DE69731458T2 - Pyrido-1,2,4-thiadiazine und pyrido-1-4-thiazinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Pyrido-1,2,4-thiadiazine und pyrido-1-4-thiazinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrido-1,2,4-thiadiazin- und Pyrido-1,4-thiazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zusammensetzungen, welche die Verbindungen umfassen, die Verwendung dieser Verbindungen als Medikamente und ihre Verwendung zur Therapie, z. B. zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, des Kardiovaskulärsystems, des Pulmonalsystems, des Gastrointestinalsystems und des endokrinen Systems.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Kaliumkanäle spielen eine wichtige Rolle beim Membranpotential. Unter den verschiedenen Typen von Kaliumkanälen sind die ATP-empfindlichen(KATP-)Kanäle, die durch Veränderungen in der intrazellulären Konzentration von Adenosintriphosphat reguliert werden. Die KATP-Kanäle wurden in Zellen verschiedener Gewebe gefunden, wie Herzzellen, Pankreaszellen, Skelettmuskeln, glatter Muskulatur, zentralen Neuronen und Adenohypophysenzellen. Die Kanäle wurden mit verschiedenen zellulären Funktionen, beispielsweise Hormonsekretion (Insulin aus Betazellen des Pankreas, Wachstumshormon und Prolactin aus Adenohypophysenzellen), Vasodilatation (in glatten Muskelzellen), Herz-Aktionspotentialdauer, Neurotransmitterfreisetzung im zentralen Nervensystem, in Verbindung gebracht.
  • Es wurde gefunden, dass Modulatoren der KATP-Kanäle für die Behandlung verschiedener Erkrankungen von Bedeutung sind. Bestimmte Sulfonylharnstoffe, die man zur Behandlung von nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus verwendet hat, wirken über eine Stimulation der Insulinfreisetzung durch eine Hemmung der KATP-Kanäle auf Betazellen des Pankreas.
  • Es wurde gefunden, dass die Kaliumkanalöffner, die eine heterogene Gruppe von Verbindungen umfassen, glatte Gefäßmuskulatur entspannen können, und sie wurden deshalb zur Behandlung von Hypertonie verwendet.
  • Zusätzlich können Kaliumkanalöffner als Bronchodilatatoren zur Behandlung von Asthma und verschiedenen anderen Erkrankungen verwendet werden.
  • Ferner wurde gezeigt, dass Kaliumkanalöffner das Haarwachstum fördern, und sie wurden zur Behandlung von Kahlheit verwendet.
  • Kaliumkanalöffner können auch die glatte Muskulatur der Harnblase entspannen und können daher zur Behandlung von Harninkontinenz verwendet werden. Kaliumkanalöffner, die die glatte Muskulatur des Uterus entspannen, können zur Behandlung vorzeitiger Wehen eingesetzt werden.
  • Durch Wirkung auf Kaliumkanäle des zentralen Nervensystems können diese Verbindungen zur Behandlung verschiedener neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen, wie Alzheimer, Epilepsie und Hirnischämie, verwendet werden.
  • Vor kurzem wurde gezeigt, dass Diazoxid-(7-chlor-3-methyl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid) und bestimmte 3-(Alkylamino)-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1,-dioxid-Derivate die Insulinfreisetzung durch eine Aktivierung von KATP-Kanälen auf Betazellen des Pankreas hemmen (Pirotte B. et al., Biochem. Pharmacol. 47, 1381–1386 (1994); Pirotte B. et al., J. Med. Chem. 36, 3211–3213 (1993)). Von Diazoxid wurde ferner gezeigt, dass es das Einsetzen von Diabetes bei BB-Ratten verzögert (Vlahos WD et al. Metabolism 40, 39–46 (1991)). Es wurde gezeigt, dass Diazoxid in fettleibigen Zucker-Ratten die Insulinsekretion senkt und die Insulinrezeptorbindung erhöht und folglich die Glucosetoleranz verbessert und die Gewichtszunahme senkt (Alemzadeh R. et al., Endocrinol. 133, 705–712 (1993)). Es wird erwartet, dass solche Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Überproduktion von Insulin gekennzeichnet sind, und zur Behandlung und Vorbeugung von Diabetes verwendet werden können.
  • EP 618 209 offenbart eine Klasse von Pyridothiadiazin-Derivaten mit einem Alkyl- oder einem Alkylaminorest an Position 3 des Thiadiazinrings. Von diesen Verbindungen wird beansprucht, dass sie Agonisten des AMPA-Glutamatrezeptors sind.
  • In Acta Crystallographica Abschnitt C, 1995, C51(9), 1903–1905 ist die Kristallstruktur von 3-Benzamido-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid beschrieben.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrido-1,2,4-thiadiazin- und Pyrido-1,4-thiazin-Derivate der allgemeinen Formel I:
    Figure 00030001
    wobei B >NR5 oder >CR5R6 darstellt, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder gegebenenfalls mit Halogen mono- oder polysubstituiertes C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl darstellen können; oder R5 und R4 zusammen eine der Bindungen in einer Doppelbindung zwischen Atom 2 und 3 der Formel I darstellen;
    D -S(=O)2- oder -S(=O)- darstellt; oder
    R1 Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder gegebenenfalls mit Halogen mono- oder polysubstituiertes C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl darstellt und R4 Wasserstoff darstellt oder R4 zusammen mit R5 eine der Bindungen in einer Doppelbindung zwischen den Atomen 2 und 3 der Formel I darstellt; oder R1 zusammen mit R4 eine der Bindungen in einer Doppelbindung zwischen den Atomen 3 und 4 der Formel I darstellt;
    R2 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt;
    R3 R11, NR11R12 oder Aryl darstellt, wobei die Arylreste gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert sind;
    wobei R11 Wasserstoff, C3-6-Cycloalkyl, (C3-6-Cycloalkyl)-C1-6-alkyl, ein 3-6-gliedriges gesättigtes Ringsystem, das ein, zwei oder drei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome umfasst, oder gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C3-6-Cycloalkyl oder Aryl substituiertes gerades oder verzweigtes C1-18-Alkyl darstellt; und
    R12 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl darstellt;
    A zusammen mit den Kohlenstoffatomen 5 und 6 der Formel I einen Pyridinring bildet, der ausgewählt ist aus
    Figure 00040001
    wobei R7, R8, R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-12-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Cyano, Cyanomethyl, Perhalogenmethyl, Sulfamoyl, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, wobei der Arylrest gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy mono- oder polysubstituiert ist, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, Carbamylmethyl, Carboxy-C1-6-alkyl, Aryloxy, (1,2,4-Oxadiazol-5-yl)- oder (1,2,4-Oxadiazol-3-yl)C1-6-alkyl, wobei die Oxadiazolyl-Gruppe gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl substituiert ist; Acyl oder einen 5-6-gliedrigen Stickstoff enthaltenden Ring darstellen, der gegebenenfalls mit Phenyl oder C1-6-Alkyl substituiert ist;
    mit der Maßgabe, dass, wenn B NR5 darstellt, D SO2 darstellt und R2 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, R3 nicht Wasserstoff, unsubstituiertes C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, (C3-6-Cycloalkyl)-C1-6-alkyl, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin oder Benzoyl darstellt;
    oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  • In ihrem Umfang umfasst die Erfindung alle optischen Isomere von Verbindungen der Formel I, von denen einige optisch aktiv sind, und ebenfalls ihre Gemische, einschließlich racemischer Gemische davon.
  • Der Umfang der Erfindung umfasst auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I.
  • Die Salze umfassen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, pharmazeutisch annehmbare Metallsalze oder gegebenenfalls alkylierte Ammoniumsalze, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Trifluoressig-, Trichloressig, Oxal-, Malein-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Citronen-; Wein-, Fumar-, Mandel-, Benzoe-, Zimt-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Pikrinsalze und dergleichen, und umfassen Säuren, die mit den pharmazeutisch annehmbaren Salzen, die im Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) aufgelistet und hier durch Bezugnahme aufgenommen sind, oder Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium und dergleichen zusammenhängen.
  • Der Begriff "C1-6-Alkoxy", wie hier allein oder in Kombination verwendet, betrifft einen geraden oder verzweigten einwertigen Substituenten, der einen über ein Ether-Sauerstoffatom gebundenen C1-6-Alkylrest umfasst, der seine freie Valenzbindung von dem Ether-Sauerstoffatom hat und 1 to 6 Kohlenstoffatome besitzt, z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentoxy.
  • Der Begriff "C1-6-Alkylthio", wie hier allein oder in Kombination verwendet, betrifft einen geraden oder verzweigten einwertigen Substituenten, der einen über ein zweiwertiges Schwefelatom gebundenen Niederalkylrest umfasst, der seine Valenzbindung von dem Schwefelatom hat und 1 to 6 Kohlenstoffatome besitzt, z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio, Pentylthio.
  • Der Begriff "C2-6-Alkenyl", wie hier verwendet, betrifft eine ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2–6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung, wie z. B. Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Isopropenyl, n-Butenyl, n-Pentenyl und n-Hexenyl.
