DE69721749T2 - Eprosartandihydrat und ein verfahren zu seiner herstellung und formulierung - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutisch wirksame Verbindung, ein Verfahren zu deren Herstellung und Zusammensetzungen, die diese Verbindung enthalten. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat-Dihydrat, ein Nassgranulierungsverfahren zur Herstellung der Verbindung und Zusammensetzungen, die diese Verbindung enthalten.
  • Hintergrurund der Erfindung
  • Die Verbindung (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat ist unter dem Namen „Eprosartan" bekannt und ist Gegenstand des U.S. Patents Nr. 5,185,351 (das 351er Patent), herausgegeben 9. Februar 1993. Dieses Patent offenbart in Beispiel 41 ein Verfahren zur Herstellung der wasserfreien Form von (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat. Außerdem offenbart das 351er Patent herkömmliche Verfahren zur Formulierung von (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat und die Beispiele 108–111 beschreiben insbesondere ausführlich die Herstellung bestimmter Formulierungen. Diese Erfindung soll Nutzen beim Blockieren von Angiotensin-II-Rezeptoren haben und zur Behandlung von Hypertonie, Stauungsinsuffizienz und Niereninsuffizienz verwendbar sein.
  • Die Verbindung (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure ist allgemein im U.S. Patent Nr. 5,312,828 und in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung W092/10189 und speziell J. Mod. Chem., 1993, Band 36, 1880–1892 offenbart.
  • Überraschenderweise wurde festgestellt, dass die zweifach hydratisierte Form von (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat in situ während des Nassgranulierungsverfahrens zur Herstellung fester Dosierungsformen der wasserfreien Form der Verbindung erhalten wird. Außerdem wurde festgestellt, dass das Dihydrat von Eprosartan durch Umkristallisieren der wasserfreien Form aus einer wässrigen Säurelösung erhalten wird. Das Dihydrat hat die verbesserte Eigenschaft, in der festen Dosierungsform verglichen mit der korrespondierenden wasserfreien Form der Verbindung stärker verdichtet zu sein. Dies ist besonders bei der Formulierung von (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat zur therapeutischen Verwendung wichtig.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine neue zweifach hydratisierte Form von (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat bereit, insbesondere in pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Blockade von Angiotensin-II-Rezeptoren angezeigt ist, zum Beispiel in der Behandlung von Hypertonie, Stauungsinsuffizienz und Niereninsuffizienz.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat-Dihydrat während der Nassgranulierung der wasserfreien Form von (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat bereit.
  • Eine andere Ausführungsform dieser Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat-Dihydrat durch Umkristallisieren der wasserfreien Form von (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat aus einer wässrigen Säurelösung, insbesondere einer wässrigen Lösung von Methansulfonsäure bereit.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • Die 1, 3 und 5 zeigen das Thermogramm der Differenzialrasterkalorimetrie (DSC), die thermogravimetrische Analyse (TGA) und bzw. das Muster der Pulverröntgenbeugung (XRD) der wasserfreien Form von (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat.
  • Die wasserfreie Form von (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat zeigt ein einziges thermisches Ereignis, einen endothermen Schmelzvorgang bei etwa 250°C verbunden mit einem Gewichtsverlust, der nahe legt, dass der Schmelzvorgang von der Zersetzung des Arzneimittelstoffs gefolgt wird [1]. Kein signifikanter Gewichtsverlust wird vor dem Schmelzvorgang in dessen TGA (thermogravimetrische Analyse) [3] beobachtet, was nahe legt, dass diese Verbindung keine signifikanten Mengen von an der Oberfläche gebundenem Wasser und/oder restlichen Lösungsmitteln enthält. Das Pulvenöntgenbeugungsmuster [5] zeigt charakteristische Beugungslinien entsprechend 2θ-Werten von 7, 14, 18.9, 22.2 und 29 Grad.
  • Die 2, 4 und 6 zeigen das Thermogramm der Differenzialrasterkalorimetrie (DSC), die thermogravimetrische Analyse (TGA) bzw. das Muster der Pulvenöntgenbeugung (XRD) der zweifach hydratisierten Form von (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat.
