DE3590035T1

DE3590035T1 - Diphenhydramin enthaltende, analgetische und anti-inflammatorische Mittel und Verfahren zu ihrer Verwendung

Info

Publication number: DE3590035T1
Application number: DE19853590035
Authority: DE
Inventors: Eugene M. Larchmont N.Y. Laska; Carole E. Mamaroneck N.Y. Siegel; Abraham New York N.Y. Sunshine
Original assignee: Richardson Vicks Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1984-02-08
Filing date: 1985-02-08
Publication date: 1986-03-13
Also published as: CH667392A5; WO1985003443A1; IT8519382A0; FR2559061A1; IT1186181B; ZA85840B; GB2162747A; DE3590035C2; GB8521793D0; ATA900385A; NL8520027A; US4522826A; NL193630B; JPS61501393A; NL193630C; GB2162747B; FR2559061B1; CA1251137A; AU3935685A; BE901667A

Description

. J·

RICHARDSON-VICKS INC. Wilton, Connecticut 06897, USA

Diphenhydramin enthaltende analgetische und anti-inflammatorische Mittel und Verfahren zu ihrer Verwendung

Hintergrund der Erfindung

Die Erfindung betrifft allgemein neue pharmazeutische
Mittel, welche Diphenhydramin und ein oder mehrere nichtsteroide, anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAID) enthalten, analgetische und anti-inflammatorische Eigenschaften besitzen, und Verfahren für die Verwendung dieser Mittel, um ein verstärktes analgetisches oder antiinflammatorisches Ansprechen in Säugetierorganismen, die einer solchen Behandlung bedürfen, auszulösen.

Nicht-narkotische Analgetika, von denen die meisten ebenfalls als nicht-steroide, anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAID) bekannt sind, werden häufig oral bei der Behandlung milder bis starker Schmerzen verabreicht. Innerhalb dieser Klasse variieren die Verbindungen stark in ihrer chemischen Struktur und in ihren biologischen Profilen als Analgetika, anti-inflammatorische Mittel und anti-pyretische Mittel. Aspirin, Acetaminophen und Phenacetin sind seit langem unter den am häufigsten verwendeten Verbindungen dieser Gruppe. Vor kurzem wurde jedoch eine große Anzahl von alternativen, nicht-narkotischen Mitteln, die gegenüber den bekannten Arzneimitteln eine Vielzahl von Vorteilen besitzen, entwickelt. Die Toleranz oder Süchtigkeit ist bei diesen Arzneimitteln bei der kontinuierlichen Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen oder bei der Behandlung akuter oder chronischer, inflammetorischer Zustände (insbesondere rheumatischer Arthritis und Osteoarthritis) im allgemeinen kein Problem. Trotzdem besitzen diese Arzneimittel im allgemeinen ein höheres Potential für nachteilige Nebenwirkungen bei den oberen Grenzbereichen ihrer wirksamen Dosisbereiche. Ferner bringt die Verabreichung von zusätzlichem Arzneimittel über die jeweilige obere Grenze oder den Grenzwert des Arzneimittels keine wesentliche Erhöhung in der anal-

getischen oder anti-inflammatorischen Wirkung. Von den neueren Verbindungen in der nicht-narkotischen analgetischen/nicht-steroiden, anti-inflammatorischen Gruppe sind Verbindungen, wie Diflunisal (Dolobid^ 'i Zomepirac Natrium fZomax^'), Ibuprofen (Motrin^ '), Naproxen (Napro-

syn'^R)), Fenoprofen (Nalfon^), Piroxicam (Feldene^), Flurbiprofen, Mefenaminsäure (Ponstel^ ') und Sulindac, vergl. auch Physicians' Desk Reference, 35. Auflage, 1981, und The Merck Index, 9.Auflage, Merck & Co., Rahway, New Jersey (1976), für mehr Information über spezifische, nicht-steroide, anti-inflammatorische Mittel; vergl.wei-

ι terhin Wiseman, "Pharmacological Studies with a New Class of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents - The Oxicams With Special Reference to Piroxicam (Feldene' ')", The American Journal of Medicine, 16.Februar 1982, 2-8; Foley et al., The Management of Cancer Pain, Band II The Rational Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche, Inc., 1981; und Cutting's Handbook of Pharmacology, 6.Auflage, Herausgeber T.Z. Czaky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Kapitel 49, 538-550, einschließlich von Strukturformeln für repräsentative Gruppenmitglieder.

Diphenhydramin [2-(Diphenylmethoxy)-N,N-dimethylethylamin] ist seit langem ein gut bekanntes, therapeutisches Mittel, welches bei Klinikern als Anti-Histamin verwendet wird. Es ist sowohl von U.S.P. als auch von N.F. als offizielles Anti-Histamin des Ethanolamineoder Aminoalkylether)-Typs anerkannt und als Hydrochloridsalz in Benadryl^ ' und verschiedenen alternativen Quellen in 50 mg-Tabletten mit verzögerter Wirkung,25 und 50 mg-Kapseln, Elixieren (12,5 mg/5 ml) und sterilen Lösungen für die Injektion (10 mg/ml) verfügbar. Abhängig von der therapeutischen Indikation wird Diphenhydramin in einzelnen oder unterteilten Dosen zwischen 12,5 und 50 mg mit einer maximalen täglichen Dosis nicht über 300 mg empfohlen. Die Anti-Histamin-Aktivität von Diphenhydramin ist direkt seiner Konkurrenz mit Histamin für die Zellenrezeptorstellen an Effektorzellen zuzuschreiben, obwohl Diphenhydramin auch zusätzlich eine. Reihe von therapeutischen Anwendungen,die zentralen Wirkungen zuzuschreiben sind, die mit dem Histamin-Antagonismus nicht in Beziehung stehen, zeigt. Anti-Histamin-Indikationen für Diphenhydramin sind perenniale (perennial) und jahreszeitlich bedingte, allergische Rhinitis, vasomotorisehe Rhinitis, allergische Konjunktivitis, Urticaria und

als zusätzliche Therapie für anaphylaktische Reaktionen. Nebeneffekte auf das zentrale Nervensystem (nichthistaminische Aktionen), die damit behandelt wurden, sind prophylaktische und aktive Behandlung von Reisekrankheit,und allgemein wurde es als Anti-Brechmittel und bei der Behandlung milder Formen des Parkinsonismus verwendet. Diphenhydramin zeigt sowohl stimulierende als auch unterdrückende Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, obgleich die Stimulierung nur manchmal bei Patienten auftritt, welche gelegentliche Gaben erhalten, mit einhergehender Ruhelosigkeit, Nervosität und Schlaf-Unfähigkeit. Die überwiegende sedative Wirkung von Diphenhydramin wurde günstig ausgenutzt, dadurch, daß Diphenhydramin als Schlafmittel verwendet wurde, wenn es in Mengen von maximal 50 mg verabreicht wurde, sowohl als rezeptpflichtiges als auch als rezeptfreies Arzneimittel. In diesem Zusammenhang soll bemerkt werden, daß die Food and Drug Administration im November 1983 FDA Drug Bulletin (Band 13, Nr. 3) bekannt gab, daß Diphenhydramin (50 mg) jetzt als rezeptfreies Nachtschlafmittel verkauft werden kann.

