DE69804865T2

DE69804865T2 - Feste miltefosin enthaltende arzneimittel zur oralen verabreichung bei der behandlung von leishmaniasis

Info

Publication number: DE69804865T2
Application number: DE69804865T
Authority: DE
Inventors: Juergen Engel; Peter Hilgard; Thomas Klenner; Eckhard Milsmann; Werner Sarlikiotis; Dieter Sauerbier
Original assignee: Zentaris AG
Current assignee: Aeterna Zentaris GmbH
Priority date: 1998-01-22
Filing date: 1998-01-22
Publication date: 2002-11-07
Anticipated expiration: 2018-01-23
Also published as: HUP0004363A2; NZ505648A; SK9862000A3; UA68372C2; PL342838A1; CA2318260C; DE69804865D1; WO1999037289A1; SK284839B6; CZ20002596A3; AU756805B2; CN100413492C; EP1051159B1; NO20003674L; SI1051159T1; EP1051159A1; CN1283111A; ATE215817T1; PL189654B1; KR100517399B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, feste, Hexadecylphosphocholin (Miltefosin) enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung bei der Behandlung von Leishmaniase, ein Verfahren zur Herstellung dieser pharmazeutischen Zusammensetzung, einen Dosierungsplan für die orale Verabreichung dieser pharmazeutischen Zusammensetzung bei der Behandlung von Leishmaniase und schließlich eine Kombination, die diese pharmazeutische Zusammensetzung, ein Antiemetikum und/oder ein Antidiarrhoikum umfaßt.
Leishmaniase ist eine Bezeichnung für verschiedene Tropenkrankheiten, welche durch Flagellaten der Gattung Leishmania hervorgerufen und durch verschiedene blutsaugende Insekten übertragen werden. Die Erscheinungsformen der Leishmaniase können viszeral (Kala-Azar), mucokutan (amerikanische Leishmaniase) oder kutan (Aleppo-Beule bzw. diffuse Hautleishmaniase) sein. Die Inkubationszeit beträgt Wochen bis Monate. Insbesondere bei der Kala-Azar und der amerikanischen Leishmaniase wird in unbehandelten Fällen eine sehr hohe Mortalitätsrate beobachtet.
Vor der vorliegenden Erfindung gab es im Stand der Technik keine Medikamente zur oralen Therapie von Leishmaniase. Die bekannten Mittel in der Standard- Therapie zur Behandlung von Leishmaniase, d. h. fünfwertige Antimonverbindungen (z. B. Natriumstibogluconat) und aromatische Diamidine mußten durch intravenöse Injektion verabreicht werden, was nicht nur zu schweren Nebenwirkungen aufgrund ihrer hohen Toxizität führte, sondern auch ein Infektionsrisiko beinhaltete.
Bei Leishmaniase handelt es sich um eine durch Parasiten übertragene Krankheit, die häufig in geographischen Regionen mit einem extremen tropischen Klima angetroffen wird, wo eine medizinische Versorgung aufgrund unzureichender Transportwege schwierig ist. Alle Miltefosin enthaltenden Arzneimittel zur Behandlung von Leishmaniase müssen daher auf diese harten Umweltbedingungen ausgelegt sein.
Daß sich Miltefosin zur oralen und topischen Behandlung von Leishmaniase eignet, wurde das erste Mal von Eibl et al. in der am 27. September 1991 eingereichten ungeprüften deutschen Patentanmeldung mit der Nummer P 4132344 und in EP-A-534445 beschrieben.
Obwohl es in trockener Form als kristalline Plättchen mit einem definierten Schmelzpunkt von über 200ºC erhältlich ist, ist Miltefosin schwer zu handhaben, da es sehr hygroskopisch ist. Die Aufnahme von Wassermolekülen kann zu einer Gewichtszunahme von bis zu 30 Gew.-%, zu einer Schmelzpunkterniedrigung und zu einem Zusammenbacken und Verklumpen der Kristalle führen. Die Verarbeitbarkeit des wasserhaltigen Miltefosins ist ungenügend für eine weitere Verarbeitung zu festen pharmazeutischen Zusammensetzungen wie Tabletten, Kapseln oder Sachets. Ungenügend ist insbesondere die Fließfähigkeit von wasserhaltigem Miltefosin. Eine zufriedenstellende Fließfähigkeit ist jedoch eine der unabdingbaren Voraussetzungen für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen in industriellem Maßstab.
Zusätzlich zeigt wasserfreies Miltefosin eine beträchtliche Neigung zu elektrostatischer Aufladung, insbesondere, wenn es in trockenem Zustand gerührt wird. Auch die Fließfähigkeit von elektrostatisch aufgeladenem Miltefosin ist unzureichend für eine weitergehende Verarbeitung zu festen pharmazeutischen Zusammensetzungen. Darüber hinaus sind elektrostatische Aufladungen wegen der damit zusammenhängenden Risiken sowohl von Explosionen als auch der Beschädigung von empfindlichen elektronischen Teilen stets mit beträchtlichen Sicherheitsbedenken verbunden.
