C₄-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, welches durch das Sternchen gekennzeichnet ist, und können demzufolge in Form einer racemischen Mischung oder der getrennten optischen Isomeren (–)-R und (+)-S vorliegen.
Die Erfindung bezieht sich somit auf die Herstellung von 2-Thienylethylamin-Derivaten der Formel I unabhängig davon, ob sie nun in Form einer racemischen Mischung oder in Form einzelner rechtsdrehender oder linksdrehender Enantiomerer vorliegen.
Bei der obigen Formel I kann die Gruppe R in der ortho-, meta- oder para-Stellung der Acetatgruppe vorliegen, vorzugsweise in der ortho-Stellung. Weiterhin stellt Chlor die bevorzugte Gruppe R dar.
Demzufolge betrifft die Erfindung gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung des (+)-(S)-Enantiomeren der Verbindung der Formel I, insbesondere das (+)-(S)-Enantiomere von α-(2-Thienyl-2- ethylamino)-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester.
Die Verbindungen der Formel I sind bekannte Produkte und können für die Herstellung von pharmakologisch aktiven Verbindungen verwendet werden.
Beispielsweise ist der (+)-(S)-α-(2-Thienyl-2-ethylamino)-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester in dem Patent EP 466569 beschrieben ebenso wie seine Verwendung für die Herstellung von (+)-(S)-α-(4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]-5-pyridyl)-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester oder Clopidogrel.
Dieses Enantiomere der folgenden Strukturformel:
ist für sein therapeutisches Interesse bekannt und insbesondere für seine gegen die Blutplättchenaggregation gerichteten und antithrombotische Wirkung.
In dem Patent EP 466569 ist ein Verfahren zur Herstellung von Clopidogrel über eine racemische Verbindung beschrieben, das heißt (R,S)-α-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-5-pyridyl)-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester, die man einem Trennungsprozeß in die optischen Isomeren unterwirft.
Gemäß diesem Verfahren kristallisiert man selektiv ein diastereoisomeres Salz der racemischen Verbindung mit der (–)-(R)-10-Camphersulfonsäure, was zu dem chiralen Camphosulfonat von Clopidogrel führt, aus dem man die Base durch Verdrängen der (–)-(R)-10-Campho-sulfonsäure freisetzt.
Dieser Herstellungsweg, wenngleich er die klassische Anwendung für die Herstellung einer chiralen Verbindung darstellt, kann aus wirtschaftlichen Gründen nicht als praxisgeeignet angesehen werden, weil er gleichzeitig die Recyclisierung des nicht erwünschten Isomeren und des für die Trennung verwendeten Salzes der chiralen (–)-(R)-10-Campho-sulfonsäure erforderlich macht.
Ein für die Herstellung insbesondere von Clopidogrel besser geeignetes Verfahren wurde in dem Patent EP 466 569 vorgeschlagen, nach welcher Methode man in einer ersten Stufe (+)-2-Chlor-phenylglycinsäuremethylester mit einem 2-Thienyl-ethyl-halogenid oder -sulfonat in einem Lösungsmittel während mehrerer Stunden bei einer Temperatur zwischen 50°C und 100°C in Gegenwart einer Base behandelt, so daß man nach der Salzbildung (+)-(S)-α-(2-Thienyl-2-ethylamino)-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester mit einer Ausbeute von etwa 50% erhält.
Es hat sich jedoch gezeigt, daß die Auswahl des bei dieser Methode verwendeten Lösungsmittels nicht ohne Einfluß ist, wenn man lediglich eines der Enantiomeren von α-(2-Thienyl-2-ethylamino)-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester durch Reaktion eines der Enantiomeren des 2-Chlor-phenylglycinsäuremethylesters herstellen will, da in bestimmten Lösungsmitteln eine teilweise Racemisierung erfolgt.
Andererseits besitzt dieses Verfahren den Nachteil, daß man eine sehr lange Kontaktzeit bei einer oberhalb der Raumtemperatur liegenden Temperatur, beispielsweise während 40 Stunden bei 80°C, anwenden muß für die Herstellung von (+)-(S)-α-(2-Thienyl-2-ethylamino)-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester, welche Verfahrensbedingungen den Herstellungspreis des Endprodukts nur in unerwünschter Weise beeinträchtigen können.