Bei einer frühen Untersuchung (1958) wurden die Eigenschaften von Diphenhydramin als prä-anästhetisches Arzneimittel untersucht [Lear et al., "Comparative Studies of Tranquilizers Used in Anesthesia", JAMA, 1958, 166 (12): 1438-1443]. Die Autoren zogen den Schluß, daß Diphenhydramin, insbesondere wenn es zusammen mit Meperidin verwendet wird, eine günstige, prä-operative Sedation mit geringerer Gesamtdepression ergibt, als man es zuvor bei Verwendung von Routinegaben oder Narkotika und Barbituraten erhalten hatte.

Diphenhydramin wurde ebenfalls mit unterschiedlichen Ergebnissen hinsichtlich seines Potentials als schwaches

Analgetikum geprüft. Wird Diphenhydramin-hydrochlorid intravenös verabreicht, wurde berichtet, daß es als Analgetikum allein bei der Geburtshilfe und in Kombination mit Alkohol nützlich wäre; vergl. B.E.Cappe et al., "Recent Advances in Obstetric Analgesia", JAMA, 1954, 154(5); 377-379. Campos et al. fanden in einer Vergleichsuntersuchung, daß Diphenhydramin,entweder oral oder intramuskulär verabreicht, von einem Placebo bei Patienten mit post-operativen Frakturen oder somatischem Schmerz nicht unterscheidbar war ["The Analgesic and Hypothermie Effects of Nefopam, Morphine, Aspirin, Diphenhydramine and Placebo", Journal of Clin.Pharmacology, Januar, 180, Seiten 42-49].

Albal und Chandorkar untersuchten eine injizierbare Kombination eines Analgetikums, welches 375 mg Analgin, ein zentral wirkendes Analgetikum, 2,5 mg Diazepam und 20 mg Diphenhydramin enthielt, und fanden, daß Schmerzerleichterung auftritt. Sie untersuchten jedoch nicht den Beitrag von Diphenhydramin allein [M.V.Albal und A.G. Chandorkar, "Clinical Evaluation of Sedyn-a-Forte, an Analgesic Injection Containing Analgin, Diphenhydramine and Diazepam", Indian Journal of Ophthalmology, 1982, 30: 271-273]. [Bemerkung: Das Analgin, auf das in der vorstehenden Untersuchung Bezug genommen wird, ist Dypyrone; siehe The Merck Index, S.3361, 1976.]

Obgleich Diphenhydramin wegen seiner schwachen analgetischen Eigenschaften untersucht wurde, wird aus dem Vorhergehenden ebenfalls offensichtlich, daß es sedative und lokal anästhetische Eigenschaften besitzt, die für das vermutete Potential für Schmerzerleichterung teilweise zuständig sind. Bei der oben erwähnten Untersuchung von Lear et al. wurde gefunden, daß Diphenhydramin bei 25 bis 50 mg-Gaben als prä-anästhetisches Arzneimit-

br -% ' t '

tel nicht wirksam ist und daß es zusammen mit Meperidin (einem narkotischen Analgetikum) die potentiell günstigen Wirkungen von Diphenhydramin als Analgetikum optimiert.

Hydroxyzin, das ein mäßiger Tranquilizer ist, der Anti-Histamin-Aktivität aufweist, wurde als Analgetikum geprüft. Beaver und Feise fanden, daß"diese Untersuchung unzweifelhaft die analgetische Aktivität für eine 100 mg-Dosis von intramuskulär verabreichtem Hydroxyzin im allgemeinen Bereich derjenigen zeigt, die durch 8 mg Morphin hervorgerufen wird. Zusätzlich scheint die analgetische Aktivität von Hydroxyzin additiv zu der von Morphin zu sein, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden". Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen keine synergistische Aktivität. (W.T.Beaver & G.Feise, "Comparison of the Analgesic Effects of Morphine, Hydroxyzine, and Their Combination in Patients with Postoperative Pain", Advances in Pain Research and

20 Therapy, 1976, 1:553-557).

Erst kürzlich wurden Tieruntersuchungen durchgeführt, bei denen die analgetische Aktivität von Diphenhydramin geprüft wurde. Bluhm et al. fanden bei einer Untersuchung an Mäusen, daß Diphenhydramin Morphin, ein zentral wirkendes Arzneimittel, potenziert, wenn es parenteral verabreicht wird. Eine orale Verabreichung der Arzneimittel wurde nicht geprüft. (Bluhm et al., "Potentiation of Opoid Analgesia By H₁ and Hp Antagonists", Life Sciences,

30 1982, 31:1229-1232).

Diphenylhydramin wurde in der Vergangenheit als Arzneimittel für die Verwendung in Kombination mit irgendeinem der neueren, nicht-steroiden, analgetischen/anti-imflammatorischen Mittel (d.h.ausschließlich Aspirin, Acet-

ι aminopheh und Phenacetin) nicht vorgeschlagen. In der US-PS 4 420 483, die am 13.Dezember 1983 veröffentlicht wurde, beschreibt die Anmelderin der vorliegenden Anmeldung die Beschleunigung des Beginns des analgetischen und anti-inflammatorischen Ansprechens, die man mit verschiedenen, nicht-steroiden, anti-inflammatorischen Mitteln beobachtet, wie auch die Verstärkung des analgetischen und anti-inflammatorischen Ansprechens mit solchen Mitteln bei der gleichzeitigen Verabreichung von Coffein als Adjuvans zur Potenzierung.

Die Anmelderin hat nun überraschenderweise gefunden, daß Diphenhydramln synergistisch die analgetischenund antiinflammatorischen Eigenschaften solcher nicht-steroiden, anti-inflammatorischen Arzneimittel (NSAID) verbessert bzw. verstärkt.

Zusammenfassung der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue pharmazeutische Zubereitung zur Aktivierung bzw. Verstärkung eines verbesserten, analgetischen und anti-inflammatorischen Ansprechens in Säugetierorganismen, die einer solchen Behandlung bedürfen, zur Verfügung zu stellen, wobei die Zubereitung eine analgetisch und anti-inflammatorisch wirksame Menge eines nicht-steroiden, anti-inflammatorischen Arzneimittels (NSAID) zusammen mit Diphenhydramin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon enthalten soll.