Um das obengenannte Problem bei der Herstellung von festen, Miltefosin enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen zu umgehen, schlugen Eibl et al. vor, Miltefosin auf die Oberfläche von Siliciumdioxidpartikeln aufzutragen, indem man eine Suspension von 1 Gew.-Teil Siliciumdioxid in einer Lösung mit 1 Gew.-Teil Miltefosin zur Trockne ein dampft. Die Fließfähigkeit der nach dem Vorschlag von Eibl et al. erhaltenen festen Dispersion ist in der Tat ausreichend für eine Abfüllung in Kapseln, zumindestens im Labormaßstab. Das von Eibl et al. beschriebene Verfahren beruht jedoch auf der Verwendung eines hochflüchtigen und gleichzeitig (wegen der elektrostatischen Aufladung) nicht entflammbaren Lösungsmittels. Für alle praktischen Anwendungen gibt es im Stand der Technik nur zwei Lösungsmittel, die diese Anforderungen erfüllen, nämlich Methylenchlorid und Chloroform. Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chloroform, werden jedoch als toxische und krebserregende Verbindungen eingestuft. Weiterhin werden Halogenkohlenwasserstoffe im Fettgewebe angereichert und nur langsam abgebaut. Die Entwicklung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Offenbarung von Eibl et al. hat daher nur eine geringe Chance, eine Zulassung von den zuständigen Gesundheitsbehörden zu bekommen, wenigstens was Menschen und Tiere, die Teil der Nahrungskette sind, betrifft.
Aus dem Obengenannten geht hervor, das seit längerem ein Bedarf für eine feste pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung für die Behandlung von Leishmaniase bestand. Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, dieses Problem zu lösen.
Überraschend und unerwartet wurde nun gefunden, daß man, gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung, die obengenannten Probleme lösen kann, indem man einfach Hexadecylphosphocholin, wenigstens ein Fließmittel und/oder Gleitmittel, ausgewählt aus der aus feinteiligem Siliciumdioxid, Talk, Magnesiumstearat und Mischungen davon bestehenden Gruppe, und wenigstens einen Füllstoff aus der aus Lactose, mikrokristalliner Cellulose und Mischungen davon bestehenden Gruppe physikalisch mischt.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist neu und geht nicht offensichtlich aus dem einschlägigen Stand der Technik hervor, da zum Erhalt einer Miltefosin enthaltenden festen pharmazeutischen Zusammensetzung mit ausreichender Fließfähigkeit nicht länger Trägerpartikel bzw. Granulierlösungsmittel erforderlich sind. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es möglich, durch einfaches physikalisches Vermengen von Miltefosin, einem Fließmittel und/oder Gleitmittel und wenigstens einem Füllstoff eine feste pharmazeutische Mischung mit einer Fließfähigkeit zu erhalten, die ausreichend ist für eine weitergehende Verarbeitung beispielsweise zu Kapseln, Tabletten oder Sachets.
Im Gegensatz dazu würde der Fachmann nach der Lehre von Eibl et al. versucht haben, die gewünschte Fließfähigkeit entweder über ein Granulat unter Verwendung eines (wegen der Hygroskopizität von Miltefosin) von Wasser verschiedenen Granulierlösungsmittels oder über feste Dispersionen zu erzielen. Im lezteren Fall ist ein großer Überschuß an Kieselgel erforderlich.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher neu und beinhaltet, bezogen auf den einschlägigen Stand der Technik, einen erfinderischen Schritt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform kann man die erfindungsgemäße feste pharmazeutische Zusammensetzung in Kapseln, vorzugsweise Hartgelatinekapseln, füllen oder zu Tabletten bzw. Brausetabletten verpressen oder - als Trinkmischung oder Brausemischung - in Sachets füllen.
Der Gehalt an Miltefosin pro Dosiseinheit liegt im Bereich von 10 bis 800 mg, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 500 mg und besonders bevorzugt im Bereich von 50 bis 250 mg. Der am meisten bevorzugte Inhalt liegt im Bereich von 50 bis 150 mg.
Geeignete Fließmittel sind beispielsweise feinteiliges oder kolloidales Siliciumdioxid (z. B. Aerosil® wie Aerosil® V200 von DEGUSSA AG, Deutschland), Magnesiumstearat, Talk, Talcum siliconisatum, Calciumarachinat, Cetylalkohol, Myristylalkohol und Mischungen davon. Gleitmittel, die sich verwenden lassen, sind beispielsweise Magnesiumstearat oder andere Stearate wie Calciumstearat, D,L-Leucin, Talk, Stearinsäure, Laurinsäure, Polyglykole (mittleres Molekulargewicht 3000-35000), Fettalkohole oder Wachse. Das Verhältnis von Miltefosin zu Fließmittel und/oder Gleitmittel beträgt vorzugsweise 1 Gew.-Teil Miltefosin zu 0,01-0,6 Gew.-Teile Fließmittel.
Geeignete Antihaftmittel sind zum Beispiel: Glykole, Stärke, Talk, Talcum siliconisatum, Aluminiumstearat, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder D,L-Leucin.
Geeignete Fließmittel, Gleitmittel und Antihaftmittel sind beispielsweise in den folgenden Lehrbüchern aufgeführt:
W. A. Ritschel, DIE TABLETTE, Editio Cantor Verlag, Seite 125, 1. Auflage 1966;
Sucker, Fuchs, Speiser, PHARMAZEUTISCHE TECHNOLOGIE, G. Thieme Verlag, Stuttgart, Seite 334 bis 336, 1. Auflage 1978;
Münzel, Büchi, Schultz, GALENISCHES PRAKTIKUM, Wissenschaftliche Verlagsanstalt, Stuttgart, Seite 731, 1. Auflage, 1959;
R. Voigt, LEHRBUCH DER PHARMAZEUTISCHEN TECHNOLOGIE, 4. Auflage, Verlag Chemie, Weinheim, Seite 195, 1. Auflage 1982;
