DE69725167T2 - N-benzolsulfonyl-l-prolin derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung - Google Patents

N-benzolsulfonyl-l-prolin derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Endung betrifft neue Verbindungen, die sich von N-(Benzolsulfonyl)-(L)-prolin ableiten, ihr Herstellungsverfahren und ihre Verwendung in der Therapie.
  • Diese neuen Verbindungen weisen eine antagonistische Wirkung gegenüber Bradykinin auf und sind in der Therapie speziell zur Behandlung von Schmerz und Entzündung und insbesondere bei der Behandlung von Asthma, traumatischem zerebralem Schock und allergischer Rhinitis von Nutzen.
  • Stand der Technik
  • Es ist bekannt, dass eine der Möglichkeiten zur Behandlung bestimmter Pathologien mit schmerzhaftem und/oder entzündlichem Charakter (wie Asthma, Rhinitis, septischer Schock, Zahnschmerz etc.) darin besteht, die Wirkung bestimmter Hormone, wie Bradykinin oder Kallidin, zu hemmen. In der Tat sind diese Peptidhormone an einer großen Anzahl physiologischer Prozesse beteiligt, von denen einige eng mit diesen Pathologien verknüpft sind.
  • Obwohl derzeit noch kein Produkt, das diese Wirkungsweise aufweist, im Handel erhältlich ist, wurden zahlreiche Studien unternommen, um die Wirkungsweise von Kininen und insbesondere von Bradykinin und seinen Homologen zu verstehen und um dann Verbindungen herzustellen, die Antagonisten für die Bradykinin-Rezeptoren sein können. Unter den zahlreichen Veröffentlichungen, die diese Arbeiten betreffen, können Pharmacological Reviews Bd. 44, Nr. 1, Seiten 1–80 (1992) und Biopolymers (Peptide Science) Bd. 37, Seiten 143–155 (1995) zitiert werden.
  • Bradykinin ist ein Peptidhormon, das aus 9 Aminosäuren (Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) besteht, und Kallidin ist ein Peptidhormon (Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg), das im Vergleich zu Bradykinin eine zusätzliche Aminosäure (Lys) aufweist. Bekanntlich haben frühere Studien die Herstellung von Peptiden ermöglicht, die mit den Bradykinin-Rezeptoren wechselwirken: einige, wie Bradycor (CP.0127 der Fa. Cortech), Icatibant (HOE 140 der Fa. Hoechst) ["Bradycor" und "Icatibant" sind internationale Freinamen (DCI)], oder auch NPC 17761 (der Fa. Scios-Nova) zeigen eine inhibitorische Wirkung auf die Bindung von Bradykinin an seinen B2-Rezeptor. Neuerdings wurden nicht-peptidische Verbindungen als Antagonisten gegenüber der Bindung von Bradykinin an seinen B2-Rezeptor vorgeschlagen, insbesondere in EP-A-0 596 406, EP-A-0 622 361. Ferner ist bekannt, dass bereits einige Verbindungen mit einer Struktur, die mehr oder weniger mit denjenigen der Verbindungen verwandt ist, die die beiden vorstehend genannten Patentschriften betreffen, insbesondere in den Veröffentlichungen DE-A-36-17-183 und EP-A-0 261 539 unter Berücksichtigung ihrer möglichen antithrombotischen Eigenschaften beschrieben wurden.
  • Ziel der Erfindung
  • Es besteht ein Bedürfnis, Schmerzen und Entzündungen bei Säugern und insbesondere beim Menschen zu lindern oder zu unterdrücken.
  • Um diesen Bedürfnis nachzukommen, wurde nach einer neuen technischen Lösung gesucht, die bei der Behandlung von Algien, gleich welchen Ursprungs, insbesondere bei der Behandlung von (i) Algien, die mit entzündlichen Phänomenen verknüpft sind, und (ii) Entzündungen, wirksam ist.
  • Erfindungsgemäß ist die Bereitstellung einer neuen technischen Lösung vorgesehen, die am Bradykinin-B2-Rezeptor eine kompetitive Bindung zwischen (i) Bradykinin und verwandten Hormonen oder Analogen und (ii) einer antagonistischen Substanz realisiert, und die Verbindungen des Benzolsulfonamid-Typs einsetzt, die von den vorgenannten bekannten Produkten strukturell verschieden sind und die Bindung von Bradykinin und von analogen Hormonen an den Bradykinin-B2-Rezeptor wesentlich einzuschränken oder zu hemmen vermögen.
  • Nach dieser technischen Lösung binden die neuen Verbindungen auf kompetitive Weise an den Bradykinin-B2-Rezeptor, ohne die Wirkungen von Bradykinin an diesem Rezeptor hervorzurufen (die Substanz wird Antagonist genannt). Daraus resultiert das Auftreten eines Zustands, der demjenigen entspricht, der in Abwesenheit von Bradykinin beobachtet wird, nämlich eine Verminderung von Schmerz und entzündlichen Reaktionen.
  • Im Einklang mit dieser neuen technischen Lösung ist nach einer ersten Ausführungsform der Erfindung die Bereitstellung von Verbindungen, die sich von N-(Benzolsulfonyl)-(L)-prolin ableiten, als neue industrielle Produkte vorgesehen; nach einer zweiten Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen vorgesehen; und nach einer dritten Ausführungsform der Erfindung ist eine Verwendung dieser Verbindungen insbesondere in der Therapie als analgetische und/oder entzündungshemmende Mittel vorgesehen.
  • Gegenstand der Erfindung
  • Nach der erfindungsgemäßen neuen technischen Lösung wird als neues technisches Produkt eine N-(Benzolsulfonyl)-(L)-prolin-Verbindung bereitgestellt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie ausgewählt ist aus:
    • (i) Verbindungen der Formel I
      Figure 00030001
      wobei: X ein Halogenatom oder eine Methylgruppe darstellt, A einen Rest -N(R3)-CO- oder -CO-N(R3)- darstellt, B eine Einfachbindung, -CH2- oder -CH2-O- darstellt R1 ein Wasserstoffatom, einen C1-C3-Alkyrest mit linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffkette oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, R2 und R3 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-C3-Alkyrest mit linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffkette darstellen, W CH (der aromatische Kern ist somit ein Phenylrest) oder N (der aromatische Kern ist somit ein Pyridinylrest) darstellt, n 2, 3, 4 oder 5 bedeutet; und
    • (ii) ihren Additionssalzen.
  • Erfindungsgemäß wird auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihren Additionssalze bereitgestellt.
  • Ferner ist die Verwendung einer antagonistischen Substanz für einen Rezeptor von Bradykinin und Bradykinin-analogen Hormonen vorgesehen, wobei die Verwendung dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antagonistische Substanz des Bradykinin-B2-Rezeptors eingesetzt wird, die aus den Verbindungen der Formel I und ihren nicht toxischen Additionssalzen ausgewählt ist, zum Erhalt eines Medikaments, das zur therapeutischen Verwendung gegen Pathologien bestimmt ist, an denen Bradykinin und seine Analogen beteiligt sind, speziell gegen. Algien und insbesondere bei der Behandlung oder Prävention von Pathologien, die mit entzündlichen oder schmerzhaften Zuständen verbunden sind.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung In der allgemeinen Formel I der erfindungsgemäßen Verbindungen versteht man unter Halogenatom ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, wobei das bevorzugte Halogenatom ein Chloratom ist.
  • Unter C1-C3-Alkylgruppe mit linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffkette versteht man hier eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder 1-Methylethylgruppe.
  • In der Verbindung der Formel I umfasst der Stickstoff-Heterocyclus vom Pyrrolidintyp ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Erfindungsgemäß besitzt dieses Kohlenstoffatom die S-Konfiguration, was der Konfiguration von L-Prolin entspricht.
  • Wie in der allgemeinen Formel der erfndungsgemäßen Verbindungen angegeben, umfasst die Struktur eine Amidingruppe -C(=NH)NH2 an einem aromatischen Kern; diese Amidingruppe kann jede substituierbare Position an ihrem aromatischen Kern einnehmen, insbesondere kann sie sich in der Position 2, 3 oder 4, wenn der Kern ein Phenylrest ist, oder in der Position 3, 4, 5 oder 6, wenn der Kern ein Pyridinylrest ist, befinden.
  • Unter "Additionssalzen" versteht man die Säureadditionssalze, die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure erhalten werden. Die Mineralsäuren, die zur Salzbildung mit einer basischen Verbindung der Formel I bevorzugt sind, sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure. Die organischen Säuren, die zur Salzbildung mit einer basischen Verbindung der Formel I bevorzugt sind, sind die Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure und Trifluoressigsäure.