Schließlich sind die in dieser Weise erzielten Ausbeuten an den 2-Thienyl-ethylamin-Derivaten der Formel I relativ mäßg, nämlich im Bereich von 50%.
Demzufolge besteht ein starkes Interesse darin, ein technisches Verfahren für die Herstellung von 2-Thienyl-ethylamin-Derivaten der Formel I in racemischer Form oder in Form der einzelnen Enantiomeren zur Verfügung zu stellen, welches Synthesezwischenprodukte gemäß einem wenig aufwendigen Verfahren einsetzt und zufriedenstellende Ausbeuten an dem gewünschten Produkt liefert.
Es hat sich nunmehr in überraschender Weise gezeigt, daß es möglich ist, die 2-Thienyl-ethylamin-Derivate der Formel I, insbesondere ihre rechtsdrehenden Isomeren, unter Vermeidung der oben angesprochenen Nachteile und mit besseren Ausbeuten herzustellen, als man sie mit den Verfahren des Standes der Technik erzielt, da man die Bildung der Verbindungen in Form der freien Base in einer Ausbeute von mindestens 90%, bezogen auf die theoretische Ausbeute, erzielen kann.
Demzufolge bereitet man erfindungsgemäß die 2-Thienyl-ethylamin-Derivate der Formel I dadurch, daß man ein Thienylglycid-Derivat der allgemeinen Formel:
in der M ein Alkalimetallatom, wie Lithium, Kalium oder vorzugsweise Natrium, oder einen Anteil eines Erdalkalimetallatoms, wie ½-Calcium oder ½-Magnesium, bedeutet, mit einem Phenylglycinester der allgemeinen Formel:
in der R und R₁ die oben für I angegebenen Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls in Form eines Salzes mit einer starken Säure, wie beispielsweise des Hydrochlorids oder des Methansulfonats, in Gegenwart eines Alkalimetallborhydrids der allgemeinen Formel: X-Y IV in der X ein Alkalimetallatom, vorzugsweise Natrium, und Y eine Gruppe der Formel darstellen: -BH₃CN oder -BH_4-wZ_w in der Z den Rest einer Carbonsäure, im allgemeinen einen Rest der allgemeinen Formel: R₂-CO₂- in der R₂ eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe, beispielsweise eine Methylgruppe, und w 1, 2 oder 3 darstellen, bedeutet, umsetzt, so daß man die gewünschte Verbindung in Form der freien Base erhält, welche man erforderlichenfalls mit einer Säure zur bildung eines Additionssalzes dieser Verbindung umsetzen kann.
Die Verbindung der Formel III kann in racemischer Form vorliegen oder andererseits in Form der (+)-(S)- oder (–)-(R)-Enantiomeren vorliegen.
Es hat sich gezeigt, daß das erfindungsgemäße Verfahren unter Beibehaltung der Konfiguration abläuft, wenn der Phenylglycinester der Formel III in-Form des getrennten rechtsdrehenden oder linksdrehenden Enantiomeren vorliegt, wobei die optische Reinheit des Enantiomeren der Verbindung der Formel I ausschließlich von der optischen Reinheit des Enantiomeren der Ausgangsverbindung der Formel III abhängt.
Aufgrund dieser Stereospezifität des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Ester der Formel III in Form der einzelnen Enantiomeren, insbesondere der (+)-(S)-α-Amino-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester als bevorzugt angesehen werden.
Wenn das Alkalimetallborhydrid einem Cyanborhydrid entspricht, das heißt einer Verbindung der Formel IV, in der Y die Gruppe -BH₃CN darstellt, läuft das erfindungsgemäße Verfahren in vorteilhafter Weise und vorzugsweise in Gegenwart einer schwachen Säure, wie einer C₁-C₄-Alkylcarbonsäure, ab, beispielsweise der Essigsäure, vorzugsweise in einer Konzentration, die 0,50 Mol/l nicht übersteigt.
Beispielsweise erzielt man eine maximale Ausbeute der Verbindung der Formel I bei einer Konzentration von 0,30 bis 0,35 Mol/l der schwachen Säure, wie der Essigsäure, in dem verwendeten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol.
