DE69813539T2 - Neue amid-derivate und medizinische zusammensetzungen die diese enthalten - Google Patents

Neue amid-derivate und medizinische zusammensetzungen die diese enthalten

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Kenichi Onda
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Description

    Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel, insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein neues Amid-Derivat oder ein Salz davon und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel.
    • Stand der Technik
  • Diabetes mellitus ist eine Krankheit, die von einem kontinuierlichen hyperglykämischen Zustand begleitet ist, und es wird von ihr gesagt, daß sie als Resultat der Wirkung von vielen Umgebungsfaktoren und genetischen Faktoren auftritt. Der Hauptkontrollfaktor für Blutzucker ist Insulin, und es war bekannt, daß Hyperglykämie auftritt, wenn es an Insulin mangelt, oder wenn verschiedene Faktoren zum Inhibieren der Wirkung von Insulin (wie genetische Faktoren, Mangel an Training, Fettleibigkeit und Streß) überzählig werden.
  • Diabetes mellitus hat zwei Hauptarten und wird als Insulinabhängiger Diabetes mellitus (IDDM) und nicht-Insulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM) eingestuft. Von 95% oder mehr der japanischen Diabetes-Patienten wird gesagt, daß sie NIDDM sind, und ein Anstieg in der Anzahl der Patienten aufgrund von Änderungen im Lebensstil wird ein Problem.
  • In bezug auf die Therapie von Diabetes mellitus werden Diättherapie, therapeutisches Training und Verbesserung der Fettleibigkeit hauptsächlich bei milden Fällen durchgeführt, und beim Fortschreiten wird Verabreichung von oralen Mitteln gegen Diabetes (z. B. Verstärker der Sekretion von Insulin, wie Sulfonylharnstoffe, und Steigerer der Insulinsensibilität, die die Sensibilität für Insulin steigern) durchgeführt. In schweren Fällen wird die Verabreichung von Insulinpräparaten durchgeführt. Von der oben genannte Insulin-sekregierenden Wirkung und die Sensibilität Steigernden Wirkung wird angenommen, daß sie vollständig unterschiedliche Mechanismen haben, und wenn Verbindungen, die beide Wirkungen haben, geschaffen werden, wird angenommen, daß sie therapeutische Mittel gegen Diabetes mellitus mit neuen Mechanismen sind, die eine extrem hohe Nützlichkeit haben und in der Lage sind eine bessere Blutzuckerkontrolle durchzuführen. Von BRL 35135 [Methyl-(4- (2-((2-(3-chlorphenyl)-2- hydroxyethyl)amino)propyl)phenoxy)acetat] wurde berichtet, daß es eine Verbindung mit beiden diesen Wirkungen ist (z. B. Br. J. Clin. Pharmacol., 42, 291-300, 1996), aber seine Wirkung ist nicht ausreichend, und seine Entwicklung als ein Medikament wurde bereits eingestellt.
  • Andererseits wurden substituierte Phenylsulfonamid-Derivate, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel in EP 611003 beschrieben, und es wird erwähnt, daß sie aufgrund ihrer selektiven stimulierenden Wirkung auf β&sub3;-Adrenalin-Rezeptoren in Menschen nützlich zur Behandlung von Fettleibigkeit, Hyperglykämie usw. sind. Es gibt jedoch überhaupt keine Offenbarung einer die Insulinsekretion fördernden und die Insulinsensibilität steigernden Wirkung dieser Verbindungen.
  • (Für die Symbole in der Formel ist auf das oben genannte Patent Bezug zu nehmen.)
    • Offenbarung der Erfindung
  • Die gegenwärtigen Erfinder haben eine intensive Suche nach Verbindungen sowohl mit einer die Insulinsekretion fördernden Wirkung als auch einer die Insulinsensibilität steigernden Wirkung durchgeführt und haben gefunden, daß bestimmte neue Amid-Derivate beide Wirkungen einer guten, die Insulinsekretion fördernden Wirkung und die Insulinsensibilität steigernden Wirkung haben, was zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung geführt hat.
  • Das heißt, die vorliegende Erfindung betrifft ein durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestelltes Amid-Derivat oder ein Salz davon und betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend das oben beschriebene Amid- Derivat oder Salz davon und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung als ein therapeutisches Mittel für Diabetes mellitus, da die Verbindung sowohl eine die Insulinsekretion fördernde Wirkung als auch eine die Insulinsensibilität steigernde Wirkung hat.
  • (Die Symbole in der Formel haben die folgenden Bedeutungen.
  • A: Heteroarylen;
  • X: Bindung, O, S, -NR&sup5;-, -NR&sup5;CO-, -NR&sup5;CONH-, -NR&sup5;SO&sub2;- oder -NR&sup5;C(=NH)NH-;
  • R¹: -H, optional substituiertes Niederalkyl, optional substituiertes Aryl, optional substituiertes Heteroaryl oder optional substituiertes Cycloalkyl;
  • R2a, R2b: -H oder Niederalkyl, die die gleichen oder verschiedene sein können;
  • R³: -H oder Niederalkyl;
  • R4a, R4b: -H oder -OH, die die gleichen oder verschiedene sein können, oder R4a und R4b werden zusammengenommen, um =O oder =N-O-Niederalkyl zu bilden; und
  • R&sup5;: -H oder Niederalkyl, im folgenden die gleichen).
  • Von der erfindungsgemäßen Verbindung (I) sind besonders bevorzugte Verbindungen Amid-Derivate, in denen A Thiazolylen, Imidazolylen, Triazolylen, Benzimidazolylen, Benzothiazolylen, Thiadiazolylen, Imidazopyridylen oder Imidazothiazolylen ist, und X eine Bindung, O, S oder -NR&sup5;- ist, und Salze davon; und Amid-Derivate, in denen A Thiazolylen oder Imidazolylen ist, X -NR&sup5;- ist, und R¹ ein Niederalkyl, das mit einem optional substituierten Aryl substituiert ist, oder ein optional substituiertes Aryl ist, oder Salze davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
  • (S)-2-(2-Benzylaminothiazol-4-yl)-4'-{2-[(2-hydroxy-3- phenoxypropyl)amino]ethyl}acetanilid;
  • (S)-2-[2-(3-Fluoranilino)thiazol-4-yl]-4'-{2-[(2-hydroxy-3- phenoxypropyl)amino]ethyl}acetanilid;
  • (S)-2-(2-Anilinothiazol-4-yl)-4'-{2-[(2-hydroxy-3- phenoxypropyl)amino]propyl}acetanilid; und
  • (S)-2-(2-Anilinothiazol-4-yl)-4'-{2-[(2-hydroxy-3- phenoxypropyl)amino]ethyl}acetanilid; und Salze davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend das Amid-Derivat oder Salz davon und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung als ein therapeutisches Mittel für Diabetes mellitus.