  • Die DSC des Dihydrats [2] zeigt 3 charakteristische endotherme Peaks bei etwa 71°C, 99°C und 250°C. Das exotherme Ereignis in 2 bei 124°C entspricht dem Umkristallisieren von Eprosartan-Dihydrat zum Anhydrat bei Dehydratisierung. Eine typische TGA für das Dihydrat, erhalten durch Granulieren der wasserfreien Form von (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat mit einem Exzipienten wie Lactose, Xanthan, Stärke und Gelatine, der als Reaktionshilfsmittel oder Stabilisierungsmittel (d. h., Stabilisierung des Dihydrats) wirkt, zeigt einen zweistufigen Feuchtigkeitsverlust im Temperaturbereich von 25–125°C [4]. Der Verlust von Wasser verbunden mit der ersten Stufe des Feuchtigkeitsverlusts beginnt bei 25°C und ist unabdingbar bei 70°C abgeschlossen. Dieser Gewichtsverlust summiert sich zu etwa 3%, stöchiometrisch entsprechend einem Mol Wasser pro Mol Eprosartan-Anhydrat. Das mit der zweiten Stufe des Feuchtigkeitsverlusts verbundene Wasser wird im Temperaturbereich von 75–125°C abgegeben. Das Dihydrat zeigt ebenfalls eine charakteristische Röntgenbeugung (XRD). Das XRD [6] zeigt charakteristische Beugungslinien entsprechend 2θ-Werten von 8, 10.8, 16.8, 21.9, 26.6 und 30.4 Grad.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Es ist bekannt, dass (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat in einer wasserfreien Form existiert und durch die in den 1, 3 und 5 gezeigten Daten charakterisiert ist. Diese Verbindung hat die folgende Struktur:
  • Figure 00040001
  • (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat, Eprosartan, wird in U.S. Patent Nr. 5,185,351 beansprucht. Auf das Patent sollte in seiner vollständigen Offenbarung, einschließlich der Verfahren zur Herstellung und Verwendung dieser Verbindung, Bezug genommen werden.
  • Eprosartan ist wasserfrei und für sich allein bei Raumtemperatur und normaler Luftfeuchtigkeit sowie unter beschleunigten Bedingungen (30°C/79% relative Luftfeuchtigkeit oder 40°C/75% relative Luftfeuchtigkeit für bis zu 6 Monate) stabil. Dieser Arzneimittelstoff nimmt bei höherer Luftfeuchtigkeit (typischerweise bis zu 95% relative Luftfeuchtigkeit) keine Feuchtigkeit auf. Die wasserfreie Form der Verbindung wandelt sich jedoch in die hydratisierte Form um, wenn sie vor der Aufbewahrung in einem Behälter bei Raum- oder höheren Temperaturen befeuchtet wird, oder wenn das trockene Pulver bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 98% oder höher bei Raum- oder höheren Temperaturen für 8 Tage oder länger aufbewahrt wird. Im erstgenannten Fall, in dem das Hydrat durch Befeuchten des Arzneimittelstoffs erhalten wird, ist die hydratisierte Form nicht stabil, und wandelt sich im Allgemeinen während des Trocknens wieder in die wasserfreie Form um.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde unerwartet festgestellt, dass eine stabile zweifach hydratisierte Form von (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat in situ während des Nassgranulierungsverfahrens der wasserfreien Form der Verbindung zu einer festen Dosierungsform (z. B. Kapseln und Tabletten) hergestellt wird. Die (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat-Dihydrat enthaltenden Körner werden durch Vermischen der wasserfreien Form der Verbindung mit einem oder mehr pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, gefolgt von der Granulierung mit Wasser, hergestellt.
  • Die zweifach hydratisierte Form von Eprosartan kann ebenfalls durch Umkristallisieren der wasserfreien Form von Eprosartan aus einer wässrigen Säurelösung, zum Beispiel einer wässrigen Lösung von Methansulfonsäure, hergestellt werden.