In gleicher Weise verwendet man, wenn die Verbindung der Formel IV ein Alkalimetallcyanborhydrid ist:

a) ein Salz einer starken Säure der Verbindung der Formel III, insbesondere eine Verbindung der Formel III, in der R ein Halogenatom in der ortho-Stel lung darstellt, im allgemeinen ein Salz einer starken Säure des 2-Chlor-phenyl-Derivats der Formel III, und insbesondere ein Salz einer starken Säure von α-Amino-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester,
b) und das Thienylderivat der Formel III vorzugsweise in geringem Überschuß, bezogen auf die Verbindung der Formel III, bis zu 0,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel III.

In gleicher Weise wird, wenn das Alkalimetallborhydrid einem Acyloxyborhydrid entspricht, das heißt einer Verbindung der Formel IV, in der Y die Gruppe -BH_(4-w)Z_w bedeutet, das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise in einer schwachen Säure als Lösungsmittel, wie beispielsweise einer C₁-C₄-Alkylcarbonsäure, beispielsweise Essigsäure, in Abwesenheit eines anderen Lösungsmittels durchgeführt.
Man kann andererseits auch ein Reaktionsmedium verwenden, welches aus einem organischen Lösungsmittel, wie einem Lösungsmittel vom Typ eines Alkohols, beispielsweise Methanol, oder eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, wie Benzol, Toluol oder ein Xylol, oder schließlich Dichlormethan, und einer der obigen schwachen Säuren gebildet ist. In diesem Fall ist die in Rede stehende schwache Säure vorzugsweise in einer Menge von mindestens 50 Vol-%, bezogen auf das organische Lösungsmittel, vorhanden.
Wenn andererseits die Verbindung der Formel IV ein Alkalimetallacyloxyborhydrid ist, verwendet man im allgemeinen äquimolare Mengen dieser Verbindung der Formel I und des Phenylglycinesters der Formel III, wobei man die Verbindung der Formel III vorzugsweise im Überschuß einsetzt, das heißt bis zu 2,2 Moläquivalente pro Moläquivalent des Thienylglycid-Derivats der Formel II.
Die Alkalimetallborhydride der Formel IV umfassen insbesondere die Alkalimetallcyanoborhydride, vorzugsweise Natriumcyanborhydrid (NaBH₃CN), jedoch auch Borhydride mit Carbonsäureresten. Diese können vor der Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, durch Vermischen eines Borhydrids der allgemeinen Formel: XBH₄ VI in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, beispielsweise Natrium, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel: R₂-CO₂H VII in der R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, erhalten werden.
Gemäß üblicher Arbeitsweisen bereitet man die Borhydride der Formel IV, in der Y eine Gruppe -BH_(4-w)Z_w bedeutet,
entweder

a) durch langsame Zugabe eines Alkalimetallborhydrids der Formel XBH₄, in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, beispielsweise Natriumborhyrid, unter Rühren zu einer Säure der Formel VII, welche in stöchiometrischem Überschuß vorliegen kann, beispielsweise Essigsäure, wobei diese Säure auf eine Temperatur unterhalb der Raumtemperatur abgekühlt wird, oder
b) durch langsame Zugabe von 1 bis 3 Moläquivalenten der Säure der Formel VII unter Rühren zu einer Suspension des Alkalimetallborhydrids der Formel XBH₄, wie es oben definiert worden ist, in dem ausgewählten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan.

Nach der Entfernung des Lösungsmittels kann der in einer Säure der Formel VII aufgenommene Rückstand das geeignete Reaktionsmedium zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens darstellen.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Borhydride der Formel IV werden im allgemeinen in einer Konzentration eingesetzt, die 0,40 Mol/l nicht übersteigt, was im wesentlichen der Sättigungskonzentration entspricht, das heißt der Konzentration, oberhalb derer die Ausbeute der Reaktion nicht mehr ansteigt.
Die Thienyl-glycid-Derivate der Formel II können mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt werden.
Beispielsweise kann man sie durch Anwenden des in dem Patent EP 465358 vorgeschlagenen Verfahrens, welches auf einer Darzens-Reaktion beruht, erhalten.