  • Im folgenden wird die erfindungsgemäße Verbindung (I) im Detail veranschaulicht.
  • Der Begriff "Nieder-", der in den Definitionen für die allgemeine Formel in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen außer anders erwähnt.
  • "Niederalkyl" ist bevorzugt ein Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und ist bevorzugter Methyl, Ethyl oder Propyl. "Niederalkenyl" ist bevorzugt Vinyl. "Niederalkinyl" ist bevorzugt Ethinyl.
  • "Aryl" bedeutet einen aromatischen Kohlenwasserstoff mit von 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und ist bevorzugt Phenyl oder Naphthyl. "Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten Kohlenwasserstoff mit von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und ist bevorzugt Cyclohexyl. "Heteroaryl" schließt ein 5- bis 6- gliedriges monocyclisches Heteroaryl (bevorzugt Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl usw.), ein bicyclisches Heteroaryl, in dem zwei 5- bis 6-gliedrige Heteroaryle kondensiert sind (bevorzugt Imidapyridyl, Imidazothiazolyl usw.) und ein bicyclisches Heteroaryl kondensiert mit Benzol (bevorzugt Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, usw.) ein.
  • "Heteroarylen" ist ein zweiwertiges Radikal, in dem zufällig zwei Wasserstoffatome aus dem oben beschriebenen "Heteroaryl" eliminiert sind und ist bevorzugt Thiazolylen, Imidazolylen, Triazolylen, Benzimidazolylen, Benzothiazolylen, Thiadiazolylen, Imidazopyridylen oder Imidazothiazolylen.
  • Als die Substituenten des "optional substituierten Aryls", des "optional substituierten Heteroaryls", des "optional substituierten Cycloalkyls" und des "optional substituierten Phenyls" kann eine Vielzahl von Substituenten, die dieselben oder verschiedene sind, verwendet werden. Diese Substituenten werden ausgewählt aus -Halogenatom (F, Cl, Br, I), -Niederalkyl, -Niederalkenyl, -Niederalkinyl, -OH, -CN, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -CF&sub3;, -O-Niederalkyl, -COO-Niederalkyl, -COOH, -CO-Niederalkyl, -NH-Niederalkyl, -N(Niederalkyl)&sub2;, -CONH&sub2;, -CONH-Niederalkyl, -CO-N(Niederalkyl)&sub2;, -SO&sub2;-NH&sub2;, -SO&sub2;NH-Niederalkyl, -SO&sub2;-N(Niederalkyl)&sub2;, -NHCO-Niederalkyl, -NHSO&sub2; -Niederalkyl, -NHCOO-Niederalkyl und -NHCONH-Niederalkyl.
  • Als die Substituenten des "optional substituierten Niederalkyls" können -optional substituiertes Aryl, -optional substituiertes Heteroaryl und -optional substituiertes Cycloalkyl zusätzlich zu den oben beschriebenen Substituenten verwendet werden.
  • Die "Bindung" bedeutet, daß kein Radikal vorhanden ist, sondern die Radikale an beiden Seiten direkt aneinander gebunden sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) haben zumindest ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und als Ergebnis davon sind sie optische Isomere, wie (R)- und (S)-Verbindungen, racemische Verbindungen, Diastereomere usw. Außerdem können abhängig von der Art der Substituenten geometrische Isomere basierend auf einer Doppelbindung, wie (Z)- und (E)-Isomere, und Tautomere, basierend auf einer konjugierten Doppelbindung vorhanden sein. Die vorliegende Erfindung erfaßt alle diese Isomere entweder in einer getrennten Form oder als Mischung davon. Die vorliegende Erfindung erfaßt weiter Hydrate, Solvate, wie diejenigen mit Ethanol, und kristalline polymorphe Substanzen der Verbindungen (I).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können ein Salz mit einer Säure bilden. Beispiele solcher Salze sind Säureadditionssalze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, und mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Kohlensäure, Picrinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure und Glutaminsäure.
    • (Herstellungsverfahren)
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Salze davon können durch Anwenden verschiedener Syntheseverfahren unter Verwenden der Eigenschaften aufgrund des Grundskeletts oder Art der Substituenten davon hergestellt werden. Repräsentative Herstellungsverfahren werden wie folgt veranschaulicht. Erster Schritt:
  • (In den Formeln sind R4a' und R4b' ein Wasserstoffatom oder werden zusammengenommen, um =O oder =N-O-Niederalkyl zu bilden; und R' ist eine Schutzgruppe für eine Amino-Gruppe, im folgenden die gleichen.)
  • In diesem Schritt wird i) die Verbindung (II) mit der Verbindung (III) umgesetzt, um Amidierung durchzuführen, wodurch die Verbindung (IV) synthetisiert wird. Alternativ kann nach der Amidierung von i), ii) eine Verbindung, worin R4a' und R4b' zusammengenommen werden, um =O zu bilden, wenn gewünscht, einer Reduktionsreaktion unterworfen werden, wodurch eine Verbindung, worin R4a H und R4b OH ist, synthetisiert wird.
  • Die Amidierung kann mittels herkömmlicher Mittel durchgeführt werden. Z. B. werden die Verbindungen (II) und (III) entweder so wie sie sind oder in einem polaren Lösungsmittel einer Reaktion in Gegenwart eines Kondensierungsmittels bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen oder unter Rückfluß unterworfen, wodurch die Amidierung durchgeführt wird. Als das polare Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid bevorzugt. Als das Kondensationsmittel sind N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-(N,N-dimethylamino)propyl)carbodiimidhydrochlorid, Carbonylimidazol und Diphenylphosphorylazid bevorzugt.
  • Die "Schutzgruppe für eine Amin-Gruppe" von R' bedeutet eine Schutzgruppe für Amino-Gruppen, die vom Fachmann häufig verwendet wird, und bevorzugte Beispiele sind -Acyl (Acetyl, usw.), -CO-O-Niederalkyl (t-Butoxycarbonyl, usw.), -Benzyloxycarbonyl, -Benzyl und -Si(Niederalkyl)&sub3;.
