DE69802224T2 - Verfahren zur Herstellung von Polyprenolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PolyprenolenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Polyprenolen. Die durch die vorliegende Erfindung hergestellten Polyprenole sind als Pharmazeutika oder als Zwischenprodukte für deren Synthese verwendbar. Unter den durch die vorliegende Erfindung hergestellten Polyprenolen ist beispielsweise 3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl- 6,10,14,18,22,26-octacosahexaen-1-ol als ein vorbeugendes oder therapeutisches Mittel gegen Erkrankungen, die durch Immunschwäche beim Menschen oder Tier (vgl. US-A- 4839389) verursacht werden, verwendbar.
- Als allgemeines Reduktionsverfahren einer endständigen Allylgruppe sind bekannt:
- (1) ein Verfahren unter Einwirkung von NaBH&sub4; mit Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel [vgl. J. Am. Chem. Soc., 92, 4463(1970)],
- (2) ein Verfahren unter Einwirkung von LiAlH&sub4; [vgl. J. Am. Chem. Soc., 95, 553(1973)],
- (3) ein Verfahren unter Verwendung von Natriumformiat als Wasserstoffquelle in Gegenwart eines Palladiumkatalysators [vgl. Chem. Lett., 1463(1986)] und
- (4) ein Verfahren unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) als Wasserstoffquelle in Gegenwart eines Palladiumkatalysators [vgl. J. Org. Chem., 56, 2918(1991)].
- Im Fall der Synthese eines Polyprenols aus einem endständigen Allylhalogenid ist es nicht nur erforderlich, Dehalogenierung durchzuführen, sondern auch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung an ausgewählter Stellung aufzubauen. Der Einsatz des vorstehend beschriebenen Verfahrens (1) verursacht jedoch bei Dehalogenierung einer endständigen Allylhalogenidgruppe eine Hydroborierung, aufgrund des nach der Dehalogenierung gebildeten BH&sub3;. Je mehr Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen in dem Molekül enthalten sind, um so stärker wird eine solche Tendenz, die zu einer Verminderung der Ausbeute an Polyprenol führt. Andererseits ist in dem vorstehend beschriebenen Verfahren (2) die Handhabung von LiAlH&sub4; vom industriellen Standpunkt schwierig, weil es in Pulverform vorliegt und entzündlich ist. Das vorstehend beschriebene Verfahren (3) birgt ein Problem hinsichtlich der Selektivität, weil von einer Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung viele Stellungsisomeren gebildet werden. Das vorstehend beschriebene Verfahren (4) weist eine hohe Stellungsselektivität hinsichtlich einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung auf, ist jedoch insofern problematisch, als für die Umsetzung eine sehr tiefe Temperatur von -78ºC erforderlich ist und darüber hinaus der zu verwendende Palladiumkatalysator kostspielig ist.
- Folglich ist keines der vorstehend beschriebenen Verfahren hinsichtlich einer selektiven Herstellung von Polyprenol befriedigend und industriell vorteilhaft. Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein selektives und industriell vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung eines Polyprenols durch Dehalogenierung einer endständigen Allylhalogenidgruppe bereitzustellen, wodurch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung an einer ausgewählten Stellung hergestellt wird.
- Diese Aufgabe wurde durch das überraschende Auffinden eines Verfahrens zur Herstellung eines Polyprenols [nachstehend kurz "Verbindung (1)"] gelöst, wiedergegeben durch die nachstehende Formel (1):
- in der Y und Z jeweils ein Wasserstoffatom wiedergeben oder miteinander zu einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung verbunden sind, R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe einer Hydroxylgruppe wiedergibt und n für 0 oder eine ganze Zahl nicht kleiner als 1 steht, umfassend das in Kontakt bringen eines organischen Komplexes aus einem Alkalimetall und einer polycyclischen aromatischen Verbindung mit einer Verbindung (nachstehend kurz "Verbindung (2)") der nachstehenden Formel (2):
- in der, bezüglich V, W und X, V ein Halogenatom wiedergibt, während W und X miteinander zu einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung verbunden sind oder X ein Halogenatom wiedergibt, während V und W miteinander zu einer Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung verbunden sind; A eine Schutzgruppe einer Hydroxylgruppe wiedergibt und Y, Z und n die gleichen wie vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen.