Nach dieser Methode setzt man 2-Thienyl-carboxaldehyd in Isopropanol und bei Raumtemperatur mit einem Halogenessigsäureisopropylester, beispielsweise Chloressigsäureisopropylester, in Gegenwart eines Alkalimetallisopropylats, beispielsweise Natriumisopropylat, um, was den 2-Thienyl-glycid-isopropylester liefert, der anschließend mit Hilfe eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxids verseift wird, so daß man schließlich den gewünschten Glycidester oder das gewünschte Glycidat der Formel II erhält.
Ganz allgemeiner kann dieses Verfahren ausgehend von einem Halogenessigsäuremethylester, wie Chloressigsäuremethylester, durchgeführt werden, wobei die Reaktion in einem C₁-C₄-Alkanol durchgeführt wird, beispielsweise in Methanol.
Bei den Glycinestern der Formel III handelt es sich ebenfalls um bekannte Verbindungen oder solche, die mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt werden können, ob sie nun in der (–)-(R)- oder (+)-(S)-Form oder in racemischer Form vorliegen.
Hierfür kann man die Methode anwenden, die in dem Patent EP 466569 beschrieben ist, nach der man die entsprechende racemische Aminosäure oder ihre einzelnen Enantiomeren durch Umsetzen mit Thionylchlorid in einem C₁-C₄-Alkanol verestert.
In gleicher Weise können die Salze von starken Säuren der Enantiomeren der Ester der Formel III ebenfalls durch Umkristallisation des gebildeten Salzes aus dem Racemat der gleichen Verbindung der Formel III mit einer optisch aktiven Säure, wie die (+)- oder (–)-Weinsäure in Isopropanol oder die (+)- oder (–)-10-Campho-sulfonsäuren in Aceton gegebenenfalls in Anwesenheit von Methylethylketon und dann durch Behandeln mit einer geeigneten starken Säure zur Bildung des gewünschten Salzes hergestellt werden.
Alternativ kann man die einzelnen Enantiomeren der Ester der Formel III in Form der Salze mit einer starken Säure ausgehend von dem Enantiomeren der entgegengesetzten Konfiguration des entsprechenden Esters gegebenenfalls in Mischung mit dem gewünschten Enantiomeren des genannten Esters erhalten, wobei dieser als Ausgangsmaterial eingesetzte Ester in Form der Base oder eines Additionssalzes mit einer schwachen Säure, beispielsweise in Form des Acetats, vorliegt.
Gemäß dieser Verfahrensweise behandelt man das als Ausgangsmaterial eingesetzte Enantiomere oder die Enantiomerenmischung gegebenenfalls in Gegenwart eines polaren oder apolaren Co-Lösungsmittels, wie Isopropanol, oder einer Mischung solcher Co-Lösungsmittel mit einer Ketonverbindung, vorzugsweise Aceton, und mit einer N-geschützten α-Aminosäure, nämlich N-(2,4-Dinitrobenzoyl)-phenylglycin in Form des einen Enantiomeren, wobei die Behandlung in Gegenwart einer Carbonsäure, vorzugsweise Essigsäure, in der Weise erfolgt, daß eine vollständige Racemisierung und die gleichzeitige Ausfällung eines diastereoisomeren Salzes des Esters der Formel III und von N-(2,4-Dinitrobenzoyl)-phenylglycin erfolgt. Anschließend hydrolysiert man das in Rede stehende diastereoisomere Salz in Gegenwart einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, zur Bildung des gewünschten Enantiomeren der Formel III in Form des Salzes mit einer starken Säure.
Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
HERSTELLUNGSBEISPIELE
a) Natrium-2-thienylglycidat
Man beschickt einen 250 ml-Kolben mit 100 ml Methylenchlorid, 8,3 ml 98%-igem 2-Thienyl-carboxaldehyd und 9,3 ml Chloressigsäuremethylester und homogenisiert dann durch Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers.
