DE2144584A1

DE2144584A1 - Brausemittel zur Behandlung von Herz krankheiten

Info

Publication number: DE2144584A1
Application number: DE19712144584
Authority: DE
Inventors: Giorgio Dr Mailand Casagrande Cesare Dr Como Ferrari, (Itahen) A61k27 00
Original assignee: Siphar S A , Lugano (Schweiz)
Priority date: 1970-09-07
Filing date: 1971-09-06
Publication date: 1972-04-06
Also published as: GB1357813A; FR2106352A1; FR2106352B1

Description

Diw.g I37J

Dr. T. Haibach 8 München Ϊ

KeuiinflwsU.8.Tel.24O275

UIPHAR S.A. in Lugano (Schweiz)

iJrausemittel zur Behandlung von Herzkrankheiten.

Die Erfindung betrifft eine Behandlungsnebhode gewisser Formen von Herzleiden, welche die Verabreichung von N-Methyl-M-p -Ilydroxyäbhylguanidin O-i/'hosphab der Formel :

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vorsieht.

Diese Verbindung ist in der belgischen Patentschrifb 666.891 beschrieben und wird allgemein Kreatinol O-Phosphat genannt, iirfinduni>;s;iemäß hat sich gezeigt, daß das Kreatin.ol U-Phosphat unerwarteücrweise inberessarite pharmazeutische Eigenschaften

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BAD ORiGtNAt

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besitzt, denenzufolge seine Verwendung als synthetisches Arzneimittel besonders geeignet erscheint. Insbesondere erweist diese Verbindung in gewissen pharmakologischen Auswertungen eine ausgesprochene Nützlichkeit als tierzstärkungsmittel, welches keine unerwünschten Nebeneffekte besitzt.

in der Tat übt das Kreatinol Ü-Fhosphat seine .;irkunr;en sowohl auf die Kontraktionsfähigkeit des Herzmuskels, als auch auf die Reizloitung im spezifischen System aus.

Einige Eigenschaften ergaben sicn klar aus den pharmakologischen Versuchen: eine Verstärkung der V/irkung des Adrenalins auf die Kontraktionsfähigkeit des isolierten ilerzvorhofes des Kaninchens; eine \ ergrößei^ung der Kontraktionskraf b cLes isolierten Rattenherzes, welches normal bzw. im Zustand der Volumstlberlastung arbeitete; eine Vergrößerung der Kontraktionsfähigkeit des Ilerzes "in situ" des Kaninchens, welche durch iierzmuskelnekrose zufolge Koronarun terbinciung gefährdet war.

Ferner hat sich gezeigt, daß die Verbindung im isolierten Kaninchenherz die wiederherstellung der durch Anoxie unterdrückten heizleitung und des Sinusautomatismus herbeiführt. Ferner hat sich die verbindung als geeignet erwiesen, bei den behandelten Tieren die Verträglichkeit dem Digital gegenüber zu verbessern. Schließlich ist die Verbindung in der Lage, die ,.'irksamkeit der Zugenrezeptoren des Frosches wieder herzustellen, die in ihren Energieablagerungen erschöpft sind. Das Kreatinol O-Phosphat weist keine nennenswerte akute und chronische Toxizität auf.

Die jJosis von einem g/kg hat keine nennenswerten toxischen Wirkungen verursacht (die LO,. . beträgt bei intravenöser Ver-

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IAD OBlQ

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abreichung in der Maus 1,2 g/kg, bei intraperitonealer Verabreichung 3 g/kg und per os 10 g/kg). Die chronische Verabreichung der Verbindung in großen Dosen (100 mg/kg) an den Hund hat nach ύ Monaten keinerlei toxische Aspekte bzw. funktionelle oder organische Schäden der Eingeweide zutage gelegt.

Die Pharmakologischen Ergebnisse der Wirksamkeit des Kreatinol-0-Phosphats fanden in der klinischen Praxis ihre Entsprechung. Es hat sich gezeigt, daß die mündliche Verabreichung eines Srausemittels die rasche Absorption des Wirkstoffes und dessen sofortige therapeutische Wirkung gestattet. Durch die Verabreichung des Arzneimittels wurden besonders die Herzinsuffizienz und gewisse Rhythmus- und Leitungsstörungen beeinflußt. Einige Patienten mit Herzdekompensation, is

die der Digita^bherapie unterworfen wurden und die dieses Herzstarkungsmittel nicht vertrugen, konnten erfolgreich behandelt werden, wenn gleichzeitig das Brausepräparat des Kreatinol-0-Phosphats verabreicht wurde.