P. H. List, ARZNEIMITTELLEHRE, Wissenschaftliche Verlagsanstalt, Stuttgart, Seite 86, 1. Auflage 1976.
Die erfindungsgemäßen festen pharmazeutischen Zusammensetzungen können weiterhin Bindemittel wie z. B. Gelatine, Cellulose, Celluloseether, Amylosen, Dextrose, Polyglykole, Tragacanth, Pektine, Alginate oder Polyvinylpyrrolidon enthalten.
Die erfindungsgemäßen festen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch Sprengmittel enthalten, wie beispielsweise: Stärken (z. B. Maisstärke), modifizierte Stärke (zum Beispiel Natriumstärkeglykolat, Stärke 1500), Pektine, Bentonit, Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Carboxymethylcellulosen),Alginate, Polyvinylpyrrolidone, Ultraamylopektin, vernetztes Polyvinylpyrrolidon oder vernetzte Carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol/FMC).
Geeignete Füllstoffe sind beispielsweise Lactose (zum Beispiel sprühgetrocknete Lactose), Glucose, Fruktose, Calciumphosphate, Calciumsulfate, Calciumcarbonate, Stärke, modofizierte Stärke, Zuckeralkohole wie Sorbit oder Mannit, Cellulosederivate, Sucrose, mikrokristalline Cellulose und Mischungen davon. Das Verhältnis von Miltefosin zu Füllstoff beträgt vorzugsweise 1 Gew.-Teil Miltefosin zu 0,1-120 Gew.- Teile Füllstoff.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellt, welches die folgenden Schritte umfaßt:
(a) das Mischen von Miltefosin, dem Fließmittel und dem Füllstoff, gegebenenfalls zusammen mit weiteren Hilfsmitteln, wodurch man eine pharmazeutische Zusammensetzung mit ausreichender Fließfähigkeit erhält, und
(b) das Abfüllen der so erhaltenen Mischung in Kapseln oder Sachets oder, alternativ dazu, das Verpressen der so erhaltenen Mischung zu Tabletten.
Orale pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch Mischen bzw. Homogenisieren von Miltefosin mit den herkömmlichen physiologisch unbedenklichen Füllstoffen, Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfssubstanzen bei Temperaturen zwischen 20 und 120ºC hergestellt werden. Zur gegebenenfalls gewünschten Herstellung von Formulierungen, die 10 bis 800 mg Miltefosin in einer Dosierungseinheit enthalten, kann man die so erhaltene Mischung in Hohlzellen geeigneter Größe gießen oder in Kapseln geeigneter Größe füllen oder granulieren und dann zu Tabletten verpressen, gewünschtenfalls unter Zugabe weiterer herkömmlicher Hilfssubstanzen. Man kann den Wirkstoff beispielsweise mit einer oder mehreren der folgenden Hilfssubstanzen mischen: Stärke, Cellulose, Lactose, Formalin-Casein, modifizierte Stärke, Magnesiumstearat, Calciumhydrogenphosphat, feinteilige Kieselsäure, Talk und Phenoxyethanol. Die erhaltene Mischung wird gewünschtenfalls mit einer beispielsweise Gelatine, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon- Vinylacetat-Copolymerisat und/oder Polyethoxyethylensorbitanmonooleat als Bestandteile enthaltenden wäßrigen Lösung granuliert, und das Granulat wird gewünschtenfalls mit einer oder mehreren der oben erwähnten Hilfssubstanzen homogenisiert. Diese Mischung kann anschließend zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln gefüllt werden, wobei die Tabletten bzw. Kapseln jeweils 10 bis 800 mg Miltefosin in einer Dosierungseinheit enthalten.
Die Herstellung der Kapseln und Tabletten findet beispielsweise zwischen 15ºC und 26ºC, vorzugsweise zwischen 18ºC und 22ºC, statt. Die relative Luftfeuchtigkeit in den Räumen, in denen die Herstellung vorgenommen wird, sollte vorzugsweise 40% nicht überschreiten.
Die erfindungsgemäßen festen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden auf herkömmliche Weise hergestellt, wobei auch die Verwendung von herkömmlichen und üblichen pharmazeutischen Hilfssubstanzen und anderen herkömmlichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln möglich ist.
Gemäß der Erfindung kann das Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen weiterhin den Schritt der Granulierung der Zusammensetzung mit einer ausreichenden Fließfähigkeit, wie sie in Schritt (a) vor Ausführung von Schritt (b) erhalten wird, durch an sich bekannte Methoden beinhalten. Die Granulierung kann durch an sich aus dem Stand der Technik bekannte Methoden erfolgen (siehe z. B. Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 5. Auflage, Springer Verlag, 1991, Seiten 722-742). Die Mischung kann mit einer Flüssigkeit aufgeschmolzen werden, wobei man die feuchte Verbindung dann gegebenenfalls durch ein feines Sieb geben kann. Die weiteren Verarbeitungsschritte sind Trocknen, Sieben, Mischen mit weiteren Hilfsstoffen und Abfüllen in Sachets oder Kapseln bzw. Verpressen zu Tabletten. Es ist weiterhin möglich, die Mischung gemäß dem Stand der Technik zu kompoundieren oder extrudieren, um so ein Granulat zu erhalten.
Trägerstoffe und Hilfsstoffe, die beispielsweise in Betracht gezogen werden können, sind die in den folgenden Literaturangaben als Hilfssubstanzen für die Pharmazie, Kosmetik und verwandte Gebiete empfohlenen bzw. angegebenen Stoffe: "Ullmanns Encyklodädie der technischen Chemie", Band 4 (1953), Seiten 1 bis 39;
Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 ff.; H.v.Czetsch-Lindenwald, "Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete"; Pharm. Ind. Ausgabe 2 (1961), Seite 72 ff.; Dr. H. P. Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Cantor KG, Aulendorf in Württemberg 1981.
Beispiele sind Gelatine, natürliche Zucker wie nicht raffinierter Zucker oder Lactose, Lecithin, Pektinstärken (beispielsweise Maisstärke), Cyclodextrine und Cyclodextrinderivate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Gelatine, Gummi arabicum, Algensäure, Tylose, Talk, Lycopodium, Kieselgel (beispielsweise kolloidales Kieselgel), Cellulose, Cellulosederivate, (beispielsweise Celluloseether, in denen die Hydroxygruppen der Cellulose teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen verethert sind, beispielsweise Methyloxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat); Fettsäuren sowie Magnesium-, Calcium- oder Aluminiumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen, insbesondere von gesättigten Fettsäuren (beispielsweise Stearaten), Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere Pflanzenfette (beispielsweise Erdnußöl, Rizinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumenkernöl, Lebertran, auch jeweils hydrogeniert); Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub4;O&sub2; bis C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub6;O&sub2; und deren Mischungen, pharmazeutisch unbedenkliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyethylenglykole sowie Derivate davon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 Kohlenstoffatome, insbesondere 10-18 Kohlenstoffatome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 Kohlenstoffatome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diethylenglykol, Pentaerithrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch verethert sein können, Ester von Zitronensäure mit primären Alkoholen, Essigsäure, Benzoesäurebenzylester, Dioxolane, Glycerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglykolether mit C1-C12- Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Kohlensäureethylester, Silikone (insbesondere Polydimethylsiloxane mittlerer Viskosität), Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat, Magnesiumcarbonat und dergleichen.
Andere Hilfsstoffe, die verwendet werden können, sind Substanzen, die die Disintegration fördern (die sogenannten Sprengmittel) wie z. B.:
Vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylstärke, Natriumcarboxymethylcellulose oder mikrokristalline Cellulose.
Pulver werden auf die folgende Weise dargestellt: Miltefosin, wenigstens ein Fließmittel und/oder Gleitmittel, wenigstens einen Füllstoff und gegebenfalls ein Geschmacks- und/oder Süßstoff werden vermengt und in Sachets (Beutel) der entsprechenden Dosierungseinheit gefüllt. Bei der Anwendung wird der gesamte Inhalt des Beutels - oder alternativ dazu ein Teil davon - in Wasser oder Fruchtsaft eingerührt und geschluckt. Auf diese Art ist es in einfacher Weise möglich, jede gewünschte Dosis peroral zu verabreichen.
Zur Herstellung einer Brausetablette bzw. einer Brausemischung vermengt man Miltefosin, wenigstens ein Fließmittel und/oder Gleitmittel und wenigstens einen Füllstoff in herkömmlicher Weise mit einer Carbonat- oder Säurekomponente, und die so erhaltene Mischung wird zu Tabletten verpreßt bzw. in Beutel abgefüllt, gegebenenfalls nach Zugabe von Geschmacksstoffen, noch fehlender Säurekomponenten bzw. Carbonate sowie anderer Fließmittel und Gleitmittel. Der Verabreichung erfolgt ebenfalls durch Einnahme der Tablette bzw. der Mischung in Wasser.
Die erfindungsgemäßen festen pharmazeutischen Zusammensetzungen können weiterhin Geschmacksstoffe, Süßstoffe und/oder Aromastoffe enthalten.
Aromastoffe sind: Ananas, Apfel, Aprikose, Himbeere, Kirsch, Cola, Orange, Passionsfrucht, Zitrone, Pampelmuse, Vanille und Schokolade. Die folgenden Substanzen können als Süßstoffe Verwendung finden: Saccharin und sein Natriumsalz, Zyklamsäure und deren Natriumsalz, Ammoniumglycyrrhizinat, Fruktose, Xylit, Sorbit, Mannit, Aspartam, Acesulfam-K.
Das Brausepulver bzw. die Kau- oder Brausetabletten werden unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, wie sie in der Literatur beschrieben sind (zum Beispiel im Standardnachschlagewerk von Sucker, Fuchs und Speiser (Hrsg.), Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart), hergestellt. Die Herstellung (alle Schritte mit Ausnahme der Trocknung) erfolgt beispielsweise bei Temperaturen zwischen 10ºC und 80ºC, vorzugsweise bei 18ºC bis 50ºC, insbesondere bei 20ºC bis 30ºC.