  • Das allgemeine, erfindungsgemäß vorgeschlagene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I umfasst die Schritte bestehend aus:
    • (1) Umsetzen einer Säure der Formel II
      Figure 00050001
      wobei: R1 ein Wasserstoffatom, einen C1-C3-Alkyrest mit linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffkette oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, und X ein Halogenatom oder eine Methylgruppe darstellt, mit einem Amin der Formel III:
      Figure 00060001
      wobei R2 und R3 jeweils unabhängig H oder einen C1-C3-Alkyrest darstellen, n 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, und Y eine Aminoschutzgruppe, beispielsweise eine Boc-Gruppe (1,1-Dimethylethoxy-carbonyl), darstellt, in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan oder Dimethylformamid, in Gegenwart mindestens eines gewöhnlich zum Erzeugen von Bindungen vom Peptid-Typ verwendeten Aktivators, wie beispielsweise 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodümid-hydrochlorid (EDCI) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAT), bei einer Temperatur nahe Umgebungstemperatur (d.h. eine Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 40°C und bevorzugt zwischen 10 und 35°C) über einen Zeitraum von 2 bis 50 Stunden, um eine Verbindung der Formel IV zu erhalten:
      Figure 00060002
      wobei R1, R2, R3, X, Y und n die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben haben;
    • (2) Abspalten der Schutzgruppe von der so erhaltenen Verbindung der Formel IV, so dass die Schutzgruppe Y durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird, beispielsweise wenn Y eine Boc-Gruppe ist, unter Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit Trifluoressigsäure in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Ethylacetat, bei Umgebungstemperatur (15 bis 25 °C) über einen Zeitraum von 5 bis 30 Stunden, um eine Verbindung der Formel V zu erhalten:
      Figure 00070001
      wobei R1, R2, R3, X und n die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben haben; (bei einer Variation des Verfahrens kann der Ersatz der Boc-Gruppe durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Wasser, unter Umsetzung der Verbindung der Formel N über einen Zeitraum von 1 bis 10 Stunden bei einer Temperatur zwischen 30 und 60°C erreicht werden; in diesem Fall wird die Verbindung der Formel V in Dihydrochlorid-Form erhalten);
    • (3) Umsetzen der so erhaltenen Verbindung der Formel V mit einer Säure der Formel VI:
      Figure 00070002
      wobei B eine Einfachbindung, einen Rest -CH2- oder -CH2-O- darstellt, und W -CH- oder ein Stickstoffatom darstellt, unter zu den vorstehend für Schritt (1) empfohlenen analogen Bedingungen und, falls erforderlich, in Gegenwart einer Base, wie N-Methylmorpholin, wenn das Amin der Formel V in seiner Salzform umgesetzt wird, um die Verbindung der Formel I zu erhalten:
      Figure 00080001
      wobei A -N(R3)-CO- darstellt, B eine Einfachbindung, -CH2- oder -CH2-O- darstellt, R1 H, einen C1-C3-Alkylrest oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, R2 und R3 jeweils unabhängig H oder einen C1-C3-Alkylrest darstellen, X ein Halogenatom oder einen Methylrest darstellt, W CH oder N darstellt, und n 2, 3, 4 oder 5 bedeutet.
  • Nach einer ersten Variante A kann die Verbindung der Formel I (wobei A einen Rest -N(R3)-CO- darstellt) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V, die gemäß vorstehend genanntem Schritt (2) erhalten wurde, mit einem Säurechlorid der Formel VII
    Figure 00080002
    wobei
    B eine Einfachbindung, -CH2- oder -CH2-O- darstellt,
    W CH oder N darstellt,
    in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, in Gegenwart einer aprotischen Base, wie beispielsweise N-Methylmorpholin, bei einer Temperatur nahe Umgebungstemperatur über einen Zeitraum von 2 bis 30 Stunden erhalten werden.
  • Nach einer zweiten, mit B bezeichneten Variante wird:
    • (a) die in vorstehend genanntem Schritt (2) erhaltene Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VIII:
      Figure 00090001
      wobei B eine Einfachbindung, -CH2- oder -CH2-O- darstellt, und W CH oder N darstellt, unter zu den vorstehend für Schritt (3) beschriebenen analogen Betriebsbedingungen . umgesetzt, um eine Verbindung der Formel IX zu erhalten:
      Figure 00090002
      wobei R1, R2, R3, X, W, n und B die gleiche Bedeutung wie in den Ausgangsprodukten haben;
    • (b) die so erhaltenen Verbindung der Formel IX mit Hydroxylamin (freigesetzt aus seinem Hydrochlorid im Reaktionsmedium durch Einwirkung einer Base, wie Triethylamin) in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid (DMSO), bei Umgebungstemperatur und über einen Zeitraum von 2 bis 12 Stunden umgesetzt, um die Verbindung der Formel X zu erhalten:
      Figure 00100001
      wobei R1, R2, R3, X, W, n und B die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben haben;
    • (c) die so erhaltenen Verbindung der Formel X mit einem Überschuss an Essigsäureanhydrid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, bei Umgebungstemperatur über einen Zeitraum von 1 bis 15 Stunden umgesetzt, um die Verbindung der Formel XI zu erhalten:
      Figure 00100002
      wobei R1, R2, R3, X, W, n und B die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben haben; und
    • (d) eine katalytische Hydrierung der so erhaltenen Verbindung der Formel XI in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie den Lindlar-Katalysator, bei Umgebungstemperatur unter einem Wasserstoffdruck zwischen 105 und 5 × 105 Pa, um die Verbindung der Formel I zu erhalten, wobei R1, R2, R3, X, W, n und B die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben haben, A den Rest -N(R3)-CO- darstellt und die Amidingruppe die anfängliche Position der Cyanogruppe der Säureabgangsgruppe beibehält.
  • Nach einer dritten, mit C bezeichneten Variante des Verfahrens zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung wird folgendes vorgeschlagen:
    • (α) Umsetzen einer Säure der Formel II:
      Figure 00110001
      wobei: R1 ein Wasserstoffatom, einen C1-C3-Alkylrest mit linearer oder verzweigter Kohlenwasserstoffkette oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, und X ein Halogenatom oder einen Methylrest darstellt, mit einem Amin der Formel XII:
      Figure 00110002
      wobei A einen Rest -N(R3)-CO- oder einen Rest -CO-N(R3)- darstellt, B eine Einfachbindung, -CH2- oder -CH2-O- darstellt, R2 und R3 jeweils unabhängig H oder einen C1-C3-Alkylrest darstellen, n 2, 3, 4 oder 5 bedeutet und W CH oder ein Stickstoffatom darstellt, unter zu den vorstehend für Schritt (1) des allgemeinen Verfahrens beschriebenen analogen Bedingungen, um eine Verbindung de Formel IXa zu erhalten:
      Figure 00120001
      wobei A, B, R1, R2, R3, X, W und n die gleiche Bedeutung wie in den Ausgangsprodukten haben; und
    • (β) Durchführen der zu den vorstehend für Variante B beschriebenen analogen Schritte, um die Verbindung der Formel I ausgehend von der Verbindung der Formel IXa durch Überführen der Cyanogruppe in eine Amidingruppe zu erhalten.
  • Gegebenenfalls kann die Verbindung der Formel I, die normalerweise in Form der freien Base nach den vorstehend genannten Vorgehensweisen erhalten wird, mit einer Säure, im Allgemeinen unter Einwirkung der Säure im Überschuss und in Lösung in einem Lösungsmittel, in eines ihrer Salze übergeführt werden.
  • Die Erfindung wird beim Durchlesen der folgenden Herstellungsbeispiele und der pharmakologischen Versuchsergebnisse, die mit den eifindungsgemäßen Verbindungen erhalten wurden, besser verstanden.
  • Natürlich ist die Gesamtheit dieser Elemente nicht einschränkend, sondern zur Erläuterung angegeben.
  • Bei Verbindungen, die in ihrer Struktur ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, bedeutet das Fehlen besonderer Angaben oder der Erwähnung (R,S), dass es sich um racemische Verbindungen handelt. Bei Verbindungen, die Chiralität aufweisen, ist diese unmittelbar nach der Indexierung des Substituenten, der von dem asymmetrischen Kohlenstoffatom getragen wird, angegeben; demnach werden die Zeichen (R) oder (S) im Einklang mit den Regeln von Cahn, Ingold und Prelog verwendet. Die in den bestimmten Beispielen verwendete Nomenklatur ist die von Chemical Abstracts vorgeschlagene: so können bestimmte Derivate von L-Prolin nach Umsetzung der Säurefunktion mit einem Amin zu 2(S)-Pyrrolidincarboxamid-Derivaten werden.
  • Im experimentellen Teil beziehen sich "Herstellungen" auf intermediäre Verbindungen und "Beispiele" auf erfindungsgemäße Produkte.
  • Die nachstehend angegebenen Schmelzpunkte (Fp.) werden in der Regel mit Hilfe einer Koflerbank gemessen und sind nicht korrigiert, es handelt sich demnach um die augenblicklichen Schmelzpunkte.
  • Die spektralen Merkmale der kernmagnetischen Resonanzsignale (NMR) sind für das Proton (1H) oder für das Kohlenstoffisotop 13 (13C) angegeben: angegeben ist die chemische Verschiebung bezüglich des Tetramethylsilansignals und, in Klammern, die Signalform (s für Singulett, d für Dublett, t für Triplett, q für Quadruplett, m für Multiplett, sl für ein breites Signal) und die Anzahl der von dem Signal betroffenen Protonen. Erwähnt sei, dass die 1H-NMR-Spektren 300 MHz aufgenommen wurden.
  • Beispiel 1
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[2-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonylamino]ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Eine Lösung von 0,15 g (7,25·10–4 mol) 4-(Aminoiminomethyl)benzoesäure-hydrochlorid in 10 ml Dimethylformamid (DMF) wird hergestellt, und es werden 0,15 g (7,98·10–4 mol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodümid-hydrochlorid (EDCI) und 0,11 g (7,25·10–4 mol) 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAT) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 30 min bei Umgebungstemperatur (etwa 20°C) gerührt, anschließend wird eine Lösung von 0,4 g (7,25·10–4 mol) 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N- [2-aminoethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid in 10 ml DMF zugetropft. Das Reaktionsmedium wird 5 h bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend auf Eiswasser gegossen. Sodann wird eine 1 N Sodalösung vorsichtig bis pH 8 zugesetzt, anschließend wird das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Kieselgel, gepfropft mit NH2 (LICHROPREP® NH2), mit einem Dichlormethan/Methanol-Gemisch (95/5; Vol.Nol.) als Elutionsmittel gereinigt. Somit werden 0,2 g des erwarteten Produkts erhalten (Ausbeute = 40%). Das Produkt wird direkt eingesetzt, um das Salz zu erhalten.
