DE69718180T2

DE69718180T2 - Zusammensetzungen zur verwendung bei der embolisierung von blutgefässen

Info

Publication number: DE69718180T2
Application number: DE69718180T
Authority: DE
Inventors: Scott Evans; J. Greff; I. Wright
Original assignee: Micro Therapeutics Inc
Current assignee: Micro Therapeutics Inc
Priority date: 1996-05-31
Filing date: 1997-04-25
Publication date: 2003-08-21
Anticipated expiration: 2017-04-26
Also published as: JP2001509133A; US6342202B1; US20030003056A1; US6756031B2; US20010024637A1; WO1997045131A1; US20030185758A1; CA2252718A1; US7138106B2; ATE230269T1; EP0928195B1; US20020076381A1; DE69718180D1; AU2745497A; US6858219B2; EP0928195A1; US20020187102A1

Description

Hintergrund der Erfindung

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf neue Zusammensetzungen, die geeignet sind für die Verwendung zum Embolisieren von Blutgefäßen. Diese Erfindung bezieht sich insbesondere auf Embolisierungszusammensetzungen, die ein biokompatibles Polymer, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein Kontrastmittel enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind insbesondere verwendbar zum Embolisieren von Blutgefäßen beispielsweise bei der Behandlung von Aneurysmen und bei der Ablatio (Abtragung) von erkrankten Geweben.

Literaturhinweise

Die folgenden Veröffentlichungen sind in der vorliegenden Anmeldung in Form von Indices angegeben:
¹ Mandai, et al., "Direct Thrombosis of Aneurysms with Cellulose Acetate Polymer", J. Neurosurg., 77: 497-500 (1992)
² Kinugasa, et al., "Direct Thrombosis of Aneurysms with Cellulose Acetate Polymer", J. Neurosurg., 77: 501-507 (1992)
³ Greff, et al., U. S. Patentanmeldung Nr. 08/508 248, eingereicht am 27. Juli 1995 unter dem Titel "Cellulose Diacetate Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels",
&sup4; Greff, et al., US-Patentanmeldung Nr. 08/507 863, eingereicht am 27. Juli 1995 unter dem Titel "Novel Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels",
&sup5; Evans, et al., US-Patentanmeldung Nr. 08/_,_, gleichzeitig mit der vorliegenden Anmeldung eingereicht (Anwaltsakte Nr. 018 413-007) unter dem Titel "Methods for the Reversible Sterilization of Male Mammals"
&sup6; Evans, et al., US-Patentanmeldung Nr. 08/_,_, gleichzeitig mit der vorliegenden Anmeldung eingereicht (Anwaltsakte Nr. 018 413-014) mit dem Titel "Methods for the Reversible Sterilization of Female Mammals".
Auf alle oben genannten Literaturstellen wird hier in ihrer Gesamtheit Bezug genommen in einem Umfang als ob jede einzelne Literaturstelle in dem vorliegenden Anmeldungstext enthalten wäre.