  • Das Dihydrat der gegenwärtigen Erfindung ist durch die in den 2, 4 und 6 gezeigten Daten charakterisiert. Die wasserfreie Form von (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat und seines Dihydrats sind weiter charakterisiert worden. Die Kristallstruktur von sowohl Eprosartan als auch Eprosartan-Dihydrat ist durch dreidimensionale Röntgenbeugungsdaten, die bei Raumtemperatur an Einkristallen gesammelt wurden, bestimmt worden. Das Anhydrat kristallisiert im triklinen System, während das Dihydrat im monoklinen System kristallisiert, mit den folgenden Zellabmessungen:
  • Raumgruupe und Einheitszellabmessungen von Eprosartan
    Figure 00050001
  • Gemäß der gegenwärtigen Endung erleichtern Exzipienten in der Granulierung, wie Lactose, Stärke, Poly(vinylpyrrolidon) (Povidon, PVP), Xanthan, Natriumalginat und Gelatine, die als trockenes Pulver oder in Lösung zugegeben werden, die Umwandlung des Anhydrats in die zweifach hydratisierte Form von (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat und sie stabilisieren das auf diese Weise gebildete Dihydrat. Die Dihydrat-Bildung ist unter Verwendung eines hoch scherenden Nassgranulierungsverfahrens in der Herstellung von festen Dosierungsformen von (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat gewöhnlich in etwa 2–10 Minuten abgeschlossen. Das auf diese Weise hergestellte Granulat, das den Arzneimittelstoff in der Dihydrat-Form enthält, kann getrocknet werden, während der Arzneimittelstoff in der hydratisierten Form bleibt.
  • Das Verfahren zur Herstellung der die Verbindung enthaltenden festen Dosierungsform umfasst: (i) Herstellung von Körnern, die (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat in seiner zweifach hydratisierten Form enthalten, in Gegenwart von Wasser und eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Exzipienten und (ii) Verschneiden der Körner mit anderen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, um in Kapseln gefüllt oder in Tabletten gepresst zu werden, die unmittelbares Freisetzungs- (100% Freisetzung in kurzer Zeit in einem geeigneten Lösungsmedium) oder modifiziertes Freisetzungsverhalten (verlängerte Freisetzung oder verzögerte Freisetzung) zeigen. Das Verfahren zur Herstellung der festen Dosierungsform, die (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat enthält, umfasst die in-situ-Bildung eines stabilen Dihydrats der Verbindung während der Nassgranulierung, wobei die Bildung durch einen Exzipienten erleichtert und stabilisiert wird. Die abgeschlossene Hydratisierung findet in etwa 2 Minuten bis 24 Stunden, bevorzugt in etwa 2–10 Minuten in Gegenwart von bevorzugten Exzipienten statt.
  • Um Körner herzustellen, die (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat in seiner zweifach hydratisierten Form enthalten, wird die wasserfreie Form der Verbindung gut mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, wie Füllmaterialien, Verdünnungsmitteln, Sprengmitteln und Bindemitteln vermischt, mit Wasser granuliert und auf den vorherbestimmten Wassergehalt getrocknet (Verlust beim Trocknen). Jede Kombination pharmazeutisch verträglicher Exzipienten, z. B. Verdünnungsmittel, Füllmaterialien, Bindemittel und Sprengmittel, in gewünschten Verhältnissen kann gemäß dem Nassgranulierungsverfahren der vorliegenden Erfindung benutzt werden. Die in der pharmazeutischen Industrie gewöhnlich verwendeten Exzipienten sind in der Literatur gut beschrieben [Bezugnahme auf das Handbook of Pharmaceutical Excipients, A. Wade and P. J. Weller (Herausgeber), American Pharmaceutical Association (1994)]. Pharmazeutisch verträgliche Füllmaterialien und Verdünnungsmittel schließen, ohne darauf begrenzt zu sein, die folgenden ein: Lactose (wasserhaltige ebenso wie wasserfreie), Stärke [nicht modifiziert (Maisstärke) oder modifiziert (zum Beispiel Stärke 1500, erhältlich von Colorcon)], Mannit, Sorbit, Cellulose, anorganische Sulfate und Phosphate. Sprengmittel schließen, ohne darauf begrenzt zu sein, die folgenden ein: Natriumstärkeglykolat, Natriumcarmellose und vernetztes Polyvinylpyrrolidon, und Bindemittel schließen, ohne darauf begrenzt zu sein, die folgenden ein: Gelatine, Maisstärke, modifizierte Stärke (Stärke 1551, vorgelierte; Stärke), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und Hydroxypropylcellulose (HPC). Beispiele der Exzipienten, die für modifizierte Freisetzungsanwendungen geeignet sind, schließen, ohne darauf begrenzt zu sein, die folgenden ein: HPMCs hohen Molekulargewichts, als Eudragits bekannte Polymethacrylatpolymere, Polyethylenoxid, Polyox® (Union Carbide Corporation), modifizierte Ethylcellulose, Surerelease® (Colorcon), vernetzte Acrylsäurepolymere, Carbopol® (BF Goodrich Speciality Chemicals) und wachsartige Materialien, wie Glycerylbehenat (Compritol®), Glycerylpalmitostearat (Precirol®), und Gelucires® [alle von Gattefosse S. A., Frankreich] und Carnaubawachs.