  • "Niederalkylen" ist ein zweiwertiges Radikal, in dem zufällig zwei Wasserstoffatome aus dem oben beschriebenen "Niederalkyl " eliminiert sind und ist bevorzugt ein Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylen oder Ethylen.
  • Im Falle der Verbindung, worin R4a' und R4b' zusammengenommen sind, um =O zu bilden, kann die Verbindung, worin R4a H und R4b OH ist, durch Durchführen einer Reduktionsreaktion synthetisiert werden. Die Reduktionsreaktion kann unter Rühren in dem oben genannten inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt werden. Alternativ kann katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium auf Kohlenstoff oder ähnlichen unter atmosphärischen oder erhöhten Druck durchgeführt werden.
  • Als Reduktionsmittel sind Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid usw. bevorzugt. Bevorzugte Beispiele des inerten Lösungsmittels sind Methanol, Ethanol, Dimethylimidazolidinon, Essigsäure usw. und eine Mischung davon, und das Lösungsmittel kann zweckmäßig abhängig von verschiedenen Reaktionsbedingungen ausgewählt werden.
  • Die Verbindung (II), worin R³ H ist, kann auch einer herkömmlichen N-Alkylierungsreaktion unterworfen werden, um ein Niederalkyl als R³ einzuführen. Speziell wird die Verbindung, worin R³ H ist, mit einer Aldehyd-Verbindung (Formaldehyd, Acetaldehyd usw.) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Reduktionsmittels unter Rühren unter Kühlen oder durch Erwärmen (unter Rückfluß) umgesetzt. Alternativ kann katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium auf Kohlenstoff, Platinoxid oder ähnlichen unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Zweiter Schritt:
  • Dies ist ein Schritt, in dem die Schutzgruppe der Verbindung (IV) entfernt wird, um die erfindungsgemäße Verbindung (I) zu synthetisieren. Die Entfernung der Schutzgruppe kann gemäß bekannten Mitteln durchgeführt werden. In bezug auf die Entfernung der Schutzgruppe für die Amino-Gruppe kann sie einfach durch i), wenn die Schutzgruppe t-Butoxycarbonyl oder Formyl ist, ein Verfahren durch Behandeln mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure und einer Mischung von Salzsäure und Dioxan; ii) wenn die Schutzgruppe Benzyl oder Benzyloxycarbonyl ist, ein katalytisches Reduktionsverfahren unter Verwendung von Palladium-auf-Kohlenstoff oder ähnlichem; und iii) wenn die Schutzgruppe -Si(Niederalkyl)&sub3; ist, ein Verfahren des Behandelns mit Wasser oder mit Fluorid-Anion (Tetra-n-butylammoniumfluorid) oder ähnlichem durchgeführt werden. Zweites Herstellungsverfahren:
  • Dieses Verfahren ist ein Verfahren, in dem die Amin- Verbindung (V) mit der Epoxid-Verbindung (VI) umgesetzt wird, um die erfindungsgemäße Verbindung (I) zu synthetisieren. Die Reaktion ist eine Reaktion, in der die Amin-Verbindung (V) und die Epoxid-Verbindung (VI) entweder wie sie sind oder in einem inerten Lösungsmittel wie oben beschrieben dem Kuppeln für von 1 bis 24 Stunden durch. Erwärmen oder unter Rückfluß, bevorzugt durch Erwärmen bei von 30 bis 150ºC, unterworfen werden. Alternativ kann die Synthese durch Anwenden der Epoxid-Verbindung (VI) mit einem Salz (z. B. Trifluoracetat, Hydrochlorid) der Amin-Verbindung(V) durchgeführt werden. In diesem Fall kann eine Base, wie Natriumbicarbonat oder Diisopropylethylamin, zu der Reaktionsmischung zugegeben werden.
  • Übrigens ist es in den obengenannten entsprechenden Herstellungsverfahren möglich, ungewünschte Nebenprodukte zu entfernen, um die hergestellte Substanz mittels Rekristallisierung, Pulverisierung, präparativer Dünnschichtchromatographie, Silicagel-Flash-Chromatographie wie in W. C. Still, et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978), erwähnt, Flüssigchromatographie bei mittlerem Druck oder HPLC zu reinigen. Das durch HPLC hergestellte Produkt kann als ein entsprechendes Salz isoliert werden.
  • Die in den oben genannten Herstellungsverfahren verwendeten Ausgangsverbindungen können einfach durch den Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Repräsentative Herstellungsverfahren der Ausgangsverbindungen sind im folgenden gezeigt.
  • (In den Formeln ist R" ein Wasserstoffatom oder eine Aralkylbasierte Schutzgruppe (z. B. -Niederalkylen-optional substituiertes Aryl), im folgenden dieselben.) Dieses Verfahren ist ein Verfahren, in dem i) die Verbindung (VI) mit der Verbindung (VII) umgesetzt wird, um die Verbindung (VIIIa) zu synthetisieren; ii) Schützen durchgeführt wird, wenn R" ein Wasserstoffatom ist; und iii) eine Reduktionsreaktion der Verbindung (VIII) weiter durchgeführt wird, wodurch die Verbindung (II) synthetisiert wird.
  • Der Schritt von i) kann auf die gleiche Weise wie in dem zweiten Herstellungsverfahren durchgeführt werden, und die gleichen Reaktionsbedingungen, wie Reaktionstemperatur und Lösungsmittel, können angewendet werden. Das Schützen von ii) kann durch das herkömmliche Aminogruppen-Schützen durchgeführt werden, und es ist bevorzugt, ein Di-t- butyldicarbonat oder ähnliches zu verwenden. Die Reduktionsreaktion von iii) kann durch metallische Reduktion, katalytische Reduktion usw. durchgeführt werden. Herstellungsverfahren A Herstellungsverfahren B
  • (In den Formeln ist Y ein Halogenatom; und R''' ist ein Niederalkyl oder eine Aralkylbasierte Schutzgruppe, im folgenden die gleichen.)
  • Substituierte Thiazolylmethylcarbonsäure-Derivate der Verbindungen (III) können wie folgt hergestellt werden.