  • Der Begriff "C3-6-Cycloalkyl", wie hier verwendet, betrifft einen Rest eines gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffs mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Der Begriff "C2-6-Alkinyl", wie hier verwendet, betrifft ungesättigte Kohlenwasserstoffe, die Dreifachbindungen enthalten, wie -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C≡CH, -CH2CH2C≡CH, -CH(CH3)C≡CH und dergleichen.
  • Der Begriff "C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl", wie hier verwendet, betrifft einen Rest von 2–12 Kohlenstoffatomen, die durch ein O unterbrochen sind, wie z. B. CH2-O-CH3. CH2-O-CH2-CH3, CH2-O-CH(CH3)2 und dergleichen.
  • Der Begriff "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Der Begriff "Perhalogenmethyl" bedeutet Trifluormethyl, Trichlormethyl, Tribrommethyl oder Triiodmethyl.
  • Die Begriffe "C1-6-Alkyl, "C1-12-Alkyl" und "C1-18-Alkyl", wie hier allein oder in Kombination verwendet, betreffen eine gerade oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 4-Methylpentyl, Neopentyl, n-Hexyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl und dergleichen. Der Begriff "C1-18-Alkyl", wie hier verwendet, umfasst auch sekundäres C3-6-Alkyl und tertiäres C4-6-Alkyl.
  • Der Begriff "C1-6-Monoalkylamino", wie hier verwendet, betrifft eine Aminogruppe, wobei eines der Wasserstoffatome mit einer geraden oder verzweigten, gesättigten Kohlenwasserstoffkette mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen substituiert ist, wie z. B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, n-Butylamino, sek.-Butylamino, Isobutylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, 2-Methylbutylamino, n-Hexylamino, 4-Methylpentylamino, Neopentylamino, n-Hexylamino, 2,2-Dimethylpropylamino und dergleichen.
  • Der Begriff "C1-6-Dialkylamino", wie hier verwendet, betrifft eine Aminogruppe, wobei die zwei Wasserstoffatome unabhängig mit einer geraden oder verzweigten, gesättigten Kohlenwasserstoffkette mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen substituiert sind, wie Dimethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, Diethylamino, Dipropylamino, N-(n-Butyl)-N-methylamino, Di(n-pentyl)amino und dergleichen.
  • Der Begriff "Acyl", wie hier verwendet, betrifft einen einwertigen Substituenten, der einen durch eine Carbonylgruppe gebundenen C1-6-Alkylrest umfasst, wie z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pivaloyl, Valeryl und dergleichen.
  • Der Begriff "C1-6-Alkoxycarbonyl", wie hier verwendet, betrifft einen einwertigen Substituenten, der einen durch eine Carbonylgruppe gebundenen C1-6-Alkoxyrest umfasst, wie z. B. Methoxycarbonyl, Carbethoxy, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, sek.-Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 3-Methylbutoxycarbonyl, n-Hexoxycarbonyl und dergleichen.
  • Der Begriff "3-12-gliedriges mono- oder bicyclisches System", wie hier verwendet, betrifft einen einwertigen Substituenten der Formel -NR2R3 oder -NR11R12, wobei R2 und R3 oder R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom ein 3-12-gliedriges mono- oder bicyclisches System bilden, wobei eines oder mehrere der Kohlenstoffatome gegen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgetauscht sein können, wie 1-Pyrrolidyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 4-Methylpiperazin-1-yl, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl, Tropanyl und dergleichen.
  • Der Begriff "3-6-gliedriges gesättigtes Ringsystem", wie hier verwendet, betrifft einen einwertigen Substituenten, der ein monocyclisches gesättigtes System umfasst, das ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, und 3–6 Glieder besitzt und dessen freie Valenz von einem Kohlenstoffatom stammt, z. B. 2-Pyrrolidyl, 4-Piperidyl, 3-Morpholinyl, 1,4-Dioxan-2-yl, 5-Oxazolidinyl, 4-Isoxazolidinyl oder 2-Thiomorpholinyl.
  • Der Begriff "Bicycloalkyl", wie hier verwendet, betrifft einen einwertigen Substituenten, der eine aus 6–12 Kohlenstoffatomen bestehende bicyclische Struktur umfasst, wie z. B. 2-Norbornyl, 7-Norbornyl, 2-Bicyclo[2.2.2]octyl und 9-Bicyclo[3.3.1]nonanyl.
  • Der Begriff "Aryl", wie hier verwendet, betrifft Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl.
  • Der Begriff "Heteroaryl", wie hier allein oder in Kombination verwendet, betrifft einen einwertigen Substituenten, der ein 5-6-gliedriges monocyclisches aromatisches System oder ein 9-10-gliedriges bicyclisches aromatisches System umfasst, das ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, z. B. Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Isothiazol, Isoxazol, Oxazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Chinolin, Isochinolin, Chinazolin, Chinoxalin, Indol, Benzimidazol, Benzofuran, Pteridin und Purin.
  • Der Begriff "Arylalkyl", wie hier verwendet, betrifft eine gerade oder verzweigte gesättigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einem aromatischen Kohlenhydrat substituiert ist, wie Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 1-Naphtylmethyl, 2-(1-Naphtyl)ethyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Aryloxy", wie hier verwendet, betrifft Phenoxy, 1-Naphthyloxy oder 2-Naphthyloxy.
  • Der Begriff "Arylalkoxy", wie hier verwendet, betrifft einen mit an aromatischen Kohlenhydrat substituierten C1-6-Alkoxyrest, wie Benzyloxy, Phenethoxy, 3-Phenylpropoxy, 1-Naphthylmethoxy, 2-(1-Naphtyl)ethoxy und dergleichen.
  • Der Begriff "Heteroarylalkyl", wie hier verwendet, betrifft eine gerade oder verzweigte gesättigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einem Heteroarylrest substituiert ist, wie (2-Furyl)methyl, (3-Furyl)methyl, (2-Thienyl)methyl, (3-Thienyl)methyl, (2-Pyridyl)methyl, 1-Methyl-1-(2-pyrimidyl)ethyl und dergleichen.
  • Der Begriff "C1-6-Alkylsulfonyl", wie hier verwendet, betrifft einen einwertigen Substituenten, der einen durch eine Sulfonylgruppe gebundenen C1-6-Alkylrest umfasst, wie z. B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, sek.-Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl, 2-Methylbutylsulfonyl, 3-Methylbutylsulfonyl, n-Hexylsulfonyl, 4-Methylpentylsulfonyl, Neopentylsulfonyl, n-Hexylsulfonyl und 2,2-Dimethylpropylsulfonyl.
  • Der Begriff "C1-6-Monoalkylaminosulfonyl", wie hier verwendet, betrifft einen einwertigen Substituenten, der einen durch eine Sulfonylgruppe gebundenen C1-6-Monoalkylaminorest umfasst, wie z. B. Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, n-Propylaminosulfonyl, Isopropylaminosulfonyl, n-Butylaminosulfonyl, sek.-Butylaminosulfonyl, Isobutylaminosulfonyl, tert.-Butylaminosulfonyl, n-Pentylaminosulfonyl, 2-Methylbutylaminosulfonyl, 3-Methylbutylaminosulfonyl, n-Hexylaminosulfonyl, 4-Methylpentylaminosulfonyl, Neopentylaminosulfonyl, n- Hexylaminosulfonyl und 2,2-Dimethylpropylaminosulfonyl.
  • Der Begriff "C1-6-Dialkylaminosulfonyl", wie hier verwendet, betrifft einen einwertigen Substituenten, der einen durch eine Sulfonylgruppe gebundenen C1-6-Dialkylaminorest umfasst, wie Dimethylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-methylaminosulfonyl, Diethylaminosulfonyl, Dipropylaminosulfonyl, N-(n-Butyl)-N-methylaminosulfonyl, Di(n-pentyl)aminosulfonyl und dergleichen.
  • Der Begriff "C1-6-Alkylsulfinyl", wie hier verwendet, betrifft einen einwertigen Substituenten, der einen durch eine Sulfinylgruppe (-S(=O)-) gebundenen geraden oder verzweigten C1-6-Alkylrest umfasst, wie z. B. Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Isopropylsulfinyl, Butylsulfinyl, Pentylsulfinyl und dergleichen.
  • Der Begriff "C1-6-Alkylcarbonylamino", wie hier verwendet, betrifft eine Aminogruppe, wobei eines der Wasserstoffatome mit einem Arylrest substituiert ist, wie z. B. Acetamido, Propionamido, Isopropylcarbonylamino und dergleichen.