Stand der Technik

In vielen klinischen Situationen ist es wünschenswert, Blutgefäße zu embolisieren, um eine Blutung zu verhindern/zu kontrollieren (beispielsweise eine Organblutung, eine Gastrointestinalblutung, eine Gefäßblutung, eine Blutung im Zusammenhang mit einem Aneurysma) oder um erkranktes Gewebe abzutragen (z. B. Tumoren und dgl.). Bei der Embolisierung von Blutgefäßen wurden bisher bestimmte Polymer- Zusammensetzungen und Teilchen, beispielsweise Silicon, Metallspulen, hart werdende Materialien und dgl., verwendet. Wegen ihrer leichten Zugänglichkeit wurden auch bereits in Wasser unlösliche nicht biologisch abbaubare Polymere wie Celluloseacetat1,2,3 oder Ethylenvinylalkohol&sup4;, gelöst beispielsweise in DMSO, zum Embolisieren von Blutgefäßen verwendet. Diese Zusammensetzungen werden der Gefäßstelle, die emoblisiert werden soll, beispielsweise mittels eines Katheters oder einer Spritze, zugeführt. In der Regel enthalten diese Zusammensetzungen ein Kontrastmittel, um die Führung des Katheters oder der Spritze zu der Gefäßstelle sowie die Plazierung des Polymer-Präzipitats, mit dem das Blutgefäß embolisiert wird, zu erleichtern. Beim Kontakt mit der wässrigen Blutumgebung an dieser Gefäßstelle wird das DMSO aus dem unlöslichen Polymer auf die Umgebung verteilt, was dazu führt, dass eine Polymer-Präzipitation auftritt und dadurch das Blutgefäß embolisiert wird.
Außer zur Verwendung beim Embolisieren von Blutgefäßen können diese Zusammensetzungen auch bei der reversiblen Sterilisierung von männlichen und weiblichen Säugetieren verwendet werden5,6. Im erstgenannten Fall wie die Polymerzusammensetzung in den Ductus deferens injiziert und beim Kontakt mit der wässrigen Flüssigkeit darin fällt sie aus, wodurch der Ductus blockiert wird. Im letztgenannten Fall wird die Polymerzusammensetzung in die Fallopio-Kanäle injiziert und beim Kontakt mit der darin enthaltenen wässrigen Flüssigkeit fällt sie aus und blockiert den Kanal. In jedem Fall kann die durch die Blockierung erfolgte Sterilisierung zu einem späteren Zeitpunkt wieder rückgängig gemacht werden durch Injizieren von DMSO in die Polymer-Blockage, um das Polymer zu entfernen.
Obgleich Fortschritte bei der Entwicklung von Zusammensetzungen gemacht worden sind, die bei diesen Verfahren verwendet werden können, wurde bisher nur eine begrenzte Anzahl von Polymeren identifiziert, die für die Verwendung in solchen Zusammensetzungen geeignet sind. Obgleich diese Polymeren in minimalem Umfang die Kriterien für die Verwendung in dieser Umgebung erfüllen, ist die Identifizierung von weiteren Polymeren wesentlich für die Entwicklung vielseitiger Verfahren, um die spezifischen Eigenschaften jedes Polymers auszunutzen. Zum Beispiel ist bei Embolisierungsverfahren, die ein tiefes Eindringen in das Gefäß erfordern, eine Zusammensetzung erforderlich, die eine verhältnismäßig langsame Polymer- Präzipitationsrate aufweist. Dagegen ist bei Verfahren, die eine schnelle Embolisierung erfordern, wie z. B. bei einem blutenden Aneurisma oder bei einem hohen Blutstrom an einer Gefäßstelle eine Zusammensetzung erforderlich, die eine verhältnismäßig hohe Polymer-Präzipitationsrate aufweist.
In jedem Fall müssen die Polymeren, die für die Verwendung in solchen Zusammensetzungen geeignet sind, strengen Anforderungen für die Verwendung zum Embolisieren von Blutgefäßen, zur reversiblen Sterilisierung und dgl. genügen. Geeignete Polymere sollten insbesondere im Idealfall in dem biokompatiblen Lösungsmittel löslich sein, durch einen Katheter oder eine Spritze leicht zuzuführen sein (beispielsweise eine niedrige Viskosität haben), mit einem Kontrastmittel kompatibel sein und das resultierende Präzipitat sollte eine gut definierte zusammenhängende Masse bilden, die nicht biologisch abbaubar ist. Diese letztgenannte Forderung ist natürlich wesentlich für die in vivo-Verwendung, bei der eine zusammenhängende Masse kritisch ist für die erfolgreiche Embolisierung oder die erfolgreiche Sterilisierung. Auch ist eine Kompatibilität mit dem Kontrastmittel erforderlich, um eine Überwachung der in vivo-Injektion der Zusammensetzung zu erlauben und ihre Anwesenheit nach Beendigung des Verfahrens zu bestätigen.