    • Herstellungsverfahren (A):
  • Die Verbindung (IX) und die Verbindung (X) werden in dem oben genannten inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen unter Rückfluß umgesetzt, wodurch die Verbindung (XIa) erhalten werden kann. Wenn die Verbindung (XIa) weiter Hydrolyse unterworfen wird, kann die Verbindung (IIIa) erhalten werden. Abhängig von der Art der Substituenten X und R¹ sind das Schützen und Entschützen nötig, und das Verfahren dafür kann vom Fachmann einfach verstanden werden.
    • Herstellungsverfahren (B):
  • Es ist möglich, die Verbindung (IIIb) über die Verbindung (XIb), die aus dem bekannten 2-Aminothiazolyl-4- ylcarboxylsäureester (XII) durch herkömmliche N-Alkylierung oder Acylierung hergestellt wird, zu erhalten.
  • (In den Formeln ist Z -CN oder -CH&sub2;-NHR", im folgenden die gleichen.)
  • Dieses Verfahren ist ein Verfahren, in dem die Verbindung (XIV) und die Verbindung (III) einer Amidierungsreaktion unterworfen werden, um die Verbindung (XV) zu erhalten, die dann a) Reduktion (wenn Z -CN ist) oder b) Entschützen (wenn Z -CH&sub2;-NHR" ist) unterworfen wird, um die Verbindung (Va) zu erhalten.
  • Die Amidierungsreaktion zwischen der Verbindung (XIV) und der Verbindung (III) kann auf die gleiche Weise wie in dem ersten Schritt des oben beschriebenen ersten Herstellungsverfahrens durchgeführt werden. Alternativ kann die Amidierung auf herkömmliche Weise unter Verwendung eines Niederalkylesters oder eines Aralkylesters als ein reaktives Derivat der Verbindung (III) anstelle der Verbindung (III) durchgeführt werden. In der Reaktion von der Verbindung (XV) zu der Verbindung (Va) kann die Reduktion a) durch die herkömmliche katalytische Reduktion oder ein Verfahren zur Reduktion mit Cobaltchlorid, Natriumborhydrid oder ähnlichen durchgeführt werden. Übrigens wird während dieser Reduktion eine Verbindung, worin R4a' und R4b' zusammengenommen sind, um =O zu bilden, in eine Verbindung, worin R4a H und R4b OH ist, reduziert. Das Entschützen b) kann in der gleichen Weise wie im zweiten Schritt des oben beschriebenen ersten Herstellungsverfahrens durchgeführt werden.
  • Die als solche hergestellte erfindungsgemäße Verbindung (I) kann in Form der freien Verbindung, ihres durch eine herkömmliche salzbildende Behandlung hergestellten Salzes, Hydrats, Solvats mit verschiedenen Lösungsmitteln, wie Ethanol oder als kristalline Polymorphie isoliert und gereinigt werden. Die Isolierung und Reinigung kann durch Anwenden herkömmlicher chemischer Arbeitsschritte, wie Extraktion, Konzentration, Eindampfen, Kristallisation, Filtration, Rekristallisation und verschiedener chromatographischer Mittel durchgeführt werden.
  • Verschiedene Isomere können durch Verwenden der physikochemischen Unterschiede zwischen den Isomeren isoliert werden. Z. B. kann eine racemische Verbindung in stereochemisch reine Isomere durch herkömmliche racemische Trennung eingeführt werden (z. B. ein Verfahren, in dem die racemische Verbindung in Diastereomere mit einer herkömmlich optisch aktiven Säure (Weinsäure usw.,) gefolgt von Unterwerfen der optischen Trennung eingeführt wird). Im Falle einer Mischung von Diastereomeren kann die Trennung durch ein herkömmliches Verfahren, wie fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie durchgeführt werden. Optisch aktive Verbindungen können auch unter Verwendung eines zweckmäßigen optisch aktiven Ausgangsmaterial hergestellt werden.
    • Gewerbliche Anwendbarkeit der Erfindung
  • Das durch die allgemeine Formel (I) dargestellte erfindungsgemäße Amid-Derivat oder Salze davon haben sowohl eine die Insulinsekretion fördernde Wirkung als auch eine die Insulinsensibilität steigernde Wirkung, wodurch sie als therapeutische Mittel für Diabetes mellitus nützlich sind.
  • Wie durch einen Glucose-Toleranztest und durch einen hypoglykämischen Test in Insulin-resistenten Tiermodellen, die später erwähnt werden, bestätigt, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl eine gute die Insulinsekretion fördernde Wirkung als auch eine die Insulinsensibilität steigernde Wirkung, und es wird von ihnen angenommen, daß sie nützlich bei Diabetes mellitus sind.
  • Der Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch die folgenden Tests bestätigt.
    • 1. Hypoglykämischer Test in kk-Mäusen (Insulin-resistentes Modell: Fettsucht und Hyperglykämie) [die Insulinsensibilität steigernde Wirkung]:
  • Blutzuckerspiegel beim Füttern wurden bei männlichen kk- Mäusen gemessen (wobei der Blutzuckerspiegel 200 mg/dl oder mehr war), und sie wurden zufällig in verschiedene Gruppen aufgeteilt. Das zu testende Medikament wurde obligatorisch pro os einmal täglich über 4 Tage verabreicht, und der Blutzuckerspiegel nach 15 bis 18 Stunden von der letzten Verabreichung wurde mit dem Spiegel vor der Verabreichung verglichen (n = 6), wodurch eine hypoglykämische Rate (%) berechnet wurde. Blut wurde aus der Schwanzvene der Maus unter Verwenden einer Glaskapillare (zuvor mit Heparin behandelt) gesammelt, Protein wurde davon entfernt, und die Menge der Glucose (mg/dl) in der überstehenden Flüssigkeit wurden kolorimetrisch durch ein Glucoseoxidase-Verfahren bestimmt, um den Blutzuckerspiegel zu erhalten.
  • Als Ergebnis erniedrigen die erfindungsgemäßen Verbindungen signifikant den Blutzuckerspiegel im Vergleich mit dem vor der Verabreichung des Testmedikaments sowohl im Fall von oraler als auch subkutaner Verabreichung, und die hypoglykämische Raten durch orale Verabreichung von 10 mg/kg waren 47% (p < 0,01) für die Verbindung aus Beispiel 1, 52% (p < 0,01) für die Verbindung aus Beispiel 2-b, 50% (p < 0,01) für die Verbindung von Beispiel 2-c und 56% (p < 0,01) für die Verbindung von Beispiel 4. Es ist offensichtlich aus diesem Ergebnis, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gute die Insulinsensibilität steigernde Wirkung zeigen.