Günstige Auswirkungen der Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung wurden in auf koronare Erkrankung folgenden Zuständen, sowohl bei Angina pectoris, als auch besonders im Verlauf nach dem Herzinfarkt festgestellt.

Das Präparat ruft ferner bei den Patienten eine Verbesserung des körperlichen Befindens hervor und trägt auch aus diesem Grund dazu bei, daß ein Zustand des Wohlbefindens zeitlich aufrechterhalten wird.

Es hat sich ferner gezeigt, daß die Verabreichung einer Iirausepräparats von Kreatinol-0-Phosphat mit gewissen Vita-

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minen, insbesondere Vitamin C uud J3, die 'Wirksamkeit; des Mittels bei einigen Formen von Herzkrankheiten zusatzlich verbessert, wobei sich die therapeutischen "Wirkungen als vollständiger und verstärkter erwiesen.

Die Vorteile der Verwendung des erfindungsgemäßen 3rausepräparates bei Lenschen lassen sich aus der folgenden Tabelle entnehmen, welche zusammenfassend die Ergebnisse der Jehandlung einer gewissen Anzahl von Patienten wiedergibt.FUr vier dieser Patienten wird ferner nachfolgend das Krankheitsbild in seinen wesentlichen Linien wiedergegeben. Es ist darauf hinzuweisen, daß die Tabelle 1 die Ergebnisse der behandlung mit dem ßrausemittel auf c er 3asis von Kreatinol ü-Phosphat lvieder'gibt, während die Tabelle Z die Ergebnisse der 3ehandlung mit dem gleichen Präparat, das jedoch assoziiert vitamine, insbesondere Vitamin C und 3., enthält, wiedergibt.

l) Patient E.F., weibliches Geschlecht, 56 Jahre alt, Diagnose: kompensationsgestttrte ilitralstenoinsuff iziena.

Zu Jeginn der Behandlung wies die Patientin deichen von tacli3^rarrhythmischer ivongestionsdekompensation (Kurzatmigkeit, Ödeme, Lungen- und Leberstasis, Oligurie) zufolge Vorhofflimmern, elektrokardiographische Zeichen der JiventrikelttberbelastunfV und Herzvergrößerung auf.

jic 3ehandlung wird mit Pigitoxin (l¹·. Tropfen - 0,3 mg), zweimal täglich für ;■ Tage und anschließend 1λ Tropfen pro Tag begonnen, wobei eine teilweise Verbesserung der kreislaufzustände beobachtet wird: zufolge des Auftretens von Erbrechen, tooei· keit und elektrokardiographischcn Zeichen der DigitalJsakkumulation muß die Therapie unterbrochen wcruen. ;<acii einigen i'agon

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wird die i;igit aus therapie mit den gleichen Dosen wieder aufgenommen, wobei Kreatinol ü-rhosphat in Form eines i3rausenibtels (3 Tabletten zu je ;>ÜO mg ./iricstoff pro Lag) hinzugefügt wird. j)ie behandlung wird gut ertragen und es wird eine vollständige Ilerzkompensation erzielt.

.;) rabient V.N., männlichos Geschlecht, 30 Jahre alt: ijisproteinänie zufolge Lipoidnephrose; exiergetischdynamische kerzmuskelinsuffizicnz.

/Ai ieginn der iehandlung weist der Patient nautwassersucht, ilypercholesterinämie, I) LsproteinSinLc, Sciu/eratmig :eit bei Ansurenrrungen, Herzvergrößerung und ein typisches elektrokardiographisches 'iild mit derartiger Verlängerung der elektrischen Systole auf, daß die Grenzen der mechanischen Systole überschritten werden.

obwohl die behandlung mit Kortikosteroiden und Aminosäuren die nephrosischen disproteinämischen Symptome entschieden verbesserte, hat sie das elektrokardiographische 3ild nur gering beeinflußt, welches hingegen nach der behandlung mit Kreabinol 0-i'hosphab in Form eines :Jrausemibtels (j l'abletten pro Tag) fast normal wurde.

3) Patient G.>i., weibliches Geschlecht, öü Jahre alt:

Intermittierender linker jchcnkelblock-Myokardiosklerose.

Jjas 2KG der Patientin weist in koiitinuierlicn abwechselnder ..uf'eLnanderi'olge Perioden mit normalem Verlauf der lierzbätig- ::eib und i/or Loden mit vollständigem iilock des linken Schenke La auf. i>io iehandlung mit Ki'eatinol ü-Phospliat in Form eines ;rausemitbels (J 'i'ablebben pro Tag) hat die Ueizleitung Oiiblau'-. Hos linken Schenke Ls cauerhaft normalisiert.