Zusammenfassung der Erfindung

Diese Erfindung beruht darauf, dass neue Polymere gefunden wurden, die in Zusammensetzungen geeignet sind, die nützlich sind für in vivo-Anwendungen, wie z. B. für die Embolisierung von Blutgefäßen. Diese Erfindung beruht insbesondere darauf, dass gefunden wurde, dass Polymere, wie Celluloseacetatbutyrat, Nitrocellulose und Urethan/Carbonat-Copolymere und Styrol/Maleinsäure-Copolymere in Kombination mit einem biokompatiblen Lösungsmittel und einem Kontrastmittel verwendet werden können, und dass die resultierenden Zusammensetzungen geeignet sind für die Verwendung zum Embolisieren von Blutgefäßen.
Gemäß einem ihrer Zusammensetzungsaspekte betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung, die umfasst:
(a) etwa 2,5 bis etwa 8,0 Gew.-% eines Polymers, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Celluloseacetatbutyrat, Nitrocellulose und Urethan/Carbonat- Copolymeren und Styrol/Maleinsäure-Copolymeren und Mischungen davon;
(b) etwa 10 bis etwa 40 Gew.-% eines Kontrastmittels;
(c) etwa 52 bis etwa 87,5 Gew.-% eines biokompatiblen (biologisch verträglichen Lösungsmittels,
wobei die Gewichtsprozentsätze des Polymers, des Kontrastmittels und des biokompatiblen Lösungsmittels auf das Gesamtgewicht der fertigen Zusammensetzung bezogen sind.
Nach einem seiner Verfahrensaspekte betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Embolisieren eines Blutgefäßes, bei dem man in das Blutgefäß eine ausreichende Menge einer Zusammensetzung injiziert, die umfasst:
(a) etwa 2,5 bis etwa 8,0 Gew.-% eines Polymers, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Celluloseacetatbutyrat, Nitrocellulose und Urethan/Carbonat- Copolymeren und Styrol/Maleinsäure-Copolymeren und Mischungen davon;
(b) etwa 10 bis etwa 40 Gew.-% eines Kontrastmittels;
(c) etwa 52 bis etwa 87,5 Gew.-% eines biokompatiblen (biologisch verträglichen) Lösungsmittels,
wobei die Gewichtsprozentsätze des Polymers, des Kontrastmittels und des biologisch verträglichen Lösungsmittels auf das Gesamtgewicht der fertigen Zusammensetzung bezogen sind,
unter Bedingungen, bei denen ein Präzipitat gebildet wird, welches das Blutgefäß embolisiert.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das Kontrastmittel ein in Wasser unlösliches Kontrastmittel. Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das biokompatible Lösungsmittel Dimethylsulfoxid (DMSO).