  • Der Begriff " (C3-6-Cycloalkyl)C1-6-alkyl", wie hier allein oder in Kombination verwendet, betrifft eine gerade oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 to 6 Kohlenstoffatomen, die mit einem C3-6-Cycloalkylrest monosubstituiert ist, wobei der Cycloalkylrest gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy mono- oder polysubstituiert ist, wie z. B. Cyclopropylmethyl, (1-Methylcyclopropyl)methyl, 1-(Cyclopropyl)ethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Arylthio", wie hier allein oder in Kombination verwendet, betrifft einen durch ein zweiwertiges Schwefelatom gebundenen Arylrest, der seine freie Valenzbindung von dem Schwefelatom hat, wobei der Arylrest gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy mono- oder polysubstituiert ist, z. B. Phenylthio, (4- Methylphenyl)thio, (2-Chlorphenyl)thio und dergleichen. Der Begriff "Arylsulfinyl", wie hier verwendet, betrifft einen durch eine Sulfinylgruppe (-S(=O)-) gebundenen Arylrest, wobei der Arylrest gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy mono- oder polysubstituiert ist, wie z. B. Phenylsulfinyl, (4-Chlorphenyl)sulfinyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Arylsulfonyl", wie hier verwendet, betrifft einen durch eine Sulfonylgruppe gebundenen Arylrest, wobei der Arylrest gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy mono- oder polysubstituiert ist, wie z. B. Phenylsulfonyl, Tosyl und dergleichen.
  • Der Begriff "C1-6-Monoalkylaminocarbonyl", wie hier verwendet, betrifft einen einwertigen Substituenten, der einen durch eine Carbonylgruppe gebundenen C1-6-Monoalkylaminorest umfasst, wie z. B. Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, sek.-Butylaminocarbonyl, Isobutylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, 2-Methylbutylaminocarbonyl, 3-Methylbutylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, 4-Methylpentylaminocarbonyl, Neopentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl und 2-2-Dimethylpropylaminocarbonyl.
  • Der Begriff "C1-6-Dialkylaminocarbonyl", wie hier verwendet, betrifft einen einwertigen Substituenten, der einen durch eine Carbonylgruppe gebundenen C1-6-Dialkylaminorest umfasst, wie Dimethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Dipropylaminocarbonyl, N-(n-Butyl)-N-methylaminocarbonyl, Di(n-pentyl)aminocarbonyl und dergleichen.
  • Der Begriff "C1-6-Monoalkylaminocarbonylamino", wie hier verwendet, betrifft eine Aminogruppe, wobei eines der Wasserstoffatome mit einem C1-6-Monoalkylaminocarbonylrest substituiert ist, z. B. Methylaminocarbonylamino, Ethylaminocarbonylamino, n- Propylaminocarbonylamino, Isopropylaminocarbonylamino, n-Butylaminocarbonylamino, sek.-Butylaminocarbonylamino, Isobutylaminocarbonylamino, tert.-Butylaminocarbonylamino und 2-Methylbutylaminocarbonylamino.
  • Der Begriff "C1-6-Dialkylaminocarbonylamino", wie hier verwendet, betrifft eine Aminogruppe, wobei eines der Wasserstoffatome mit einem C1-6-Dialkylaminocarbonylrest substituiert ist, wie Dimethylaminocarbonylamino, N-Ethyl-N-methylaminocarbonylamino, Diethylaminocarbonylamino, Dipropylaminocarbonylamino, N-(n-Butyl)-N-methylaminocarbonylamino, Di(n-pentyl)aminocarbonylamino und dergleichen.
  • Der Begriff "5- oder 6-gliedriger Stickstoff enthaltender Ring", wie hier verwendet, betrifft einen einwertigen Substituenten, der ein monocyclisches ungesättigtes oder gesättigtes System umfasst, das ein oder mehrere Stickstoffatome enthält und 5 oder 6 Glieder besitzt, z. B. Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Pyrrolyl, 2H-Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Trialolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, 1,3-Dioxolanyl und 1,4-Dioxolanyl.
  • In ihrem Umfang umfasst die Erfindung alle optischen Isomere von Verbindungen der Formel I, von denen einige optisch aktiv sind, und ferner ihre Gemische, einschließlich racemischer Gemische davon.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die allgemeine Formel der Formel I ausgewählt aus
    Figure 00120001
    wobei R1 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder gegebenenfalls mit Halogen mono- oder polysubstituiertes C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl darstellen und R4 Wasserstoff darstellt; oder
    R4 zusammen mit R5 eine der Bindungen in einer Doppelbindung zwischen den Atomen 2 und 3 der Formel I darstellt und R1 die vorstehend definierte Bedeutung hat; oder
    R4 zusammen mit R1 eine der Bindungen in einer Doppelbindung zwischen den Atomen 3 und 4 der Formel I darstellt und R5 die vorstehend definierte Bedeutung hat;
    D -S(=O)2- oder -S(=O)- darstellt.
  • Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die allgemeine Formel der Formel I ausgewählt aus
    Figure 00130001
    wobei R1, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder gegebenenfalls mit Halogen mono- oder polysubstituiertes C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl darstellen und R4 Wasserstoff darstellt; oder
    R4 zusammen mit R5 eine der Bindungen in einer Doppelbindung zwischen den Atomen 2 und 3 der Formel I darstellt und R1 und R6 die vorstehend definierte Bedeutung haben; oder
    R4 zusammen mit R1 eine der Bindungen in einer Doppelbindung zwischen den Atomen 3 und 4 der Formel I darstellt und R5 und R6 die vorstehend definierte Bedeutung haben;
    D -S(=O)2- oder -S(=O)- darstellt.
  • Vorzugsweise ist die allgemeine Formel der Formel I (Ia).
  • Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist D -S(=O)2-.
  • Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R1 aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C2-6-Alkenyl ausgewählt. Vorzugsweise stellt R1 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl dar.
  • Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung stellt R1 zusammen mit R4 eine der Bindungen in einer Doppelbindung zwischen den Atomen 3 und 4 der Formel I dar.
  • Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung stellt R4 zusammen mit R5 eine der Bindungen in einer Doppelbindung zwischen den Atomen 2 und 3 der Formel I dar.
  • Bei noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R3 aus sekundärem C3-6-Alkyl, tertiärem C4-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder (C3-6-Cycloalkyl)methyl ausgewählt, die gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy mono- oder polysubstituiert sind. Vorzugsweise ist R3 aus Isopropyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, tert.-Butyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1-Ethyl-2,2-dimethylpropyl, 2,3,3-Trimethylbutyl, 2-Methylbutyl, Cyclopropyl, 1-Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, 1-(Cyclopropyl)ethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl ausgewählt.
  • Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung stellen R7, R8, R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-12-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Cyano, Cyanomethyl, Perhalogenmethyl, Sulfamoyl, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, wobei der Arylrest gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy mono- oder polysubstituiert ist, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, Carbamylmethyl, Carboxy-C1-6-alkyl, Aryloxy, (1,2,4-Oxadiazol-5-yl)- oder (1,2,4- Oxadiazol-3-yl)C1-6-alkyl, wobei die Oxadiazolyl-Gruppe gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl substituiert ist, Acyl oder einen 5-6-gliedrigen Stickstoff enthaltenden Ring dar, der gegebenenfalls mit Phenyl oder C1-6-Alkyl substituiert ist.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:
    3-Hydrazino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-Benzylamino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-(R)(1-Phenylethylamino)-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-(S)-(1-Phenylethylamino)-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-Benzylamino-7-chlor-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    7-Chlor-3-(R)-(1-phenylethylamino)-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    7-Chlor-3-(S)-(1-phenylethylamino)-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-Benzylamino-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-(R)-(1-Phenylethylamino)-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-(S)-(1-Phenylethylamino)-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-Octylamino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    7-Chlor-3-octylamino-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-Allylamino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-Allylamino-7-chlor-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    7-Chlor-3-(2-methoxy-1-methylethyl)amino-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-(2-Methoxy-1-methylethyl)amino-4H-pyrido[4,3-e]- 1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-(2-Hydroxy-1-methylethyl)amino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-Benzylamino-2-methyl-2H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    2-Isopropylamino-3,3-dimethoxy-3H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-4,4-dioxid;
    3-Methoxyamino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-Ethoxyamino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-Cyclopropylmethoxyamino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-Isopropoxyamino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-Isobutoxyamino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-Butoxyamino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-Cyclopentyloxyamino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-Allyloxyamino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-Benzyloxyamino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-(2-Phenylethoxy)amino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-(2-Methylhydrazino)-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-(2-Ethylhydrazino)-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-(2-Isopropylhydrazino)-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-(2-Methyl-2-ethylhydrazino)-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-(2-Methyl-2-isopropylhydrazino)-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-(2,2,2-Trifluorethyl)amino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4- thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-(1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-propyl)amino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-(2-(1,1-Bis(trifluormethyl)propyl))amino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-(1-Methyl-2,2-difluorpropyl)amino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-(1-Methyl-2,2-dicyanoethyl)amino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-(2-Bicyclo[2,2,2]octyl)amino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-(2-Adamantylamino)-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-(1-Adamantylamino)-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-(3-Chinuclidinyl)amino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-(1,5-Dimethylhexyl)amino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-(3-Methylhexyl)amino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid;
    3-(3-Methylbutyl)amino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen treten mit den Kaliumkanälen in Wechselwirkung und wirken daher als Öffner oder Blocker der ATP-regulierten Kaliumkanäle, wodurch sie zur Behandlung verschiedener Erkrankungen des Kardiovaskulärsystems, z. B. Hirnischämie, Hypertonie, ischämischer Herzerkrankungen, Angina pectoris und koronarer Herzerkrankungen, des Pulmonalsystems, des gastrointestinalen Systems, des zentralen Nervensystems und des endokrinen Systems geeignet sind.