  • Beispiel 2
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[2-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonylamino]ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-dihydrochlorid
  • 0,2 g (0,287·10–3 mol) der nach Beispiel 1 erhalten Verbindung in 2 ml 1 N Salzsäurelösung werden gelöst. Die erhaltene Lösung wird lyophilisiert. Der Lyophilisationsrückstand wird in 2 ml destilliertem Wasser wieder in die Lösung gebracht und erneut lyophilisiert. Somit werden 220 mg der erwarteten Verbindung in Form eines amorphen weißen Feststoffs erhalten (quantitative Ausbeute).
    Fp. = 198°C
    [α]27 D = –38° (c = 0,31; CH3OH)
  • Beispiel 3
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[2-[[2-[4-(aminoiminomethyl)phenoxy]-1-oxoethyl]amino]ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 4-(Aminoininomethyl)phenoxyessigsäure-hydrochlorid das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 31%).
    Fp. = 156–160°C
    [α]23 D = –30° (c = 0,25; CH3OH)
  • Beispiel 4
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[2-[[2-[4-(aminoiminomethyl)phenoxy]-1-oxoethyl]amino]ethyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamiddihydrochlorid
  • Durch eine Beispiel 2 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 3 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute praktisch quantitativ).
    Fp. = 184–188°C
    [α]24 D = –27° (c = 0,3; CH3OH)
  • Beispiel 5
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl)-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-aminopropyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-hydrochlorid und in Gegenwart von N-Methylmorpholin das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 48%).
    Fp. = 178–180°C
    [α]25 D = –39° (c = 0,32; CH3OH)
  • Beispiel 6
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamiddihydrochlorid
  • Eine Lösung von 1,3 g (1,82·10–3 mol) der nach Beispiel 5 erhaltenen Verbindung in 20 ml Ethylacetat und 6 ml Ethanol wird hergestellt. 1,4 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylether werden zugesetzt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Ethylether gewaschen und anschließend in 25 ml destilliertem Wasser wieder in Lösung gebracht. Die erhaltene Lösung wird lyophilisiert, und somit werden 1,25 g des erwarteten Produkts in Form eines amorphen weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 87,4%).
    Fp. = 200–202°C
    [α]25 D = –36° (c = 0,3; CH3OH)
  • Beispiel 7
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[2-[4-(aminoiminomethyl)phenyl]-1-oxoethyl]amino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 5 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 4-(Aminoiminomethyl)phenylessigsäure-hydrochlorid das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 39%).
    Fp. = 184–188°C
    [α]24 D = –30° (c = 0,3; CH3OH)
  • Beispiel 8
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[2-[4-(aminoiminomethyl)phenyl]-1-oxoethyl]amino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamiddihydrochlorid
  • Eine Lösung von 120 mg (0,165·10–3 mol) der nach Bespiel 7 erhaltenen Verbindung in 5 ml Ethanol wird hergestellt, und es wird 1 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylether zugesetzt. Nach 30 min Rühren des Gemisches bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser wieder in Lösung gebracht. Nach Filtration wird die Lösung lyophilisiert. Somit werden 130 mg des erwarteten Produkts in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 98%).
    Fp. = 186–190°C
    [α]24 D = –25° (c = 0,30; CH3OH)
  • Beispiel 9
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[2-[4-(aminoiminomethyl)phenoxy]-1-oxoethyl]amino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 7 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 4-(Aminoiminomethyl)phenoxyessigsäure-hydrochlorid das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 35%).
    Fp. = 124–128°C
    [α]24 D = –21° (c = 0,32; CHCl3)
  • Beispiel 10
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[2-[4-(aminoiminomethyl)phenoxy]-1-oxoethyl]amino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamiddihydrochlorid
  • Durch eine Beispiel 6 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 9 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 96%).
    Fp. = 168–172°C
    [α]25 D = –20° (c = 0,3; CH3OH)
  • HERSTELLUNG I
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[(3-cyanophenyl)carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 5 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 3-Cyanobenzoesäure das erwartete Produkt nach Reinigung durch Chromatographie über Kieselgel mit dem Dichlormethan/Methanol-Gemisch (98/2; Vol.Nol.) als Elutionsmittel in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 75%).
    Fp. = 102–106°C
    [α]24 D = –40° (c = 0,33; CH3OH)
  • HERSTELLUNG II
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[3-[(amino)(hydroxyimino)methyl]phenyl]carbonylamino]propyl]-2(S)pyrrolidincarboxamid
  • Eine Lösung von 1,1 g (1,58·10–3 mol) der nach Herstellung I erhaltenen Verbindung in 30 ml Dimethylsulfoxid wird hergestellt, und es werden 0,55 g (7,9·10–3 mol) Hydroxylaminhydrochlorid und anschließend 0,8 g (7,9·10–3 mol) Triethylamin zugesetzt. Nach 2 h Rühren bei Umgebungstemperatur werden erneut die gleichen Mengen dieser beiden Reagenzien zugesetzt, und das Rühren wird 4 h fortgesetzt. Anschließend werden 200 ml Wasser zugesetzt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und in Dichlormethan wieder in Lösung gebracht. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck konzentrtert. Somit werden 1,13 g des erwarteten Produkts in Form weißer Kristalle erhalten (Ausbeute = 98%).
    Fp. = 108–110°C
    [α]24 D = –30° (c = 0,38; CH3OH)
  • HERSTELLUNG III
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[3-[(amino)(acetoxyimino)methyl]phenyl]carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • 0,03 g (0,28 10–3 mol) Essigsäurearihydrid werden einer Lösung von 0,2 g (0,27·10–3 mol) der nach Herstellung II erhaltenen Verbindung in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 15 h gerührt. Dem Gemisch werden etwa 50 ml Dichlormethan zugesetzt, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren unter reduziertem Druck werden 0,20 g des erwarteten Produkts in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 95%).
    Fp. = 100–104°C
    [α]24 D = –20°(c = 0,29; CH3OH)
  • Beispiel 11
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[3-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Eine Lösung von 0,2 g (0,26·10–3 mol) der nach Herstellung III erhaltenen Verbindung in 5 ml Methanol wird hergestellt, und es werden 10 mg Lindlar-Katalysator (mit 5% Palladium) zugesetzt. Das Gemisch wird unter Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck bei Umgebungstemperatur 3 h gerührt. Nach Abtrennen des Katalysators durch Filtration wird die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Kieselgel, gepfropft mit NH2 (LICHROPREP© NH2), mit einem Dichlormethan/Methanol-Gemisch (95/5; Vol./Vol.) als Elutionsmittel gereinigt. Somit werden 0,11 g des erwarteten Produkts in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 55%).
    Fp. = 116–120°C
    [α]24 D = –36° (c = 0,35; CH3OH)
  • Beispiel 12
  • s1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[3-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamiddihydrochlorid
  • Durch eine Beispiel 8 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 11 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 98%).
    Fp. = 192–194°C
    [α]22 D = –31° (c = 0,3; CH3OH)
  • HERSTELLUNG IV
  • N-Ethyl-N-(3-aminopropyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von 3,42 g (0,017 mol) N-Ethyl-N-(2-cyanoethyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester in 70 ml Ethanol wird hergestellt, und es werden 0,5 g Raney-Nickel zugesetzt. Das Gemisch wird unter Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck 6 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt, anschließend wird das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der Öl-Rückstand wird sodann durch Chromatographie über Kieselgel, gepfropft mit NH2, mit einem Toluol/Isopropanol-Gemisch (95/5; Vol./Vol.) als Elutionsmittel gereinigt. Somit werden 1,72 g des erwarteten Produkts in Form eines farblosen Öls erhalten (Ausbeute = 50%).
    1H-NMR 300 MHz; CDCl3
    1,09 (t, 3H); 1,28 (d, 2H); 1,46 (s, 9H); 1,64 (m, 2H); 2,67 (t, 2H); 3,25 (m, 4H).
  • HERSTELLUNG V
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl)sulfonyl]-N-[3-[(ethyl)(1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Eine Lösung von 3,85 g (7,55·10–3 mol) 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-L-prolin in 20 ml Dichlormethan wird hergestellt, und es werden 1,59 g (8,3·10–3 mol) EDCI, 1,13 g (8,3·10–3 mol) HOAT, anschließend 1,68 g (8,3·10–3 mol) N-Ethyl-N-(3-aminopropyl)carbaminsäure-1,1-dimethylester zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol (98/2; Vol./Vol.) gereinigt. Somit werden 5 g des erwarteten Produkts in Form eines amorphen hellgelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 95%).
    Fp. = 80°C
    [α]25 D = –34° (c = 0,47; CH3OH)
  • HERSTELLUNG VI
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl)-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-(ethylamino)propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • 3 ml Trifluoressigsäure und 0,408 g (3,78·10–3 mol) Anisol werden zu einer zuvor auf 0°C abgekühlten Lösung von 2,62 g (3,78·10–3 mol) der nach Herstellung V erhaltenen Verbindung in 8 ml Dichlormethan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 0°C, anschließend 20 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wird dem Rückstand Wasser zugesetzt, und die wässrige Phase wird mit einer 1 N NaOH-Lösung auf basischen pH gebracht. Nach Extraktion mit Ethylacetat wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Somit werden 2,14 g des erwarteten Produkts in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 95%).