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Zusammensetzungen, die spezifische Polymere, ein Kontrastmittel und ein biokompatibles (biologisch verträgliches) Lösungsmittel umfassen.
Bevor die Erfindung näher im Detail beschrieben wird, werden zuerst die hier verwendeten Ausdrücke definiert:
Der Ausdruck "Embolisierung", wie er in Verbindung mit "Embolisierungs- Zusammensetzungen" und "Embolisierungsmittel" verwendet wird, bezieht sich auf ein Verfahren, bei dem ein Material in ein Blutgefäß injiziert wird, das danach das Blutgefäß ausfüllt oder verstopft und/oder eine Gerinnselbildung fördert, sodass der Blutstrom durch das Gefäß aufhört. Die Embolisierung des Blutgefäßes ist wichtig zur Verhinderung/Kontrolle einer Blutung (beispielsweise einer Organblutung, einer Gastrointestinalblutung, einer Gefäßblutung, einer Blutung im Zusammenhang mit einem Aneurysma) oder für die Ablatio (Abtragung) eines erkrankten Gewebes (beispielsweise bei Tumoren und dgl.) durch Abschneiden der Blutzufuhr.
Der Ausdruck "Kontrastmittel" bezieht sich auf ein biokompatibles (biologisch verträgliches), nicht-toxisches radioopakes Material, das während der Injektion in ein Säugetier beispielsweise durch Radiographie überwacht werden kann. Das Kontrastmittel kann entweder wasserlöslich oder in Wasser unlöslich sein. Zu Beispielen für wasserlösliche Kontrastmittel gehören Metrizamid, Iopamidol, Iothalamatnatrium, Iodomidnatrium und Meglumin. Zu Beispielen für in Wasser unlöslichen Kontrastmitteln gehören Tantal, Tantaloxid und Bariumsulfat, die jeweils im Handel erhältlich sind in einer für die in vivo-Verwendung geeigneten Form, beispielsweise mit einer Teilchengröße von etwa 10 um oder weniger. Zu anderen in Wasser unlöslichen Kontrastmitteln gehören Gold-, Wolfram- und Platinum-Pulver.
Das Kontrastmittel ist vorzugsweise in Wasser unlöslich (d. h. es hat vorzugsweise eine Wasserlöslichkeit von weniger als 0,01 mg/ml bei 20ºC).
Der hier verwendete Ausdruck "biokompatibles (biologisch verträgliches) Lösungsmittel" bezieht sich auf eine Flüssigkeit aus einem organischen Material von zumindest der Körpertemperatur des männlichen Säugetiers, in der das biokompatible Polymer löslich ist, und in den verwendeten Mengen im Wesentlichen nicht toxisch ist. Zu geeigneten biokompatiblen Lösungsmitteln gehören beispielsweise Dimethylsulfoxid, Analoge/Homologe von Dimethylsulfoxid, Ethanol, Acetone und dgl. Es können auch wässrige Mischungen mit dem biokompatiblen Lösungsmittel verwendet werden, vorausgesetzt, dass die verwendete Wassermenge ausreichend niedrig ist, sodass das gelöste Polymer beim Kontakt mit der Ductus deferens-Flüssigkeit ausfällt.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem biokompatiblen Lösungsmittel um Dimethylsulfoxid.
Der hier verwendet Ausdruck "Einschluss", wie er in Verbindung mit dem Kontrastmittel, das in dem Präzipitat eingeschlossen ist, verwendet wird, bezieht sich nicht auf einen physikalischen Einschluss des Kontrastmittels innerhalb des Präzipitats, wie z. B. eine Kapsel, die ein Medikament umschließt. Dieser hier verwendete Ausdruck bedeutet vielemher, dass das Kontrastmittel und das Copolymer ein integrales zusammenhängendes Präzipitat bilden, das sich nicht in eine Copolymer-Komponente und in eine Kontrastmittel-Komponente auftrennt.
Der hier verwendete Ausdruck "Hydrocarbyl" bezieht sich auf organische Reste, die nur Kohlenstoff- und Wasserstoffatome umfassen, wobei zu diesen Resten beispielsweise gehören Alkyl, Aryl, Alkylaryl, Arylalkyl, Alkenyl und dgl. Die Hydrocarbylgruppe enthält in der Regel 1 bis 12 Kohlenstoffatome.