  • Bevorzugt sind die pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, die als Bindemittel, Verdünnungsmittel oder Füllmaterial im Nassgranulierungsverfahren dieser Erfindung verwendet werden, Lactose, Stärke (Maisstärke, lösliche Stärke, oder Stärke 1551), Gelatine, Xanthan, Natriumalginat, Povidon (PVP), und mikrokristalline oder pulverisierte Cellulose, wovon jedes einzelne als Reaktionshilfsmittel in der Bildung eines stabilen Dihydrats von Eprosartan wirkt. Stärker bevorzugt sind die Exzipienten Lactose, Stärke 1551, Cellulose, und Povidon (PVP). Am meisten bevorzugt sind die Exzipienten Lactose, Cellulose und Stärke 1551.
  • Bevorzugt sind die im Nassgranulierungsverfahren verwendeten Exzipienten in Abhängigkeit von der erforderlichen Einheitsdosenstärke des Eprosartan mit 1–70% bezogen auf die jeweiligen Gewichte vorhanden. Am meisten bevorzugt können die Exzipienten mit maximal 1–7% bezogen auf die jeweiligen Gewichte vorhanden sein, um Granulierungen mit hohem Arzneimittelgehalt herzustellen.
  • Das Verfahren zur Herstellung der festen Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung kann unter Verwendung eines Planetenmischers, eines V-Verschneiders, eines hoch scherenden Granulators, eines Fließbettgranulators oder einer Tablettiermaschine durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann die wasserfreie Form von (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat zuerst mit einem geeigneten Exzipienten unter Verwendung herkömmlicher Granulierungsausrüstung granuliert werden, wobei der Exzipient das Dihydrat stabilisiert, das in etwa 2–10 Minuten (Zeitdauer für eine hoch scherende Granulierung) gebildet wird. Gegebenenfalls kann das Trocknen der Granulierung durch Verwendung von weniger Wasser im Schritt der Granulierung vermieden werden, und die auf diese Weise hergestellte Granulierung ist zur Herstellung direkt gepresster unmittelbar oder modifiziert freisetzender Dosierungsformen geeignet. Gegebenenfalls können die unmittelbar freisetzenden Tablettenkerne mit einer Membran aus einem Polymer beschichtet werden, die verzögerte oder verlängerte Freisetzungseigenschaften vermittelt.
  • Auf diese Weise stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat-Dihydrat und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst. Die pharmazeutische Zusammensetzung ist für orale Darreichung angepasst. Die Zusammensetzung wird als Einheitsdosis der pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend von etwa 50 mg bis etwa 1,0 g (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat-Dihydrat, bevorzugt von etwa 200 bis etwa 400 mg, vorgestellt. Eine derartige Zusammensetzung wird normalerweise 1 bis 4 mal täglich, bevorzugt 1 bis 2 mal täglich, genommen. Die bevorzugten Einheitsdosisformen schließen Tabletten und Kapseln ein. Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können mit herkömmlichen Verfahren des Vermischens, wie Verschneiden, Verfüllen und Verpressen formuliert werden. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Träger zur Verwendung in dieser Erfindung schließen Verdünnungsmittel, Füllmaterialien, Bindemittel und Sprengmittel ein.