    Fp. = 70°C
    [α]25 D = –44°(c = 0,38; CH3OH)
  • Beispiel 13
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[ethyl]-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonyl]amino]propyl]-2(5)-pyrrolidincarboxamid
  • Eine Lösung von 0,2 g (0,337·10–3 mol) der nach Herstellung VI erhaltenen Verbindung in 10 ml Dichlormethan wird hergestellt, und der Lösung werden 0,07 g (0,337·10–3 mol) 4-(Aminoiminomethyl)benzoesäurechlorid-hydrochlorid und 0,027 g (0,27·10–3 mol) N-Methylmorpholin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 h gerührt und anschließend unter reduziertem Druck konzentrtert. Der Rückstand wird in Wasser wieder in Lösung gebracht, und die Lösung wird mit 1 N NaOH schwach alkalisch gemacht. Es wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel, gepfropft mit NH2, mit einem Dichlormethan/Methanol-Gemisch (95/5; Vol./Vol.) als Elutionsmittel gereinigt. Somit werden 0,12 g des erwarteten Produkts in Form eines cremeweißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 48%).
    Fp. = 160°C
  • Beispiel 14
  • 1-[[3-((2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[ethyl]-[[4-aminoiminomethyl)phenyl]carbonyl]amino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamiddihydrochlorid
  • Durch eine Beispiel 8 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 13 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 80%).
    Fp. = 193°C
    [α]25 D = – 27° (c = 0,37; CH3OH)
  • HERSTELLUNG VII
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[(methyl)(1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung V entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von N-Methyl-N-(3-aminopropyl)carbaminsäure-l,l-dimethylethylester das Produkt erhalten (Ausbeute = 73%).
    Fp. = 80°C
    [α]25 D = –40°(c = 0,42; CH3OH)
  • HERSTELLUNG VIII
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-(methylamino)propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung VI entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung VII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 92%).
    Fp. = 85°C
    [α]25 D = –7° (c = 0,39; CH3OH)
  • Beispiel 15
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[methyl][[4-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonyl]amino]propyl]-2(5)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 13 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung VIII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 51%).
    Fp. = 158°C
    [α]25 D = –29° (c = 0,55; CH3OH)
  • Beispiel 16
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[methyl]-([4-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonyl]amino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamiddihydrochlorid
  • Durch eine Beispiel 8 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 15 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 76%).
    Fp. = 196 °C
    [α]25 D = –29° (c = 0,36; CH3OH)
  • HERSTELLUNG IX
  • 1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[(4-cyanophenyl)carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 5 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 4-Cyanobenzoesäure und 1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-aminopropyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-hydrochlorid und nach Reinigung durch Chromatographie über Kieselgel mit einem Dichlormethan/Methanol-Gemisch (98/2; Vol./Vol.) als Elutionsmittel das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 75%).
    Fp. = 78–80°C
    [α]24 D = –39° (c = 0,3; CH3OH)
  • HERSTELLUNG X
  • 1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[4-[(amino)(hydroxyimino)methyl]phenyl]carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung II entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung IX erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 70%).
    Fp. = 120–124°C
    [α]24 D = –35°(c = 0,3; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XI
  • 1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[4-[(amino)(acetoxyimino)methyl]phenyl]carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung III entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung X erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 72%).
    Fp. = 122–126°C
    [α]24 D = –36°(c = 0,27; CH3OH)
  • Beispiel 17
  • 1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 11 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XI erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 76%).
    Fp. = 118–120°C
    [α]24 D = –38° (c = 0,35; CH3OH)
  • Beispiel 18
  • 1-[[3-[(2-Methylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-dihydrochlorid
  • Durch eine Beispiel 8 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 17 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 97%).
    Fp. = 186–188°C
    [α]23 D = –37°(c = 0,3; CH3OH)
  • Beispiel 19
  • 1-[[3-((2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonylamino]butyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-dihydrochlorid
  • Eine Lösung von 0,34 g (1,69·10–3 mol) 4-(Aminoiminomethyl)benzoesäure-hydrochlorid in 5 ml Dimethylformamid (DMF) wird hergestellt, und es werden 0,46 g (1,69·10–3 mol) EDCI und 0,32 g (1,69·10–3 mol) HOAT zugesetzt. Das Gemisch wird 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Die erhaltenen Lösung wird anschließend zu einer Lösung von 1 g (1,53·10–3 mol) 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[4-aminobutyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid (in Dihydrochlorid-Form) in 5 ml DMF und 0,46 3 g (4,6·10–3 mol) Triethylamin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 4 h bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend auf Eiswasser gegossen. Eine 1 N NaOH-Lösung wird langsam so zugesetzt, dass der pH auf 8 gebracht wird, und es wird mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie ein erstes Mal über Kieselgel, gepfropft mit NH2, durch Elution mit einem Dichlormethan/Methanol-Gemisch (98/2; Vol./Vol.), ein zweites Mal über Kieselgel, C18-gepfropft (Typ RP18), mit einem Gemisch von Dichlormethan/0,2 N HCl-Gas in Methanol (98/2; Vol./Vol.) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Entfernen der Lösungsmittel unter reduziertem Druck wird das Produkt in 5 ml destilliertem Wasser in Lösung gebracht, und die Lösung wird lyophilisiert. Somit werden 150 mg des erwarteten Produkts in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 13%).
    Fp. = 196–200°C
    [α]26 D = –20° (c = 0,285; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XII
  • s1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[5-[(1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino]pentyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch die Herstellung V entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von 5-(Aminopentyl)-carbaminsäure-l,l-dimethylethylester das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 43%).
    Fp. = 78–82°C
  • HERSTELLUNG XIII
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-(5-aminopentyl)-2(S)-pyrrolidincarboxamid-dihydrochlorid
  • 2,9 g (4,2·10–3 mol) der nach Herstellung XII erhaltenen Verbindung werden zu 25 ml 1 N Salzsäurelösung gegeben, und das Gemisch wird bei 50°C 3 h gerührt. Das Reaktionsmedium wird anschließend auf 15 °C abgekühlt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wird unter reduziertem Druck konzentriert, anschließend in 50 ml destilliertem Wasser wieder aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und anschließend lyophilisiert. Somit wird das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 90%).
    Fp. = 162-166°C
    [α]24 D = – 29° (c = 0,31; CH3OH)
  • Beispiel 20
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[5-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonylamino]pentyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 1 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XIII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 30%).
    Fp. = 150–152°C
    [α]24 D = –14° (c = 0,32; CH3OH)
  • Beispiel 21
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[5-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonylamino]pentyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamiddihydrochlorid
  • Durch eine Beispiel 8 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 20 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 97%).
    Fp. = 182–185°C
    [α]25 D = –15° (c = 0,31; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XIV
  • N-(Methyl)-N-[3-[(4-cyanophenyl)carbonylamino]propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von 1,23 g (6,53·10–3 mol) N-Methyl-N-[3-aminopropyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester in 10 ml Dichlormethan und 5 ml Pyridin wird hergestellt, und es werden 1,08 g (6,53·10–3 mol) 4-Cyanobenzoesäurechlorid zugesetzt. Nach 20 h unter Rühren bei Umgebungstemperatur wird Dichlormethan zugesetzt, und die organische Phase wird mit Wasser, anschließend mit 1 N Salzsäurelösung und dann erneut mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die organische Phase unter reduziertem Druck konzentriert, der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel mit einem Toluol/Ethylacetat-Gemisch (8/2; Vol./Vol.) als Elutionsmittel gereinigt. Somit wird 1 g des erwarteten Produkts in Form eines cremeweißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 48%).
    Fp. = < 50°C
  • HERSTELLUNG XV
  • 4-Cyano-N-[3-(methylamino)propyl]benzamid
  • Durch eine Herstellung VI entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XIV erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines hellgelben Öls erhalten (Ausbeute = 89%).
    1H-NMR (DMSO)
    1,70 (q, 2H); 2,34 (s, 3H); 2,61 (t, 3H); 3,3 (m, 3H); 7,97(s, 4H); 8,83 (s1, 1H).
  • HERSTELLUNG XVI
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[methyl]-N-[3-[(4-cyanophenyl)carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung V entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XV erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 40%).
    Fp. = 100°C
    [α]19 D = –30° (c = 0,32; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XVII
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[methyl]-N-[3-[[4-[amino-(hydroxyimino)methyl]phenyl]carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung II entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XVI erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 95%).
    Fp. = 65–70°C
    [α]18 D = +18° (c = 0,25; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XVIII
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylclünolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[methyl]-N-[3-[[4-[amino-(acetoxyimino)methyl]phenyl]carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung III entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XVII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 87%).
    Fp. = 70°C
    [α]19 D = –4,3° (c = 0,32; CH3OH)
  • Beispiel 22
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[methyl]-N-[3-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 11 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der durch Herstellung XVIII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 73%).
    Fp. = 133°C
    [α]19 D = –40° (c = 0,33; CH3OH)
  • Beispiel 23
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[methyl]-N[3-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamiddihydrochlorid
  • Eine Lösung von 0,15 g (0,20 10–3 mol) der nach Beispiel 22 erhaltenen Verbindung in 5 ml wasserfreiem Methanol wird hergestellt, und es wird 1 ml Ethylether, gesättigt mit Chlorwasserstoff, zugesetzt. Es wird 10 min gerührt, anschließend werden 20 ml Ethylether zugesetzt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Ether gespült und wieder in 5 ml destilliertem Wasser gelöst. Nach Lyophilisation der Lösung werden 0,15 g des erwarteten Produkts in Form eines gelblichweißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 91%).