    • 2. Zuckertoleranz-Test in normalen Ratten [die Insulinsekretion fördernde Wirkung):
  • Man ließ männliche Ratten vom SD-Stamm (mit einigen Wochen Alter) eine Nacht und einen Tag fasten, teilte sie zufällig in mehrere Gruppen ein und unterwarf sie einem oralen Glucose-Toleranztest (OGTT) (n = 4). Die zu testende Verbindung wurde oral 30 Minuten vor Verabreichung von Glucose (2 g/kg pro os) verabreicht. Blut wurde mit einer Heparin-behandelten Glasspritze aus der abdominalen Arterie der Ratte unter Anästhesierung mit 65 mg/kg Pentbarbital gesammelt, das Protein wurde daraus entfernt, und die Menge Glucose (mg/dl) in der überstehenden Flüssigkeit wurde kolorimetrisch durch ein Glucoseoxidase-Verfahren bestimmt, um den Blutzuckerspiegel zu erhalten. Der Insulinspiegel im Blut wurde durch Messen der Menge an Insulin (ng/ml) im Plasma mittels eines Radioimmunoassays (RIA) bestimmt. Das Ergebnis war das, wenn 10 mg/kg der Verbindung von Beispiel 4 verabreicht wurden, die Insulinsekretion bis zum dreifachen Ausmaß in bezug auf das AUC-Verhältnis anstieg und der Blutzuckerspiegel auf 90% im Vergleich mit dem vor der Verabreichung abnahm. Es wurde durch dieses Ergebnis sichergestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gute die Insulinsekretion fördernde Wirkung zeigen.
  • Zusätzlich ist es möglich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als ein Mittel gegen Fettsucht oder als ein Lipid-senkendes Mittel nützlich sind.
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder Salze davon als Wirkstoff, kann unter Verwenden eines geläufigen pharmazeutisch annehmbaren Vehikels hergestellt werden. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann in jeder Form zur oralen Verabreichung und parenteralen Verabreichung mittel Injektion, Zäpfchen, perkutanen Mitteln, Inhalationsmitteln oder intravesikulären Infusionen stattfinden.
  • Die Dosis kann zweckmäßig für jeden Fall unter Berücksichtigung der Symptome, des Alters und des Geschlechts des Patienten entschieden werden und ist normalerweise ungefähr 0,01 mg/kg bis 100 mg/kg pro Tag für Erwachsene im Fall der oralen Verabreichung, und diese wird zu einer Zeit oder durch Teilen in 2- bis 4-mal verabreicht. Wenn intravenöse Injektion abhängig von den Symptomen durchgeführt wird, wird sie einmal oder mehrmals am Tag innerhalb eines Bereichs von 0,001 mg/kg bis 10 mg/kg pro Injektion für Erwachsene verabreicht.
  • In bezug auf das Vehikel für das pharmazeutische Präparat können feste oder flüssige nicht-toxische Substanzen für Arzneimittel beispielhaft genannt werden.
  • In bezug auf feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können in der vorliegenden Erfindung Tabletten, Pillen, Kapseln, verdünnte Pulver, Körnchen usw. verwendet werden. In so einer festen Zusammensetzung werden ein oder mehrere Wirkstoffe mit zumindest einem inerten Streckstoff, wie Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalliner Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Agar, Pectin, Magnesiummetasilicataluminat und Magnesiumaluminat gemischt. Die Zusammensetzung kann weiter andere Additive als den inerten Streckstoff, wie Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Sprengmittel, z. B. Calciumcelluloseglykolat, Stabilisatoren, z. B. Lactose, und Hilfssolubilisatoren, z. B. Glutaminsäure und Asparaginsäure mittels eines herkömmlichen Verfahrens enthalten. Tabletten oder Pillen können, falls notwendig, mit einer Zuckerbeschichtung oder mit einem Film einer Substanz, die im Magen oder im Darm löslich ist, wie Saccharose, Gelatine, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat beschichtet sein.
  • Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung schließen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe, Elixiere usw. ein und enthalten häufig verwendete inerte Verdünnungsmittel, wie gereinigtes Wasser und Ethanol. Solche Zusammensetzungen können weiter Hilfsstoffe, wie Feuchthaltemittel und Suspendiermittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, aromatische Mittel, antiseptische Mittel usw. zusätzlich zu dem inerten Verdünnungsmittel enthalten.
  • Injektionen zur parenteralen Verabreichung schließen sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Wäßrige Lösungen und Suspensionen enthalten z. B. destilliertes Wasser zur Injektion und physiologische Salzlösung. Nicht-wäßrige Lösungen und Suspensionen enthalten z. B. Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle, wie Kakaobutter, Olivenöl und Sesamöl, Alkohole, wie Ethanol, Gummiarabicum, Polysorbat 80 (Handelsname) usw. Solche Zusammensetzungen können weiter Hilfsmittel wie isotonisierende Mittel, antiseptische Mittel, Feuchthaltemittel, Emulgatoren, Dispergiermittel, Stabilisatoren (z. B. Lactose) und Hilfssolubilisatoren (z. B. Glutaminsäure und Asparaginsäure) enthalten. Sie können z. B. mittels Filtern durch einen Bakterien-zurückhaltenden Filter, Mischen mit einem Bakterizid oder Bestrahlen sterilisiert werden. Sie können auch mittels Herstellen einer sterilen festen Zusammensetzung, gefolgt von Lösen in sterilem Wasser oder in einem sterilen Lösungsmittel zur Injektion vor der Verwendung verwendet werden.
    • Beste erfindungsgemäße Ausführungsform
  • Die vorliegende Erfindung wird weiter mittels der folgenden Beispiele veranschaulicht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht auf diejenigen beschränkt, die in den folgenden Beispielen genannt werden, und umfassen weiter alle durch die bereits genannte allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindungen, Salze davon, Hydrate davon, geometrische und optische Isomere davon und kristalline Polymorphe. Verfahren zur Herstellung der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Ausgangsmaterialverbindungen werden im folgenden auch als Referenzbeispiele angegeben.
    • Referenzbeispiel 1
  • 1,87 g N-Benzylthioharnstoff und 1,82 g Methyl-4- chloracetoacetat wurden einer Cyclisierungsreaktion unterworfen, um 3,10 g Methyl-(2-benzylaminothiazol-4- yl)acetat zu erhalten.