  • Weil einige KATP-Öffner Vasospasmen in basilaren oder zerebralen Arterien entgegenwirken können, können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung vasospastischer Störungen, wie subarachnoidaler Blutung und Migräne, verwendet werden.
  • Kaliumkanalöffner hyperpolarisieren Neuronen und hemmen die Neurotransmitterfreisetzung, und es wird erwartet, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung verschiedener Erkrankungen des zentralen Nervensystems, z. B. Epilepsie, Ischämie und neurodegenerativer Erkrankungen, und zum Schmerzmanagement verwendet werden können.
  • Indem sie auf Kaliumkanäle des zentralen Nervensystems wirken, können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung verschiedener neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen, wie Alzheimer, Epilepsie und Hirnischämie, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von Erkrankungen in Verbindung mit verringertem Skelettmuskelblutfluss, wie Reynaud-Erkrankung und Claudicatio intermittens, verwendet werden.
  • Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung chronischer Atemwegserkrankungen, einschließlich Asthma, und zur Behandlung einer Detrusormuskel-Instabilität infolge einer Blasenausflussverengung und daher für Nierensteine verwendet werden, indem sie deren Passage entlang des Ureters unterstützen. Kaliumkanalöffner entspannen ferner die glatte Muskulatur der Harnblase, somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Harninkontinenz verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von Zuständen in Verbindung mit Störungen der gastrointestinalen Beweglichkeit, wie Reizdarmsyndrom, verwendet werden. Zusätzlich können diese Verbindungen zur Behandlung von vorzeitigen Wehen und Dysmenorrhö verwendet werden.
  • Ferner fördern Kaliumkanalöffner das Haarwachstum, daher können die erfindungsgemäßen Verbindung zur Behandlung von Kahlheit verwendet werden.
  • Bei Erkrankungen wie Nesidioblastose und Insulinom, bei denen eine Hypersekretion von Insulin eine schwerwiegende Hyperglykämie hervorruft, können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verringerung der Insulinsekretion verwendet werden. Bei Fettleibigkeit trifft man sehr oft auf Hyperinsulinämie und Insulinresistenz. Dieser Zustand könnte zur Entwicklung von nicht-insulinabhängigem Diabetes (NIDDM) führen. Es wird erwartet, dass Kaliumkanalöffner und somit die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Entgegenwirken der Hyperinsulinämie verwendet werden können und dadurch Diabetes verhindern und Fettleibigkeit verringern können. Bei offenem NIDDM kann eine Behandlung von Hyperinsulinämie mit Kaliumkanalöffnern und somit den erfindungsgemäßen Verbindungen zur Wiederherstellung der Glucosempfindlichkeit und der normalen Insulinsekretionen von Nutzen sein.
  • In frühen Fällen von insulinabhängigem Diabetes (IDDM) oder in prädiabetischen Fällen können Kaliumkanalöffner und somit die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Induktion einer Ruhe der Betazellen verwendet werden, was das Voranschreiten der Autoimmunerkrankung verhindern kann.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, die als Blocker von KATP-Kanälen wirken, können zur Behandlung von NIDDM verwendet werden.
  • Vorzugsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen des endokrinen Systems, wie Hyperinsulinämie und Diabetes, verwendet werden.
  • Folglich betrifft ein anderer Aspekt der Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zur Verwendung als therapeutisch annehmbare Substanz, vorzugsweise zur Verwendung als therapeutisch annehmbare Substanz zur Behandlung von Hyperinsulinämie und zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes.
  • Außerdem betrifft die Erfindung auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als Medikamente, die sich zur Behandlung von Hyperinsulinämie und zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes eignen.
  • Unter noch einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen. Die Verfahren umfassen:
    • a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel II:
      Figure 00200001
      wobei A, B, D, R1 und R4 die vorstehend definierte Bedeutung haben und Z eine Abgangsgruppe ist, wie Imidazol-1-yl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, Iod, Trimethylamino oder Methylsulfonyl, mit einer Verbindung der Formel III:
      Figure 00200002
      wobei R2 und R3 vorstehend definiert sind, zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I unter Verwendung von Verfahren, die z. B. von T. H. Cronon et al., J. Med. Chem. 11, 136 (1968); L. Raffa et al., Farmaco Ed. Sci. 29, 411 (1974); B. Pirotte et al., J. Med. Chem. 36, 3211 (1993) beschrieben sind. Ein anderes Verfahren umfasst:
    • b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel IV:
      Figure 00200003
      wobei R1 Wasserstoff darstellt, X O oder S darstellt und A, B und D die vorstehend definierte Bedeutung haben, oder B NH darstellt und R1, A, D und X die vorstehend definierte Bedeutung haben, mit der Verbindung der Formel III oder einem geeigneten Salz davon in Gegenwart von P2O5 und einem hochsiedenden tertiären Amin oder einem geeigneten Salz davon unter Verwendung eines Verfahrens, das von Jensen K. G. und Pedersen E. B., Chem. Scr., 20, 248–250 (1988) und Andersen L., Nielsen F. E. und Pedersen E. B., Chem. Scr., 29, 45–49 (1989) beschrieben ist, zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I;
    • c) das Umsetzen einer Verbindung der Formel IV:
      Figure 00210001
      wobei R1 Wasserstoff darstellt und A, B, D und X die vorstehend definierte Bedeutung haben, oder B NH darstellt und R1, A, D und X die vorstehend definierte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III oder einem geeigneten Salz davon in Gegenwart von Titantetrachlorid und einem Lösungsmittel, mit dem sie einem Komplex bilden kann, wie z. B. Tetrahydrofuran, oder einem Gemisch von Toluol und Anisol, gemäß den in R. I. Fryer, J. V. Earley, G. F. Field, W. Zally und L. H. Sternbach, J. Org. Chem. 34, 1143–1145 (1969); J. B. Press et al., J. Med. Chem. 22, 725–731 (1979) oder G. Roma et al., Eur. J. Med. Chem. 26, 489–496 (1991) beschriebenen Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I;
    • d) das Umsetzen einer Verbindung der Formel V:
      Figure 00210002
      wobei R1 und A die vorstehend definierte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel VI R3NCO (VI) wobei R3 die vorstehend definierte Bedeutung hat, unter Verwendung des von Chern J. W. et al., J. Heterocycl. Chem., 27, 1909–1915 (1990) beschriebenen Verfahrens unter Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei D SO2 darstellt, B >NR5 darstellt, R2 H darstellt und R4 und R5 zusammen eine Bindung bilden;
    • e) das Umsetzen einer Verbindung der Formel V:
      Figure 00220001
      wobei R1 und A die vorstehend definierte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel VII R3NHC(=O)Cl (VII)wobei R3 die vorstehend definierte Bedeutung hat, unter Verwendung des von Chern J. W. et al., J. Heterocycl. Chem., 27, 1909–1915 (1990) beschriebenen Verfahrens unter Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei D SO2 darstellt, B >NR5 darstellt, R2 H darstellt und R4 und R5 zusammen eine Bindung bilden;
    • f) das Umsetzen einer Verbindung der Formel V:
      Figure 00220002
      wobei R1 und A die vorstehend definierte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel VIII
      Figure 00220003
      wobei Y NH oder S darstellt, oder einem geeigneten Salz davon unter Verwendung der von Kotovskaya S. K. et al., Khim.–Farm. Zh., 13, 54–57 (russ.) (1979) und Topliss J. G. et al., J. Org. Chem., 28, 2313 (1963) beschriebenen Verfahren unter Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei D SO2 darstellt, B >NR5 darstellt, R4 und R5 zusammen eine Bindung bilden und R2 und R3 H darstellen.
  • Die Ausgangsmaterialien sind entweder bekannte Verbindungen oder Verbindungen, die in Analogie zur Herstellung bekannter Verbindungen oder in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden können, wie z. B. von Huang B.–S. et al., J. Med. Chem., 23, 575–7 (1980), Ofitserov V. I. et al., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1119–22 (russ.) (1976), Topliss J. G., U.S. 3,641,017 (1972), Kotovskaya S. K. et al., Khim.–Farm. Zh., 13, 54–57 (russ.) (1979), Meyer R. F., J. Heterocycl. Chem., 6, 407–408 (1969) und Hattori M., Yoneda M. und Goto M., Bull. Chem. Soc. Jap., 46, 1890–1 (1973), Williams T. R. und Cram D. J., J. Org. Chem, 38, 20–26 (1973), Barnes A. C., Kennewell P. D. und Taylor J. B., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1973, 776–777, Stoss und Satzinger, Chem. Ber., 109, 2097 (1976), Kresze G., Hatjiissaak A., Phosphorus Sulfur, 29, 41–47 (1987), Dillard R. D., Yen T. T., Stark P., Pavey D. E., J. Med. Chem, 23, 717–722 (1980) beschrieben.