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4) Patient G.T., männliches Geschlecht, 51 Jahre alt; chronische Koronarinsuffizienz.

Der Patient weist im Laufe des Tages sowohl in :aihe als auch nach Anstregung häufige Anginakrisen auf und verbraucht täglich 7~S Tabletten iiitroglycerin, obwohl er einer intensiven Therapie mit den herkömmlichen Arzieimitteln gegen Angina (Prenilam Limit rate mit lang andauernder Wirksamkeit) unterworfen ist. Die darauffolgende ilinzunahme von Kreatinol O-Phosphat in Form eines Jrausemittels hat die Frequenz und die intensität der Aiiginaangriffe erheblich herabgesetzt.

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Mit Kreatinol O-Phosphat in Form von Brausemittel behandelte Falle

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Bei der Behandlung von Herzleiden mit Kreatinol· O-Phosphat allein bzw. in Verbindung mit Vitaminen hat es sich gezeigt, daß die wirksame Dosierung zwischen 5 und 25 mg/kg Körpergewicht pro Tag liegt.

Der bevorzugte Dosierungsbereich liegt zwischen 5 und 15 ^mg/kg pro Tag. Vorzugsweise werden zu Beginn der Behandlung größere Dosen angewandt, die dann anschließend zur f ojfcgesetzten Behandlung bzw. als Aufrechtserhaltungsdosen beträchtlich herabgesetzt werden können. Als besonders geeignete Vitamine zur Ergänzung und Vervollständigung der Wirkung des Mittels

haben sich die Vitamine C und ¹J, erwiesen.

Wie bereits erwähnt, hat sich überraschenderweise ergeben, daß das Kreatinol· O-Phosphat besonders dann wirksam ist, wenn es in Form von 3rausetabletten verabreicht wird, die für die mündliche Verabreichung sehr geeignete Lösungen ergeben.

Diese Brausetabletten enthalten als grundlegende Bestandteile zusätzlich zum Wirkstoff ein alkalisches ßicarbonat bzw. Carbonat und eine zusätzliche Menge von Wein- bzw. Zitronensäure. Das alkalische Bicarbonat und/order Carbonat, welches vorzugsweise Natrium- bzw. Kaliumcarbonat ist, dient der Erzeugung des Brauseeffektes, indem es mit dem Wirkstoff reagiert, wenn die Tablette vor der Einnahme in Wasser gegeben wird, wobei Kohlensäure freigegeben und das entsprechende Alkalisalz des Wirkstoffes in Lösung gebildet wird. Die zusätzliche Zugabe der Wein- bzw. Zitronensäure hat den Zweck, der endgültigen Lösung einen angenehmen säuerlichen Geschmack zu verleihen. Die Brauseformulierung des Kreatinol-O-Phosphats erfordert ferner eine nicht hygroskopische Grundlage, wie wasserfreien Kohr- bzw. Traubenzucker, sowie ein geeignetes Bindemittel.

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Besonders geeignet hat sich die Verwendung kristallisierter Dextrose hoher Reinheit erwiesen. Die Verwendung dieser Grundlage gestattet es, die Tabletten unmittelbar aus der Mischung der Pulver zu erhalten, ohne daß hinsichtlich der Feuchtigkeitsklimatisierung der Maschinen und Räume besondere Vorkehrungen getroffen werden müssen. Als Bindemittel haben sich besonders die löslichen Polysaccharide, wie beispielsweise Stärkehydrolysat, erwiesen. Als Schmiermittel für die Pulver sind Stoffe erford=rlich, die mit den Wirkstoffen verträglich sind und gleichzeitig geeignete Schmxerßigenschaften besitzen und vor allem in V/asser vollständig löslich sind. Es hat sich gezeigt, daß Polyäthylenglykole mit einem Molekulargewicht zwischen 4«000 und 20.000 zweckentsprechend sind.

Das Brausepräparat kann ferner ein Aromatisierungsmittel, wie mikroeingekapseltes Minzeöl, mikroeingekapseltes Orangen-Öl, Himbeeraroma u.dgl. , enthalten. Es ist ferner möglich, einen Farbstoff und einen synthetischen Süßstoff, wie Saccharin u.dgl., einzuverleiben.

Das Brausepräparat kann ebenso gut in körniger Form verwirklicht und in versiegelten Säckchen verkauft werden.

Das Kreatinol-O-Phosphat und Vitamine enthaltende Brausepräparat kann in gleicher Weise formuliert werden. Außer dem KreatinolO-Phosphat in den oben angegebenen Dosen werden 200-500 mg Vitamin C und 25-150 mg Vitamin B. Chlorhydrat zugegeben.