Die Darstellung von Miltefosin ist ausführlich in den Beispielen für Hexadecylphosphocholin in der ungeprüften deutschen Patentanmeldung Nr. P 4132344 beschrieben. Weitere Methoden zur Produktion und Reinigung von Miltefosin sind beispielsweise in den ungeprüften deutschen Patentanmeldungen Nr. DE-A 27 52 125, DE-A 36 41 379, DE-A 36 41 491, DE-A 40 13 632 und DE-A 36 41 377 beschrieben, wobei die in diesen oder älteren Patentanmeldungen bzw. Patentschriften zitierte Literatur hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Dosierungsplan für die Behandlung von Leishmaniase in Menschen durch orale Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung eignet sich der folgende Dosierungsplan zur Behandlung von Leishmaniase in Menschen durch orale Verabreichung:
Gesamttagesdosis: 10-250 mg Miltefosin-Wirkstoff, vorzugsweise 50-150 mg;
tägliche Einzel- oder Mehrfachdosis: eine Gesamttagesdosis von 10-50 mg Wirkstoff wird vorzugsweise als einzelne tägliche Dosis verabreicht; eine Dosis von 50-250 mg Wirkstoff, vorzugsweise von 50-150 mg Wirkstoff, wird täglich oral als tägliche Mehrfachdosis, vorzugsweise als zwei Dosen pro Tag (Gesamttagesdosis 100 mg Wirkstoff) oder als drei Dosen pro Tag (Gesamttagesdosis 150 mg Wirkstoff) verabreicht. In Hinsicht auf die Compliance der Patienten wird im allgemeinen eine in 4-5 Dosen aufgeteilte Tagesdosis als die obere Grenze angesehen. Zu Heilungszwecken ist es jedoch auch möglich, das Mittel anders als in 1-5 Dosen pro Tag aufgeteilt zu verabreichen.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden tägliche Mehrfachdosen gleicher Größe verabreicht (z. B. 100 mg Wirkstoff/Tag = 2 · 50 mg Wirkstoff/Tag oder 150 mg Wirkstoff/Tag = 3 · 50 mg Wirkstoff/Tag).
Therapiedauer: 2-6 Wochen, vorzugsweise 4 Wochen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Dosierungsplan für die Behandlung von Leishmaniase in Säugetieren, bei denen es sich nicht um Menschen handelt, durch orale Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt.
Alle Säugetiere können erfindungsgemäß behandelt werden, beispielsweise kleine Haustiere wie z. B. Hunde, alle Nagetiere und Hamster. Die Behandlung kann in der natürlichen Umgebung der Tiere oder in einer ausgewählten Umgebung wie Tierkliniken oder tierärztlichen Praxen durchgeführt werden, wobei ersteres bevorzugt ist. Mit dem erfindungsgemäßen Dosierungsplan ist eine Behandlung aller Arten von Leishmaniase möglich, insbesondere von Leishmaniase major und Leishmaniase infantum. Gemäß dem Dosierungsplan der Erfindung liegt die Gesamttagesdosis bei der Behandlung im Falle einer oralen Verabreichung im Bereich von 1-15 mg Miltefosin-Wirkstoff pro kg Körpergewicht des Tieres (mg Wirkstoff/kg). Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die Therapie mit einer Initialgesamteinzeldosis (Aufsättigungsdosis) im Bereich von 3-15, vorzugsweise 5-10 mg Wirkstoff/kg begonnen und dann mit einer Gesamttagesdosis (Erhaltungsdosen) im Bereich von 1-10, vorzugsweise 3-5 mg Wirkstoff/kg fortgesetzt. Die Behandlungsdauer liegt im Bereich von 2-8, vorzugsweise 4-5 Wochen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Kombination der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem Antiemetikum und/oder einem Antidiarrhoikum zur oralen Verabreichung bei der Behandlung von Leishmaniase bereitgestellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung verabreicht man die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kombiniert mit einem Antiemetikum und/oder einem Antidiarrhoikum. Die Verabreichung kann gleichzeitig oder nacheinander erfolgen. Antiemetikum und Antidiarrhoikum können unabhängig voneinander verabreicht werden. Das Antiemetikum und/oder Antidiarrhoikum kann/können entweder in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung oder in einer davon unabhängigen pharmazeutischen Formulierung enthalten sein.
Geeignete Antiemetika sind beispielsweise 5-HT3- Rezeptor-Antagonisten, substituierte Benzamide, Kortikosteroide, Antihistaminika, Neuroleptika des Phenothiatin-Typs, Neuroleptika des Butyrophenon-Typs, Benzodiazepine und Cannabinoide. Bevorzugte Antiemetika sind unter anderem Metoclopramid, Domperidon und Alizaprid.
Geeignete Antidiarrhoika sind unter anderem die Opioide wie z. B. Loperamid.
Die festen oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung eignen sich vorzugsweise zur Behandlung von Leishmaniase. Andere durch Protozoen hervorgerufene Erkrankungen, die mit dem erfindungsgemäßen Mittel behandelt werden könen, sind beispielsweise Malaria, Trypanosomiasis, Toxoplasmose, Babesiose, Amöbenruhr und Lambliasis. Die Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung eignen sich insbesondere für Krankheiten, bei denen das Pathogen in inneren Organen wie Leber, Milz oder Nieren, in Lymphknoten, Knochenmark und Blut vorkommt.
Die Erfindung soll durch die folgenden Beispiele näher erläutert werden, ohne dabei durch diese Beispiele eingeschränkt zu werden.