  • PHARMAKOLOGISCHE VERFAHREN
  • Die Fähigkeit der Verbindungen, mit Kaliumkanälen in Wechselwirkung zu treten, kann durch verschiedene Verfahren bestimmt werden. Wenn Patch-Clamp-Techniken (Hamill O. P., Marty A., Nefer E., Sakman B. und Sigworth F. J., Plügers Arch., 391, 85–100 (1981)) verwendet werden, kann der Ionenstrom durch einen einzelnen Kanal einer Zelle aufgezeichnet werden.
  • Die Wirkung der Verbindungen als Kaliumkanalöffner kann auch als Entspannung von Ratten-Aortaringen gemäß dem folgenden Verfahren gemessen werden:
  • Ein Abschnitt der Ratten-Körperschlagader zwischen dem Aortenbogen und dem Diaphragma wurde entnommen und als Ringpräparate wie von Taylor P. D. et al., Brit J. Pharmacol, 111, 42–48 (1994) beschrieben aufgebaut.
  • Nach einem 45-minütigen Äquilibrierungszeitraum unter einer Spannung von 2 g wurden die Präparate unter Verwendung der erforderlichen Konzentration von Phenylephrin kontrahiert, um 80% der maximalenreaktion zu erhalten. Als die Phenylephrin-Reaktion ein Plateau erreichte, wurden potenziell vasodilatatorische Mittel kumulativ in kleinen Volumina unter Verwendung halblogarithmischer Abstufungen in 2-Minuten-Abständen zu dem Bad hinzugefügt. Die Entspannung wurde als Prozentsatz der Kontraktionsspannung ausgedrückt. Die Wirksamkeit einer Verbindung wurde ausgedrückt als die Konzentration, die nötig war, um eine 50%ige Entspannung des Gewebes hervorzurufen.
  • In den pankreatischen β-Zellen kann die Öffnung der KATP-Kanäle durch Messen der anschließenden Änderung in der Konzentration der cytoplasmatischen Konzentration von freiem Ca2+ gemäß dem Verfahren von Arkhammer P. et al., J. Biol. Chem., 262, 5448–5454 (1987) bestimmt werden.
  • 88Rb+-Efflux aus einer β-Zelllinie
  • Die RIN 5F-Zelllinie wurde in RPMI 1640 mit Glutamax I, das mit 10% fötalem Kälberserum (von GibcoBRl, Schottland, UK) angereichert war, gezüchtet und in einer Atmosphäre von 5% CO2/95% Luft bei 37°C gehalten. Die Zellen wurden mit einer Trypsin-EDTA-Lösung (von GibcoBRl, Schottland, UK) abgelöst, in Medium resuspendiert, mit 1 mCi/ml 88Rb+ versetzt und in Mikrotiterplatten (96 Vertiefungen, Cluster 3596, steril, von Costar Corporation, MA, USA) in einer Dichte von 50000 Zellen/Vertiefung in 100 ml/Vertiefung erneut ausplattiert und vor der Verwendung im Test 24 Stunden gezüchtet.
  • Die Platten wurden 4-mal mit Ringer-Puffer (150 mM NaCl, 10 mM Hepes, 3,0 mM KCl, 1,0 mM CaCl2, 20 mM Saccharose, pH 7,1) gewaschen. Achtzig μl Ringer-Puffer und 1 μl Kontroll- oder Testverbindung, gelöst in DMSO, wurden hinzugefügt. Nach Inkubation für 1 Std. bei Raumtemperatur mit einem Deckel wurden 50 μl des Überstandes auf PicoPlates (Packard Instrument Company, CT, USA) überführt, und 100 μl MicroScint 40 (Packard Instrument Company, CT, USA) wurden hinzugefügt. Die Platten wurden in einem TopCount (Packard Instrument Company, CT, USA) für 1 min/Vertiefung bei dem 32P-Programm gezählt.
  • Die Berechnung von EC50 und Emax erfolgte mittels SlideWrite (Advanced Graphics Software, Inc., CA, USA) unter Verwendung einer vier-Parameter-logistischen Kurve: Y = (a – d)/(1 + (x/c)b) + d, wobei a = die bei der Konzentration Null ermittelte Wirkung, b = ein Steigungsfaktor, c = die Konzentration in der Mitte der Kurve und d = die bei unendlicher Konzentration abgeschätzte Wirkung. EC50 = c und Emax = d, wenn die Kurve bei unendlichen Konzentration abgeleitet wird.
  • Messung der Insulinfreisetzung auf inkubierten Pankreasinseln, die durch das Kollagenase-Verfahren aus gefütterten weiblichen Albino-Wistar-Ratten isoliert wurden
  • Gruppen von 10 Inseln, die jeweils aus der gleichen Charge von Inseln stammen, werden 30 min bei 37°C in 1 ml einer bicarbonatgepufferten Lösung (in mM: NaCl 115, KCl 5, CaCl2 2,56, MgCl2 1, NaHCO3 24), die mit 2,8 mM Glucose, 0,5% (w/v) dialysiertem Albumin (Fraktion V, Sigma Chemical Co.) angereichert und gegen ein Gemisch von O2 (95%) und CO2 (5%) äquilibriert ist, vorinkubiert. Die Gruppen von 10 Inseln werden dann bei 37°C weitere 90 min in 1 ml des gleichen bicarbonatgepufferten Mediums, das 16,7 mM Glucose und zusätzlich die ausgewählten Testverbindungen enthält, inkubiert.
  • Bei diesem Verfahren werden 6 bis 8 Reihen von 10 Bechern gleichzeitig inkubiert. Für jede Reihe enthalten 8 Becher Gruppen von 10 Inseln und 2 Becher werden als Kontrollbecher betrachtet (die auf die gleiche Weise behandelt werden und physiologisches Medium, aber keine Inseln enthalten). Um eine homogene Verteilung der Inseln unter den verschiedenen Reihen zu gewährleisten, werden die gesammelten Inseln nacheinander in einen Becher jeder Reihe überführt. Die erste und die letzte Reihe von 10 Bechern (8 Becher mit Inseln, 2 Becher ohne Inseln in jeder Reihe) werden in Gegenwart von 16,7 mM Glucose (ohne hinzugefügte pharmakologische Verbindung; diese Reihen werden als Kontrollreihen betrachtet) inkubiert. Die 4–6 anderen Reihen von 10 Bechern werden in 16,7 mM Glucosemedium inkubiert, das mit der ausgewählten pharmakologischen Verbindung (entweder unterschiedlichen Verbindungen oder 1 oder 2 Verbindungen, die in verschiedenen Konzentrationen gestestet werden) angereichert ist. Nach der Inkubation wird das Inkubationsmedium mit einer Pasteurpipette aus dem Becher entfernt und bei –20°C aufbewahrt. Die Freisetzung von Insulin wird radioimmunologisch unter Verwendung von Ratteninsulin als Standard gemessen. Die Experimente werden 2-4-mal an verschiedenen Tagen (d. h. an 2–4 verschiedenen Quellen von Pankreasinseln) wiederholt.
  • Die mit den Inseln zusammenhängenden Schwankungen (Schwankungen in den Absolutwerten für die Insulinsekretion von einem zum anderen Immuntest) führten uns dazu, die Sekretionsrate in Bezug auf einen Kontrollwert (100% = Durchschnitt von Absolutwerten der ersten und letzten Reihe von Bechern in jedem Experiment: Kontrollreihe) auszudrücken. So sind für jede Experimentreihe die Absolutwerte als %, verglichen mit den Kontrollbedingungen im gleichen Experiment, ausgedrückt.
  • Bei einer Konzentration von 50 μM hemmen mehrere Verbindung die Insulinfreisetzung stark:
    Verbindung Nr. % restliches freigesetztes Insulin
    1 75
    3 17,5
    6 52,3
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind über einen breiten Dosisbereich wirksam. Gewöhnlich werden zufriedenstellende Ergebnisse mit Dosierungen von etwa 0,05 bis etwa 1000 mg, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 500 mg pro Tag erhalten. Eine am stärksten bevorzugte Dosierung beträgt etwa 5 mg bis etwa 200 mg pro Tag. Die genaue Dosis hängt von der Verabreichungsweise, der Form, in der verabreicht wird, dem zu behandelnden Patienten und dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten sowie der Vorliebe und Erfahrung der verantwortlichen Arztes oder Veterinärs ab.
  • Der Verabreichungsweg kann jeder Weg sein, der den Wirkstoff effizient Zum geeigneten oder gewünschten Wirkungsort transportiert, wie oral oder parenteral, z. B. rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär oder intranasal, wobei der orale Weg bevorzugt ist.