Zusammensetzungen

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden hergestellt nach konventionellen Verfahren, bei denen jede der Komponenten zugegeben wird und die resultierende Zusammensetzung durchmischt wird, bis die Gesamtzusammensetzung im Wesentlichen homogen ist. Insbesondere werden ausreichende Mengen des ausgewählten Polymers dem biokompatiblen Lösungsmittel zugesetzt, um eine wirksame Konzentration für die Gesamtzusammensetzung zu erzielen. Vorzugsweise umfasst die embolisierende Zusammensetzung etwa 2,5 bis etwa 8,0 Gew.-% des Polymers, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und insbesondere etwa 4 bis etwa 5,2 Gew.-%. Erforderlichenfalls kann ein mäßiges Erhitzen und Rühren angewendet werden, um eine Auflösung des Polymers in dem biokompatiblen Lösungsmittel zu bewirken, beispielsweise 12 h lang bei 50ºC.
Die für die Verwendung in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung geeigneten Polymeren umfassen beispielsweise Celluloseacetatbutyrat, Nitrocellulose und Urethan/Carbonat-Copolymere und Styrol/Maleinsäure-Copolymere und Mischungen dieser Polymeren. Zu Urethan/Carbonat-Copolymeren gehören Polycarbonate, die endständiges Diol aufweisen, die dann mit einem Diisocyanat, beispielsweise mit Methylenbisphenyldiisocyana, umgesetzt werden zur Herstellung der Urethan/Carbonat-Copolymeren. In entsprechender Weise beziehen sich Styrol/Maleinsäure-Copolymere auf Copolymere, die ein Verhältnis von Styrol zu Maleinsäure von etwa 7 : 3 bis etwa 3 : 7 aufweisen.
In jedem Fall haben die Polymeren in der Regel ein Molekulargewicht von mindestens etwa 50 000 und besonders bevorzugt von etwa 75 000 bis etwa 300 000. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform kann das Molekulargewicht des Polymers in Abhängigkeit von der gewünschten Viskosität der resultierenden Zusammensetzung ausgewählt werden. Selbstverständlich ergeben Polymere mit einem höheren Molekulargewicht eine höhere Viskosität in der Zusammensetzung als das gleiche Polymer mit einem niedrigeren Molekulargewicht.
Dann werden ausreichende Mengen des Kontrastmittels dem biokompatiblen Lösungsmittel zugesetzt, um die wirksame Konzentration für die fertige Zusammensetzung zu erzielen. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung etwa 10 bis etwa 40 Gew.-% Kontrastmittel und besonders bevorzugt etwa 20 bis etwa 40 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 35 Gew.-%. Wenn das Kontrastmittel in dem biokompatiblen Lösungsmittel nicht löslich ist, wird ein Rühren angewendet, um eine Homogenität der resultierenden Suspension zu erzielen. Zur Erleichterung der Bildung der Suspension wird die Teilchengröße des Kontrastmittels vorzugsweise bei etwa 10 um oder weniger und besonders bevorzugt bei etwa 1 bis etwa 5 um (beispielsweise bei einer durchschnittliche Größe von etwa 2 um) gehalten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die Teilchengröße des Kontrastmittels beispielsweise hergestellt durch Fraktionierung. Bei einer solchen Ausführungsform wird ein in Wasser unlösliches Kontrastmittel, z. B. Tantal, mit einer Teilchengröße von weniger als etwa 20 um, einer organischen Flüssigkeit, beispielsweise Ethanol (absolut) vorzugsweise in einer sauberen Umgebung zugesetzt. Beim Rühren der resultierenden Suspension und dem anschließenden Absitzenlassen für etwa 40 s können die größeren Teile sich schneller absetzen. Die Entfernung des oberen Teils der organischen Flüssigkeit und die nachfolgende Abtrennung der Flüssigkeit von den Teilchen führt zu einer Herabsetzung der Teilchengröße, die unter einem Mikroskop bestätigt wird. Das Verfahren wird gegebenenfalls so lange wiederholt, bis die gewünschte Teilchengröße erreicht ist.
Die spezielle Reihenfolge der Zugabe der Komponenten zu dem biokompatiblen Lösungsmittel ist nicht kritisch und erforderlichenfalls wird die Suspension gerührt, um die Zusammensetzung homogen zu machen. Vorzugsweise wird das Mischen/Rühren der Zusammensetzung in einer wasserfreien Atmosphäre bei Umgebungsdruck durchgeführt. Die resultierende Zusammensetzung wird wärmesterilisiert und dann vorzugsweise in verschlossenen bernsteinfarbenen Flaschen oder Phiolen bis zur Verwendung aufbewahrt.
Jedes der hier genannten Polymeren ist im Handel erhältlich, es kann aber auch nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise werden Polymere in der Regel hergestellt unter Anwendung konventioneller Verfahren, beispielsweise durch eine radikalisch, thermisch, oder durch UV-, γ-Strahlung oder Elektronenstrahlung induzierte Polymerisation unter Verwendung, falls erforderlich, eines Polymerisationskatalysators oder eines Polymerisationsinitiators zur Herstellung der Polymerzusammensetzung. Die spezifische Art der Polymerisation ist nicht kritisch und die angewendeten Polymerisationsmethoden sind nicht Teil dieser Erfindung.
Um die Löslichkeit in dem biokompatiblen Lösungsmittel aufrechterhalten, sind die hier beschriebenen Polymeren vorzugsweise nicht vernetzt.