  • (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat-Dihydrat kann gemeinsam mit anderen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen verabreicht werden, zum Beispiel in physischer Kombination oder durch aufeinander folgende Darreichung. In einfacher Weise werden die Verbindung dieser Erfindung und die andere wirksame Verbindung in einer pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert. Auf diese Weise bezieht sich diese Erfindung ebenfalls auf pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat-Dihydrat, einen pharmazeutisch verträglichen Träger, und eine zweite pharmazeutisch wirksame Verbindung, welche ausgewählt ist aus einem Diuretikum, einem Calciumkanalblocker, einem β-Adrenoceptor-Blocker, einem Renin-Inhibitor, und einem Inhibitor des Angiotensin converting enzyme. Beispiele für Verbindungen, die in pharmazeutischen Zusammensetzungen in Kombination mit (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat-Dihydrat eingeschlossen sein können, sind Diuretika, insbesondere ein Thiazid-Diuretikum, wie Hydrochlorthiazid, oder ein Schleifendiuretikum, wie Furosemid, Calciumkanalblocker, insbesondere Dihydropyridin-Antagonisten, wie Nifedipin, β-Adrenoceptor-Blocker, wie Propanolol, Renin-Inhibitoren, wie Enalkinen, und Inhibitoren des Angiotensin converting enzyme, wie Captopril oder Enalpril. Bevorzugt enthält die pharmazeutische Zusammensetzung 200–400 mg (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat-Dihydrat in Kombination mit 6,25–25 mg Hydrochlorthiazid.
  • Keine unverträglichen toxikologischen Wirkungen werden erwartet, wenn (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat-Dihydrat gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht wird.
  • (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat-Dihydrat ist zur Behandlung von Krankheiten verwendbar, bei denen die Blockade des Angiotensin-II-Rezeptors vorteilhaft wäre. Bevorzugt wird diese Verbindung allein oder in Kombination mit einer zweiten pharmazeutisch wirksamen Verbindung zur Behandlung von Hypertonie, Stauungsinsuffizienz und Niereninsuffizienz verwendet. Außerdem ist (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat-Dihydrat wertvoll zur Behandlung der Rückbildung von linksventrikulärer Hypertrophie, diabetischer Nierenschädigung, diabetischer Netzhautschädigung, Macula-Degeneration, hämorragischem Schlag, primärer und sekundärer Infarktvorbeugung, Vorbeugung der Bildung atherosklerotischer Plaques und der Rückbildung atherosklerotischer Plaques, Vorbeugung von Arterienverengung nach Angioplastie oder einer Bypass-Operation, Verbesserung der kognitiven Funktion, Angina, grünem Star, und Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie Angstgefühlen.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die gegenwärtige Erfindung.
  • In den nachstehenden Beispielen 1–5 bedeutet der Begriff „Interne" die Inhaltsstoffe, die granuliert werden und der Begriff „Externe" bedeutet die Inhaltsstoffe, die mit dem Granulat verschnitten werden.
  • Beispiele
  • Beispiele 1–5
  • Herstellung und Formulierung von (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat-Dihydrat
  • Tabelle 1 Zusammenfassung der Formulierungen
    Figure 00110001
  • Die vorstehende Tabelle 1 summiert die Mengen der Verbindung A und der Exzipienten bezogen auf das jeweilige Gewicht, wie sie in den Formulierungen verwendet werden, die in den Beispielen 1–5 nachstehend ausführlich beschrieben sind.
  • Beispiel 1
  • Ein Fließbettgranulator, Uniglatt, wird mit der wasserfreien Form von (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat und Farinzucker beschickt, mit einer wässrigen Suspension von Stärke 1551 homogenisiert und granuliert durch Sprühen bei der gewünschten Fließgeschwindigkeit und Trocknen der feuchten Masse auf einen LOD (Verlust beim Trocknen) von 5,5–6,5%, bestimmt unter Verwendung eines bei 110°C geprüften Sartorius-Feuchtigkeitsmessers. Die Hydrat-Bildung wird durch TGA und Pulverröntgenbeugung kontrolliert. Die trockene Granulierung wird durch ein #30-Maschensieb geführt und dann wird ein Pressgemisch durch Verschneiden mit Externen hergestellt und die Tabletten werden hergestellt.