  • Übliche Zusammensetzungen umfassen eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten, der ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann, oder mit einem Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen sein kann, der die Form einer Kapsel, eines Säckchens, eines Papiers oder anderen Behälters haben kann. Bei der Herstellung von Zusammensetzungen können übliche Techniken zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendet werden. Zum Beispiel wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder durch einen Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der die Form einer Ampulle, einer Kapsel, eines Säckchens, eines Papiers oder anderen Behälters haben kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Exzipient oder Medium. für den Wirkstoff wirkt. Der Wirkstoff kann an einen granulären festen Behälter, beispielsweise in einem Säckchen, adsorbiert sein. Einige Beispiele für geeignete Träger sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylenglycole, polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Pentaerythritolfettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon. Die Formulierungen können auch Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Konservierungsmittel, Süßstoffe oder Aromastoffe umfassen. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können so formuliert sein, dass sie schnelle, andauernde oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach Verabreichung an den Patienten durch Einsatz im Stand der Technik bekannter Verfahren bereitstellen.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert und, wenn gewünscht, mit Hilfsstoffen, Emulgatoren, Salz zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffern und/oder färbenden Substanzen und dergleichen, die mit den Wirkstoffen nicht auf schädliche Weise reagieren, gemischt werden.
  • Zur parenteralen Anwendung sind injizierbare Lösungen und Suspensionen, vorzugsweise wässrige Lösungen, wobei der Wirkstoff in polyhydroxyliertem Rizinusöl gelöst ist, besonders geeignet.
  • Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talk- und/oder Kohlenhydrat-Träger oder -Bindemittel oder dergleichen sind zur oralen Applikation besonders geeignet. Bevorzugte Träger für Tabletten, Dragees oder Kapseln umfassen Lactose, Maisstärke und/oder Kartoffelstärke. Ein Sirup oder Elixier kann in Fällen verwendet werden, in denen ein gesüßtes Vehikel eingesetzt werden kann.
  • Eine übliche Tablette, die sich zur Verwendung bei diesem Verfahren eignet, kann durch herkömmliche Tablettierungstechniken hergestellt werden und enthält folgendes:
    Wirkstoff 5,0 mg
    Lactosum 67,8 mg Ph. Eur.
    Avicel® 31,4 mg
    Amberlite® 1,0 mg
    Magnesii stearas 0,25 mg Ph. Eur.
  • Aufgrund ihres hohen Wirkungsgrades können die erfindungsgemäßen Verbindungen einem Tier verabreicht werden, das diese Behandlung, Vorbeugung, Beseitigung, Linderung oder Verbesserung verschiedener Erkrankungen, wie vorstehend erwähnt, und besonders von Erkrankungen des endokrinen Systems, wie Hyperinsulinämie und Diabetes, benötigt. Diese Tiere umfassen sowohl Haustiere, z. B. im Haushalt lebende Tiere, als auch Nicht-Haustiere, wie Wild. Vorzugsweise ist das Tier ein Säuger, insbesondere ein Mensch.
  • BEISPIELE
  • Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Zubereitungen, die sie enthalten, wird in den nachstehenden Beispielen weiter veranschaulicht, die jedoch nicht als beschränkend aufgefasst werden sollten.
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung von Zwischenprodukten
  • 3-Methylsulfanyl-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1- dioxidmonohydrat
  • (Verbindung I) wurde gemäß dem veröffentlichten Verfahren hergestellt (B. Pirotte et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 3211–3213.
  • 7-Chlor-3-(imidazol-1-yl)-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • Eine Lösung von 2-Amino-5-chlorpyridin-3-sulfonamid (8,0 g) und Thiocarbonyldiimidazol (20,5 g) in Dioxan (80 ml) und DMF (20 ml) 3 Std. unter Rückfluss belassen. Die Umsetzung wurde mittels D. C. überprüft. Als die Umsetzung beendet war, wurden die Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in einer wässrigen Lösung von NaOH (4 g in 150 ml Wasser) gelöst. Die Lösung wird schnell zu einer Suspension des Natriumsalzes der Titelverbindung. Das Salz wurde mittels Filtration gesammelt und mit einem kleinen Volumen Wasser gewaschen. Das Salz wurde in heißem Wasser (200 ml) gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, und das Filtrat wurde auf pH 5–6 mit 1 N HCl eingestellt. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute: 8,8 g); Schmp. 330–331°C. (Verbindung II).
  • 3-(Imidazol-1-yl)-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • Das gleiche Verfahren wie für Verbindung II wurde ausgehend von 2-Aminopyridin-3-sulfonamid (5,0 g) und Thiocarbonyldiimidazol (13 g) verwendet, ausgenommen dass das Natriumsalz nach der Zugabe von NaOH nicht ausfiel. Die alkalische Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert, und das Filtrat wurde auf pH 5–6 mit HCl 1 N eingestellt. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute: 4,8 g); Schmp. 312–314°C. (Verbindung III).
  • 2-Methyl-3-thioxo-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • Eine Lösung von N-Methyl-4-aminopyridin-3-sulfonamid (de Tullio et al., Tetrahedron 1995, 3221–3234) (5,0 g) und Thiocarbonyldiimidazol (7,5 g) in Dioxan (30 ml) und DMF (15 ml) wurde bei 90°C 2 Std. erhitzt. Die Lösungsmittel wurden mittels Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 0,6 N NaOH (20 ml) dispergiert und 30 min gerührt. Die alkalische Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert, und das Filtrat wurde auf pH 4–5 eingestellt. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute: 4 g); Schmp. 195–198°C. (Verbindung IV).
  • 2-Methyl-3-methylsulfanyl-2H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • Eine Lösung von 2-Methyl-3-thioxo-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid (1,0 g) in Acetonitril (20 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (1,0 g), dann mit Methyliodid (1 ml) angereichert. Nach 1 Std. bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel mittels Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) dispergiert, und die Suspension wurde auf pH 5 mit Ameisensäure eingestellt. Das unlösliche Material wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute: 0,8 g); Schmp. 135–138°C. (Verbindung V).
  • 1H-Pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-2(3H)-thion
  • Die Thionierung von 1H-Pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-2(3H)-on (gemäß Dunn und Norrie, J. Prakt. Chem. 1990, 332 (4) 444–452 hergestellt) mit Phosphorpentasulfid in Toluol mittels Standardverfahren (siehe z. B. H. Tawada et al., Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 1238–1245) ergab die Titelverbindung; Schmp. 233–234°C (Verbindung VI).
  • 2-Isopropylamino-3H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin
  • 1H-Pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-2(3H)-thion (0,5 g) wurde in 10 ml Isopropylamin gelöst und 45 min bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde der Überschuss des Amins unter Vakuum entfernt, und der feste Rückstand wurde in 25 ml Ethylacetat/Methanol (4 : 1) gelöst, mit Aktivkohle behandelt und durch ein Silica-Kissen filtriert. Das Filter wurde mit 2 × 10 ml Ethylacetat/Methanol (4 : 1) eluiert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der langsam kristallisierende Rückstand wurde mit 5 ml Ethylacetat und dann mit 3 ml Diethylether verrieben. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, um die Titelverbindung zu erhalten; Schmp. 135–139°C. (Verbindung VII).
  • BEISPIEL 2
  • 3-Hydrazino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • 3-Methylsulfanyl-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxidmonohydrat (1,0 g) wurde zu Hydrazinhydrat (0,8 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 30 min auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Methanol (10 ml) angereichert, und die Lösungsmittel wurden mittels Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in NaOH 2 M (20 ml) gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, und das Filtrat wurde auf pH 6–7 mit HCl 1 M eingestellt. Der so erhaltene Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute: 0,8 g); Schmp. 290–292°C. (Verbindung 1).
  • BEISPIEL 3
  • 3-Aralkylamino-4H-1,2,4-pyridothiadiazin-1,1-dioxide
  • Ein Gemisch des geeigneten Vorläufers (Verbindung I, II oder III) (0,5 g) und des geeigneten Aralkylamins (2,5 ml) wurden für 30 min bis 60 min (bis zur Beendigung der Umsetzung; D. C.) unter Rückfluss belassen. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen 0.5%igem wässrigem NaOH (200 ml) und Diethylether (100 mL) verteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Aktivkohle behandelt, dann filtriert. Das Filtrat wurde auf pH 6–7 mit Ameisensäure eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute: 70–85%).
  • Auf diese Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    3-Benzylamino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1- dioxid; Schmp. 1981–201°C. (Verbindung 2).
    3-(R)-(1-Phenylethylamino)-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; Schmp. 236–238°C. (Verbindung 3).
    3-(S)-(1-Phenylethylamino)-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; Schmp. 233–235°C. (Verbindung 4).
    3-Benzylamino-7-chlor-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; Schmp. 244–245°C. (Verbindung 5).
    7-Chlor-3-(R)-(1-phenylethylamino)-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; Schmp. 261–262°C. (Verbindung 6).
    7-Chlor-3-(S)-(1-phenylethylamino)-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; Schmp. 262–265°C. (Verbindung 7).
    3-Benzylamino-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; Schmp. 232–233°C. (Verbindung 8).
    3-(R)-(1-Phenylethylamino)-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; Schmp. 207–210°C. (Verbindung 9).
    3-(S)-(1-Phenylethylamino)-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; Schmp. 213–214°C. (Verbindung 10).