- In der vorstehenden Formel wird der Schutzgruppe einer durch A oder R wiedergegebenen Hydroxylgruppe keine besondere Begrenzung auferlegt, soweit sie zum Schutz eines Alkohols verwendet wird. Beispiele für die Schutzgruppe schließen Acylgruppen, wie Acetyl, Butyryl, Benzoyl und p-Methoxybenzoyl; 1-Alkoxyalkylgruppen, wie Methoxymethyl, 1-Ethoxyethyl und Tetrahydropyranyl; Aralkylgruppen, wie Benzyl und p-Methoxybenzyl; und trisubstituierte Silylgruppen, wie Trimethylsilyl, ein. Beispiele für das durch V oder X wiedergegebene Halogenatom schließen Chlor, Brom und Jod ein.
- Beispiele für das Alkalimetall, das den organischen Komplex eines Alkalimetalls bildet, der in dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren verwendet wird, schließen Lithium und Natrium ein. Als eine Verbindung, die den organischen Komplex mit dem vorstehend beispielhaft ausgewiesenen Alkalimetall bildet, werden polycyclische aromatische Verbindungen, wie Naphthalin, Methylnaphthalin, Anthracen und Biphenyl verwendet. Vom Standpunkt der Wirtschaftlichkeit und leichten Handhabung ist es bevorzugt, unter ihnen Natrium als ein Alkalimetall und Naphthalin als eine Verbindung, die einen organischen Komplex mit dem Alkalimetall bildet, zu verwenden.
- Das Alkalimetall wird vorzugsweise in einer Menge, die in einen Bereich von 2 bis 20 Moläquivalenten, bezogen auf Verbindung (2), fällt, verwendet, wobei ein Bereich von 2 bis 10 Moläquivalenten stärker bevorzugt ist. Die Verbindung, die einen organischen Komplex mit dem Alkalimetall bildet, wird vorzugsweise in einer Menge verwendet, die in einen Bereich von 2 bis 20 Moläquivalenten, bezogen auf Verbindung (2), fällt, wobei ein Bereich von 5 bis 10 Moläquivalenten stärker bevorzugt ist.
- Das Alkalimetall und die Verbindung, die einen organischen Komplex damit bildet, können dem Reaktionssystem getrennt zugegeben werden. Alternativ ist es möglich, vorher aus ihnen einen organischen Metallkomplex herzustellen und dann den erhaltenen organischen Metallkomplex dem Reaktionssystem zuzugeben. Wenn beispielsweise Natrium und Naphthalin verwendet werden, kann ein verfestigter Natrium- Naphthalin-Komplex durch Dispergieren von metallischem Natrium in geschmolzenem Naphthalin hergestellt werden.
- Die Umsetzung der vorliegenden Erfindung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, jedoch ist die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels bevorzugt. Bevorzugte Beispiele des Lösungsmittels schließen Etherlösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan und Diglym, ein. Unter ihnen ist Tetrahydrofuran bevorzugt. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge verwendet, die in einen Bereich des 2- bis 50-fachen des Gewichts von Verbindung (2) fällt, wobei ein Bereich des 2- bis 10-fachen des Gewichts stärker bevorzugt ist.
- Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung kann ein Niederalkylamin zu dem Reaktionssystem gegeben werden, um die Reaktionsselektivität für Polyprenol (1), das ein Zielprodukt darstellt, zu verbessern. Beispiele für ein solches Niederalkylamin schließen Monoalkylamine, wie Butylamin und Dialkylamine, wie Diethylamin und Diisopropylamin, ein. Unter ihnen ist Diethylamin bevorzugt. Das Niederalkylamin wird vorzugsweise in einer Menge verwendet, die in einen Bereich von 1 bis 10 Moläquivalenten, bezogen auf Verbindung (2), fällt, wobei ein Bereich von 2 bis 4 Moläquivalenten stärker bevorzugt ist.
- Es ist im Allgemeinen zweckmäßig, die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis 50ºC, vorzugsweise -30 bis 0ºC, zu bewirken.