    Fp. = 211°C
    [α]19 D = –8°(c = 0,32; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XIX
  • 1-[[3-((2,4-Dimethylchnolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[methyl]-N-[3-[(methyl)(1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung VII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von N-Methyl-N-[3-(methylamino)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 78%).
    Fp. = 50°C
    [α]21 D = –17° (c = 0,38; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XX
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulforiyl]-N-[methyl]-N-[3-(methylamino)propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung VIII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XIX erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 99%).
    Fp. = 150°C
    [α]21 D = –26° (c = 0,33; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XXI
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[methyl]-N-[3-[(methyl)[(4-cyanophenyl)carbonyl]amino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung I entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XX und 4-Cyanobenzoesäure erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 90%).
    Fp. = 60 °C
    [α]21 D = +6° (c = 0,72; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XXII
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[methyl]-N-[3-[(methyl)[[4-[amino]-(hydroxyimino)methyl]phenyl]carbonyl]amino]propyl]-2(S)pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung II entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XXI erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines öligen Produkts erhalten (Ausbeute = 77%).
    n23 D = 1,571
    [α]21 D = –18° (c = 0,55; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XXIII
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[methyl]-N-[3-[(methyl)[[4-[amino-(acetoxyimino)methyl]phenyl]carbonyl]amino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung III entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XXII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 60%).
    Fp. = 70 °C
    [α]21 D = –12°(c = 0,45; CH3OH)
  • Beispiel 24
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[methyl]-N-[3-[(methyl)[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonyl]amino]propyl]-2(S)pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 11 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XXIII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 72%).
    Fp. = 170°C
    [α]21 D = –16,2° (c = 0,69; CH3OH)
  • Beispiel 25
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[methyl]-N-[3-[(methyl)[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonyl]amino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-dihydrochlorid
  • Durch eine Beispiel 8 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 22 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt erhalten (Ausbeute = 86%).
    Fp. = 175°C
    [α]21 D = –2,4° (c = 0,38; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XXIV
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[(5-cyanopyridin-2-yl)carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Eine Suspension von 1,90 g (10,3·10–3 mol) 5-Cyanopicolinsäure-hydrochlorid in 50 ml Dichlormethan wird hergestellt, und es werden 1,10 ml (34·10–3 mol) N-Methylmorpholin zugesetzt. Nach 30 min unter Rühren werden 1,68 g (12,3·10–3 mol) HOAT, anschließend 2,37 g (12,3·10–3 mol) EDCI zugesetzt. Es wird 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend werden 6,65 g (10,3·10–3 mol) 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-, 4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-aminopropyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid-hydrochlorid und 2,55 ml (72·10–3 mol) N-Methylmorpholin in Lösung in 30 ml Dichlormethan zugetropft. Nach Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 100 ml Wasser gegossen, anschließend 2 Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das erhaltene Rohprodukt (3,16 g) wird durch Chromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Somit werden 2,18 g des erwarteten Produkts in Form hellgelber Kristalle erhalten (Ausbeute = 30,4%).
    Fp. = 91–93°C
    [α]20 D = –39° (c = 0,99; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XXV
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[5-[(amino)(hydroxyimino)methyl]pyridin-2-yl]carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung II entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XXIV erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form blassgelber Kristalle erhalten (Ausbeute = 72%).
    Fp. = 134–136°C
    [α]21 D = –32° (c = 1,00; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XXVI
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[5-[(amino)(acetoxyimino)methyl]pyridin-2-yl]carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung III entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XXV erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form cremeweißer Kristalle erhalten (Ausbeute = 92%).
    Fp. = 116–118°C
    [α]20 D = –13° (c = 1,05; CH3OH)
  • Beispiel 26
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[5-(aminoiminomethyl)pyridin-2-yl]carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 11 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XXVI erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form weißer Kristalle erhalten (Ausbeute = 65%).
    Fp. = 145–147°C
    [α]20 D = –36° (c = 1,03; CH3OH)
  • Beispiel 27
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[5-(aminoiminomethyl)pyridin-2-yl)carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamiddi(methansulfonat)
  • Eine Lösung von 0,64 g (0,9·10–3 mol) der nach Beispiel 26 erhaltenen Verbindung in 12,5 ml Methanol wird hergestellt, und es werden 86,3 mg Methansulfonsäure zugesetzt. Das Gemisch wird 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend unter Rühren auf 700 ml Ethylether gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Ether gewaschen und anschließend wieder in 60 ml Wasser in Lösung gebracht. Die erhaltene Lösung wird filtriert und lyophilisiert. Somit werden 0,675 g des erwarteten Produkts in Form weißer Flocken erhalten (Ausbeute = 92%).
    Fp. = 160°C (Zersetzung)
    [α]21 D = –21° (c = 1,03; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XXVII
  • 3-[[1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]pyrrolidin-2-yl]carbonylamino]propansäuremethylester
  • Ein Gemisch von 6,85 g (13,4·10–3 mol) N-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-L-prolin, 2,01 g (14,7·10–3 mol) HOAT und 2,83 g (14,7·10–3 mol) EDCI in 50 ml Dimethylformamid wird hergestellt. Nach 15 min unter Rühren bei Umgebungstemperatur wird dieses Gemisch einer Lösung von 2,06 g 4-Aminobuttersäuremethylester (in Hydrochlorid-Form) in 35 ml Dimethylformamid und 1,48 ml (13,4·10–3 mol) N-Methylmorpholin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 20 h bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend werden 500 ml Dichlormethan und 300 ml Wasser zugesetzt. Nach Dekantieren wird die organische Phase erneut 2 Mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Kieselgel mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisch (3/7; Vol.Nol.) als Elutionsmittel gereinigt. Somit werden 5,3 g des erwarteten Produkts in Form gelber Kristalle erhalten (Ausbeute = 64,5%).
    Fp. = 64–67°C
    [α]24 D= –40,4° (c = 1,10; CH2Cl2)
  • HERSTELLUNG XXVIII
  • 3-[[1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]pyrrolidin-2-yl]carbonylamino]propansäure-dihydrochlorid
  • Ein Gemisch von 5,07 g der nach Herstellung XXVII erhaltenen Verbindung mit 9,1 ml einer 1 N Natriumhydroxidlösung in Wasser wird 1 h auf 90–100°C erhitzt. Nach Abkühlen werden 30 ml Wasser zugesetzt, und die wässrige Phase wird 2 Mal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, anschließend mit 1 N Salzsäurelösung auf pH 1 angesäuert. Das unlösliche Produkt wird in Dichlormethan wieder in Lösung gebracht, und die organische Phase wird mit etwas Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Somit werden 2,8 g des erwarteten Produkts in Form weißer Kristalle erhalten (Ausbeute = 53%).
    Fp. = 146–148°C
    [α]24 D = – 21,2° (c = 1,00; CH3OH)
  • Beispiel 28
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]methylaminocarbonyl]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Eine Lösung von 2 g (1,58·10–3 mol) der nach Herstellung XXVIII erhaltenen Säure in 20 ml Dimethylformamid wird hergestellt, und es werden 0,364 g (1,89·10–3 mol) EDCI und 0,723 g (1,89·10–3 mol) HATU [O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat] zugesetzt. Nach 30 min unter Rühren werden 0,52 ml (4,7·10–3 mol) N-Methylmorpholin und anschließend 0,352 g (1,58·10–3 mol) 4-(Aminoiminomethyl)-phenylmethanamin-dihydrochlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 h unter Rühren bei Umgebungstemperatur gehalten, anschließend werden 150 ml Ethylether zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser, anschließend mit 10 ml einer 1 N Natriumhydroxidlösung und sodann erneut mit Wasser gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Kieselgel, gepfropft mit NH2, mit einem Dichlormethan/Ethanol-Gemisch (95/5; Vol./Vol.) als Elutionsmittel gereinigt. Somit werden 0,21 g des erwarteten Produkts in Form weißer Kristalle erhalten (Ausbeute = 18%).
    Fp. = 112–114°C
    [α]23 D = –24° (c = 0,64; CHCl3)
  • Beispiel 29
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]methylaminocarbonyl]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamidhydrochlorid
  • Eine Lösung von 0,169 g (0,23·10–3 mol) der nach Beispiel 28 erhaltenen Verbindung in 8 ml Dichlormethan wird hergestellt, und es werden 0,23 ml einer Lösung von 1 mol/l Chlorwasserstoff in Ethylether zugesetzt. Nach 1 h unter Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylether wieder aufgenommen und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit Ether gewaschen, anschließend in 20 ml Wasser wieder aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird filtriert und lyophilisiert. Somit werden 0,16 g des erwarteten Produkts in Form weißer Kristalle erhalten (Ausbeute = 90%).
    Fp. = 178–180°C
    [α]27 D = –3,5° (c = 0,96; C2H5OH)
  • Beispiel 30
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]aminocarbonyl]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 28 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XXVIII erhaltenen Säure und von 4-(Aminoiminomethyl)anilin das erwartete Produkt in Form weißer Kristalle erhalten (Ausbeute = 10%).
    Fp. = 140–141°C
  • Beispiel 31
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchnolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]aminocarbonyl]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamidhydrochlorid
  • Durch eine Beispiel 29 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 30 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form weißer Kristalle erhalten (Ausbeute = 90%).
    Fp. = 192–193°C
  • HERSTELLUNG XXIX
  • 4-[(2-Methoxyphenyl)imino]-1,1,1-trifluor-2-pentanon
  • Ein Gemisch von 28,4 g (0,23 mol) 2-Methoxyanilin und 43,2 g (0,28 mol) 1,1,1-Trifluor-2,4-pentandion wird hergestellt, das 1 h unter Rühren auf 100–105°C erhitzt wird. Nach dem Wiederabkühlen wird das Reaktionsgemisch in Ethylether wieder in Lösung gebracht, die erhaltene Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Somit werden 59,1 g des erwarteten Produkts in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 99%).