Erfindungsgemäß soll ein Verfahren zur Verfügung gestellt werden, gemäß dem man ein analgetisches und anti-inflammatorisches Ansprechen bei Säugetieren einschließlich des Menschen durch Verabreichung von vorgewählten Gaben bzw. Dosismengen eines nicht-steroiden, anti-inflammatorischen

35 Mittels mit Diphenhydramin erhält.

ι Erfindungsgemäß soll eine pharmazeutische Zubereitung zur Verfügung gestellt werden, mit der man ein symergistisches anaigetisches und anti-inflammetorisches Ansprechen in Säugetieren erhält, wobei die Zubereitung .

eine: analgetisch und anti-inflammatorisch wirksame Menge eines ausgewählten NSAID und eine synergistische Menge Diphenhydramin, gegebenenfalls in Anwesenheit eines pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägers, enthält.

Der vorliegenden Erfindung liegt außerdem die Aufgabe zugrunde, geeignete Dosiseinheitsformen für ein oder mehrere NSAID und Diphenhydramin zur Verfügung zu stellen, die z.B. für orale, rektale, parenterale, topische, etc. Verabreichung und für die Behandlung, Vorsorge und Linderung von Schmerz und/oder Entzündungen geeignet sind.

Diese und andere Aufgaben, Vorteile und Merkmale werden durch die erfindungsgemäßen Produkte, Mittel und Verfahren erreicht, wobei die Produkte und Mittel ein nichtsteroides, anti-inflammatorisches Arzneimittel oder ein Analgetikum und Diphenhydramin enthalten, und die Verfahren analgetische und anti-inflammatorische Verfahren sind, wobei diese Verwendung finden.

25 Erläuterung bevorzugter Ausführungsformen

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde jetzt überraschenderweise gefunden, daß die analgetischen und anti-inflammatorischen Wirkungen, die man bei der Verabreichung eines nicht-narkotischen, analgetisch aktiven, nichtsteroiden, anti-inflammatorisehen Arzneimittels (z.B.

Anaigetikum/NSAID) erhält, synergistisch durch die gleich zeitige Verabreichung von Diphenhydramin oder einem nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salz davon verstärkt werden kann.

Die Ausdrücke "Synergismus" und "synergistisch¹¹, wie sie in der vorliegenden Anmeldung verwendet werden, beschreiben das potenzierte analgetische und anti-inflammatorische Ansprechen, das durch die gleichzeitige Verabreichung eines Analgetikums NSAID und Diphenhydramin (oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon) hervorgerufen wird. Insbesondere werden diese Ausdrücke in der vorliegenden Anmeldung dazu verwendet,den Gegensatz zu einfach additiven Wirkungen zu definieren. Die Wirklingen von zwei Verbindungen sind additiv, wenn das Ansprechen auf eine Dosis von beiden zusammen keine Änderung bewirkt, wenn ein Teil der einen Komponente aus dem Gemisch entfernt und durch einen gleichwirkenden Teil der anderen ersetzt wird. Wenn durch solche Substitution das Ansprechen verstärkt bzw. erhöht wird, ist zu sagen, daß das Zusammenmischen der Verbindungen ihre Wirkungen potenziert und Synergismus auftritt.

Die nicht-narkotischen, anaigetisehen/nicht-steroiden, anti-inflammatorischen Arzneimittel, die in den erfindungsgemäßen Mitteln und Verfahren verwendet werden können, können aus den folgenden Kategorien ausgewählt werden:

(1) Propionsäurederivate; 25 (2) Essigsäurederivate;

(3) Fenaminsäurederivate;

(4) Bipheny!carbonsäurederivate; und

(5) Oxicame.

Der Ausdruck "ausgewählte NSAID", wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, bedeutet nicht-narkotische, analgetische /riieht-steroide, anti-inflaminator!sehe Verbindungen, die unter eine der obigen fünf Struktur-Kategorien fallen, jedoch mit Ausnahme von Aspirin, Acet-

35 aminophen und Phenaeetin.

Obgleich einige dieser Verbindungen derzeit überwiegend als anti-inflammatorische Mittel und andere überwiegend als Analgetika verwendet werden, besitzen in der Tat alle erwähnten Verbindungen sowohl analgetische als auch anti-inflammatorisehe Aktivität und können in geeigneten Dosismengen für jeden Zweck in den erfindungsgemäßen Mitteln und Verfahren eingesetzt werden. Die Verbindungen der Gruppen (1) bis (4) enthalten typischerweise eine Carbonsäure-Funktion. Jedoch können diese Säuren manchmal in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze oder Alkalimetallsalze, z.B.der Natriumsalze, verabreicht werden.

Die Propionsäurederivate, die gemäß vorliegender Erfindung verwendet werden können, sind beispielsweise Ibuprofen, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Fenbufen, Ketoprofen, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pranoprofen, Miroprofen, Tioxaprofen, Suprofen, Alminoprofen, Tiaprofensäure, Fluprofen und Bucloxinsäure, wobei dies jedoch keine Beschränkung sein soll. Strukturell verwandte Propionsäurederivate mit ähnlichen analgetischen und anti-inflammatoTischen Eigenschaften werden ebenfalls von dieser Gruppe umfaßt. Derzeit bevorzugte Mitglieder der Propionsäuregruppe sind Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Fenbufen.

Der Ausdruck "Propionsäurederivate", wie er in der vorliegenden Anmeldung definiert wird, umfaßt nicht-narkotische, analgetische/nicht-steroide, antiinflammatorische Arzneimittel mit einer freien -CH(CH₃)COOH oder -CHpCHoCOOH-Gruppe [die gegebenenfalls in Form einer pharmazeutisch annehmbaren Salzgruppe, z.B.-CH(CH*)-COO^-Na oder -CH₂CH₂COO^-Na vorliegen kann], typischerweise direkt oder über eine Carbonylfunktion an das

ι Ringsystem, vorzugsweise an ein aromatisches Ringsystem, gebunden.

Die Essigsäurederivate, die in der vorliegenden Anmeldung verwendet werden können, sind beispielsweise Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Diclofenac, Fenclofenac, Alclofenax, Ibufenac, Isoxepac, Furofenac, Tiopinac, Zidomethacin, Acemetacin, Fentiazac, Clidanac und Oxpinac, wobei dies keine Beschränkung darstellen soll. Strukturell verwandte Essigsäurederivate mit ähnlichen analgetischen und anti-inflammatorischen Eigenschaften werden von dieser Gruppe ebenfalls umfaßt. Derzeit bevorzugte Glieder der Essigsäuregruppe sind Tolmeton-natrium, Zomepirac-natrium, Sulindac und Indometh-

15 acin.