Verfahren

Die vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen können dann in Verfahren zum Embolisieren von Säugetier-Blutgefäßen verwendet werden. Im Falle einer Blutgefäß-Embolisierung wird eine ausreichende Menge dieser Zusammensetzung in das ausgewählte Blutgefäß auf konventionelle Weise (beispielsweise durch Injektion oder Zuführung mittels eines Katheters unter Fluoroskopie) so eingeführt, dass bei der Präzipitation (Ausfällung) des Polymers das Blutgefäß embolisiert (blockiert) wird. Die jeweils verwendete Menge der embolisierenden Zusammensetzung wird bestimmt durch das Gesamtvolumen des zu embolisierenden Gefäßes, durch die Konzentration des Polymers in der Zusammensetzung, durch die Geschwindigkeit der Präzipitation (Feststoffbildung) des Polymers und dgl. Diese Faktoren sind dem Fachmann allgemein bekannt. Im Falle der oben genannten Copolymeren kann die Präzipitationsgeschwindigkeit durch Änderung der Gesamt-Hydrophobie/Hydrophilie des Polymers gesteuert werden, wobei höhere Präzipitationsgeschwindigkeiten erzielt werden durch eine hydrophobere Polymerzusammensetzung. Diesbezüglich wird durch Erhöhung des Butyrat-Gehaltes (auf Kosten des Acetat-Gehaltes) im Celluloseacetatbutyrat auch die Hydrophobizität des Polymers erhöht.
Eine besonders bevorzugte Methode zur Zuführung der erfindungsgemäßen Embolisierungs-Zusammensetzungen zu der ausgewählten Gefäßstelle ist die durch einen medizinischen Katheter mit kleinem Durchmesser. Der jeweils verwendete Katheter ist nicht kritisch, vorausgesetzt, dass die polymeren Katheter-Komponenten mit der Embolisierungs-Zusammensetzung kompatibel sind (d. h. dass die Katheter- Komponenten in der Embolisierungs-Zusammensetzung nicht leicht abgebaut werden). Diesbezüglich ist es bevorzugt, in den Katheter-Komponenten Polyethylen zu verwenden wegen dessen Inertheit in Gegenwart der hier beschriebenen Embolisierungs-Zusammensetzung. Andere Materialien, die mit den Embolisierungs- Zusammensetzungen kompatibel sind, können vom Fachmann leicht bestimmt werden und dazu gehören beispielsweise andere Polyolefine, Fluoropolymere (z. B. TeflonTM), Silicon und dgl.
Bei der Zuführung mit einem Katheter bestimmt die Injektionsrate zum Teil die Form des Präzipitats an der Gefäßstelle. Insbesondere ergeben niedrige Injektionsraten von etwa 0,05 bis 0,3 cm³/min ein Präzipitat in Form eines Kerns oder Knollens, der besonders günstig ist für eine ortsspezifische Embolisierung, weil sich das Präzipitat hauptsächlich an der Injektionsspitze bildet. Dagegen ergeben hohe Injektionsraten von etwa 0,1 bis 0,5 oder mehr cm³/mehrere Sekunden (beispielsweise bis zu 10 s) eine Filament-artige Masse, die stromabwärts von der Katheterspitze absteht, die besonders vorteilhaft sein kann zur Erzielung einer Embolisierung tief in dem Gefäßbaum. Solche Verfahren sind geeignet zum Embolisieren von Tumormassen, Organen und arterio-venösen Missbildungen (AVM). Beispielsweise kann die Zusammensetzung in das Blutgefäß mit einer Geschwindigkeit von mindestens 0,6 cm³/min injiziert werden. Diese Rate kann angewendet werden zur Bildung einer filamentartigen Masse, die stromabwärts aus der Katheterspitze herausragt, wie vorstehend beschrieben.
Beim Einführen in die Gefäßstelle diffundiert das biokompatible Lösungsmittel schnell in das Blut und es entsteht ein festes Präzipitat (Niederschlag), bei dem es sich um ein in Wasser unlösliches Polymer handelt, in dem das Kontrastmittel eingeschlossen ist. Ohne an irgendeine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass sich beim Kontakt mit dem Blut zu Beginn ein weiches Gel bis zu einem schwammigen festen Niederschlag bildet. Dieser Niederschlag schränkt dann den Blutstrom ein, fängt rote Blutkörperchen ein, wodurch eine punktförmige Embolisierung des Blutgefäßes bewirkt wird.