    Fp. = 40°C
  • HERSTELLUNG XXX
  • 8-Methoxy-2-methyl-4-(trifluormethyl)chinolin
  • 10 g (38·10–3 mol) der nach Herstellung XXIX erhaltenen Verbindung werden mit 50 g Polyphosphorsäure gemischt und bei 165°C 3 h unter Rühren erhitzt. Nach dem Wiederabkühlen wird das Reaktionsmedium auf Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Ethylether extrahiert, und die organische Phase wird mit einer Natriumbicarbonatlösung, verdünnter Salzsäurelösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase und Konzentrieren unter reduziertem Druck werden 5,2 g des erwarteten Produkts in Form eines cremefarbenen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 56%).
    Fp. = 112–113°C
  • HERSTELLUNG XXXI
  • 8-Methoxy-2-methyl-4-(trifluormethyl)chinolin
  • Eine Lösung von 6,15 g (25,5·10–3 mol) der nach Herstellung XXX erhaltenen Verbindung in 200 ml Dichlormethan wird auf –60°C abgekühlt, und es werden unter Rühren 130 ml einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan zugetropft. Man lässt das Reaktionsmedium auf Umgebungstemperatur kommen und so 12 h rühren. Das Gemisch wird wieder auf –60°C abgekühlt, und vorsichtig werden 140 ml Methanol zugesetzt. Anschließend lässt man auf Umgebungstemperatur kommen und so 2 h rühren. Sodann wird das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird wieder in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird mit einer Lösung von Natriumbicarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen und sodann über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Somit werden 5,60 g des erwarteten Produkts in Form eines gelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 96%).
    Fp. = 60–61°C
  • HERSTELLUNG XXXII
  • N-[[3-[[2-Methyl-4-(trifluormethyl)chinolin-8-yl]oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-L-prolinmethylester
  • Eine Lösung von 1,08 g (4,8·10–3 mol) der nach Herstellung XXXI erhaltenen Verbindung in 20 ml Dimethylformamid wird hergestellt, und es werden 0,156 g (5,2·10–3 mol) einer 80-%igen Natriumhydridsuspension in Öl zugesetzt. Nach 1 h unter Rühren bei Umgebungstemperatur werden 2,05 g (4,8·10–3 mol) N-[(3-Brommethyl-2,4-dichlorphenyl)sulfonyl]-L-prolinmethylester, gelöst in 25 ml Dimethylformamid, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend werden vorsichtig 250 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird mehrmals mit Ethylether extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Kieselgel mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisch (70/30; Vol./Vol.) als Elutionsmittel gereinigt. Somit werden 1,23 g des erwarteten Produkts in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 45%).
    Fp. = 164–165°C
    [α]21 D = – 16° (c = 1,00; CH2Cl2)
  • HERSTELLUNG XXXIII
  • N-[[3-[[2-Methyl-4-(trüluormethyl)chinolin-8-yl]oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-L-prolin
  • Eine Lösung von 1,08 g (1,9·10–3 mol) des nach Herstellung XXXII erhaltenen Esters in 10 ml Methanol und 10 ml einer wässrigen 1 N Natriumhydroxydlösung wird hergestellt, und das Gemisch wird unter Rühren 2 h auf 90–100°C erhitzt, anschließend wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird wieder in Wasser aufgenommen, Ethylether wird zugesetzt und mit verdünnter Salzsäurelösung bis auf pH 2,5 angesäuert. Nach Dekantieren und Extrahieren der wässrigen Phase mit Ethylether werden die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Nach Reinigung durch Chromatographie über Kieselgel mit einem Ethylacetat/Methanol-Gemisch (90/10; Vol./Vol.) als Elutionsmittel werden 0,95 g des erwarteten Produkts in Form eines cremefarbenen Pulvers erhalten (Ausbeute = 90%).
    Fp. = 215°C
    [α]25 D = –2,3°(c = 0,78; DMSO)
  • HERSTELLUNG XXXIV
  • [3-[(4-Cyanobenzoyl)amino]propyl]carbaminsäure-l,l-dimethylethylester
  • Eine Lösung von 10 g (57·10–3 mol) 3-(Aminopropyl)carbaminsäure-l,l-dimethylethylester (oder N-Boc-1,3-propandiamin) in 75 ml Dichlormethan wird hergestellt, und es werden 15,9 ml (114·10–3 mol) Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt, und nach und nach werden 10,38 g (60·10–3 mol) 4-Cyanobenzoesäurechlorid zugesetzt. Man lässt das Reaktionsmedium auf Umgebungstemperatur kommen, und es wird 10 h unter Rühren gehalten, anschließend wird es auf 150 ml Wasser gegossen. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, und die erhaltene organische Phase wird mit 1 N Salzsäurelösung und anschließend mit Wasser gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Somit werden 16,4 g des erwarteten Produkts in Form ockerfarbener Kristalle erhalten (Ausbeute = 94%).
    1H-NMR DMSO): 1,37 (s, 9H); 1,63 (m, 2H); 2,97 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 6,84 (t, 1H); 7,97 (s, 4H); 8,70 (t, 1H).
  • HERSTELLUNG XXXV
  • N-(3-Aminopropyl)-4-cyanobenzamid-hydrochlorid
  • 16,4 g (54·10–3 mol) der nach Herstellung III erhaltenen Verbindung in 150 ml Ethylacetat werden gelöst, anschließend werden 104 ml einer 2,6 Mol/l-Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat zugesetzt. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur 24 h gerührt und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit Ethylether gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet. Somit werden 12,15 g des erwarteten Produkts in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 94%).
    Fp. = 176–180°C
  • HERSTELLUNG XXXVI
  • 1-[[3-[[2-Methyl-4-(trifluormethyl)chinolin-8-yl]oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[(4-cyanophenyl)carboxylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung V entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von den nach Herstellung XXXIII und XXXV erhaltenen Verbindungen und in Gegenwart von N-Methylmorpholin das erwartete Produkt in Form weißer Kristalle erhalten (Ausbeute = 53 %).
    Fp. = 92–94°C
    [α]24 D = –30° (c = 1,01; CHCl3)
  • HERSTELLUNG XXXVII
  • 1-[[3-[[2-Methyl-4-(trifluormethyl)chinolin-8-yl]oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[4-[(amino)(hydroxyimino)methyl]phenyl]carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung II entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XXXVI erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form gelber Kristalle erhalten (Ausbeute = 16%).
    Fp. = 192–194°C
    [α]22 D = –11°(c = 1,00; DMSO)
  • HERSTELLUNG XXXVIII
  • 1-([3-[[2-Methyl-4-(trifluormethyl)chinolin-8-yl]oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[4-[(amino)(acetoxyimino)methyl]phenyl]carbonylamino]propyl]-2(S)pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung III entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von den nach Herstellung XXXVII erhaltenen Verbindungen das erwartete Produkt in Form weißer Kristalle erhalten (Ausbeute = 96%).
    Fp. = 170–172°C
    [α]24D = –13° (c = 0,49; DMSO)
  • Beispiel 32
  • 1-[[3-[[2-Methyl-4-(trifluormethyl)chinolin-8-yl]oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 11 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von den nach Herstellung XXXVIII erhaltenen Verbindungen das erwartete Produkt in Form eines blassgelben Feststoffs erhalten (Ausbeute = 70%).
    Fp. = 142–144°C
    [α]24 D = – 35° (c = 0,95; CH3OH)
  • Beispiel 33
  • 1-[[3-([2-Methyl-4-(trifluormethyl)chinolin-8-yl]oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamidmethansulfonat
  • Durch eine Beispiel 27 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Beispiel 32 erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt nach Lyophilisation in Form von blassgelben Flocken erhalten (Ausbeute = 97%).
    Fp. = 150–154°C
    [α]24 D = –33,5° (c = 0,98; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XXXIX
  • 2,6-Dimethyl-3-(chlorsulfonyl)benzoesäure
  • 4 ml Chlorsulfonsäure werden langsam zu 1 g (0,067 mol) 2,6-Dimethylbenzoesäure gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 55 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf 100 ml Eiswasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen, anschließend in einem Exsikkator unter Vakuum getrocknet. Somit werden 1,22 g des erwarteten Produkts in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 73%).
    Fp. = 146°C
  • HERSTELLUNG XL
  • 2,6-Dimethyl-3-[[2(S)-(methoxycarbonyl)pyrrolidin-l-yl]sulfonyl]benzoesäure
  • Durch eine Herstellung XIV entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von dem nach Herstellung XXXIX erhaltenen Säurechlorid und L-Prolinmethylester das erwartete Produkt in Form eines cremefarbenen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 32%).
    Fp. = 110°C
    [α]29 D = –30,5°(c = 0,60; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XLI
  • N-[(2,4-Dimethyl-3-(chlorcarbonyl)phenyl)sulfonyl]-L-prolinmethylester
  • Eine Suspension 0,77 g (2,26·10– 3 mol) der nach Herstellung XL erhaltenen Säure in 25 ml Toluol wird hergestellt, und es werden 0,30 g (2,5·10– 3 mol) Thionylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 h unter Rückfluss gerührt und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Abkühlen aus. Somit werden 0,80 g des erwarteten Produkts in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 98%).