- Nach der Beendigung der Umsetzung kann Polyprenol (1) in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Beispielsweise wird Polyprenol (1) durch Gießen des Reaktionsgemisches in Wasser, Extrahieren mit einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, wie n-Hexan oder Toluol, oder einem Ether, wie Diisopropylether, und anschließendem Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem erhaltenen Extrakt isoliert.
- Wird Polyprenol (1) mit R als Schutzgruppe einer Hydroxylgruppe durch die erfindungsgemäße Umsetzung hergestellt, kann durch Entfernen der Schutzgruppe ein weiteres Polyprenol (1), das als R ein Wasserstoffatom aufweist, erhalten werden. Wird Polyprenol (1), das als R ein Wasserstoffatom aufweist, hergestellt, kann andererseits ein weiteres Polyprenol (1), das als R eine Schutzgruppe einer Hydroxylgruppe aufweist, durch Schutz der Hydroxylgruppe erhalten werden. Schützen oder Entfernung der Schutzgruppe der Hydroxylgruppe wird in an sich auf dem Fachgebiet bekannter Weise durchgeführt.
- Das vorstehend erhaltene Polyprenol (1) kann durch Destillation, Chromatographie an einem Kieselgel oder eine ähnliche Maßnahme eine erhöhte Reinheit aufweisen.
- Verbindung (2) kann außerdem durch Halogenieren eines durch die nachstehende Formel (3) wiedergegebenen Allylalkohols
- worin Y, Z, A und n die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen, mit Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid in Gegenwart eines Etherlösungsmittels, wie Diisopropylether, hergestellt werden (vgl. US 5714645).
- Die vorliegende Erfindung wird nachstehend genauer durch Beispiele beschrieben. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass die vorliegende Erfindung auf oder durch die nachstehenden Beispiele begrenzt ist.
- In ein mit Argon gespültes 100-ml-Reaktionsgefäß wurden 8,77 g (14,5 mMol) 1-Benzyloxy-3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6, 10,14,18,22,27-octacosahexaen-26-ol [eine Verbindung, wiedergegeben durch Formel (3); Y = H-Atom, Z = H-Atom, A = Benzylgruppe, n = 5] und 0,0106 g (0,145 mMol) Dimethylformamid gegeben, gefolgt von der Zugabe von 40 ml Diisopropylether, um die vorangehenden zwei Verbindungen in der Letzteren zu lösen. Die erhaltene Lösung wurde auf -5 bis 0ºC gekühlt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden tropfenweise 2,76 g (23,2 mMol) Thionylchlorid, gelöst in 8 ml Diisopropylether, in einem Temperaturbereich von -5 bis 0ºC gegeben. Die Umsetzung wurde bei der gleichen Temperatur für eine Stunde ausgeführt, gefolgt von Erhöhen der Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur. Die Umsetzung wurde bei 25ºC für 3 Stunden ausgeführt.
- Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig in Portionen zu 132 g einer 10%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegeben, um kein Schäumen zu veranlassen, gefolgt von Extraktion mit Diisopropylether. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Im Ergebnis der Analyse von 16,06 g des Rückstands durch Flüssigchromatographie enthielt er ein Gemisch von 1-Benzyloxy- 28-chlor-3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaen und 1-Benzyloxy-26-chlor-3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,22,27-octacosahexaexaen (Mischverhältnis: primäres Chloridaekundäres Chlorid = 91 : 9, Anteil an Chloridverbindung: 56,4 Gewichtsprozent).
- In ein mit Argon gespültes 200-ml-Reaktionsgefäß wurden 8,03 g (Gehalt einer Chloridverbindung: 56,4 Gewichtsprozent, 7,3 mMol) eines Gemisches (Mischverhältnis: primäres Chlorid : sekundäres Chlorid = 91 : 9), erhalten in Bezugsbeispiel 1, wobei das Gemisch aus 1-Benzyloxy-28-chlor-3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,26- octacosahexaen und 1-Benzyloxy-26-chlor-3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl- 6,10,14,18,22,27-octacosahexaen zusammengesetzt ist, und 5,32 g (41,5 mMol) Naphthalin gegeben, gefolgt von der Zugabe von 70 ml Tetrahydrofuran, um die vorangehenden zwei Verbindungen in der Letzteren zu lösen. Die erhaltene Lösung wurde auf -40 bis -30ºC gekühlt und 2,43 g (33,2 mMol) Diethylamin wurden dazugegeben. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 0,95 g (41,3 mMol) Natriummetall bei der gleichen Temperatur gegeben, und sie wurden bei. der gleichen Temperatur 3 Stunden umgesetzt. Dann wurde die Umsetzung weitere 3 Stunden bei -20 bis -10ºC ausgeführt.
- Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung gegossen, gefolgt von Extraktion mit Diisopropylether. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und die so erhaltene organische Phase wurde durch ein Verfahren mit innerem Standard analysiert, wobei 2,69 g 3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaen-1-ol erhalten wurden (Ausbeute von 1-Benzyloxy-3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,27-octacosahexaen-26-ol: 74%).
- In ein mit Argon gespültes 50-ml-Reaktionsgefäß wurden 0,324 g (Gehalt einer Chloridverbindung: 86,6 Gewichtsprozent, 1,0 mMol) eines Gemisches (Mischverhältnis: primäres Chloridaekundäres Chlorid = 70 : 30) 1-Benzyloxy-8-chlor-3,7- dimethyl-6-octen [Verbindung (2); V = Cl, W und X = Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, Y = H-Atom, Z = H-Atom, A = Benzylgruppe, n = 0] und 1-Benzyloxy-6-chlor-3,7- dimethyl-7-octen [Verbindung (2); X = Cl, V und W = Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, Y = H-Atom, Z = H-Atom, A = Benzylgruppe, n = 0] und 0,4 g (3,1 mMol) Naphthalin gegeben, gefolgt von der Zugabe von 10 ml Tetrahydrofuran, um die vorangehenden zwei Verbindungen in der Letzteren zu lösen. Die erhaltene Lösung wurde auf -40 bis -30ºC gekühlt und 0,076 g (1,0 mMol) Diethylamin wurden dazugegeben. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 0,096 g (4,2 mMol) Natriummetall bei der gleichen Temperatur gegeben und sie wurden bei der gleichen Temperatur 3 Stunden umgesetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden bei -20 bis -10ºC umgesetzt.
- Das Reaktionsgemisch wurde in 10 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung gegossen, gefolgt von Extraktion mit Diisopropylether. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und die so erhaltene organische Phase wurde durch ein Verfahren mit innerem Standard analysiert, wobei 0,109 g 3,7-Dimethyl-6- octen-1-ol erhalten wurden (Ausbeute: 70%).
- In ein mit Argon gespültes 50-ml-Reaktionsgefäß wurden 0,68 g (Gehalt einer Chloridverbindung: 82,5 Gewichtsprozent, 2,0 mMol) 1-Benzyloxy-6-chlor-3,7-dimethyl-.
- 7-octen und 0,769 g (6,0 mMol) Naphthalin gegeben, gefolgt von der Zugabe von 10 ml Tetrahydrofuran, um die vorangehenden zwei Verbindungen in der Letzteren zu lösen. Die erhaltene Lösung wurde auf -40 bis -30ºC abgekühlt und 0,146 g (2,0 mMol) Diethylarnin wurden dazugegeben. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 0,184 g (8,0 mMol) Natriummetall bei der gleichen Temperatur gegeben und sie wurden bei der gleichen Temperatur 3 Stunden umgesetzt. Dann wurde die Umsetzung weitere 3 Stunden bei -20 bis -10ºC ausgeführt.
- Das Reaktionsgemisch wurde in 10 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung gegossen, gefolgt von Extraktion mit Diisopropylether. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und die so erhaltene organische Phase wurde durch ein Verfahren mit innerem Standard analysiert, wobei 0,231 g 3,7-Dimethyl- 6-octen-1-ol erhalten wurden (Ausbeute: 74%).