Somit werden in der vorliegenden Anmeldung "Essigsäurederivate" als nicht-narkotische, analgetische/nichtsteroide, anti-inflammatorische Arzneimittel mit einer freien -CHpCOOH-Gruppe (die gegebenenfalls in Form einer

— + pharmazeutisch annehmbaren Salzgruppe, z.B.-CI^COO Na ,

vorliegen kann), typischerweise direkt an ein Ringsystem, vorzugsweise ein aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, gebunden, bezeichnet.

Die Fenaminsäurederivate, die in der vorliegenden Anmeldung verwendet werden können, sind beispielsweise Mefenaminsäure, Meclofenaminsäure, Flufenaminsäure, Nifluminsäure und ToIfenaminsäure, obgleich dies keine Beschränkung darstellen soll. Strukturell verwandte Fenaminsäurederivate mit ähnlichen analgetischen und anti-inflammatorischen Eigenschaften werden von dieser Gruppe ebenfalls umfaßt. Besonders bevorzugte Mitglieder der Fenaminsäuregruppe sind Mefenaminsäure und Meclo-

35 fenamat-natrium (Meclofenaminsäure, Natriumsalz).

Der Ausdruck "Fenaminsäurederivat", wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, soll somit auch nichtnarkotische Analgetika/nicht-steroide, anti-inflammatorische Arzneimittel umfassen, die die Grundstruktur

-.COOH

enthalten und eine Vielzahl von Substituenten aufweisen können, worin die freie -COOH-Gruppe in Form einer pharmazeutisch ι
vorliegen kann.

pharmazeutisch annehmbaren Salzgruppe, z.B. -COO'Na ,

Die Biphenylcarbonsäurederivate, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Diflunisal und Flufenisal, wobei dies keine Beschränkung sein soll. Strukturell verwandte Biphenylcarbonsäurederivate mit ähnlichen analgetischen und anti-inflammatorischen Eigenschaften können ebenfalls von dieser Gruppe umfaßt werden. Bevorzugte Mitglieder dieser Gruppe sind Di-

20 flunisal und Flufenisal.

Somit sind "Biphenylcarbonsäurederivate", wie sie hier definiert werden, nicht-narkotische Analgetika/nichtsteroide, anti-inflammatorisehe Arzneimittel, die die Grundstruktur

enthalten und eine Vielzahl von Substituenten tragen können und wobei die freie -COOH-Gruppe in Form einer pharmazeutisch ai
liegen kann.

mazeutisch annehmbaren Salzegruppe, z.B. -COO^-Na , vor-

Die Oxicame, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind, wobei dies keine Beschränkung sein soll, Piroxicam, Sucoxicam, Isoxicam und CP-14, 304.

Strukturell verwandte Oxicame mit ähnlichen analgetischen und anti-inflammatorischen Eigenschaften werden von dieser Gruppe ebenfalls umfaßt. Ein bevorzugtes Mitglied dieser Gruppe ist Piroxicam.

Somit sind "Oxicame", wie sie in der vorliegenden Anmeldung definiert werden, nicht-narkotische Analgetika/ nicht-steroide, anti-inflammatorische Arzneimittel der allgemeinen Formel

10 OI

-C-NH-R

worin R ein Aryl- oder Heteroaryl-Ringsystem bedeutet.

Die genaue Menge des nicht-narkotischen Analgetikum/ nicht-steroiden, anti-inflammatorischen Arzneimittels, das in den erfindungsgemäßen Mitteln verwendet wird, wird in Abhängigkeit von beispielsweise dem speziellen, ausgewählten Arzneimittel, der Dosisform davon, z.B. einer Standarddosis gegenüber einer verzögerten Wirkstoff abgabe, dem Zustand, für den das Arzneimittel verabreicht werden soll, und der Größe und Art des Säugetiers variieren.

Beim Menschen betragen typische, wirksame analgetische/ anti-inflammatorische Mengen der zur Zeit bevorzugten NSAID für die Verwendung in Dosiseinheits-Zubereitungen gemäß der Erfindung etwa 125 bis 500 mg Diflunisal, etwa 25 bis 100 mg Zomepirac-natrium, etwa 50 bis 400 mg Ibuprofen, bevorzugter 100 bis 400 mg, etwa 125 bis 500 mg Naproxen, etwa 25 bis 50 mg Flurbiprofen und etwa 50 bis 200 mg Fenoprofen, etwa 10 bis 20 mg Piroxicam, etwa

125 bis 250 mg Mefenaminsäure, etwa 100 bis 400 mg Fenbufen oder etwa 25 bis 50 mg Ketoprofen; es können jedoch gegebenenfalls größere oder kleinere Mengen verwendet werden.
5

Beispielsweise wird bei einer bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsform das gewünschte therapeutische Ansprechen für die Ibuprofen-Therapie bei mildem bis mäßigem Schmerz im allgemeinen bei 200 bis 600 mg Ibuprofen alle 4 bis 6 Stunden, erforderlichenfalls bis zu etwa 2400 mg Gesamttagesdosis, beobachtet. Übereinstimmend mit den synergistischen Ergebnissen, die man mit den erfindungsgemäßen Ibuprofen/Diphenhydramin-Mitteln und Verfahren erreicht, kann das gewünschte analgetische und/ oder anti-inflammatorisehe Ansprechen durch Verabreichung von Ibuprofen und Diphenhydramin erhalten werden, wobei die Ibuprofen-Komponente in verringerten Mengen zwischen etwa 50 und 400 mg Ibuprofen und besonders bevorzugt 100 bis 400 mg verabreicht wird. Alternativ kann der übliche Dosisbereich für Ibuprofen verwendet werden, wenn das erfindungsgemäße Mittel zusätzlich Diphenhydramin enthält, wobei die Werte für die analgetischen und antiinflammatory sehen Ergebnisse verbessert werden.

Die Menge an Diphenhydramin, die in den erfindungsgemäßen Mitteln vorhanden ist, liegt im Bereich von etwa 12,5 bis 50 mg und vorzugsweise etwa 25 bis 50 mg.

Auf jeden Fall sollten die Mengen an NSAID und Diphenhydramin, die als Gesamttagesdosis verabreicht werden, nicht die allgemein als sichere Grenzen anerkannten Werte übersteigen, die für das besondere NSAID und Diphenhydramin anerkannt sind, wenn diese allein für ihre entsprechenden, üblichen therapeutischen Indikationen verwendet werden.

