DE69719095T2 - Gallensauersälze mit physiologisch aktiven metalle und ihre verwendung zur therapeutischen behandlung - Google Patents
Gallensauersälze mit physiologisch aktiven metalle und ihre verwendung zur therapeutischen behandlungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Metallsalze von Gallensäuren, die von therapeutischem Interesse sind.
- Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische und Veterinär-Zusammensetzungen, die diese Salze enthalten.
- Es existiert eine Anzahl von Metallkationen, die eine physiologische Rolle spielen: zusätzlich zu Eisen, das eine Komponente von Hämoglobin ist, sind variierende Mengen an Zink, Kupfer, Selen, Molybdän, Kobalt, Mangan usw., die als Oligoelemente (Spurenelemente) bekannt sind, für eine richtige Funktion des Enzym- und physiologischen Systems notwendig. Diese Elemente werden normalerweise durch die Nahrung aufgenommen, aber es bestehen pathologische oder Ernährungsmangel- Zustände, bei denen eine pharmakologische Zufuhr oder eine Nahrungsergänzung durch Verabreichung geeigneter Salze oder Komplexe angebracht ist.
- Das Problem tritt insbesondere im Falle von Eisen ein, dessen Verabreichung oft zur Behandlung von Eisen-Mangel-Anämien erforderlich ist. Für diesen Zweck werden z.Z. Salze, wie Eisen(II)-gluconat oder -sulfat, oder Komplexe von Eisen mit succinylierten Proteinen verwendet.
- Die US-A-5,578,304 und die US-A-5,460,812 beschreiben gepufferte Verdauungsenzym Gallensäuresalze-Zusammensetzungen zur Behandlung eines Verdauungsenzym/Gallensäure-Mangels von Säugern. Salze von Gallensäuren mit Eisen(II) werden ebenfalls beschrieben, aber sie ermöglichen die Erhöhung der Eisenabsorption nur in Kombination mit einem Verdauungsenzym.
- Es wurde nun gefunden, dass die vorstehend genannten Gallensäure-Metallsalze eine hohe, allmähliche Absorption des Metallkations ermöglichen, das selektiv in den enterohepatischen Kreislauf geführt werden kann.
- Die Verwendung der Gallensäuren als Träger für Eisen oder für Oligoelemente erwies sich als besonders vorteilhaft, und ermöglichte es, einige der Nachteile, die die Verbindungen des Standes der Technik zeigen, zu vermeiden.
- Gallensäuren, die als intestinale Sperrsicht-Permeations- Faktoren wirken, ermöglichen auch dank ihres Kreislaufeffekts über den enterohepatischen Kreislauf eine höhere Bioverfügbarkeit, wobei sie eine allmähliche Absorptionskinetik sicherstellen. Darüber hinaus werden insbesondere im Falle von Eisensalzen die typischen Nebenwirkungen der oralen Verabreichung dieser Verbindungen, wie z. B. Verstopfung, gastroenterale Unverträglichkeit, Meteorismus, Oberbauchschmerzen, vermieden.
- Die erfindungsgemäßen Salze können nach konventionellen Verfahren hergestellt werden, indem man natürliche Gallensäuren oder die Derivate davon mit Metallhydroxiden umsetzt, oder durch Austauschreaktionen zwischen geeigneten Metallsalzen und Alkali- oder Erdalkalisalzen von Gallensäure.
- Beispiele für natürliche Gallensäuren umfassen Chol-, Desoxychol-, Chenodesoxychol-, Chenochol-, Ursochol-, Ursodesoxychol-, Hyodesoxycholsäuren und die entsprechenden Tauro- und Glyko-Konjugate.
- Die natürlichen Gallensäuren können ggf. durch Einführung weiterer salzbildender Säuregruppen derivatisiert sein, z. B. durch Umsetzung mit Anhydriden von Di- oder Polycarbonsäuren, wie Bernstein-, Glutar-, Cyclohexandicarbonsäuren.
- Einige der genannten Derivate sind bekannt oder können nach üblichen Verfahren hergestellt werden, wie sie z. B. im italienischen Patent Nr. 1,163,090 beschrieben sind.
- Ein anderer Weg ist die Ketalisierung der im Gallensäuremolekül vorhandenen Ketogruppen mit Weinsäure, und von Hyocholsäure mit Ketomalonsäure.
- Die Gegenwart mehrerer salzbildender Gruppen pro Gallensäuremolekül ermöglicht eine Erhöhung des Metallkation/Gallensäure-Molverhältnisses, wenn dies für therapeutische und Applikations-Zwecke erwünscht ist.