Man bringt die Mischung in ein Bad mit einer Temperatur von 0°C (Eis/Wasser) und gibt dann langsam im Verlaufe von einer Stunde 18 ml 30%-iges Natriummethylat zu. Man setzt das Rühren während 2 Stunden in der Kälte fort und läßt anschließend auf Raumtemperatur erwärmen. Dann gibt man 50 g Eisstücke zu der Reaktionsmischung und rührt bis zur vollständigen Auflösung. Man überführt das Medium in einen Scheidetrichter und trennt die beiden Phasen. Man wäscht die organische Phase mit 50 ml 0,5 N Chlorwasserstoffsäure und dann einmal mit destilliertem Wasser. Man trocknet über wasserfreiem Natri umsulfat und filtriert. Man engt im Vakuum bei einer Temperatur von weniger als 30°C ein und läßt in einem Eisbad auf 0°C abkühlen. Man gießt dann 50 ml absolutes Ethanol und 16 ml 30%-iges Natriummethylat auf den öligen Rückstand und gibt langsam 1,6 ml destilliertes Wasser zu, was zur sofortigen Bildung eines Niederschlags führt. Man hält diesen Niederschlag während 12 Stunden in einer Kühlkammer, saugt dann ab, wäscht mit absolutem Ethanol und dann mit Ethylether. Man trocknet anschließend in einem Exsikkator.
In dieser Weise erhält man 14, 6 g Natrium-2-thienylglycidat.
b) (R,S)-α-Amino-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäure
Man beschickt einen 500 ml-Kolben mit 6,88 g Ammoniumchlorid, 11,64 g Kaliumcyanid und 200 ml 30%-igem Ammoniak. Unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers gibt man dann 200 ml Methanol zu, welches 11,2 ml 99%-igen 2-Chlorbenzaldehyd enthält und erhitzt das Reaktionsmedium dann unter gelegentlichem Rühren während einer Stunde auf 45°C. Man verdünnt dann mit 200 ml destilliertem Wasser und extrahiert zweimal mit 200 ml Ethylacetat.
Man vereinigt die organischen Phasen und wäscht sie mit destilliertem Wasser. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert, dampft zur Trockne ein und erhält einen öligen Rückstand.
Man hydrolysiert diesen Rückstand durch Zugabe von 200 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure, erhitzt zum Sieden am Rückfluß und läßt die Mischung während mindestens 4 Stunden stehen. Man wäscht das Hydrolysat mit Chloroform bis zum Verschwinden einer gelben Färbung, die eine Folge des überschüssigen Reaktionsteilnehmers ist, und verdampft dann die überschüssige Chlorwasserstoffsäure unter Verringerung des Volumens auf die Hälfte durch Eindampfen im Vakuum. Man gibt 100 ml warmes destilliertes Wasser zu und stellt den pH-Wert mit Ammoniak auf 5,27 ein, was zur Auslösung einer Ausfällung der (R,S)-α-Amino-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäure führt.
Man läßt das Medium während 12 Stunden in einer Kühlkammer stehen, saugt ab und trocknet in Gegenwart von Phosphorsäureanhydrid im Vakuum unter Erhalt von 8,45 g der (R,S)-α-Amino-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäure in Form von weißen Kristallen.
c) (R,S)-α-Amino-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester-Hydrochlorid
Man gibt unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers und in einem Eisbad langsam 5 ml Thionylchlorid zu 100 ml Methanol. Dann löst man in dieser Mischung die in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Kristalle der (R,S)-α-Amino-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäure und erhitzt das Reaktionsmedium auf 40°C. Man läßt die Reaktion während 48 Stunden bei 40°C ablaufen und dampft dann im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in Methanol und dampft erneut unter vermindertem Druck ein. Anschließend gibt man 200 bis 300 ml Ethylether zu und läßt das Medium während 15 Stunden bei 5 bis 6°C stehen, was zur Bildung von Kristallen führt. Man saugt die Kristalle ab, wäscht sie mit Ethylether und trocknet sie im Vakuum.
In dieser Weise erhält man 0,5 g (R,S)-α-Amino-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester-Hydrochlorid.
d) (–)-(2,4-Dinitrobenzoyl)-phenylglycinat des (+)-(S)-α-Amino-α-(2-chlorphenyl)-essigsäuremethylesters
Man bereitet eine Suspension von 7,1 g (R,S)-α-Amino-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester-Hydrochlorid in 50 ml Ethylacetat und gibt dann 50 ml 2- bis 3-molaren Ammoniak zu und extrahiert. Man trennt die organische Phase ab und trocknet sie über Natriumsulfat.
Man filtriert direkt in einen 500 ml-Behälter und dampft dann bei einer Temperatur unterhalb 40°C zur Trockne ein.
Unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers gibt man dann 45 ml Isopropanol und 10 g (–)-(2,4-Dinitrobenzoyl)-phenylgylcin, welches man zuvor in 60 ml Aceton, welches 5% Essigsäure enthält, gelöst hat, zu. Man impft dann mit einigen Keimen der gewünschten Verbindung an, gibt 120 ml Hexan zu und rührt während 15 Minuten. Man läßt das Medium während 18 Stunden bei 35°C und dann während 24 Stunden bei 5 bis 6°C stehen, was zur Bildung von Kristallen führt, die man absaugt, mit einer Mischung aus gleichen Volumen Aceton und Hexan spült und trocknet.
In dieser Weise erhält man 9,5 g (–)-(2,4-Dinitrobenzoyl)-phenylglycinat des (+)-(S)-α-Amino-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylesters. Optische Reinheit: 98% (Gasphasenchromatographie).
e) (+)-(S)-α-Amino-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester-Hydrochlorid
Man gibt 3 g (–)-(2,4-Dinitrobenzoyl)-phenylglycinat des (+)-(S)-α-Amino-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylesters zu 20 ml einer 1 M Natriumcarbonatlösung und extrahiert zweimal mit 10 ml Ethylacetat.
Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, vereinigt die organischen Phasen, behandelt sie mit 10 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure in Methanol und engt im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in der minimalen Menge Methanol und löst die Kristallisation durch Zugabe von Diethylether aus.
In dieser Weise gewinnt man (+)-(S)-α-Amino-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester-Hydrochlorid mit einer praktisch quantitativen Ausbeute.
f) (+)-(S)-α-Amino-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester
Man gibt 2,36 g (10^–2 Mol) (+)-(S)-α-Amino-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester-Hydrochlorid zu 50 ml Ethylacetat oder Methylenchlorid und gibt 20 ml 1,5 M Ammoniak oder 5%-iges Natriumbicarbonat zu. Man rührt, dekantiert die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit 10 ml Ethylacetat. Man vereinigt die organischen Phasen, behandelt sie mit wasserfreiem Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck ohne Bildung eines Destillats ein. Man nimmt den aus (+)-(S)-α-Amino-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester gebildeten Rückstand in 50 ml Essigsäure auf.
BEISPIEL 1
(+)-(S)-α-(2-Thienyl-2-ethylamino)-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester-Hydrochlorid
Man beschickt einen 100 ml-Kolben mit 1,92 g (10^–2 Mol) Natrium-2-thienylglycidat, 2,36 g (+)-(S)-α-Amino-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester-Hydrochlorid und 0,63 g (10^–2 Mol) Natriumcyanborhydrid (NaBH₃CN) sowie 40 ml Methanol und 0,8 ml Essigsäure.
Man rührt dieses Reaktionsgemisch anschließend mit Hilfe eines Magnetrührers in einem Bad bei 18°C. Im Verlaufe der Reaktion entnimmt man aliquote Anteile (10 μl) der Mischung und analysiert sie hochdruckflüssigkeitschromatographisch (HPLC), um die Bildung der gewünschten Verbindung und gleichzeitig das Verschwinden des (S)-(+)-α-Amino-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylesters zu verfolgen. Nach 3 bis 4 Stunden stabilisiert sich die Reaktion und die Analyse zeigt eine Ausbeute an (+)-(S)-α-(2-Thienyl-2-ethylamino)-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester von 66%.
Man gibt dann 0,96 bis 1 g (0,5·10^–2 Mol) Natrium-2-thienylglycidat, 0,3 g (0,5·10^–2 Mol) NaBH₃CN und 0,4 ml Essigsäure zu. Nach 3-stündiger Umsetzung zeigt die Analyse eine Ausbeute an der gewünschten Verbindung in Form der freien Base von 98% und das Verschwinden des Ausgangs-Esters.
Man verdünnt die Reaktionsmischung mit 250 bis 300 ml 1 bis 2 M Ammoniak und extrahiert zweimal mit Ethylacetat. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Man nimmt den Rückstand in 40 bis 50 ml Methanol auf und behandelt mit 15 bis 20 ml (Überschuß) einer 1 M Chlorwasserstoffsäure in Methanol. Nach dem Eindampfen kristallisiert man das erhaltene (+)-(S)-α-)2-Thienyl-2-ethylamino)-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester-Hydrochlorid durch Zugabe von Aceton.