In den erfindungsgemäßen Mitteln und Verfahren können ein NSAID und Diphenhydramin gleichzeitig in dem gleichen Mittel oder gleichzeitig, jedoch in getrennten Mitteln, verabreicht werden.
5

Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die NSAID/ Diphenhydramin-Mittel zusammen mit geeigneten, pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägern oder anderen Verdünnungsstoffen (die kollektiv als "Trägermaterialien" bezeichnet sind) verabreicht werden und die entsprechend den beabsichtigten Verabreichungswegen und den üblichen pharmazeutischen Praktiken ausgewählt werden. Beispielsweise können für die orale Verabreichung Tabletten oder Kapseln verwendet werden. Die aktiven Arzneimittelbestandteile können mit irgendwelchen nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern für orale Arzneimittel eingesetzt werden, wie Lactose, Stärke, Saccharose, Cellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannit und dergl. Gewünschtenfalls oder sofern erforderlieh, können geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Desintegrationsmittel und Farbstoffe in das Gemisch eingearbeitet werden. Geeignete Bindemittel sind Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, Maissüßstoffe, natürliche und synthetische Gummis, wie Acacia, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol und Wachse. Unter den Schmiermitteln können für die Verwendung in diesen Dosisformen Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, etc. erwähnt werden. Desintegrationsmittel sind, ohne Beschränkung, Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Guargummi, etc. Süßstoffe und Geschmacksmittel sowie Konservierungsmittel können ebenfalls, sofern erforderlich, verwendet werden. Auf ähnliche Weise können injizierbare Dosiseinheiten für die intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Verabreichung verwendet werden, und für eine solche parenterale Verabreichung können ge-

eignete, sterile, wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen oder Suspensionen verwendet werden, die gegebenenfalls geeignete, gelöste Stoffe für die Einstellung der Isotonizität enthalten.

Gemäß einer weiteren, bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsform, bei der die therapeutischen Indikationen es rechtfertigen, wie im Fall, wo die Höhe des Schmerzes und die mit der Krankheit assoziierte Inflammation normale Schlaflatenz stören, können Erhaltungsdosisbereiche verwendet werden, wobei die erfindungsgemäßen NSAID/ Diphenhydramin-Mittel für die Verabreichung zur Schlafenszeit als analgetisch und anti-inflammatorisch wirksames Nachtschlafmittel zubereitet werden können. Dementsprechend können die NSAID- und Diphenhydramin-Komponenten der Mittel in Dosiseinheitsform zubereitet werden, so daß eine Dosis von Diphenhydramin (verglichen mit der Menge, die zur Aktivierung des gewünschten synergistischen Ansprechens erforderlich ist) zur Verfügung gestellt wird, wobei der Vorteil der schlafinduzierenden Nebenwirkungen von Diphenhydramin ausgenutzt wird.

Gemäß einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform können die bevorzugten, analgetischen und anti-inflammatorisehen, erfindungsgemäßen Mittel in einer Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffabgabe formuliert werden, wobei eine kontrollierte Freigabe entweder von einer oder beiden Komponenten erhalten wird, wodurch das analgetische und anti-inflammatorische Ansprechen optimiert wird, während unerwünschte Nebenwirkungen vermieden werden, z.B. können Patienten gegenüber dem einen oder beiden der aktiven Arzneimittel ungewöhnlich empfindlich sein. Geeignete Dosisformen für die verzögerte Abgabe umfassen Tabletten in Schichtform, die Schichten mit unterschiedliehen Desintegrationsgeschwindigkeiten enthalten, oder

ι Polymermatrices mit kontrollierter Freigabe, die mit den aktiven Komponenten imprägniert sind und zu Tablettenform geformt wurden oder zu Kapseln, die solche imprägnierten oder eingekapselten, porösen, polymeren Matrices enthalten. Bezogen auf solche Schichttabletten, kann eine Schicht beispielsweise eine Initialdosis in einer Menge von beispielsweise 400 mg Ibuprofen und 25 mg Diphenhydramin enthalten, wohingegen zwei oder mehrere weitere Schichten beispielsweise 100 mg Ibuprofen und bis 25 mg Diphenhydramin enthalten können, die serienmäßig alle 4 bis 6 Stunden freigesetzt werden, in Übereinstimmung mit dem normalen Dosiszeitplan. Der weitere: Vorteil, den man bei den erfindungsgemäßen, analgetischen und anti-inflammatorisehen Mitteln bei der Einarbeitung der Diphenhydramin-Komponente erhält, ist der, daß gastro-intestinale Störungen, die häufig als nachteilige Reaktionen für nicht-steroide, anti-inflammatorische Arzneimittel auftreten, einschließlich von Schmerzen im abdominalen Bereich, epigastrischen Schmerzen, Indigestion, Übelkeit und Erbrechen, oft auf ein Minimum gebracht werden oder mindestens verringert werden. Der obige Vorteil ist sowohl eine Funktion des Synergismus, den die NSAID/Diphenhydramin-Mittel zeigen, wodurch die Verwendung der NSAID-Komponente in Mengen möglich wird, die wesentlich niedriger sind als die Dosenmengen, die derzeit als erforderlich angesehen werden bei einem analgetischen oder anti-inflammatorischen Mittel bei Menschen. Niedrigere Dosismengen ergeben eine Erniedrigung im Auftreten oder in der Stärke unerwünschter Nebenwirkungen. Durch die Anwesenheit von Diphenhydramin wird das Mittel ein wertvolles Anti-Brechmittel und weist anti-emetische Eigenschaften auf.

Bei Patienten, insbesondere solchen, die die Tendenz haben, gegenüber entweder NSAID oder Diphenhydramin, Mü-

digkeit zu zeigen oder im Extremfall Ermüdung und andere Erscheinungen zu zeigen, insbesondere bei ambulanten Patienten, wo die Müdigkeit und/oder Sedation unerwünschte Nebenwirkungen darstellen, können die erfindungsgemäßen Mittel weiterhin Coffein enthalten, um den Müdigkeitssymptomen entgegenzuwirken und um weiterhin das potenzierte anaige tische und anti-inf laminator! sehe Ansprechen, das durch die Zugabe von Coffein hervorgerufen wird, wie in der US-PS 4 420 483 der Anmelderin beschrieben, auszunutzen.

Beispiel 1

Pharmakologischer Test für den Synergismus Ibuprofen/ Diphenhydramin

Die unerwartete, synergistische, analgetische Wirkung durch Zugabe von Diphenhydramin zu Ibuprofen wird durch Versuche gezeigt, die an Mäusen durchgeführt werden. Männliche Blue Spruce Farm-Mäuse, die 18 bis 28 g zum Zeitpunkt des Versuchs wiegen, werden verwendet. Alle Mäuse erhalten oral eine Dosis von Ibuprofen und/oder Diphenhydramin mittels einer Sonde. Die Zubereitung für jeden Testgegenstand ist eine Lösung oder Suspension in 0,25% Methylcellulose, hergestellt von Fisher Scientific Company. Ein Dosisvolumen von 10 ml/mg wird verwendet.

Alle Dosiseinheiten werden codiert und der Test wird unter einem Code, der dem Prüfer nicht bekannt ist, durchgeführt. Die Dosiseinheiten basieren auf dem Gewicht der Tiere, welches vor der Dosierung bestimmt wird.