Die folgenden beispielsweisen Rezepte geben typische Formulierungen von erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten wie-

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2H4584

Formulierung 1 - Brausetabletten auf der Basis von Kreatinol-O-Phosphat dosiert zu 500 mg Wirkstoff.

g je 100 Tabletten

wasserfreies Kreatinol O-Phosphat 50

Natriumbicarbonat 40

wasserfreies Natriumcarbonat 10

wasserfreie Zitronensäure 20

raffinierte kristallisierte Dextrose 211,25

Stärkehydrolysat 10 PolySthylenglykol (Molekulargewicht 4000) 8,75

mikroeingekapseltes Minzeöl nach Bedarf.

Die Bestandteile werden in einer Mischvorrichtung für Pulver miteinander vermischt, bis der Wirkstoff homogen verteilt ist. Das erhaltene Pulver wird anschließend in einer Tablettenherstellungsmaschine mit einem Stempel von 35 mm zu Tabletten verarbeitet.

Formulierung 2 - Brausemittel bestehend aus Kreatinol-0-Phosphat und Vitaminen.

g je 100 Tabletten

Kreatinol-O-Phosphat 50

Askorbinsäure 30

Vitamin B,Chlorhydrat 15

Natriumbicarbonat 50

Weinsäure 3 5

raffinierte kristallisierte Dextrose 153,25

Stärkehydrolysat 8 PolySthylenglykol (Molekulargewicht 6000) 8,75

mikroeingekapseltes Orangenöl nach Bedarf.

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Die Bestandteile werden in einer Mischvorrichtung für Pulver miteinander vermischt, bis die Wirkstoffe homogen verteilt sind. Das erhaltene Pulver wird sodann in einer Tablettenherstellungsmaschine mit einem Stempel von 35 mm zu Tabletten verarbeitet.

Formulierung 3 ~* Brausemittel in körniger Form bestehend aus Kreatinol-O-Phosphat und Vitamin C.

Kreatinol- O-Phosphat 400 g

Vitamin C 240 g

Fumarsäure 32Og

Natriumbicarbonat 520 g

Saccharose 2512 g

pulverisierte Zitronenessenz 8 g.

Die Bestandteile werden in einer Mischvorrichtung solange miteinander vermischt, bis die Wirkstoffe homogen verteilt sind. Das erhaltene Pulver wird sodann in einer Tablettenherstellungsmaschine mit einem Stempel von 33 nun zu Tabletten verarbeitet. Die erhaltenen Tabletten werden in einer Granuliervorrichtung granuliert, bis ein Granulat gewünschter Größe erhalten wird.

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Claims

Patentansprüche

1. Mittel zur Behandlung gewisser Formen von Herzleiden durch mündliche Verabreichung von Kreatinol-O-Phosphat der Formel :

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2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus Brausetabletten mit geeigneten pharmazeutischen Grundstoffen und Bestandteilen besteht.

3. Mittel nach den Ansprüchen 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich Vitamin C und B. enthält.

4· ärausemittel nach den Ansprüchen 1, 2 oder 3y dadurch gekennzeichnet, daß es die Form eines körnigen Pulvers besitzt.

5. Verfahren zur Herstellung von ßrausetabletten gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Bestandteile mit raffinierter und kristallisierter Dextrose vermischt werden.

ü. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß die Brausetabletten unter Verwendung von Natrium- bzw. Kaliumbicarbonat und/oder Natrium- bzw. Kaliumcarbonat erhalten werden.

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7. Verfahren nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, daß als Schmiermittel der Tabletten ein Polyathylenglykol mit einem Molekulargewicht zwischen 4.000 und 20.000 verwendet wird.

-8-.— -Hej leiden, dadurch gekennzeichnet, daß die mUndütsKe Verabreichung von Kreatinol 0-Phosphat Imj^siaierungsbereich zwischen 5 und 15 mg pro kg und lag^Jja-FoTFmvon Brausetabletten erfolgt, die gemäß a-io and.

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PATENTANWÄLTE

DIPL-ING. CURT WALLACH

DIPL.-ING. GÜNTHER KOCH

DR. TINO HAIBACH

s München 2, 25. Oktober 1971

UNSER ZEICHEN: IJ 4l7 -

eingegangen am..l

Neufassung des Unteranspruchs 8

8. Verwendung des Mittels nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 4 im Dosierungsbereich zwischen 5 bis 25 mg, und vorzugsweise 5 bis 15 mg, pro kg Körpergewicht und Tag.

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