Ausbeute: 2,56 g = 75%.
BEISPIEL 2
(+)-(S)-α-(2-Thienyl-2-ethylamino)-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester-Hdrochlorid
Man beschickt einen 100 ml-Kolben mit einer 0,25-molaren Lösung von Natrium-2-thienylglycidat, einer 0,25-molaren Lösung von (+)-(S)-α-Amino-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester-Hydrochlorid und einer 0,25-molaren Lösung von NaBH₃CN in Methanol und einer X-molaren Lösung von Essigsäure.
Man hält das Reaktionsmedium dann in einem Bad mit einer Temperatur von 18°C unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers. Im Verlaufe der Reaktion entnimmt man aliquote Anteile (10 μl) der Mischung und analysiert sie durch HPLC zur Verfolgung der Bildung der gewünschten Verbindung und des gleichzei tigen Verschwindens des (+)-(S)-α-Amino-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylesters. Nach 3 bis 4 Stunden stabilisiert sich die Reaktion und die Analyse zeigt die folgenden Ausbeuten an (+)-(S)-α-(2-Thienyl-2-ethylamino)-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester, berechnet auf die Umwandlung bezogen auf den Ausgangs-Ester.
Man setzt dann die Reaktion wie in Beispiel 1 beschrieben fort, wobei man zunächst (+)-(S)-α-(2-Thienyl-2-ethylamino)-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester in Form der Base mit durch HPLC bestimmten Ausbeuten von 80 bis 98% und anschließend das Hydrochlorid dieser Verbindung mit Ausbeuten nach dem Isolieren von 60 bis 80% erhält.
BEISPIEL 3
(+)-(S)-α-(2-Thienyl-2-ethylamino)-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester
Man bereitet diese Verbindung nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise unter Ersatz der 0,37-molaren Lösung von NaBH₃CN (0,9 g in 40 ml Methanol) durch eine methanolische Lösung der nachfolgend angegebenen Molarität, so daß man die durch HPLC bestimmten folgenden Ausbeuten an nichtisoliertem (+)-(S)-α-(2-Thienyl-2-ethylamino)-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester erhält.
BEISPIEL 4
(+)-(S)-α-(2-Thiengl-2-ethylamino)-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethqlester-Hydrochlorid
Man suspendiert 1 g Natriumborhydrid unter Kühlen (Wasserbad bei einer Temperatur von 14 bis 15°C) und unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers in 100 ml Dichlormethan. Dann gibt man langsam im Verlaufe von 5 bis 10 Minuten 4,5 ml Essigsäure zu. Nachdem die Freisetzung von Wasserstoff beendet ist, verdampft man das Dichlormethan vollständig bei vermindertem Druck und löst den erhaltenen Rückstand anschließend in der in dem obigen Herstellungsbeispiel f) erhaltenen Lösung von (+)-(S)-α-Amino-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester in Essigsäure. Unter Rühren mit Hilfe eines mechanischen Rührers gibt man dann in 3 Portionen, das heißt 1,54 g; 1,54 g und 1,34 g Natrium-2-thienylglycidat in einem Abstand von 5 Minuten bei einer Temperatur von 15 bis 18°C zu und setzt die Reaktion während 20 Minuten nach der letzten Zugabe fort.
Man verdünnt die Reaktionsmischung anschließend mit 200 ml Ethylacetat und 400 ml Wasser und gibt dann langsam 70 ml 30%-igen Ammoniak zu. Man rührt, dekantiert die organische Phase ab (wobei der pH-Wert der wäßrigen Phase basisch sein muß) und extrahiert erneut die wäßrige Phase mit 100 ml Ethylacetat. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum bei vermindertem Druck ein. Man löst den erhaltenen Rückstand anschließend in 20 ml 1 M Chlorwasserstoffsäure in Methanol und dampft erneut ein. Man nimmt den Rückstand mit 60 ml Aceton auf und hält ihn bis zur Bildung von Kristallen bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man 100 ml tert.-Butylmethylether zu, läßt während 10 bis 12 Stunden in einer Kühlkammer kristallisieren und saugt die gebildeten Kristalle ab.