  • Beispiel 2
  • Die Internen werden in einer Collette-Schale für 1 min. bei einer niedrigen Häckslereinstellung vorgemischt und für 4 min. durch Zugabe von Wasser (in Teilen zugegeben) bei einer hohen Häckslereinstellung granuliert. Das Granulat wird dann durch ein angemessenes Sieb gemahlen und zu einem LOD von 5,5–6,5% getrocknet. Das getrocknete Granulat wird gemahlen, mit den Externen vermischt und in Tabletten gepresst. Es konnte gezeigt werden, dass die Tabletten den Arzneimittelstoff in der Dihydrat-Form enthalten.
  • Beispiel 3
  • Die Internen werden in einem hoch scherenden Granulator vorgemischt und bei einer hohen Häckslereinstellung unter Zugabe von wasserhaltiger Lactose in Lösung granuliert. Das Granulat, das den Wirkstoff in zweifach hydratisierter Form enthält, wird mit den Externen [Polyethylenoxid hohen Molekulargewichts (Polyox®, Union Carbide Corporation), mikrokristalline Cellulose (Avicel PH102), und Magnesiumstearat] vermischt und in Tabletten gepresst, die verlängerte Freisetzungseigenschaften zeigen.
  • Beispiel 4
  • Eine vergrößerte Charge wird unter Verwendung eines 700 Liter fassenden hoch scherenden Fielder-Granulators, Quadro Comil ausgestattet mit 1/4-Zoll-Sieb zum Nassmahlen und einem #20-Maschensieb zum Trockenmahlen, einem Fließbetttrockner für einen Gesamtfeuchtigkeitsgehalt (LOD) von etwa 6% und einer Manesty Unipress zum Pressen von Tabletten mit einer Härte im Bereich von 8–20 kp hergestellt. Es konnte gezeigt werden, dass die auf diese Weise hergestellten Tabletten den Wirkstoff in der zweifach hydratisierten Form enthalten.
  • Beispiel 5
  • Eine Granulierung (Chargengröße: 8 kg) von (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat-Dihydrat wird unter Verwendung einer Lactoselösung in einer 25 Liter fassenden Fielder-Schale bei einer hohen Häckslereinstellung hergestellt. Die Granulierung wird mit Glycerylbehenat [Compritol®, Gattefosse S. A.] vermischt, walzverdichtet, gemahlen und gesiebt. In Maschen #18–40 geschnittene Körner werden einer Wärmebehandlung unter Verwendung eines Bettgranulators bei etwa 65°C für 15 min. unterzogen. Das abgekühlte Granulat, das den Wirkstoff in der zweifach hydratisierten Form enthält, wird mit den Externen gemischt und in Tabletten gepresst, die verlängerte Freisetzungseigenschaften zeigen.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von (E)-α-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat-Dihydrat
  • Eprosartan-Anhydrat wurde in einer wässrigen Lösung von 3,0 M Methansulfonsäure aufgeschlämmt. Die Suspension wurde ununterbrochen gerührt und auf 65–70°C erwärmt. Das durch Absaugen erhaltene Filtrat wurde für einige Minuten bei 75°C gehalten, um die Abwesenheit des Anhydrats in der Lösung zu garantieren. Die Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und ein klarer, farbloser, kristalliner Arzneimittelstoff wurde durch Filtration erhalten und an der Luft getrocknet.
  • Es ist selbstverständlich, dass die Erfindung nicht auf die hier vorstehend erläuterten Ausführungsformen begrenzt ist und das Recht alle erläuterten Ausführungsformen und alle Abwandlungen innerhalb des Umfangs der folgenden Ansprüche schützt.

Claims (28)

  1. Verbindung mit dem Namen (E)-α-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat-Dihydrat.
  2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, welches das Umkristallisieren der wasserfreien Form von (E)-α-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat aus einer wäßrigen Lösung, welche eine Säure enthält, umfaßt.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei die Säure Methansulfonsäure ist.
  4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, welches umfaßt: (i) Mischen der wasserfreien Form von (E)-α-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Exzipienten; (ii) Granulieren des Gemischs mit Wasser; und (iii) Trocknen der Granulierung bis zu einem vorbestimmten Wassergehalt.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei der pharmazeutisch verträgliche Exzipient ausgewählt ist aus Verdünnungsmitteln, Füllmitteln, Bindemitteln, Sprengmitteln und Gleitmitteln.