    Fp. = 92 °C
    [α]26 D = –13° (c = 0,33; CHCl3)
  • HERSTELLUNG XLII
  • N-[(2,4-Dimethyl-3-(hydroxymethyl)phenyl)sulfonyl]-L-prolinmethylester
  • Eine Lösung 0,83 g (2,31·10–3 mol) des nach Herstellung XLI erhaltenen Säurechlorids in 30 ml Diglyme wird hergestellt, und es werden bei 80°C nach und nach 0,1 g Natriumborhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 80°C gerührt und anschließend abgekühlt. Wasser wird zugesetzt und 3 Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Kieselgel mit einem Gemisch von Dichlormethan/Ethylacetat (9/1; Vol./Vol.) als Elutionsmittel gereinigt. Somit werden 500 mg des erwarteten Produkts in Form eines Öls erhalten (Ausbeute = 69%).
    [α]26 D = –28,5°(c = 0,66; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XLIII
  • N-[[2,4-Dimethyl-3-(methylsulfonylmethyl)phenyl]sulfonyl]-L-prolinmethylester
  • Eine Lösung von 0,46 g (1,4·10–3 mol) des nach Herstellung XLII erhaltenen Alkohols in 7 ml Dichlormethan wird auf 0°C abgekühlt, und es werden 0,356 g (3,5·10–3 mol) Triethylamin, anschließend 0,37 g (3,2·10–3 mol) Methansulfonylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend mit einer Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Somit werden 0,57 g eines Öls erhalten, das hauptsächlich das erwartete Produkt und das entsprechende chlormethylierte Derivat enthält. Dieses Öl wird direkt im nächsten Schritt eingesetzt.
  • HERSTELLUNG XLIV
  • N-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dimethylphenyl]sulfonyl]-L-prolinmethylester
  • 45 mg (1,5·10–3 mol) Natriumhydrid (80-%ige Suspension in Öl) werden einer Lösung von 0,23 g (1,3·10–3 mol) 2,4-Dimethyl-8-hydroxychinolin in 5 ml Dimethylformamid zugesetzt. Nach 30 min Rühren bei Umgebungstemperatur werden 550 mg der nach Herstellung XLIII erhaltenen Verbindung, gelöst in 3 ml Dimethylformamid, zugesetzt. Nach 3 h unter Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 100 ml Eiswasser gegossen und 2 Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel mit einem Gemisch von Dichlormethan/Ethylacetat (80/20; Vol./Vol.) als Elutionsmittel gereinigt. Somit werden 367 mg des erwarteten Produkts in Form eines amorphen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 56%).
    Fp. = 50°C
    [α]26 D = –15°(c = 0,39; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XLV
  • N-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dimethylphenyl]sulfonyl)-L-prolin
  • Durch eine Herstellung XXXIII entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XLIV erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 88%).
    Fp. = 136°C
    [α]26 D = –67° (c = 0,57; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XLVI
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dimethylphenyl]sulfonyl]-N-[3-[(4-cyanophenyl)carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung V entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von den nach den Herstellungen XLV und XXXV erhaltenen Verbindungen das erwartete Produkt in Form weißer Kristalle erhalten (Ausbeute = 78%).
    Fp. = 68°C
    [α]23D = –28° (c = 0,33; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XLVII
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dimethylphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[4-[(amino)(hydroxyimino)methyl]phenyl]carbonylamino)propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung II entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XLVI erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 93%).
    Fp. = 130°C
    [α]23 D = –23° (c = 0,40; CH3OH)
  • HERSTELLUNG XLVIII
  • 1-[[3-((2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dimethylphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[4-[(amino)(acetoxyimino)methyl]phenyl]carbonylamino]propyl]-2(5)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Herstellung III entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XLVII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form weißer Kristalle erhalten (Ausbeute = 93%).
    Fp. = 60°C
    [α]23 D = –24° (c = 0,39; CH3OH)
  • Beispiel 34
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dimethylphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamid
  • Durch eine Beispiel 11 entsprechende Vorgehensweise wird ausgehend von der nach Herstellung XLVIII erhaltenen Verbindung das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten (Ausbeute = 79%).
    Fp. = 150°C
    [α]23 D = –35° (c = 0,39; CH3OH)
  • Beispiel 35
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dimethylphenyl]sulfonyl]-N-[3-[(4-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamiddihydrochlorid
  • Eine Lösung von 0,56 g (0,83·10–3 mol) der nach Beispiel 34 erhaltenen Verbindung in 4 ml Methanol wird hergestellt, und 1 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylether wird zugesetzt. Nach Rühren des Gemisches für 15 min werden 50 ml Ethylether zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Ether gewaschen, im Exsikkator getrocknet und anschließend in 10 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird filtriert und lyophilisiert. Somit werden 0,58 g des erwarteten Produkts in Form eines weißen Pulvers erhalten (Ausbeute = 94%).
    Fp. = 195°C
    [α]19 D = –86° (c = 0,47; CH3OH)
  • Beispiel 36
  • 1-[[3-[(2,4-Dimethylchinolin-8-yl)oxymethyl]-2,4-dichlorphenyl]sulfonyl]-N-[3-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]carbonylamino]propyl]-2(S)-pyrrolidincarboxamiddi(methansulfonat)
  • Eine Lösung von 1,59 g (16,5·10–3 mol) Methansulfonsäure in 15 ml Methanol wird hergestellt, und unter Rühren wird vorsichtig eine Lösung von 5,87 g (8,25·10–3 mol) der nach Beispiel 5 erhaltenen Verbindung in Methanol zugesetzt. Das Gemisch wird 30 min bei Umgebungstemperatur unter Rühren gehalten, anschließend wird die erhaltene Lösung in 600 ml Ethylether gegossen. Der weiße, gebildete Niederschlag wird filtriert und mit Ether auf dem Filter gewaschen, anschließend unter Vakuum in einem Exsikkator getrocknet und in 50 ml Wasser wieder in Lösung gebracht. Die erhaltene Lösung wird filtriert und anschließend lyophilisiert. Somit werden 6,6 g des erwarteten Produkts in Form eines weißen Pulvers erhalten (Ausbeute = 88%).
    Fp. = 174–176°C
    [α]24 D = –29° (c = 0,30; CH3OH)
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Produkte wurde als Funktion ihrer Fähigkeit, an die Bradykinin-Rezeptoren zu binden, bewertet. In der Tat bilden Kinine, wovon eines der Hauptrepräsentant das Bradykinin ist, eine Gruppe von kleinen Peptiden, die in bedeutender Weise zur entzündlichen Reaktion beitragen und aufgrund dieser Tatsache scheinbar an der Pathologie entzündlicher Erkrankungen beteiligt sind. Ferner ist Bradykinin eines der potentesten schmerzbereitenden Mittel. Kinine aktivieren zwei Typen von Rezeptoren, die B1 bzw. B2 genannt werden. Der B2-Rezeptor gehört der großen Familie der Rezeptoren mit sieben Transmembrandomänen an, die an G-Proteine gekoppelt sind. Wir beschreiben in der vorliegenden Endung Verbindungen, die an den B2-Rezeptor binden und dadurch die Bindung von Bradykinin blockieren.
  • Der angewandte pharmakologische Test ist folgender: Segmente des Ileums männlicher Meerschweinchen [des Stamms Dunkin-Hartley (Iffa Credo, l'Arbresle, Frankreich)] werden isoliert und im folgenden TES-Puffer: TES 25 mM, 1,10-Phenanthrolin 1 mM (pH 6,8), Bacitracin 140 μg/ml, BSA 1 g/l zerkleinert. Die Membranen werden anschließend durch Zentrifugation (18000 U/min; 20 nun; 4°C) isoliert. Die Bindungsstudien werden in diesem TES-Puffer unter Verwendung von [3H]-Bradykinin (120 pM), 50 μg Membranprotein pro Test (Endvolumen 500 μl) mit einer Äquilibrierungszeit von 90 min bei 20°C durchgeführt. Anschließend wird der Gehalt (in Prozent) der Hemmung der Bindung von [3H]-Bradykinin in Gegenwart einer der zu testenden erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer Konzentration von 10–6 M bestimmt.
  • Die bei diesem Test erhaltenen Ergebnisse (als "Aktivität" bezeichnet) sind in der nachstehenden Tabelle I im Hinblick auf die in der Beschreibung aufgeführten Beispiele dargelegt. In dieser Tabelle bezeichnet Pos die Position der Amidingruppe an dem aromatischen (oder heteroaromatischen) Ring bezüglich der Gruppe B, und in der Spalte "Salz" bedeutet Chl, dass die Verbindung in Form des Salzes mit Chlorwasserstoffsäure vorliegt, und Ms, dass die Verbindung in Form des Salzes mit Methansulfonsäure vorliegt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die die Bindung von [3H]-Bradykinin an den B2-Rezeptor des Meerschweinchens (siehe Tabelle I) hemnen, binden auch an den menschlichen B2-Rezeptor, der in CHO-Zellen ("Chinese Hamster Ovary Cells") stabil kloniert und transfiziert wurde. Somit hemmen in diesem Test bestimmte Verbindungen bei einer Konzentration von 10 μM zu mindestens 95% die Bindung von [3H]-Bradykinin an den B2-Rezeptor.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Behandlung von Algien und insbesondere bei der Behandlung von zahlreichen Pathologien verwendet werden, an denen Bradykinin oder seine Homologe beteiligt sind. Unter diesen Pathologien sind septische und hämorrhagische Schockzustände, anaphylaktische Reaktionen, Arthrose, rheumatoide Polyarthritis, Rhinitis, Asthma, entzündliche Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (z. B. Kolitis, Rektitis, Morbus Crohn), Pankreatitis, bestimmte Karzinome, erbliches Angioödem, Migräne, Enzephalomyelitis, Meningitis, vaskuläre zerebrale Unfälle (insbesondere diejenigen, die durch einen zerebralen traumatischen Schock hervorgerufen werden), bestimmte neurologische Störungen, entzündliche vaskuläre Zustände (z. B. Atherosklerose und Arthritis der unteren Gliedmaßen), Schmerzzustände (z. B. Zephalalgien, Zahnschmerzen, Menstruationsbeschwerden), vorzeitige Uteruskontraktionen, Zystitis und Verbrennungen eingeschlossen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Potenzierung antiviraler Mittel nützlich sein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in Form der freien Base oder ihrer in Form nicht toxischen Additionssalze verwendet werden können, in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Exzipienten, werden in der Regel in der Humantherapie in Dosen von etwa 1 bis 1000 mg/Tag, in einer Form verschrieben, die auf oralem Wege, durch intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion, auf transdermalen Wege, über Aerosole oder durch Suppositorien verabreichbar ist.