In dieser Weise gewinnt man 2,42 g (+)-(S)-α-Amino-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester-Hydrochlorid.
Analysenmäßige Ausbeute: 95%
Gewichtsmäßge Ausbeute: 70% (die Analyse der Mutterlaugen der Kristallisation zeigt die Anwesenheit von nicht ausgefallener gewünschter Verbindung).
BEISPIEL 5
(+)-(S-)-α-(2-Thienyl-2-ethplamino)-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester-Hydrochlorid
Man gibt zu der in dem obigen Herstellungsbeispiel f) erhaltenen Lösung von (+)-(S)-α-Amino-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester in Essigsäure unter Rühren und unter Kühlung im Verlaufe von etwa 10 Minuten 1 g Natriumborhydrid. Anschließend gibt man 4,42 g Natrium-2-thienylglycidat in 3 Fraktionen bei einer Temperatur von 15 bis 18°C zu und läßt dann während 20 Minuten nach der letzten Zugabe weiter reagieren.
Man verfährt anschließend wie in Beispiel 4 beschrieben und erhält schließlich (+)-(S)-α-(2-Thienyl-2-ethylamino)-α-(2-chlor-phenyl)-essigsäuremethylester-Hydrochlorid.
Analytische Ausbeute: 95%
Gewichtsmäßige Ausbeute: 70% (die Analyse der Mutterlaugen der Kristallisation zeigt die Anwesenheit nicht ausgefallener gewünschter Verbindung).

Claims

Verfahren zur Herstellung von 2-Thienyl-ethylamin-Derivaten der allgemeinen Formel:
sowie von deren Säureadditionssalzen, worin R ein Halogenatom und R₁ eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Thienylglycid-Derivat der allgemeinen Formel:
in der M ein Alkalimetallatom oder einen Anteil eines Erdalkalimetallatoms bedeutet, mit einem Phenylglycinester, gegebenenfalls in Form eines Salzes mit einer starken Säure der allgemeinen Formel:
in der R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Alkalimetallborhydrids der allgemeinen Formel: X-Y IV in der X ein Alkalimetallatom und Y eine Gruppe der Formel -BH₃CN oder -BH_4-w)Z_w in der Z den Rest einer Carbonsäure und w 1, 2 oder 3 darstellen, bedeuten, umsetzt, so daß man die gewünschte Verbindung in Form der freien Base erhält, welche man erforderlichenfalls mit einer Säure zur Bildung eines Additionssalzes dieser Verbindung umsetzen kann.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom in der ortho-Stellung steht.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom Chlor bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Methyl bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das 2-Thienyl-ethylamin-Derivat der Formel I und der Phenylglycinester der Formel III jeweils in Form des (+)-(S)-Enantiomeren vorliegen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß M Lithium, Natrium, Kalium, ½ Calcium oder ½ Magnesium bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Phenylglycinester der Formel III in Form eines Salzes mit einer starken Säure ausgewählt aus dem Hydrochlorid und dem Methansulfonat vorliegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Z den Rest einer Carbonsäure der allgemeinen Formel: R₂-CO₂- in der R₂ eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe darstellt, bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallborhydrid Natriumcyanborhydrid ist.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer C₁-C₄-Alkylcarbonsäure durchführt.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure in einer Konzentration von nicht mehr als 0,50 Mol/l eingesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure in einer Konzentration von 0,30 bis 0,35 Mol/l eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure Essigsäure ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Phenylglycinester der Formel III in Form eines Salzes mit einer starken Säure eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Thienylglycid-Derivat der Formel II in einem Überschuß von 0,5 Mol pro Mol des Phenylglycinesters der Formel III eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallborhydrid einer Verbindung der Formel IV entspricht, in der Y die Gruppe -BH_(4-w)Z_w bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einer C₁-C₄-Alkylcarbonsäure durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Phenylglycinester der Formel III in einem Überschuß bis zu 2,2 Moläquivalenten pro Moläquivalent des Thienylglycid-Derivats der Formel II eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallborhydrid der Formel IV in einer Konzentration von nicht mehr als 0,40 Mol/l eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man den (+)-(S)-α-(2-Thienyl-2-ethylamino)-α-(2-chlorphenyl)-essigsäuremethylester herstellt.