  6. Arzneimittel, umfassend die Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  7. Verfahren zur Herstellung einer festen Dosierungsform, welche die Verbindung gemäß Anspruch 1 enthält, welches umfaßt: (i) Herstellen von Körnern, welche (E)-α-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat-Dihydrat enthalten; und (ii) Vermischen der Körner mit anderen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten zur Abfüllung in eine Kapsel oder Pressung in eine Tablette.
  8. Verfahren zur Herstellung einer festen Dosierungsform, welche die Verbindung gemäß Anspruch 1 enthält, welches umfaßt: (i) Aufbewahren der wasserfreien Form von (E)-α-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat bei einer relativen Feuchtigkeit von 98% oder mehr bei Raumtemperatur oder höheren Temperaturen für 8 Tage oder länger; (ii) Herstellen von Körnern, welche das Dihydrat enthalten; und (iii) Vermischen der Körner mit anderen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten zur Abfüllung in eine Kapsel oder Pressung in eine Tablette.
  9. Verfahren zur Herstellung einer festen Dosierungsform, welche die Verbindung gemäß Anspruch 1 enthält, welches umfaßt: (i) Umkristallieren der wasserfreien Form von (E)-α-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäuremonomethansulfonat aus einer wäßrigen Lösung, welche eine Säure enthält; (ii) Herstellen von Körnern, welche das Dihydrat enthalten; und (iii) Vermischen der Körner mit anderen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten zur Abfüllung in eine Kapsel oder Pressung in eine Tablette.
  10. Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei die Säure Methansulfonsäure ist.
  11. Arzneimittel, umfassend die Verbindung gemäß Anspruch 1, einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine zweite pharmazeutisch wirksame Verbindung, welche ausgewählt ist aus einem Diuretikum, einem Calciumkanalblocker, einem (3-Adrenozeptor-Blocker, einem Renin-Inhibitor und einem Inhibitor des Angiotensin converting enzyme.
  12. Arzneimittel gemäß Anspruch 11, wobei die zweite pharmazeutisch wirksame Verbindung ein Diuretikum ist.
  13. Arzneimittel gemäß Anspruch 12, wobei das Diuretikum Hydrochlorthiazid ist.
  14. Arzneimittel gemäß Anspruch 11, wobei die zweite pharmazeutisch wirksame Verbindung ein Schleifendiuretikum ist.
  15. Arzneimittel gemäß Anspruch 14, wobei das Schleifendiuretikum Furosemid. ist.
  16. Arzneimittel gemäß Anspruch 11, wobei die zweite pharmazeutisch wirksame Verbindung ein Calciumkanalblocker ist.
  17. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, wobei der Calciumkanalblocker Nifedipin ist.
  18. Arzneimittel gemäß Anspruch 11, wobei die zweite pharmazeutisch wirksame Verbindung ein (3-Adrenozeptor-Blocker ist.
  19. Arzneimittel gemäß Anspruch 18, wobei der (3-Adrenozeptor-Blocker Propranolol ist.
  20. Arzneimittel gemäß Anspruch 11, wobei die zweite pharmazeutisch wirksame Verbindung ein Inhibitor des Angiotensin converting enzyme ist.
  21. Arzneimittel gemäß Anspruch 20, wobei der Inhibitor eines Angiotensin converting engine Captopril oder Enalapril ist .
  22. Arzneimittel gemäß Anspruch 11, wobei die zweite pharmazeutisch wirksame Verbindung ein Renin-Inhibitor ist.
  23. Arzneimittel gemäß Anspruch 22, wobei der Renin-Inhibitor Enalkinen ist.
  24. Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als Medikament.
  25. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Blockade des Angiotensin-II-Rezeptors indiziert ist.
  26. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypertonie, Stauungsinsuffizienz oder Niereninsuffizienz.
  27. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einer zweiten pharmazeutisch wirksamen Verbindung, welche ausgewählt ist aus einem Diuretikum, einem Calciumkanalblocker, einem β-Adrenozeptor-Blocker, einem Renin-Inhibitor und einem Inhibitor eines Angiotensin converting enzyme, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypertonie.
  28. Verwendung gemäß Anspruch 27, wobei die zweite pharmazeutisch wirksame Verbindung wie in einem der Ansprüche 12 bis 23 definiert ist.
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