I. Beispiele für feste orale pharmazeutische Formulierungen gemäß der Erfindung

Beispiel 1: Hartgelatinekapsel (Inhalt: 10 mg Miltefosin)

100 g Hexadecylphosphocholin, 808,50 g Lactose, 448,50 g mikrokristalline Cellulose, 26 g Talk und 13 g feinteiliges Siliciumdioxid werden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm gegeben und dann 30 Minuten lang in einem geeigneten Mischer homogenisiert. Dann gibt man 4 g Magnesiumstearat (0,8 mm Sieb) zu und vermengt die Komponenten weitere 5 Minuten. Die so erhaltene Mischung wird auf bekannte Weise in 140-mg- Portionen in Hartgelatinekapseln mit einem Gewicht von 50 mg gefüllt, wofür man eine geeignete Einkapselmaschine verwendet.
Jede der so erhaltenen Kapseln (Gesamtgewicht: 190 mg) enthält 10 mg Hexadecylphosphocholin.
Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin Fließmittel/Tensid : Füllstoffe in der Füllmischung beträgt 1 : 0,4 : 12,4 (Gew.-Teile).

Beispiel 2: Hartgelatinekapsel (Inhalt: 50 mg Miltefosin)

258 g Hexadecylphosphocholin, 430 g Lactose, 241 g mikrokristalline Cellulose, 14 g Talk, 7 g feinteiliges Siliciumdioxid und 2 g Magnesiumstearat wurden gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren vermengt. Die so erhaltene Füllmischung wird auf bekannte Weise in 185-mg-Portionen in Hartgelatinekapseln mit einem Gewicht von 59 mg gefüllt, wofür man eine geeignete Einkapselmaschine verwendet.
Jede der so erhaltenen Kapseln (Gesamtgewicht: 244 mg) enthält 50 mg Hexadecylphosphocholin. Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin : Fließmittel und Gleitmittel : Füllstoffe in der Füllmischung beträgt 1 : 0,09 : 2,6 (Gew.-Teile).

Beispiel 3: Hartgelatinekapsel (Inhalt: 100 mg Miltefosin)

1000 g Hexadecylphosphocholin, 584 g Lactose, 345 g mikrokristalline Cellulose, 50 g Talk, 15 g feinteiliges Siliciumdioxid und 5 g Magnesiumstearat wurden gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren vermengt.
Die so erhaltene Füllmischung wird auf bekannte Weise in 200-mg-Portionen in Hartgelatinekapseln mit einem Gewicht von 76 mg gefüllt, wofür man eine geeignete Einkapselmaschine verwendet.
Jede der so erhaltenen Kapseln (Gesamtgewicht: 276 mg) enthält 100 mg Hexadecylphosphocholin. Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin. Fließmittel : Füllstoffe in der Füllmischung beträgt 1 : 0,07 : 0,9 (Gew.- Teile).

Beispiel 4: Hartgelatinekapsel (Inhalt: 150 mg Miltefosin)

150 g Hexadecylphosphocholin, 30 g Lactose, 15 g mikrokristalline Cellulose, 3 g Talk, 2 g feinteiliges Siliciumdioxid und 1 g Magnesiumstearat wurden gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren vermengt. Die so erhaltene Füllmischung wird auf bekannte Weise in 201-mg-Portionen in Hartgelatinekapseln mit einem Gewicht von 76 mg gefüllt, wofür man eine geeignete Einkapselmaschine verwendet.
Jede der so erhaltenen Kapseln (Gesamtgewicht: 277 mg) enthält 150 mg Hexadecylphosphocholin. Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin : Fließmittel : Füllstoffe in der Füllmischung beträgt 1 : 0,04 : 0,3 (Gew.- Teile).

Beispiel 5: Hartgelatinekapsel (Inhalt: 200 mg Miltefosin)

200 g Hexadecylphosphocholin, 80 g Lactose, 50 g mikrokristalline Cellulose, 4 g Talk, 5 g feinteiliges Siliciumdioxid und 10 g Magnesiumstearat wurden gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren vermengt. Die so erhaltene Füllmischung wird auf bekannte Weise in 349-mg-Portionen in Hartgelatinekapseln mit einem Gewicht von 97 mg gefüllt, wofür man eine geeignete Einkapselmaschine verwendet.
Jede der so erhaltenen Kapseln hat ein Gesamtgewicht von 446 mg und enthält 200 mg Hexadecylphosphocholin. Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin : Fließmittel Füllstoffe in der Füllmischung beträgt 1 : 0,095 0,65 (Gew.-Teile).

Beispiel 6: Hartgelatinekapsel (Inhalt: 250 mg Miltefosin)

250 g Hexadecylphosphocholin, 80 g Lactose, 50 g mikrokristalline Cellulose, 5 g Talk, 5 g feinteiliges Siliciumdioxid und 15 g Magnesiumstearat wurden gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren vermengt. Die so erhaltene Füllmischung wird auf bekannte Weise in 405-mg-Portionen in Hartgelatinekapseln mit einem Gewicht von 97 mg gefüllt, wofür man eine geeignete Einkapselmaschine verwendet.
Jede der so erhaltenen Kapseln hat ein Gesamtgewicht von 502 mg und enthält 250 mg Hexadecylphosphocholin. Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin : Fließmittel. Füllstoffe in der Füllmischung beträgt 1 : 0,1 : 0,52 (Gew.-Teile).

Beispiel 7: Tabletten (Inhalt: 250 mg Hexadecylphosphocholin)

50 g Hexadecylphosphocholin, 24,25 g mikrokristalline Cellulose und 22,00 g wasserfreies Dicalciumphosphat werden gesiebt und vermengt. 3,75 g Magnesiumstearat werden gesiebt und zu dem Gemisch gegeben. Die Mischung wird dann nochmals durchmischt. Das so erhaltene Gemisch wird dann zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 500 mg verpreßt. Die Tabletten enthalten jeweils 250 mg Hexadecylphosphocholin.
Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin Fließmittel/Tensid. Füllstoffe in der Tablette beträgt 1 : 0,07 : 0,925 (Gew.-Teile).

Beispiel 8: Tabletten (Inhalt: 30 mg. Hexadecylphosphocholin)

23 g Hexadecylphosphocholin, 23 g mikrokristalline Cellulose und 52 g sprühgetrocknete Lactose werden gesiebt und vermengt. 1 g kolloidales Siliciumdioxid und 1 g Magnesiumstearat werden zugegeben. Die Mischung wird dann nochmals durchmischt.
Das so erhaltene Gemisch wird dann zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 130,5 mg verpreßt. Die Tabletten enthalten jeweils 30 mg Hexadecylphosphocholin.
Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin Fließmittel/Tensid : Füllstoffe in der Tablette beträgt 1 : 0,087 : 0,31 (Gew.-Teile).