  • BEISPIEL 4
  • 3-Hexylamino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • 3-Methylsulfanyl-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxidmonohydrat (0,5 g) und Hexylamin (5,0 ml) wurden 3–4 Std. (bis zur Beendigung der Umsetzung, D. C.) unter Rückfluss belassen. Das Amin wurde unter verringertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde in 1 N NaOH (150 ml) gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, und das Filtrat wurde auf pH 5–6 mit Ameisensäure eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute: 0,38 g); Schmp. 170–171°C. (Verbindung 11).
  • Auf ähnliche Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
    7-Chlor-3-hexylamino-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin- 1,1-dioxid; Schmp. 176–179°C; aus 7-Chlor-3-(imidazol-1-yl)-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid und Hexylamin. (Verbindung 12).
  • BEISPIEL 5
  • 3-Octylamino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • Ein Gemisch von 3-Methylsulfanyl-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxidmonohydrat (0,5 g), Octylamin (0,5 ml) und m-Chlortoluol (3 ml) wurde für 2–3 Std. (bis zur Beendigung der Umsetzung, D. C.) unter Rückfluss belassen. Der Großteil der Lösungsmittel wurde mittels Destillation entfernt, und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Wasser (30 ml) und Methanol (30 ml) dispergiert und mit NaOH 10% w/v in Wasser (2 ml) angereichert. Das Gemisch wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert, und das Filtrat wurde auf pH 6 mit 1 N HCl eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute: 0,29 g); Schmp. 176–179°C. (Verbindung 13).
  • Auf ähnliche Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
    7-Chlor-3-octylamino-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; Schmp. 170–175°C; aus 7-Chlor-3-(imidazol-1-yl)-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid und Octylamin. (Verbindung 14).
  • BEISPIEL 6
  • 3-Allylamino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • Ein Gemisch von 3-Methylsulfanyl-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxidmonohydrat (0,5 g) und Allylamin (4 ml) wurde in einer verschlossenen Blase 4–5 Std. bei 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Amin mittels Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 0,5 N NaOH gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, und das Filtrat wurde auf pH 6 mit 1 N HCl eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung als Dihydrat zu erhalten (Ausbeute: 0,44 g); Schmp. 206–208°C. (Verbindung 15).
  • Auf ähnliche Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
    3-Allylamino-7-chlor-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; Schmp. 224–227°C; aus 7-Chlor-3-(imidazol-1-yl)-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid und Allylamin. (Verbindung 16).
  • BEISPIEL 7
  • 7-Chlor-3-(2-methoxy-1-methylethyl)amino-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • Ein Gemisch von 7-Chlor-3-(imidazol-1-yl)-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin (0,5 g) und 2-Amino-1-methoxypropan (5 ml) wurde für 24 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das Amin wurde mittels Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in einem kleinen Volumen 0,1 N NaOH (20 ml) gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, und das Filtrat wurde auf pH 5–6 eingestellt. Die Suspension wurde 24 Std. bei +4°C aufbewahrt. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit einem Minimum an Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute: 0,25 g); Schmp. 150–156°C. (Verbindung 17).
  • BEISPIEL 8
  • 3-(2-Methoxy-1-methylethyl)amino-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • Das gleiche Verfahren wie vorstehend (ausgenommen dass das Ausgangsmaterial 3-Methylsulfanyl-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxidmonohydrat war) wurde bis zum Einstellen der wässrigen Lösung auf pH 5–6 verwendet. In diesem Fall trat jedoch kein Niederschlag auf. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in einem kleinen Volumen Wasser (4 ml) dispergiert. Das unlösliche Material wurde mittels Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde in Aceton (30 ml) dispergiert. Das unlösliche Material wurde mittels Filtration beseitigt. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einem kleinen Volumen Aceton (3 ml) solubilisiert. Nach wenigen Minuten erscheint ein feiner Niederschlag, der mittels Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet wurde, um die Titelverbindung als Monohydrat zu erhalten (Ausbeute: 0,1 g); Schmp. 174–178°C. (Verbindung 18).
  • BEISPIEL 9
  • 3-(2-Hydroxy-1-methylethyl)amino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • Eine Suspension von 3-Methylsulfanyl-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxidmonohydrat und 2-Amino-1-propanol (0,75 ml) wurde für 90 min (bis zur Beendigung der Umsetzung; D. C.) unter Rückfluss belassen. Nach dem Abkühlen bewirkte die Zugabe von Diethylether (20 ml) die Abtrennung eines öligen Rückstands. Nach Dekantieren der etherischen Lösung wurde der Rückstand in Methanol (1 ml) solubilisiert und dann mit Diethylether (15 ml) angereichert. Ein öliger Rückstand trennte sich wiederum ab. Nach Dekantieren des Überstandes wurde der ölige Rückstand in Aceton (6 ml) solubilisiert. Ein feiner Niederschlag erschien gleich. Nach 3 Std. bei +4°C wurde der erhaltene Niederschlag mittels Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet (Ausbeute: 0,33 g); Schmp. 213–216°C. (Verbindung 19).
  • BEISPIEL 10
  • 3-Benzylamino-2-methyl-2H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • Eine Lösung von 2-Methyl-3-methylsulfanyl-2H- pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid (0,5 g) und Benzylamin (0,5 ml) in Dioxan (2,5 ml) wurde bis zur Beendigung der Umsetzung (D. C.) unter Rückfluss belassen. Nach dem Abkühlen bewirkte die Zugabe von Ether die Ausfällung der Titelverbindung. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und aus Methanol-Ether umkristallisiert (Ausbeute: 0,4 g); Schmp. 142–146°C. (Verbindung 20).
  • BEISPIEL 11
  • 2-Isopropylamino-3,3-dimethoxy-3H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-4,4-dioxid
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Isopropylamino-3H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin (0,10 g) in 2 ml Methanol wurden 2 ml Wasser hinzugefügt. Zu dem so erhaltenen trüben Gemisch wurde Oxon (0,59 g) während 10 min hinzugegeben, und das Rühren wurde für 1 Std. fortgesetzt. Dann wurden 10 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde 3-mal mit 5 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf einer Silicasäule, die mit einem 9 : 1-Gemisch von Ethylacetat und Methanol eluiert wurde, gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten; Schmp. 123–126°C; m/e 299 (M+); 1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7,92 (m, 1H, 6-H), 7,39–7,23 (m, 7-H und restliches Chloroform), 7,16–7,07 (m, 1H, 8-H), 5,79 (br d, 1H, NH), 4,2–4,0 (m, 1H, CH), 3,66 (s, 3H, CH3O), 3,57 (s, 3H, CH3O), 1,35–1,26 (zwei d, 6H, (CH3)2C). (Verbindung 21).

Claims (24)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel I:
    Figure 00380001
    wobei B >NR5 oder >CR5R6 darstellt, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder gegebenenfalls mit Halogen mono- oder polysubstituiertes C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl darstellen können; oder R5 und R4 zusammen eine der Bindungen in einer Doppelbindung zwischen dem Atom 2 und 3 der Formel I darstellen; D -S(=O)2- oder -S(=O)- darstellt; oder R1 Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder gegebenenfalls mit Halogen mono- oder polysubstituiertes C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl darstellt und R4 Wasserstoff darstellt oder R4 zusammen mit R5 eine der Bindungen in einer Doppelbindung zwischen den Atomen 2 und 3 der Formel I darstellt; oder R1 zusammen mit R4 eine der Bindungen in einer Doppelbindung zwischen den Atomen 3 und 4 der Formel I darstellt; R2 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt; R3 R11, NR11R12 oder Aryl darstellt, wobei die Arylreste gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl substituiert sind; wobei R11 Wasserstoff, C3-6-Cycloalkyl, (C3-6-Cycloalkyl)-C1-6-Alkyl, ein 3-6-gliedriges gesättigtes Ringsystem, das ein, zwei oder drei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome umfasst, oder gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C3-6-Cycloalkyl oder Aryl substituiertes gerades oder verzweigtes C1-18-Alkyl darstellt; und R12 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl darstellt; A zusammen mit den Kohlenstoffatomen 5 und 6 der Formel I einen Pyridinring bildet, der ausgewählt ist aus
    Figure 00390001
    wobei R7, R8, R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-12-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Cyano, Cyanomethyl, Perhalogenmethyl, Sulfamoyl, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfinyl, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, wobei der Arylrest gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy mono- oder polysubstituiert ist, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, Carbamylmethyl, Carboxy-C1-6-alkyl, Aryloxy, (1,2,4-Oxadiazol-5-yl)- oder (1,2,4-Oxadiazol-3-yl)C1-6-alkyl, wobei die Oxadiazolyl-Gruppe gegebenenfalls mit C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl substituiert ist; Acyl oder einen 5-6-gliedrigen Stickstoff enthaltenden Ring darstellen, der gegebenenfalls mit Phenyl oder C1-6-Alkyl substituiert ist; mit der Maßgabe, dass, wenn B NR5 darstellt, D SO2 darstellt und R2 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, R3 nicht Wasserstoff, unsubstituiertes C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, (C3-6-Cycloalkyl)-C1-6-alkyl, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin oder Benzoyl darstellt; oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base oder ein optisches Isomer oder ein Gemisch optischer Isomere, einschließlich racemischer Gemische, oder eine tautomere Form.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 sekundäres C3-6-Alkyl, tertiäres C4-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder (C3-6- Cycloalkyl)methyl darstellt.