30 Verfahren

Ein Phenylchinon-Krümmungstest mit Mäusen wird im Verlauf einer viertägigen Periode durchgeführt, um den Synergismus der analgetischai Aktivität von Ibuprofen und Diphenhydramin zu prüfen.

Der Versuch besteht darin, daß Phenyl-p-benzochinon (PPQ) den Mäusen 30 min nach der Dosierung der Testbehandlung(en) verabreicht wurde. Das PPQ wird als 0,02%ige wäßrige Lösung in 5 ml Ethylalkohol q.s.p. 100 ml mit destilliertem Wasser hergestellt und intraperitoneal mit 0,25 ml/Maus verabreicht. Die Mäuse erhalten eine Injektion mit der PPQ-Lösung und werden in einzelne Kunststoffquadrate 4"x4"x5^M Tiefe gegeben und während eines Zeitraums von 10 min nach der Behandlungsdosis im Hinblick auf das Auftreten des Krümmungssyndroms beobachtet. Eine vollständige Blockierung des Krümmungssyndroms während der 1Ominütigen Beobachtungszeit bei irgendeiner Maus wird als positives Ansprechen dieser Maus angesehen. Im Gegensatz dazu wird, wenn die Maus sich definitiv mindestens einmal krümmt, dies nicht als Schutz vor PPQ angesehen.

Es werden 328 Mäuse randomartig in 4 3 Gruppen eingeteilt. Zwei Gruppen von zehn Mäusen/Reihe werden als Kontroll gruppe (10 vor der Verabreichung der Testbehandlungen und 10 nach der Verabreichung) genomr n, um die Fähigkeit der Lösungen zu verifizieren, daß eir-> Krümmung bzw. ein Ansprechen auf die Krümmung stattfindet.

Der Zweck des Versuchs am ersten Tar; besteht darin, die EDj-Q (wirksame Dosis bei 50% der behandelten Mäuse) von Ibuprofen allein und von Diphenhydramin allein zu bestimmen und die relative Potenz £ von Ibuprofen gegenüber Diphenhydramin zu schätzen, bestimmt als Verhältnis der ED₅₀ von Ibuprofen zu der EDc₀ von Diphenhydramin. Acht Mäuse/Gruppe erhalten oral (via Intubation) 2, 5, 10 und 20 mg/kg Ibuprofen und 5, 10, 20 und 50 mg/kg Diphenhydramin. In Tabelle 1 iet die Anzahl der Mäuse, die vor. der Krümmungsaktivität bei jeder Dosis von Ibuprofen und Diphenhydramin geschützt sind, angegeben.

Das Verfahren von Finney ["Statistical Method of Biological Assay", McMillan Pub.., 3. Auf lage, 1978] wird zur Schätzung der ED^₀ von Ibuprofen allein und Diphenhydramin allein verwendet.
5

Am zweiten Tag werden acht Kombinationsdosiseinheiten untersucht. Die Dosismengen werden in Abhängigkeit von den EDcQ-Werten, die beim Versuch am vorhergehenden Tag bestimmt wurden, ausgewählt unter der Annahme, daß eine Addition einen Schutz für 50% der Mäuse ergibt. Diese Dosiseinheiten werden geprüft und das bzw. die Verhältnis (se) der Kombinationsarzneimittel festgestellt, die eine synergistische Wirkung liefern. Kombinationen, bei denen fünf oder mehr Mäuse eine Blockade der Krümmung zeigen, sind für die weitere Prüfung Kandidaten. Die Dosismengen der entsprechenden Arzneimittel in mg/kg für die acht Gruppen sind für Ibuprofen (I) bzw. Diphenhydramin (D) [abgekürzt als (I, D)]: (22,4), (19,8), (16,12), (14,6), (11,20), (9,24), (6,28), (4,32). In Tabelle 2 ist für jede dieser Kombinationsdosiseinheiten die Zahl der Mäuse aufgeführt, die vor der Krümmungsakti.vität geschützt sind (bzw. keine Krümmung zeigen).

An den dritten und vierten Tagen wurden die vier spezifischen, festgesetzten Verhältnisse, welche 5 oder mehr geschützte Mäuse ergaben, näher untersucht, d.h. bei der ersten Kombinationsbehandlung wurde ein Verhältnis von Ibuprofen zu Diphenhydramin von 19:8 verwendet und die Dosiseinheiten der Arzneimittelbestandteile in mg/kg, die untersucht wurden, betrugen (8,3), (12,5), (16,7) und (28,12). Bei der zweiten Kombinationsbehandlung wurde ein Verhältnis der Dosiseinheiten an Ibuprofen zu Diphenhydramin von 6:28 verwendet, und die Dosismengen der Arzneimittelbestandteile in mg/kg, die untersucht

ι wurden, waren (3,14), (4,5,21) und(9/42). Bei der dritten Kombinationsbehandlung wurde ein Dosisverhältnis von Ibuprofen zu Diphenhydramin von 9:24 verwendet, und die Dosismengen der Arzneimittelbestandteile in mg/kg, die untersucht wurden, waren (3,8), (6,16), (12,32) und (15,40). Bei der vierten Kombinationsbehandlung wurde ein Dosisverhältnis von.Ibuprofen zu Diphenhydramin von 4:32 verwendet, und die Dosismengen der Arzneimittelbestandteile in mg/kg, die untersucht wurden, waren (3,24), (3,5, 28) (4,5, 36) und (5,40).

Unter der Annahme der Addition ist jede Dosis jeder Kombination äquivalent zu einer Dosis von Ibuprofen, bezogen auf die relative Potenz ((O von Diphenhydramin zu Ibuprofen, die man bei dem Experiment des ersten Tages erhalten hatte. Beispielsweise ist bei einem Dosisverhältnis von 19:8 die Kombination von 28 mg/kg Ibuprofen und 12 mg/kg Diphenhydramin unter der Annahme der Addition äquivalent zu (28+12£) mg/kg Ibuprofen. In Tabel-Ie 3 sind für jede Dosis der geprüften Kombinationsdosismengen die Zahl der Mäuse angegeben, die gegenüber der Beobachtung geschützt sind, sowie die für Ibuprofen äquivalente Dosis. Für jedes der vier Kombinationsverhältnisse werden die ED^₀-Werte auf der Grundlage der beobachteten Zahlen der geschützten Mäuse bei jeder äquivalenten Ibuprofen-Dosis unter Verwendung des Finney-Verfahrens geschätzt. In Tabelle 4 sind die geschätzten für jedes Verhältnis aufgeführt.