    • Referenzbeispiel 2
  • 3,05 g Methyl-(2-benzylaminothiazol-4-yl)acetat wurde einer Hydrolysereaktion unterworfen, um 1,12 g (2-Benzylaminothiazol-4-yl)essigsäure zu erhalten.
    • Referenzbeispiel 3
  • 0,8 g Methyl-2-(3-sulfanyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)acetat und 0,79 g Benzylbromid wurden einer Alkylierungsreaktion unterworfen, um 0,79 g Ethyl-2-(3-benzylsulfanyl-1H-1,2,4- triazol-5-yl)acetat zu erhalten.
    • Referenzbeispiel 4
  • 8,72 g Ethyl-1-benzylimidazol-2-ylacetathydrochlorid wurde einer Debenzylierungsreaktion unterworfen, um 4,74 g Ethylimidazol-2-ylacetathydrochlorid zu erhalten.
    • Referenzbeispiel 5
  • 1,07 g Ethylimidazol-2-ylacetathydrochlorid und 1,69 g 4-Chlorbenzylbromid wurden einer Alkylierungsreaktion unterworfen, um 0,75 g Ethyl-1-(4-chlorbenzyl)imidazol-2- ylacetat zu erhalten.
    • Referenzbeispiel 6
  • 15,2 g 2-Methylimidazol und 40,7 g 4-Nitrobenzylimidazol wurden einer Alkylierungsreaktion unterworfen, um 24,8 g 2-Methyl-1-(4-nitrobenzyl)imidazol zu erhalten.
    • Referenzbeispiel 7
  • 24,8 g 2-Methyl-1-(4-nitrobenzyl)imidazol wurde mit 22 ml Ethylchloroformiat in Gegenwart von 32 ml Triethylamin umgesetzt, um 13,9 g Ethyl-1-(4-nitrobenzyl)imidazol-2- ylacetat zu erhalten.
    • Referenzbeispiel 8
  • 7,71 g (S)-2-Phenoxymethyloxiran und 10,34 g 2-(4- Nitrophenyl)ethylaminhydrochlorid wurden einer ringöffnenden Reaktion in Gegenwart von 5,20 g Triethylamin unterworfen, um 6,35 g (S)-1-Phenoxy-3-[[2-(4-nitrophenyl)ethyl]amino]-2- propanol zu erhalten.
    • Referenzbeispiel 9
  • 6,35 g (S)-1-Phenoxy-3-[[2-(4-nitrophenyl)ethyl]amino]-2- propanol und 4 g Di-tbutyldicarbonat wurden einer Acylierungsreaktion unterworfen, um 7,94 g t-Butyl-(S)-N-(2- hydroxy-3-phenoxypropyl)-N-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]carbamat zu erhalten.
    • Referenzbeispiel 10
  • 7,94 g t-Butyl-(S)-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)-N-[2-(4- nitrophenyl)ethyl]carbamat wurde einer Reduktionsreaktion unterworfen, um 5,15 g t-Butyl-(S)-N-(2-hydroxy-3- phenoxypropyl)-N-[2-(4-aminophenyl)ethyl]carbamat zu erhalten.
    • Referenzbeispiel 11
  • 4,90 g (S)-1-Amino-3-phenoxy-2-propanol und 5,20 g 4-Nitrophenylaceton wurden einer Dehydrokondensation und anschließend einer Reduktionsreaktion unterworfen, um 8,63 g (S)-1-[2-[3-[4-Nitrophenyl]propyl]amino]-3-phenoxy-2-propanol zu erhalten.
    • Referenzbeispiel 12
  • 621 mg t-Butyl-(S)-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)-N-[2-(4- aminophenyl)ethyl]carbamat und 403 g 2-(2-Methylthiazol-4- yl)essigsäure wurden einer Amidierungsreaktion unterworfen, um 765 mg t-Butyl-(S)-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)-N-[2-[4- [[2-(2-methylthiazol-4-yl)acetyl]amino]phenyl]ethyl]carbamt zu erhalten.
    • Referenzbeispiel 13
  • 2,15 g t-Butyl-(S)-N-[(2-Hydroxy-3-phenoxy)ethyl]-N-[2-[4-[2- [1-(4-nitrobenzyl)imidazol-2-yl]acetamino]phenyl]ethyl]carbamat wurde einer Reduktionsreaktion in Gegenwart von 4 ml einer 4 N Salzsäure-Ethylacetat-Lösung unterworfen, um 960 mg t-Butyl-(S)-N-[(2-hydroxy-3-phenoxy)ethyl]-N-[2-[4-[2- [imidazol-2-yl]acetamino]phenyl]ethyl]carbamat zu erhalten.
    • Referenzbeispiel 14
  • 340 mg t-Butyl-(S)-N-[(2-hydroxy-3-phenoxy)ethyl]-N-[2-[4-[2- [imidazol-2-yl]acetamino]phenyl]ethyl]carbamat und 110 mg 4- Methoxybenzylchlorid wurden einer Alkylierungsreaktion unterworfen, um 160 mg t-Butyl-(S)-N-[(2-hyxdroxy-3- phenoxy)ethyl]-N-[2-[4-[2-[1-(4-methoxybenzyl)imidazol-2- yl]acetamino]phenyl]ethyl]carbamat zu erhalten.
    • Referenzbeispiel 15
  • 370 mg t-Butyl-(S)-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)-N-[2-[4-[[2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-oxoacetyl]aminolphenyl]ethyl]carbamat wurde einer Reduktionsreaktion unterworfen, um 290 mg t-Butyl-(S)-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)-N-[2-[4-[[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyacetyl]amino]phenyl]ethyl]carbamat zu erhalten.
    • Referenzbeispiel 16
  • 960 mg t-Butyl-2-(4-aminophenyl)ethylcarbamat und (2-Benzylaminothiazol-4-yl)essigsäure wurden einer Amidierungsreaktion unterworfen, um 500 mg t-Butyl-[2-[4-[2- (2-benzylaminothiazol-4-yl)acetylamino]phenyl]ethyl]carbamat zu erhalten.
    • Referenzbeispiel 17
  • 1,00 g t-Butyl-[2-[4-[2-(2-benzylaminothiazol-4- yl)acetylamino]phenyl]ethyl]carbamat wurde einer Entschützungsreaktion unterworfen, um 690 mg N-[4-(2- Aminoethyl)phenyl]-2-(2-benzylaminothiazol-4-yl)acetamid zu erhalten.