  • Diese Verbindungen sind auch auf topischem Wege verabreichbar, beispielsweise in Form von Gel oder Salbe.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ihre Anwendung auch als pharmakologische Reagenzien, insbesondere zum Studium der Hormon-Rezeptor-Wechselwirkungen. Die Verwendung als pharmakologisches Reagens kann auf ein radioaktiv markiertes Derivat einer der erfindungsgemäßen Verbindungen (beispielsweise mit Tritium [3H] oder Schwefel [35S]) mit dem Ziel des Erhalts eines Radioliganden zurückgreifen, der für Konformationsstudien des Bradykinin-B2-Rezeptors oder für Bindungstests an diesem Rezeptortyp bestimmt ist, beispielsweise zur Bewertung von neuen Verbindungen, die eine Affinität für den Bradykinin-B2-Rezeptor zu zeigen vermögen.
  • TABELLE I
    Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001

Claims (10)

  1. N-(Benzolsulfonyl)-L-prolin-Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausgewählt ist aus folgenden: (i) Verbindungen der Formel I:
    Figure 00520001
    wobei X ein Halogenatom oder eine Methylgruppe darstellt, A einen Rest -N(R3)-CO- oder -CO-N(R3)- darstellt, B eine Einfachbindung, -CH2- oder -CH2-O- darstellt, R1 ein Wasserstoffatom, einen C1-C3-Alkylrest oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, R2 und R3 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-C3-Alkylrest darstellen, W CH oder N darstellt, n 2, 3, 4 oder 5 bedeutet; und (ii) ihren Additionssalzen.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X für Cl steht.
  3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden Schritte umfasst: (1) Umsetzen einer Säure der Formel II:
    Figure 00530001
    wobei: R1 ein Wasserstoffatom, einen C1-C3-Alkylrest oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, und X ein Halogenatom oder eine Methylgruppe darstellt, mit einem Amin der Formel III:
    Figure 00530002
    wobei R2 und R3 jeweils unabhängig H oder einen C1-C3-Alkylrest darstellen, n 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, und Y eine Aminoschutzgruppe darstellt, in einem Lösungsmittel in Gegenwart mindestens eines gewöhnlich zum Erzeugen von Bindungen vom Peptid-Typ verwendeten Aktivators bei einer Temperatur nahe Umgebungstemperatur (zwischen etwa 0 und etwa 40°C und bevorzugt zwischen 10 und 35°C) über einen Zeitraum von 2 bis 50 Stunden, um eine Verbindung der Formel IV zu erhalten:
    Figure 00540001
    wobei R1, R2, R3, X, Y und n die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben haben; (2) Abspalten der Schutzgruppe von der so erhaltenen Verbindung der Formel IV, so dass die Schutzgruppe Y durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird, in einem Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur (15 bis 25°C) über einen Zeitraum von 5 bis 30 Stunden, um eine Verbindung der Formel V zu erhalten:
    Figure 00540002
    wobei R1, R2, R3, X und n die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben haben; (3) Umsetzen der so erhaltenen Verbindung der Formel V mit einer Säure der Formel VI:
    Figure 00550001
    wobei B eine Einfachbindung, einen Rest -CH2- oder -CH2-O- darstellt, und W -CH- oder ein Stickstoffatom darstellt, unter zu den vorstehend für Schritt (1) empfohlenen analogen Bedingungen und, falls erforderlich, in Gegenwart einer Base, wenn das Amin der Formel V in Form seines Salzes umgesetzt wird, um die Verbindung der Formel I zu erhalten:
    Figure 00550002
    wobei A -N(R3)-CO- darstellt, B eine Einfachbindung, -CH2- oder -CH2-O- darstellt, R1 H, einen C1-C3-Alkylrest oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, R2 und R3 jeweils unabhängig H oder einen C1-C3-Alkylrest darstellen, X ein Halogenatom oder einen Methylrest darstellt, W CH oder N darstellt, und n 2, 3, 4 oder 5 bedeutet; und (4) falls erforderlich Umsetzen der so in Form einer Base erhaltenen Verbindung der Formel I mit einer Mineralsäure oder organischen Säure, um die Verbindung der Formel I in Form des Additionssalzes zu erhalten.
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden Schritte umfasst: (a) Umsetzen der in vorstehendem Schritt (2) erhaltenen Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VIII:
    Figure 00560001
    wobei B eine Einfachbindung, -CH2- oder -CH2O- darstellt, und W CH oder N darstellt, unter zu den vorstehend für Schritt (3) beschriebenen analogen Betriebsbedingungen, um eine Verbindung der Formel IX zu erhalten:
    Figure 00560002
    wobei R1, R2, R3, X, W, n und B die gleiche Bedeutung wie in den Ausgangsprodukten haben; (b) Umsetzen der so erhaltenen Verbindung der Formel IX mit Hydroxylamin in einem Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur und über einen Zeitraum von 2 bis 12 Stunden, um die Verbindung der Formel X zu erhalten:
    Figure 00570001
    wobei R1, R2, R3, X, W, n und B die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben haben; (c) Umsetzen der so erhaltenen Verbindung der Formel X mit einem Überschuss an Essigsäureanhydrid in einem Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur über einen Zeitraum von 1 bis 15 Stunden, um die Verbindung der Formel XI zu erhalten:
    Figure 00570002
    wobei R1, R2, R3, X, W, n und B die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben haben; (d) katalytisches Hydrieren der so erhaltenen Verbindung der Formel XI in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators bei Umgebungstemperatur unter einem Wasserstoffdruck zwischen 105 und 5 × 105 Pa, um die Verbindung der Formel I zu erhalten, wobei R1, R2, R3, X, W, n und B die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben haben, A den Rest -N(R3)-CO- darstellt und die Amidingruppe die anfängliche Position der Cyanogruppe der Säureabgangsgruppe beibehält; und (e) falls erforderlich Umsetzen der so in Form einer Base erhaltenen Verbindung der Formel I mit einer Mineralsäure oder organischen Säure, um die Verbindung der Formel I in Form des Additionssalzes zu erhalten.
  5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (3) (i) die Säure der Formel VI durch das entsprechende Säurechlorid ersetzt wird, und (ii) die Umsetzung in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer aprotischen Base durchgeführt wird.
  6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Exzipienten mindestens eine aus den Verbindungen der Formel I und deren nicht toxischen Säureadditionssalzen gemäß Anspruch 1 ausgewählte Verbindung beinhaltet.
  7. Verwendung einer Substanz mit antagonistischer Wirkung gegen den Bradykinin-Rezeptor und analoge Hormone, wobei die Verwendung dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Substanz mit antagonistischer Wirkung gegen den Bradykinin-B2-Rezeptor, die aus den Verbindungen der Formel I und deren nicht toxischen Säureadditionssalzen gemäß Anspruch 1 ausgewählt ist, verwendet, um ein Medikament zu erhalten, das zur therapeutischen Verwendung bei Krankheitszuständen, die mit Bradykinin oder dessen Homologen in Verbindung stehen, bestimmt ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 7 einer aus den Verbindungen der Formel I und deren nicht toxischen Säureadditionssalzen gemäß Anspruch 1 ausgewählten Substanz, um ein Medikament zu erhalten, das zur therapeutischen Verwendung zur Behandlung von Schmerzzuständen bestimmt ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 7 einer aus den Verbindungen der Formel I und deren nicht toxischen Säureadditionssalzen gemäß Anspruch 1 ausgewählten Substanz, um ein Medikament zu erhalten, das zur therapeutischen Verwendung zur Behandlung von Entzündungszuständen bestimmt ist.
  10. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer Säureadditionssalze gemäß Anspruch 1 als pharmakologischen Wirkstoff.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2790260B1 (fr) * 1999-02-26 2001-05-04 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-(benzenesulfonamide), procede de preparation et utilisation en therapeutique
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ITMI20021247A1 (it) * 2002-06-07 2003-12-09 Menarini Ricerche Spa Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US7080112B2 (en) * 2002-11-13 2006-07-18 International Business Machines Corporation Method and apparatus for computing an approximation to the reciprocal of a floating point number in IEEE format
DE602004021358D1 (de) 2003-03-25 2009-07-16 Fournier Lab Sa Benzosulfonamide derivate, deren verfahren zum herstellung, und deren verwendung zur behandlung von schmerzen

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3617183A1 (de) * 1985-11-16 1987-05-27 Bayer Ag Substituierte benzylether
DE3632329A1 (de) * 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
AU686115B2 (en) * 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
AU680870B2 (en) * 1993-04-28 1997-08-14 Astellas Pharma Inc. New heterocyclic compounds

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