  3. Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei die allgemeine Formel I
    Figure 00400001
    ist, wobei R1 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder gegebenenfalls mit Halogen mono- oder polysubstituiertes C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl darstellen und R4 Wasserstoff darstellt; oder R4 zusammen mit R5 eine der Bindungen in einer Doppelbindung zwischen den Atomen 2 und 3 der Formel I darstellt und R1 die vorstehend definierte Bedeutung hat; oder R4 zusammen mit R1 eine der Bindungen in einer Doppelbindung zwischen den Atomen 3 und 4 der Formel I darstellt und R5 die vorstehend definierte Bedeutung hat; D -S(=O)2- oder -S(=O)- darstellt und A, R2 und R3 die vorstehend definierte Bedeutung haben.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R1 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellen.
  5. Verbindung nach den Ansprüchen 3 oder 4, wobei R1 zusammen mit R4 eine der Bindungen in einer Doppelbindung zwischen den Atomen 3 und 4 der Formel I darstellt.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 3–5, wobei R4 zusammen mit R5 eine der Bindungen in einer Doppelbindung zwischen den Atomen 2 und 3 der Formel I darstellt.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 3–6, wobei D -S(=O)2- darstellt.
  8. Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei die allgemeine Formel I
    Figure 00410001
    ist, wobei R1, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder gegebenenfalls mit Halogen mono- oder polysubstituiertes C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl darstellen und R4 Wasserstoff darstellt; oder R4 zusammen mit R5 eine der Bindungen in einer Doppelbindung zwischen den Atomen 2 und 3 der Formel I darstellt und R1 und R6 die vorstehend definierte Bedeutung haben; oder R4 zusammen mit R1 eine der Bindungen in einer Doppelbindung zwischen den Atomen 3 und 4 der Formel I darstellt und R5 und R6 die vorstehend definierte Bedeutung haben; D -S(=O)2- oder -S(=O)- darstellt und A, R2, R3 die vorstehend definierte Bedeutung haben.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei R1, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellen.
  10. Verbindung nach den Ansprüchen 8 oder 9, wobei R1 zusammen mit R4 eine der Bindungen in einer Doppelbindung zwischen den Atomen 3 und 4 der Formel I darstellt.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 8–10, wobei R4 zusammen mit R5 eine der Bindungen in einer Doppelbindung zwischen den Atomen 2 und 3 der Formel I darstellt.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 8–11, wobei D -S(=O)2- darstellt.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, die aus folgenden ausgewählt ist: 3-Hydrazino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 3-Benzylamino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 3-(R)(1-Phenylethylamino)-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 3-(S)-(1-Phenylethylamino)-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 3-Benzylamino-7-chlor-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 7-Chlor-3-(R)-(1-phenylethylamino)-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 7-Chlor-3-(S)-(1-phenylethylamino)-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 3-Benzylamino-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 3-(R)-(1-Phenylethylamino)-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 3-(S)-(1-Phenylethylamino)-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 3-Octylamino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 7-Chlor-3-octylamino-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 3-Allylamino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1- dioxid; 3-Allylamino-7-chlor-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 7-Chlor-3-(2-methoxy-1-methylethyl)amino-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 3-(2-Methoxy-1-methylethyl)amino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 3-(2-Hydroxy-1-methylethyl)amino-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 3-Benzylamino-2-methyl-2H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 2-Isopropylamino-3,3-dimethoxy-3H-pyrido[2,3-b]-[1,4]thiazin-4,4-dioxid.
  14. Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche, die als Öffner der KATP-regulierten Kaliumkanäle wirken.
  15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, gekennzeichnet durch a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel II:
    Figure 00430001
    wobei A, B, D, R1 und R4 die vorstehend definierte Bedeutung haben und Z eine Abgangsgruppe ist, wie Imidazol-1-yl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, Iod, Trimethylamino oder Methylsulfonyl, mit einer Verbindung der Formel III:
    Figure 00430002
    wobei R2 und R3 vorstehend definiert sind, zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I; b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel IV:
    Figure 00440001
    wobei R1 Wasserstoff darstellt, X O oder S darstellt und A, B und D die vorstehend definierte Bedeutung haben, oder B NH darstellt und R1, A, D und X die vorstehend definierte Bedeutung haben, mit der Verbindung der Formel III oder einem geeigneten Salz davon in Gegenwart von P2O5 und einem hochsiedenden tertiären Amin oder einem geeigneten Salz davon zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I; c) das Umsetzen einer Verbindung der Formel IV:
    Figure 00440002
    wobei R1 Wasserstoff darstellt und A, B, D und X die vorstehend definierte Bedeutung haben, oder B NH darstellt und R1, A, D und X die vorstehend definierte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III oder einem geeigneten Salz davon in Gegenwart von Titantetrachlorid und einem Lösungsmittel, mit dem sie einem Komplex bilden kann, wie z. B. Tetrahydrofuran, oder einem Gemisch von Toluol und Anisol, zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I; d) das Umsetzen einer Verbindung der Formel V:
    Figure 00440003
    wobei R1 und A die vorstehend definierte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel VI R3NCO (VI)wobei R3 die vorstehend definierte Bedeutung hat, unter Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei D SO2 darstellt, B >NR5 darstellt, R2 H darstellt und R4 und R5 zusammen eine Bindung bilden; e) das Umsetzen einer Verbindung der Formel V:
    Figure 00450001
    wobei R1 und A die vorstehend definierte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel VII R3NHC(=O)Cl (VII)wobei R3 die vorstehend definierte Bedeutung hat, unter Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei D SO2 darstellt, B >NR5 darstellt, R2 H darstellt und R4 und R5 zusammen eine Bindung bilden; oder f) das Umsetzen einer Verbindung der Formel V:
    Figure 00450002
    wobei R1 und A die vorstehend definierte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel VIII
    Figure 00450003
    wobei Y NH oder S darstellt, oder einem geeigneten Salz davon zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei D SO2 darstellt, B >NR5 darstellt, R4 und R5 zusammen eine Bindung bilden und R2 und R3 H darstellen.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1–14 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base oder ein optisches Isomer oder ein Gemisch optischer Isomere, einschließlich eines racemischen Gemisches, oder eine tautomere Form zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen des endokrinen Systems, wie Hyperinsulinämie und Diabetes, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1–14 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base oder ein optisches Isomer oder ein Gemisch optischer Isomere, einschließlich eines racemischen Gemisches, oder eine tautomere Form zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 16 oder 17 in Form einer oralen Dosierungseinheit oder einer parenteralen Dosierungseinheit.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 16 oder 17, wobei die Verbindung als eine Dosis im Bereich von etwa 0,05 bis 1000, vorzugsweise von etwa 0,1 bis 500 und insbesondere im Bereich von 5 bis 200 mg pro Tag verabreicht wird.
  20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–14 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base oder ein optisches Isomer oder ein Gemisch optischer Isomere, einschließlich eines racemischen Gemisches, oder eine tautomere Form zur therapeutischen Verwendung.
  21. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–14 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base oder ein optisches Isomer oder ein Gemisch optischer Isomere, einschließlich eines racemischen Gemisches, oder eine tautomere Form zur therapeutischen Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen des endokrinen Systems, wie Hyperinsulinämie und Diabetes.
  22. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–14 zur Herstellung eines Medikamentes.
  23. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–14 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base oder eines optischen Isomers oder eines Gemisches optischer Isomere, einschließlich eines racemischen Gemisches, oder einer tautomeren Form zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen des endokrinen Systems, wie Hyperinsulinämie und Diabetes.
  24. Verfahren zur Herstellung eines Medikamentes, insbesondere zur Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen des endokrinen Systems, wie Hyperinsulinämie und Diabetes, wobei das Verfahren das Einbringen einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1–14 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in eine galenische Dosierungsform umfasst.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6329368B1 (en) * 1997-05-09 2001-12-11 The Regents Of The University Of California Endocrine modulation with positive modulators of AMPA type glutamate receptors
WO1999032495A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Novo Nordisk A/S Pyrido 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
AU2001265840A1 (en) * 2000-06-26 2002-01-08 Novo-Nordisk A/S Use of potassium channel agonists for reducing fat food comsumption
AU2002365289A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-10 Novo Nordisk A/S Use of selective potassium channel openers
US20030109519A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-12 Jeppe Sturis Use of selective potassium channel openers
AU2002342600A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-10 Novo Nordisk A/S Use of selective potassium channel openers
WO2003105896A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Novo Nordisk A/S Combined use of a modulator of cd3 and a beta cell resting compound
US9533999B2 (en) 2012-06-21 2017-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Fused thiazin-3-ones as KCA3.1 inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1368948A (en) * 1970-11-11 1974-10-02 Manuf Prod Pharma Pyridine derivatives
FR2703051B1 (fr) * 1993-03-26 1995-04-28 Adir Nouvelles pyridothiadiazines, leurs procédés de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

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