- In ein mit Argon gespültes 100-ml-Reaktionsgefäß wurden 2,30 g (Gehalt einer Chloridverbindung: 64,8 Gewichtsprozent, 2,4 mMol) eines Gemisches (Mischverhältnis: primäres Chlorid : sekundäres Chlorid = 91 : 9) 1-Benzyloxy-28-chlor- 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaen und 1-Benzyloxy-26- chior 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,27-octacosahexaen und 1,79 g (14,0 mMol) Naphthalin gegeben, gefolgt von der Zugabe von 30 ml Tetrahydrofuran, um die vorangehenden zwei Verbindungen in der Letzteren zu lösen. Die erhaltene Lösung wurde auf-40 bis-30ºC gekühlt und 0,77 g (11,0 mMol) Diethylamin wurden dazugegeben. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 0,10 g (14,0 mMol) Lithiummetall bei der gleichen Temperatur gegeben und sie wurden bei der gleichen Temperatur 3 Stunden umgesetzt. Dann wurde die Umsetzung weitere 3 Stunden bei -20 bis -10ºC ausgeführt.
- Das Reaktionsgemisch wurde in 10 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung gegossen, gefolgt von Extraktion mit Diisopropylether. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und die so erhaltene organische Phase wurde durch ein Verfahren mit innerem Standard analysiert, wobei 1,00 g 3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaen-1-ol erhalten wurden (Ausbeute an 1-Benzyloxy-3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,27-octacosahexaen-26-ol: 84%).
- In ein mit Argon gespültes 100-ml-Reaktionsgefäß wurden 2,30 g (Gehalt einer Chloridverbindung: 64,8 Gewichtsprozent, 2,4 mMol) eines Gemisches (Mischverhältnis: primäres Chloridaekundäres Chlorid = 91 : 9) 1-Benzyloxy-28-chlor- 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6, 10,14,18,22,26-octacosahexaen und 1-Benzyloxy-26- chlor-3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6, 10,14,18,22,27-octacosahexaen und 4,32 g (28,0 mMol) Biphenyl gegeben, gefolgt von der Zugabe von 50 ml Tetrahydrofuran, um die vorangehenden zwei Verbindungen in der Letzteren zu lösen. Die erhaltene Lösung wurde auf -40 bis -30ºC gekühlt und 0,77 g (10,5 mMol) Diethylamin wurden dazugegeben. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 0,65 g (28,3 mMol) Natriummetall bei der gleichen Temperatur gegeben und sie wurden bei der gleichen Temperatur 3 Stunden umgesetzt. Dann wurde die Umsetzung weitere 3 Stunden bei -20 bis -10ºC ausgeführt.
- Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung gegossen, gefolgt von Extraktion mit Diisopropylether. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und die so erhaltene organische Phase wurde durch ein Verfahren mit innerem Standard analysiert, wobei 0,92 g 3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaen-1-ol erhalten wurden (Ausbeute an 1-Benzyloxy-3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,27-octacosahexaen-26-o1 : 77%).
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung eines Polyprenols der nachstehenden Formel (1):
in der Y und Z jeweils ein Wasserstoffatom wiedergeben oder miteinander zu einer
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung verbunden sind, R ein Wasserstoffatom oder
eine Schutzgruppe einer Hydroxylgruppe wiedergibt und n für 0 oder eine ganze
Zahl nicht kleiner als 1 steht, umfassend das in Kontakt bringen eines organischen
Komplexes aus einem Alkalimetall und einer polycyclischen aromatischen
Verbindung mit einer Verbindung der nachstehenden Formel (2):
in der, bezüglich V, W und X, V ein Halogenatom wiedergibt, während W und X
miteinander zu einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung verbunden sind oder X ein
Halogenatom wiedergibt, während V und W miteinander zu einer Kohlenstoff-
Kohlenstoff-Bindung verbunden sind; A eine Schutzgruppe einer Hydroxylgruppe
wiedergibt und Y, Z und n die gleichen wie vorstehend definierten Bedeutungen
aufweisen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der organische Komplex aus einem
Alkalimetall und einer polycyclischen aromatischen Verbindung ein Komplex ist, der aus
einem Alkalimetall, wie Natrium oder Lithium, und einer polycyclischen
aromatischen Verbindung, ausgewählt aus Naphthalin, Methylnaphthalin, Anthracen und
Biphenyl, hergestellt ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Umsetzung in Gegenwart eines
Ether-Lösungsmittels ausgeführt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Umsetzung in dem
Reaktionssystem in Gegenwart eines Niederalkylamins erfolgt.
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