Beispiel 9: Brausetabletten und Brausemischung (Gehalt an Hexadecylphosphocholin: 250 mg)

1700 g granulöses Natriumhydrogencarbonat werden in einem Ofen 60 min lang auf 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das umgewandelte Hydrogencarbonat mit 160 g granulösem monobasischen Calciumphosphat, 1030 g granulöser wasserfreier Zitronensäure, 100 g Talk und 50 g Magnesiumstearat gemischt. Die so erhaltene Mischung wird mit 300 g Hexadecylphosphocholin versetzt und 10 min lang durchmengt.
Die so erhaltene Brausemischung wird zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 278 mg verpreßt. Die Brausetabletten enthalten jeweils 250 mg Hexadecylphosphocholin.
Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin Fließmittel/Tensid : Füllstoffe in der Tablette beträgt 1 : 0,50 : 0,53 (Gew.-Teile).
Alternativ dazu kann man jeweils 278 mg der Brausemischung in ein Sachet füllen, wodurch man eine Brausemischung erhält.

Beispiel 10: Brausetabletten und Brausemischung (Gehalt: 50 mg Hexadecylphosphocholin)

1600 g granulöses Natriumhydrogencarbonat werden in einem Ofen 60 min lang auf 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das umgewandelte Hydrogencarbonat mit 150 g granulösem monobasischen Calciumphosphat, 900 g granulöser wasserfreier Zitronensäure, 80 g Talk und 30 g Magnesiumstearat gemischt. Die so erhaltene Mischung wird mit 200 g Hexadecylphosphocholin versetzt und 10 min lang durchmengt.
Die so erhaltene Mischung wird zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 740 mg verpreßt. Die Brausetabletten enthalten jeweils 50 mg Hexadecylphosphocholin.
Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin Fließmittel/Tensid: Füllstoffe in der Tablette beträgt 1 : 0,55 : 0,75 (Gew.-Teile).
Alternativ dazu kann man jeweils 740 mg der Brausemischung in ein Sachet füllen, wodurch man eine Brausemischung erhält.

Beispiel 11: Trinkmischung (Sachets) (Inhalt: 50 mg Hexadecylphosphocholin)

5 g Hexadecylphosphocholin, 308 g Lactose, 280 g mikrokristalline Cellulose, 5 g Saccharin und 2 g kolloidales Siliciumdioxid werden vermengt. Die Mischung wird in Sachets gefüllt. Die Sachets wiegen jeweils 6 g und enthalten 50 mg Hexadecylphosphocholin. Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin : Fließmittel/Tensid : Füllstoffe in der Mischung beträgt 1 : 0,4 : 117,5 (Gew.-Teile).

Beispiel 12: Trinkmischung (Sachets) (Inhalt: 100 mg Hexadecylphosphocholin)

10 g Hexadecylphosphocholin, 200 g Lactose, 250 g mikrokristalline Cellulose, 7 g Saccharin und 3 g kolloidales Siliciumdioxid werden vermengt. Die Mischung wird in Sachets gefüllt. Die Sachets wiegen jeweils 4,7 g und enthalten 100 mg Hexadecylphosphocholin.
Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin : Fließmittel/Tensid. Füllstoffe in der Mischung beträgt 1 : 0,3 : 45 (Gew.-Teile).

Beispiel 13: Trinkmischung (Sachets) (Inhalt: 200 mg Hexadecylphosphocholin)

20 g Hexadecylphosphocholin, 306 g Lactose, 403 g mikrokristalline Cellulose, 5 g Saccharin und 6 g kolloidales Siliciumdioxid werden vermengt. Die Mischung wird in Sachets gefüllt. Die Sachets wiegen jeweils 7,4 g und enthalten 200 mg Hexadecylphosphocholin.
Das Verhältnis von Hexadecylphosphocholin : Fließmittel/Tensid: Füllstoffe in der Mischung beträgt 1 : 0,3 : 35,5 (Gew.-Teile).

II. Ergebnisse von klinischen Studien zur Behandlung von Leishmaniase durch perorale Verabreichung von erfindungsgemäßen Kapseln