Verwendbarkeit

Die hier beschriebenen Zusammensetzungen sind verwendbar zum Embolisieren von Säugetier-Blutgefäßen, die ihrerseits zur Verhinderung/Kontrolle einer Blutung (beispielsweise einer Organblutung, einer Gastrointestinalblutung, einer Gefäßblutung, einer Blutung im Zusammenhang mit einem Aneurysma) oder zum Abtragen von erkranktem Gewebe (beispielsweise Tumoren und dgl.) verwendet werden kann. Diese Zusammensetzungen werden daher verwendet bei Human- und anderen Säugetier-Patienten, bei denen eine Embolisierung von Blutgefäßen erforderlich ist.
Außerdem können diese Zusammensetzungen für die reversible Sterilisierung von Säugetier-Patienten verwendet werden, wie in den gleichzeitig eingereichten Patentanmeldungen von Evans, et al.5,6 beschrieben.
Es wird angenommen, dass diese Zusammensetzungen als Träger für eine kompatible, pharmazeutisch aktive Verbindung verwendet werden können, wobei diese Zusammensetzung in vivo zugeführt wird für die anschließende Freisetzung. Zu solchen Verbindungen gehören beispielsweise Antibiotika, entzündungshemmende Mittel, chemotherapeutische Agentien und dgl.
Die folgenden Beispiele sollen die beanspruchte Erfindung erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiele

Wenn nichts anderes angegeben ist, sind alle Temperaturen in ºC angegeben. Außerdem haben in diesen Beispielen, wenn nichts anderes angegeben ist, die verwendeten Abkürzungen ihre allgemein anerkannte Bedeutung:
cc = cm³
cps = Centipoise (cP)
DMSO = Dimethylsulfoxid
gm = Gramm (g)
mL = Milliliter (ml)
RT = Raumtemperatur

Beispiel 1

Der Zweck dieses Beispiels ist der, die Eignung von verschiedenen Polymeren in Zusammensetzungen, die DMSO und ein Kontrastmittel enthalten, zu prüfen. Die Tests wurden wie folgt durchgeführt:
1. 1,2 g eines Kandidaten-Polymers wurden ausgewogen und in eine 20 mL- Flasche eingeführt, die im Deckel einen Teflon-Kappenüberzug aufwies.
2. 12,5 mL (13,8 g) DMSO wurden in die Flasche gegeben, die das Kandidaten- Polymer enthielt, und die Kappe wurde dicht auf die Phiole aufgebracht.
3. Jede der Flaschen wurde in einem dicht verschlossenen 1,9 l (0,5 gal)-Kolben eingeführt und bei 50ºC in einen Ofen gestellt.
4. Die Flaschen wurden etwa 72 h lang in dem Ofen belassen und danach auf Raumtemperatur (RT) abkühlen gelassen.
5. Wenn die Proben einmal RT erreicht hatten, wurden sie visuell geprüft, um festzustellen, ob die Polymeren in DMSO löslich waren.
6. Die Viskosität jedes der löslichen Polymeren wurde dann abgeschätzt im Vergleich zu einem flüssigen Standard von 0,1 Pa·s (100 cps). Alle Viskositäten sind bei 20ºC angegeben.
7. Jede der Lösungen mit darin gelöstem Polymer wurde auf eine Spritze aufgezogen und dann durch eine stumpfe 20 Gauge-Nadel in eine physiologische Kochsalzlösung injiziert, um festzustellen, ob sich ein zusammenhängendes Präzipitat bildete.
In diesem Beispiel wurden 21 verschiedene Polymerzusammensetzungen bewertet und die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben. Tabelle I (Vergleichsbeispiele)
Die oben genannten Ergebnisse zeigen, dass von den getesteten 21 Polymeren nur 11 in DMSO löslich waren und dass von den 11 nur 8 Präzipitate (Niederschläge) in der Kochsalzlösung bildeten. Von diesen 8 schließt die Sprödigkeit des Polymethylmethacrylats seine Verwendung in embolisierenden Zusammensetzungen aus. Daher waren nur sechs der getesteten Polymeren für die erfindungsgemäße Verwendung geeignet. Diese sechs Polymeren waren folgende: Polyacrylnitril, Polyvinylacetat, Celluloseacetatbutyrat, Nitrocellulose und Urethane/Carbonat-Copolymere und Styrol/Maleinsäure-Copolymere. Bestimmte Polymere ergeben Eigenschaften, die in bestimmten Umgebungen vorteilhafter sind als in anderen Umgebungen.