30 Ergebnisse

Die überraschenden, synergistischen Wirkungen der Kombination von Ibuprofen mit Diphenhydramin folgen aus den Ergebnissen der Tabellen 3 und 4 und Fig. 1. Fig. 1 zeigt alle Ergebnisse, indem die ED^Q-Werte, die man für jede

35 Behandlung allein erhält, aufgetragen sind, die

30

Iiinie, wenn die Behandlungen additiv sind, die Zahl der Mäuse, die gegenüber dem Krümmen bei jeder durchgeführten Behandlung geschützt sind, und die geschätzten EDc₀-Werte für jedes Kombinationsverhältnis aufgetragen sind. 5

Es wird geschätzt, daß die ED₅₀ von Ibuprofen allein 24 mg/kg und für Diphenhydramin 38 mg/kg beträgt. Die relative Potenz von Diphenhydramin gegenüber Ibuprofen beträgt 24/38. Unter den acht geprüften Verhältnissen am zweiten Tag scheint ein Synergismus bei vier Verhältnissen aufzutreten, und diese Verhältnisse wurden weiter an den Tagen 3 und 4 geprüft. Es wurde gefunden, daß die ED₅₀-¥erte für das Dosisverhältnis 19/8 23 mg/kg Ibuprofen, für das Dosisverhältnis 6/28 19 mg/kg Ibuprofen, für das Dosisverhältnis 9/24 18 mg/kg Ibuprofen und für das Dosisverhältnis 4/32 23 mg/kg Ibuprofen betragen. Zwei dieser ED,-₀-Werte sind im wesentlichen geringer als 24 mg/kg Ibuprofen, welches der ED^₀ entspricht, die man erwarten würde, wenn die Effekte additiv werden. Dies bedeutet eine 25%ige Reduktion der Menge an Ibuprofen, die erforderlich ist, um eine Wirkung bei 50% der Tiere zu erreichen. Die.graphische Darstellung in Fig. 1 zeigt an, daß ebenfalls viele andere Dosisverhältnisse eine unerwartete synergistische Wirkung ergeben würden.

25 35

GO CO to fcO ¹^ ¹^

διοαιοσιοοιι

Tabelle 1

Anzahl der Mäuse, die bei den getesteten Dosismengen an Ibuprofen und Diphenhydramin geschützt sind

Ibuprofen-Dosis Diphenhydramin-Dosis Anzahl der geschützten Anzahl der nicht-geschütz-

mg/kg mg/kg Mäuse ten Mäuse

2-0 8

- 0 8

10-1 7

- 3 5

1 7

2 6

3 5

4 4

CD CD CO

ω ο

CJi

CJl

Tabelle

Anzahl der geschützten Mäuse bei der geprüften Dosis⁴" der Kombination aus Ibuprofen und Diphenhydramin

Ibuprofen-Dosis Diphenhydramin-Dosis Zahl der geschützten Zahl der nicht-geschützten mg/kg mg/kg Mäuse Mäuse

22 19 16 14 11 9 6 4

4 8 12 16 20 24 28 32

4 5 3 4 4 5 5 5

4 3 5 4 4 3 3 3

⁺ Die Dosismengen wurden auf der Grundlage der ED^Q-Werte von Ibuprofen und Diphenhydramin gewählt, unter der Annahme, daß eine Addition einen Schutz für 50% der Mäuse ergeben würde.

CD CD CD CaJ

ω O

to ο

cn

Tabelle 3

Zahl der geschützten Mäuse bei den geprüften Dosismengen bei vier unterschiedlichen Verhältnissen der Dosismengen an Ibuprofen zu Diphenhydramin

Kombinations- Ibuprofen- Diphenhydramin- Ibuprofen-Äquivalent- Zahl der ge- Zahl der nichtdosisverhältn. dosis,mg/kg dosis, mg/kg dosis unter der Annah- schützten geschützten

me der Addition.mg/kg Mäuse Mäuse

19:8	8	3
	12	5
	16	7
	28	12
9:24	3	8
	6	16
	12	32
	15	40
6:28	3	14
	^,5	21
	9	42
4:32	3	24
	3,5	28
	4,5	36
		40

9,9 15,2 20,4 35,6

8,0 16,1 32,2 40,2

11,8 17,7 35,5

18,1 21,1 27,2 30,2

CD CD O CO

Tabelle 4

der Kombinationsbehandlungen bei Ibuprofen äquivalenten Dosismengen

Geprüfte Kombinationsdosis- Ibuprofen-Äquivalent Verhältnisse von Ibuprofen EDc₅₀ mg/kg zu Diphenhydramin ^Ό

ID I

100 0 · 24

19 8 23

9 24 18+

¹⁰ 6 28 19⁺

4 32 23

0 100 24

⁺ Die EDcQ-Werte liegen wesentlich unter 24 mg/kg; die Dosis, die man erwarten würde, wenn die Wirkungen

additiv wären.

Die Erfindung wurde unter Bezugnahme auf bestimmte, bevorzugte Ausführungsformen davon beschrieben und erläutert. Der Fachmann wird jedoch wissen, daß verschiedene Änderungen, Modifizierungen, Substitionen durchgeführt werden können, ohne daß der Rahmen der Erfindung verlassen wird.. Beispielsweise können wirksame Dosismengen, die andere sind als die bevorzugten, oben angegebenen Bereiche, verwendet werden als Folge der Variation in dem Ansprechen der behandelten Säugetiere, der Stärke des Schmerzes oder der Entzündung, nachteiliger Wirkungen, die mit der Dosis in Beziehung stehen, und man kann, sofern sie auftreten, beobachtete und analoge Möglichkeiten in Betracht ziehen. Ähnlich kann das spezifische pharmakologische Ansprechen, das man beobachtest, variieren, abhängig von den besonderen, relativen Mengen an aktiven, verwendeten Komponenten, oder ob sie zusammen mit geeigneten, pharmazeutischen Trägern verwendet werden, wie auch in Abhängigkeit von der Art der Formulierung und der Art der Verabreichung, und solche erwarte-

ten Variationen oder Unterschiede in den Ergebnissen entsprechen den Aufgaben und der Praxis der vorliegenden Erfindung.

10 15 20 25 30 35

Claims

1. Pharmazeutische Zubereitung zur Förderung eines verstärkten analgetischen und anti-inflammatorischen Ansprechens in einem Säugetierorganismus, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung eine analgetisch und anti-inflammatorisch wirksame Menge eines nicht-steroiden, anti-inflammatorisehen Arzneimittels aus der Gruppe Propionsäurederivate, Essigsäurederivate, Fenaminsäurederivate, Biphenylcarbonsäurederivate und Oxicame und eine Menge an Diphenhydramin enthält, die ausreicht, das analgetische und anti-inflammatorische Ansprechen synergistisch zu verstärken.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-steroide, anti-inflammatorische Arzneimittel ein Propionsäurederivat ist.

3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-steroide, anti-inflammatorische Arzneimittel ein Essigsäurederivat ist.

4. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-steroide, anti-inflammatorische Arz-

25 neimittel ein Fenaminsäurederivat ist.

5. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-steroide, anti-inflammatorische Arzneimittel ein Biphenyl-carbonsäurederivat ist.

6. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-steroide, anti-inflammatorische Arzneimittel ein Oxicam ist.

ι 7. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Propionsäurederivat Ibuprofen, Naproxen, Benoxyprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Fenbufen, Ketoprofen, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Oxaproxin, Pranoprofen, Miroprofen, Tioxaprofen, Suprofen, Aluminoprofen, Tiaprofensäure, Fluprofen oder Bucloxinsäure ist.

8. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Propionsäurederivat Ibuprofen ist.

9. Zubereitung nach Anspruch 3$ dadurch gekennzeichnet, daß das Essigsäurederivat Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Diclofenac, Fenclofenac, Alclofenac, Ibufenac, Isoxepac, Furofenac, Tiopinac, Zidometacin, Acemetacin, Fentiazac, Clidanac oder Oxepinac ist.

10. Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Essigsäurederivat Zomepirac-natrium ist.

11. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Fenaminsäurederivat Mefenaminsäure, Meclo-

fenaminsäure, Flufenaminsäure, Nifluminsäure oder 25 OrtοIfenaminsäure ist.

12. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Fenaminsäurederivate Mefenaminsäure ist.

13. Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Biphenylcarbonsäure Diflunisal oder FIufenisal ist.

14. Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Biphenylcarbonsäure Diflunisal ist.

15. Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet; daß das Oxicam Piroxicam ist.

16. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich einen nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger enthält.

17. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie 'etwa 50 bis

400 mg Ibuprofen enthält.

18. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 12,5 bis 50 mg Di-

15 phenhydramin enthält.

19. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Diphenhydramin als pharmazeutisch annehmbares Salz davon vorliegt.

20. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem pharmazeutisch annehmbaren Salz um das Hydrochlorid handelt.

21. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 100 bis 400 mg Ibuprofen und etwa 25 bis 50 mg Diphenhydramin enthält.

22. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung für die orale Verabreichung geeignet ist.

23. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung in Form von Tabletten, Kapseln oder einem Elixier formuliert ist.

■ l 24. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung für die orale Verabreichung mit verzögerter Wirkstoffabgabe geeignet ist.
5

25. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung für die parenterale Verabreichung geeignet ist.

26. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung für die intramuskuläre Verabreichung geeignet ist.

27. Pharmazeutische Zubereitung für die Aktivierung eines verstärkten analgetischen und anti-inflammatorischen Ansprechens in einem Säugetierorganismus, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung eine analgetisch und anti-inflammatorisch wirksame Menge eines nicht-steroiden, anti-inflammatorischen Arzneimittels, ausgewählt aus der Gruppe von etwa 100 mg bis 400 mg Propionsäurederivaten, etwa 25 mg bis 200 mg Essigsäurederivaten, etwa 125 mg bis 250 mg Fenaminsäurederivaten, etwa 125 mg bis 500 mg Biphenylcarbonsäurederivaten und etwa 10 mg bis 20 mg Oxicam, und eine Menge an Diphenhydramin enthält, die ausreicht, das analgetische und anti-inflammatorische Ansprechen synergistisch zu verstärken.

28. Verfahren zur Aktivierung eines verstärkten analgetischen und anti-inflammatorischen Ansprechens in einem SäugetierOrganismus, der einer solchen Behandlung bedarf, dadurch gekennzeichnet, daß man einem solchen Organismus eine analgetisch und anti-inf lamina torisch wirksame Menge eines nicht-steroiden, anti-inflammatorischen Arzneimittels aus der Gruppe Propionsäurederivate, Essigsäurederivate, Fenaminsäurederivate, Biphenyl-

^.33-ι carbonsäurederivate und Oxicame und eine Menge an Diphenhydrainin verabreicht, die ausreicht, das analgetische und anti-inflammatorische Ansprechen synergistisch zu verstärken.

29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß man als nicht-steroides, anti-inf lamina torisches Arzneimittel ein Propionsäurederivat verwendet.

30. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß man als nicht-steroides, anti-inflammatorisch.es Arzneimittel ein Essigsäurederivat verwendet.

31. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß man als nicht-steroides, anti-inflammatorisches

Arzneimittel ein Fenaminsäurederivat verwendet.

32. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß man als nicht-steroides, anti-inflammatorisches

20 Mittel ein Biphenylcarbonsäurederivat verwendet.

33. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß man als nicht-steroides, anti-inflammatorisches Arzneimittel ein Oxicam verwendet.

34. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß das Propionsäurederivat Ibuprofen, Naproxen, Benzoxaprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Fenbufen, Ketoprofen, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Oxaproxin, Pranoprofen, Miroprofen, Tioxaprofen, Suprofen, Aluminoprofen, Tiaprofensäure, Fluprofen oder Bucloxinsäure ist.

35. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß das Propionsäurederivat Ibuprofen ist.

36. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß das Essigsäurederivat Indomethacin, Sulindac,
Tolmetin, Zomepirac, Diclofenac, Fenclofenac, Alclofenac, Ibufenac, Isoxepac, Furofenac, Tiopinac, Zidometacin,

Acemetacin, Fentiazac, Clidanac oder Oxepinac ist.

37. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß das Essigsäurederivat Zomepirac-natrium ist.

38. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß das Fenaminsä urederivat Mefenaminsäure, Meclofenaminsäure, Flufenaminsäure, Nifluminsäure oder
OrtoIfenaminsäure ist.

39. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß das Fenaminsäurederivat Mefenaminsäure ist.

40. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Bipheny!carbonsäure Diflunisal oder FIu-

20 fenisal ist.

41. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Biphenylcarbonsäure Diflunisal ist.

42. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxicam Piroxicam ist.

43· Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 50 bis 400 mg Ibuprofen verwendet.
30

44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 1OO bis 400 mg Ibuprofen verwendet.

45. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 12,5 bis 50 mg Diphenhydramin verwendet.

46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 25 bis 50 mg Diphenhydramin verwendet.

47. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung oral verabreicht wird.

48. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung täglich in unterteilten Dosiseinheiten, die etwa 100 bis 400 mg Ibuprofen und 25 bis

10 50 mg Diphenhydramin enthalten, verabreicht wird.

49. Verfahren zur Aktivierung eines verstärkten analgetischen und anti-inflammatorisehen Ansprechend in einem Säugetierorganismus, der einer solchen Behandlung bedarf, dadurch gekennzeichnet, daß man einem solchen Organismus eine analgetisch und anti-inflammatorisch wirksame Menge der Zubereitung nach Anspruch 27 verabreicht.

50. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung oral zur Schlafenszeit als analgetisch und anti-inflammatorisch wirksame Nachtschlafmittelhilfe verabreicht wird.