Im folgenden werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Einmal qod = eine Verabreichung alle zwei Tage;
BID qod = zwei Verabreichungen alle zwei Tage;
BID = zwei Verabreichungen pro Tag;
TID = drei Verabreichungen pro Tag;
QID = vier Verabreichungen pro Tag.
Miltefosin (MILT, Hexadecylphosphocholin, ASTA Medica), ein antineoplastisches Alkylphospholipid, wirkt gegen experimentelle viszerale Leishmaniase (VL). Zur Untersuchung der Wirkung von oral verabreichtem MILT bei humaner VL wurden 30 männliche indische Patienten aus Bihar (Alter > 14 Jahre; bei 18 der 30 Patienten hatte eine Antimontherapie (Sb-Therapie) versagt) mit VL, bei denen das Milzaspirat positiv war, in 6 Gruppen von jeweils 5 Patienten (Gruppen A-F) 28 Tage lang mit steigenden Dosen durch orale Verabreichung von Kapseln nach Anspruch 1 behandelt: (A) 50 mg einmal qod (qod = quantity every other day, die jeden zweiten Tag verabreichte Menge), (B) 50 mg BID qod (BID = zweimal täglich) und dann täglich mit 50 mg, (C) BID (100 mg/Tag), (D) TID (150 mg/Tag), (E) QID (200 mg/Tag) und (F) 5x täglich (250 mg/Tag).
Am Tag 7 waren 16 Patienten afebril. Die Resultate für die 30 Patienten an Tag 14 : 25 afebril, 25 mit verringerter Milzgröße, 28 mit negativen Milzaspiraten (apparente parasitologische Heilung); 21 der 30 Patienten zeigten alle drei Reaktionen und wurden somit als apparent geheilt betrachtet. 1 Patient aus Gruppe F starb am Tag 21 (die Einnahme des Arzneimittels wurde am Tag 19 gestoppt) unter starkem Erbrechen und Durchfall (möglicherweise mit dem Arzneimittel oder einer interkurrierenden Gastroenteritis in Zusammenhang stehend), Dehydratation und Nierenversagen. Die meisten Patienten in Gruppen B-E erlitten 3-7 Tage lang anhaltendes schwaches Erbrechen oder Durchfall.
1 Patient aus Gruppe E und 3 weitere Patienten aus Gruppe F wurden an Tag 7, 7, 8 bzw. 10 wegen Erbrechen von der Studie ausgeschlossen. Daraus geht hervor, daß 200 mg/Tag die maximal tolerierte Tagesdosis ist. Hämatologische Toxizität trat, nicht auf.
1 Patient aus Gruppe F zeigte erhöhte hepatische Transaminasespiegel (resolviert).
Am Tag 28 waren 29 von 29 Patienten (100%) apparent geheilt, einschließlich der 4 Patienten, die < 10 Therapietage absolviert und nicht weiter behandelt worden waren.
Innerhalb von 6 Monaten trat bei 7 der 29 apparent Geheilten ein Rückfall auf (A-3/5, B-3/5, D-1/5); 6 der 7 Rückfälle traten somit in den qod-Dosierungsgruppen (A,B) bei niedrigen Dosierungen auf. Innerhalb von 6 Monaten (kein Rückfall, parasitenfreies Knochenmarkaspirat) wurde eine apparente Heilung bei 21 von 26 Patienten erzielt (A-2/5, B-2/5, C-5/5, D-4/5, E-5/5); 1 Patient befindet sich noch in der Nachuntersuchungsphase; bei 14 der ersten 21 eindeutig geheilten Patienten hatte zuvor eine Antimontherapie versagt.
Die gefundenen Ergebnisse zeigen, daß die festen pharmazeutischen Zusammensetzungen und der Dosierungsplan gemäß der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von Leishmaniase durch perorale Verabreichung wirken. Selbst bei Patienten mit dem zunehmenden Problem einer auf Antimon nicht ansprechenden viszeralen Infektion wurden apparente Heilungen beobachtet.

Claims

1. Verwendung von Miltefosin zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Leishmaniase in Menschen durch orale Verabreichung, bei der man über einen Zeitraum von 2 bis 6 Wochen Gesamttagesdosen im Bereich von 10 bis 250 mg Miltefosin-Wirkstoff oral verabreicht.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamttagesdosis etwa 50 bis etwa 150 mg Miltefosin-Wirkstoff beträgt.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamttagesdosis etwa 100 mg Miltefosin-Wirkstoff beträgt.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verabreichung täglich über einen Zeitraum von etwa 4 Wochen erfolgt.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die orale Verabreichung ein-, zwei- oder dreimal täglich mit Gesamttagesdosen von 50, 100 bzw. 150 mg Miltefosin-Wirkstoff erfolgt.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß mehrfache tägliche Dosen in gleichen Portionen (z. B. 100 mg Wirkstoff/Tag = 2 · 50 mg Wirkstoff/Tag, 150 mg Wirkstoff/Tag = 3 · 50 mg Wirkstoff/Tag) verabreicht werden.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der behandelten Leishmaniase um viszerale, mucokutane und/oder kutane Leishmaniase handelt.

8. Verwendung von Miltefosin zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Leishmaniase in vom Menschen verschiedenen Säugetieren durch orale Verabreichung, bei der man über einen Zeitraum von 2 bis 8 Wochen Gesamttagesdosen im Bereich von 1 bis 15 mg Miltefosin-Wirkstoff pro kg Körpergewicht des Säugetieres (mg Wirkstoff/kg) verabreicht.

9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Initialgesamteinzeldosis (Aufsättigungsdosis) im Bereich von 3-15 mg Wirkstoff/kg und die anschließenden Gesamttagesdosen (Erhaltungsdosen) im Bereich von 1-10 mg Wirkstoff/kg liegen.

10. Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Aufsättigungsdosis im Bereich von 5-10 mg Wirkstoff/kg liegt.

11. Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Erhaltungsdosis im Bereich von 3-5 mg Wirkstoff/kg liegt.

12. Verwendung nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Zeitraum für die orale Verabreichung 4 Wochen beträgt.

13. Verwendung nach einem der Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß kleine Haustiere wie Hunde, alle Nagetiere und Hamster damit behandelt werden.

14. Verwendung nach einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der behandelten Leishmaniase um viszerale, mucokutane und/oder kutane Leishmaniase handelt.

15. Pharmazeutische Kombination für die Behandlung von Leishmaniase in Säugetieren, enthaltend eine Miltefosin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung, ein Antiemetikum und/oder ein Antidiarrhoikum, wobei die Miltefosin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung, das Antiemetikum und/oder das Antidiarrhoikum entweder zusammen oder unabhängig voneinander verabreicht werden können.