    • Referenzbeispiel 18
  • 6,40 g N-Methyl-4-cyanomethylanilin wurde einer Reduktionsreaktion unterworfen, um 4,61 g 2-(4- Methylaminophenyl)ethylamin zu erhalten.
    • Referenzbeispiel 19
  • 2,03 g 2-(4-Methylaminophenyl)ethylamin und 3,20 g Di-t- butylcarbonat wurden einer Acylierungsreaktion unterworfen, um 3,20 g t-Butyl-2-(4-methylaminophenyl)ethylcarbamat zu erhalten.
    • Referenzbeispiel 20
  • 1,14 g Ethyl-2-(1-methylbenzimidazol-2-yl)acetat und 970 mg 4-Aminobenzylcyanid wurden einer Kondensationsreaktion unterworfen, um 1,19 g 4'-Cyanomethyl-2-(1- methylbenzimidazol-2-yl)acetanilid zu erhalten.
    • Referenzbeispiel 21
  • 1,15 g 4'-Cyanomethyl-2-(1-methylbenzimidazol-2-yl)acetanilid wurde einer Reduktionsreaktion unterworfen, um 1,11 g 4'-(2-Aminoethyl)-2-(1-methylbenzimidazol-2-yl)acetanilid zu erhalten.
    • Referenzbeispiel 22
  • 1,52 g t-Butyl-(S)-N-[2-(4-aminophenyl)ethyl]-N-(2-hydroxy-3- phenoxypropyl)carbamat und 0,23 g Propionaldehyd wurden einer reduktiven Aminierungsreaktion unterworfen, um 1,69 g t-Butyl-(S)-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)-N-[2-(4- propylaminophenyl)ethyl]carbamat zu erhalten:
  • Die in den folgenden Tabellen 1 bis 20 gezeigten Verbindungen der Referenzbeispiele 1-a bis 21-a wurden auf die gleiche Weise wie in den obigen Referenzbeispielen 1 bis 21 hergestellt. In den Tabellen wurden Referenzbeispiele 1-a bis 1-n, Referenzbeispiele 2-a bis 2-y, Referenzbeispiele 5-a bis 5-f, Referenzbeispiel 7-a, Referenzbeispiele 9-a (Material mit niedriger Polarität) und 9-b (Material mit hoher Polarität), Referenzbeispiele 10-a (Material mit niedriger Polarität) und 10-b (Material mit hoher Polarität), Referenzbeispiele 12-a bis 12-m1, Referenzbeispiel 16-a und 16-b, Referenzbeispiel 17-a und 17-b, Referenzbeispiele 20-a bzw. Referenzbeispiel 21-a auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispielen 1, 2, 5, 7, 10, 12, 16, 17, 20 bzw. 21 hergestellt.
    • Beispiel 1
  • Eine Lösung von 670 mg N-[4-(2-aminoethyl)phenyl]-2-(2- benzylaminothiazol-4-yl) acetamid und 300 mg (S)-2-[(Phenoxy)methyl]oxiran in 20 ml 2-Propanol wurde unter Rückfluß 3 Stunden erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mittel Silicagel- Säulenchromatographie (Eluat: Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt. Der resultierende Feststoff wurde aus Methanol rekristallisiert, um 250 mg (S)-2-(2-Benzylamino-4- thiazolyl)-4'-[2-[(2-hydroxy-3- phenoxypropyl)amino]ethyl]acetanilid zu erhalten.
    • Beispiel 2
  • 10 ml einer 4 N Salzsäure-Ethylacetat-Lösung wurde zu 10 ml einer methanolischen Lösung von 285 mg t-Butyl-(S)-N-(2- hydroxy-3-phenoxypropyl)-N-[2-[4-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyacetyl] amino] phenyl] ethyl]carbamat bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Eluat: Chloroform/Methanol = 7/1) gereinigt, um 222 mg (S)-4'-[2-[(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethyl]-2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyacetanilid zu erhalten.
    • Beispiel 3
  • 10 ml einer 4 N Salzsäure-Ethylacetat-Lösung wurde zu 10 ml einer ethanolischen Lösung von 0,40 g t-Butyl-(S)-N-[2-[4-[2- (3-cyanoanilino-4-thiazolyl)acetylamino]phenyl]ethyl]-N-(1- hydroxy-2-phenoxyethyl])carbamat zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Zu den resultierenden Kristallen wurden 5 ml Methanol-Ethanol (4 : 1) zugegeben, gefolgt von Erwärmen und Waschen. Nach Stehenlassen zum Abkühlen wurde das Produkt Filtration unterworfen, um 0,18 g (S)-4'-[2-[(2-hydroxy-3- phenoxypropyl)amino]ethyl]-2-[2-(3-cyanoanilino)-4- thiazolyl)]acetaniliddichlorid zu erhalten.
    • Beispiel 4
  • 20 ml Methanol und 10 ml 4 N Salzsäure-Ethylacetat wurden zu 470 mg t-Butyl-(S)-N-[(2-hydroxy-3-phenoxy)ethyl]-N-[2-[4-[2- (2-phenylaminothiazol-4-yl)acetamino]phenyl]ethyl]carbamat zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und die resultierenden Rohkristalle wurden aus Ethanol-Ethylacetat rekristallisiert, um 150 mg (S)-2-(2- Phenylaminothiazol-4-yl)-4'-[2-[(2-hydroxy-3 phenoxyethyl)amino]ethyl]acetaniliddihydrochlorid zu erhalten.
  • Die in den folgenden Tabellen 21 bis 27 gezeigten Verbindungen der Beispiele 1 bis 4-d1 wurden auf die gleiche Weise wie in Beispielen 1 bis 4 hergestellt. In den Tabellen wurden Beispiele 1-a bis 1-e, Beispiele 2-a bis 2-s, Beispiele 3-a bis 3-i bzw. Beispiele 4-a bis 4-d1 auf die gleiche Weise wie in Beispielen 1, 2, 3 bzw. 4 hergestellt.
  • Im folgenden sind die chemischen Strukturformeln und physikochemischen Eigenschaften der Referenzbeispiele 1 bis 22 in Tabellen 1 bis 20 gezeigt, während die chemischen Strukturformeln und physikochemischen Eigenschaften der Beispiele 1 bis 4-d1 in Tabellen 21 bis 27 gezeigt sind.
  • Die Symbole in den Tabellen haben die folgenden Bedeutungen.