- Natürliche oder halbsynthetische Gallensäuren können erfindungsgemäß mit Metallen versalzt werden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Eisen(III), Kupfer(I), Kupfer(II), Zink, Kobalt, Molybdän, Platin, Gold, Mangan, Vanadium, Selen, Zinn, Nickel.
- Besonders bevorzugt sind Eisen(III)-Salze, die für die Behandlung von Eisen-Mangelerscheinungeh bei Menschen und Tieren verwendet werden können.
- Für die beabsichtigten therapeutischen Verwendungen oder für weitere Verwendungen können die erfindungsgemäßen Salze gemäß üblicher Verfahren und Arzneimittelträger, wie sie z. B. in Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack. Pub., N.Y., USA, beschrieben werden, zu pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden.
- Beispiele dieser Zusammensetzungen umfassen Kapseln, Tabletten, Sirupe oder trinkbare Lösungen, gastrische Formulierungen und/oder Formulierungen mit einer kontrollierten Freigabe, und dergleichen. Die tägliche Dosis hängt natürlich von der Art des Kations ab: Im Falle von Eisen können die erfindungsgemäßen Salze in Dosen verabreicht werden, die von 100 mg bis 3 g variieren, und zwar ein bis vier Mal täglich.
- Die erfindungsgemäßen Salze können außerdem in dietetischen oder Nahrungsmittel-Formulierungen für die menschliche oder tierärztliche Verwendung vorhanden sein, ggf. in Kombination mit anderen Komponenten mit einer ergänzenden oder auf andere Weise nützlichen Wirkung.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
- 10 g Säure werden in 10,5 Volumina Wasser mit der minimalen Menge an Natriumhydroxid (= 10%, 20% für das Hemisuccinat) bei pH = 8 gelöst.
- Wenn die Lösung vollständig ist, wird die Mischung bei 35ºC unter Rühren mit einer wässrigen FeCl&sub3;·6 H&sub2;O-Lösung versetzt, die vorher hergestellt wurde, indem man 2,42 g (stoichiometrische Menge + 10% Überschuss gegenüber Chol- oder Dehydrocholsäure), 2,53 g (stoichiometrische Menge +10% Überschuss gegenüber Desoxycheno- und Ursodesoxysäuren), oder 5,02 g (stoichiometrische Menge +10% Überschuss gegenüber temisuccinat) des Eisen(III)-Salzes langsam in 25 ml Wasser löst.
- Die Mischung wird bis zur vollständigen Fällung gerührt, und der Niederschlag gewaschen, bis er chloridfrei ist. Ausbeute: ca. 95%.
- Im Folgenden werden die Eigenschaften der erhaltenen Salze angegeben.
- Die Fig. 1 und 2 zeigen die Ergebnisse von Serum-Fe, die nach Verabreichung von 19,2 mg Fe/Tag in Form von Eisen(III)- Ursodesoxycholat an zwei Patienten mit Fe-Mangel erhalten wurden.
Claims (9)
1. Gallensäuresalze mit Metallen, ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus Eisen(III), Kupfer(I), Kupfer(II), Zink,
Kobalt, Molybdän, Platin, Gold, Mangan, Vanadium, Selen, Zinn,
Nickel.
2. Salze nach Anspruch 1, worin das Metall Eisen(III) ist.
3. Salze nach Anspruch 1 oder 2, worin die Gallensäure
ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chol-,
Desoxychol-, Chenodesoxychol-, Chenochol-, Ursochol-,
Ursodesoxychol-, Hyodesoxycholsäuren, und den entsprechenden Tauro- und
Glyko-Konjugaten.
4. Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 3, derivatisiert
mit weiteren salzbildenden Gruppen.
5. Salze nach Anspruch 4, worin die salzbildenden Gruppen
ausgewählt sind aus Di- oder Poly-Carbonsäuren, vorzugsweise
Bernstein-, Glutar-, Cyclohexandicarbonsäuren.
6. Salze nach einem, der Ansprüche 1 bis 3, worin
Ketogruppen mit Weinsäure ketalisiert sind.
7. Verwendung der Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 6
oder von Gallensäure-Eisen(II)-Salzen, zur Herstellung eines
Arzneimittels, das Oligoelemente an den enterohepatischen
Kreislauf liefert.
8. Verwendung eines Eisensalzes nach einem der Ansprüche 1
bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels für die
Eisentheräpie.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge
von mindestens einem Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 6
als wirksamen Bestandteil in Mischung mit konventionellen
Carriern und Arzneimittelträgern enthält.
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