  • Rf: Referenzbeispiel Nr.; Ex: Beispiel Nr.; sal: Salz; DATA: physikochemische Eigenschaften; Str: Strukturformel; Mp.: Schmelzpunkt; NMR: Kernmagnetresonanzspektrum [TMS wurde als interner Standard verwendet, und das Lösungsmittel war DMSO-d&sub6; außer anders erwähnt]; MS (m/z): massenanalytische Daten (m/z); Me: Methyl; Et: Ethyl, nPr: n-Propyl; iPr: Isopropyl; nHex: n-Hexyl; Ph: Phenyl; Naph: Naphthyl; cHex: Cyclohexyl; Py: Pyridyl; Th: Thienyl; Fu: Furyl; Boc:
  • t-Butoxycarbonyl; 1-Me-1H-Bzim-2-yl: 1-Methyl-1H- benzimidazol-2-yl; 1-Bn-1H-Bzim-2-yl: 1-Benzyl-1H- benzimidazol-2-yl; 1H-Impy-2-yl: 1H-Imidazo[4,5-b]pyridyl-2- yl; 3-Su-1H-Traz-5-yl: 3-Sulfanyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl; 3-BnSu-1H-Traz-5-yl: 3-Benzylsulfanyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl; 2-Me-Thdiaz-2-yl: 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl; 1H-Bzim-2- yl: 1H-Benzimidazol-2-yl; 1-Bn-1H-Im-4-yl: 1-Benzyl-1H- imidazol-4-yl; Imthz-6-yl: Imidazo[2, 1-b]thiazol-6-yl; Bzthz- 2-yl: Benzthiazol-2-yl; 2-(Ph-NH)-Thz-4-yl: 2-Phenylaminothiazol-4-yl; und 1-Bn-1H-Im-2-yl: 1-Benzyl-1H- imidazol-2-yl. Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 2 Tabelle 3 Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 4 Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 5 Tabelle 6 Tabelle 6 (Fortsetzung) Tabelle 7 Tabelle 7 (Fortsetzung) Tabelle 8 Tabelle 8 (Fortsetzung) Tabelle 8 (Fortsetzung) Tabelle 9 Tabelle 9 (Fortsetzung) Tabelle 10 Tabelle 11 Tabelle 11 (Fortsetzung) Tabelle 12 Tabelle 12 (Fortsetzung) Tabelle 12 (Fortsetzung) Tabelle 13 Tabelle 14 Tabelle 15 Tabelle 16 Tabelle 17 Tabelle 18 Tabelle 19 Tabelle 20 Tabelle 21 Tabelle 21 (Fortsetzung) Tabelle 22 Tabelle 22 (Fortsetzung) Tabelle 22 (Fortsetzung) Tabelle 23 Tabelle 23 (Fortsetzung) Tabelle 24 Tabelle 24 (Fortsetzung) Tabelle 25 Tabelle 26 Tabelle 27 Tabelle 27 (Fortsetzung)
  • Andere Verbindungen als die oben beschrieben sind in den folgenden Tabellen 28 und 29 aufgeführt. Diese Verbindungen können durch die oben beschriebenen Herstellungsverfahren oder in den Beispielen beschriebenen Verfahren oder mittels Verwenden modifizierter Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind und keine speziellen Experimente verlangen, hergestellt werden. Tabelle 28 Tabelle 29

Claims (7)

1. Amidderivat dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I) oder ein Salz davon:
(worin
A: Heteroarylen;
X: Bindung, O, S, -NR&sup5;-, -NR&sup5;CO-, -NR&sup5;CONH-, -NR&sup5;SO&sub2;- oder -NR&sup5;C(=NH)NH-;
R¹: -H, optional substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, optional substituiertes Aryl, optional substituiertes Heteroaryl oder optional substituiertes Cycloalkyl, worin Substituenten des optional substituierten Aryls, Heteroaryls oder Cycloalkyls aus Halogenatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkenyl bis zu C&sub6;, Alkinyl bis zu C&sub6;, -OH, -CN, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -CF&sub3;, -O-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), -COO-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), -COOH, -CO-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), -NH-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), -N(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)&sub2;, -CONH&sub2;, -CONH-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), -CO-N(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)&sub2;, -SO&sub2;-NH&sub2;, -SO&sub2;NH-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), -SO&sub2;-N(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)&sub2;, -NHCO-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), -NHSO&sub2;-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), -NHCOO-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) und -NHCOHN-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) ausgewählt sind, und worin Substituenten des optional substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkyls aus den wie oben definierten Substituenten und zusätzlich optional substituiertem Aryl, optional substituiertem Heteroaryl und optional substituiertem Cycloalkyl ausgewählt sind;
R2a, R2b: -H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, die die gleichen oder verschiedene sein können;
R³: -H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl;
R4a, R4b: -H oder -OH, die die gleichen oder verschiedene sein können, oder R4a und R4b werden zusammengenommen, um =O oder = NO-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) zu bilden; und
R&sup5;: -H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl).
2. Amidderivat oder Salz davon gemäß Anspruch 1, worin A Thiazolylen, Imidazolylen, Triazolylen, Benzimidazolylen, Benzothiazolylen, Thiadiazolylen, Imidazopyridylen oder Imidazothiazolylen ist; und X eine Bindung, O, S oder -NR&sup5;- ist.
3. Amidderivat oder Salz davon gemäß Anspruch 2, worin A Thiazolylen oder Imidazolylen ist; X -NR&sup5;- ist; und R¹ ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das mit einem optional substituierten.
Aryl substituiert ist, oder ein optional substituiertes Aryl ist.
4. (S)-2-(2-Benzylaminothiazol-4-yl)-4'-{2-[(2-hydroxy-3- phenoxypropyl)amino]ethyl}acetanilid;
(S)-2-[2-(3-Fluoranilino)thiazol-4-yl]-4'-{2-[(2- hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethyl}acetanilid;
(S)-2-(2-Anilinothiazol-4-yl)-4'-{2-[(2-hydroxy-3- phenoxypropyl)amino]propyl}acetanilid; und
(S)-2-(2-Anilinothiazol-4-yl)-4'-{2-[(2-hydroxy-3- phenoxypropyl)amino]ethyl}acetanilid; und Salze davon.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend das Amidderivat gemäß Anspruch 1 und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5 als therapeutisches Mittel für Diabetes mellitus.
7. Verwendung des Amidderivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Diabetes mellitus.
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