Beispiel 3

Der Zweck dieses Beispiels besteht darin, eine in vivo-Embolisierung unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung zu erläutern.
In diesem Beispiel wurde ein männlicher Hund mit einem Gewicht von 22,68 kg (50 lbs) vorbereitet für eine Blutgefäß-Embolisierung unter Verwendung einer Zusammensetzung, die 5,8 Gew.-% Poly(carbonat-urethan), 20 Gew.-% Tantal in DMSO, aufgezogen auf eine Spritze, enthielt. Die Embolisierung der linken Niere erfolgte durch Einführen eines 3F-Mikro-Katheters in die Niere durch einen SF AngioDynamics Headhunter-Katheter. Der Katheter wurde in die Nierenarterie vorgeschoben, mit Kontrastmittel gespült, um die Plazierung zu identifizieren, und dann mit einer Kochsalzlösung gespült, danach mit DMSO gespült, danach wurden 0,3 cm³ der vorstehend beschriebenen Zusammensetzung eingeführt. Die Zusammensetzung wurde innerhalb von mehreren Sekunden schnell in die Nierenarterie injiziert. Nach der Einführung von etwa 0,2 cm³ der Zusammensetzung war das obere Ende der Niere blockiert. Die Zuführung der restlichen Zusammensetzung führte zu einer Embolisierung der vollständigen Niere.
Die obigen Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeignet sind für die in vivo-Embolisierung von Blutgefäßen bei Säugetier-Patienten.
Aus der vorstehenden Beschreibung ergeben sich für den Fachmann auf diesem Gebiet verschiedene Modifikationen und Änderungen der Zusammensetzung und des Verfahrens. Alle diese Modifikationen fallen unter den Bereich der nachfolgenden Patentansprüche.

Claims

1. Zusammensetzung, die umfasst:

(a) 2,5 bis 8,0 Gew.-% eines Polymers, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Celluloseacetatbutyrat, Nitrocellulose und Urethan/Carbonat-Copolymeren und Styrol/Maleinsäure-Copolymeren und Mischungen davon;

(b) 10 bis 40 Gew.-% eines Kontrastmittels;

(c) 52 bis 87,5 Gew.-% eines biologisch verträglichen Lösungsmittels, wobei die Gewichtsprozentsätze des Polymers, des Kontrastmittels und des biologisch verträglichen Lösungsmittels auf das Gesamtgewicht der fertigen Zusammensetzung bezogen sind.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Kontrastmittel ein in Wasser unlösliches Kontrastmittel ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, in der das biologisch verträgliche Lösungsmittel DMSO ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, in der das Kontrastmittel Tantal ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 2, in der das Kontrastmittel Tantaloxid ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 3 in der das Kontrastmittel Bariumsulfat ist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Polymer Celluloseacetatbutyrat ist.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Polymer Nitrocellulose ist.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Polymer ein Urethan/Carbonat-Copolymer ist.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Polymer ein Styrol/Maleinsäure-Copolymer ist.

11. Verwendung einer Zusammensetzung, die umfasst

(b) 10 bis 40 Gew.-% eines Kontrastmittels;

(c) 52 bis 87,5 Gew.-% eines biologisch verträglichen Lösungsmittels, wobei die Gewichtsprozentsätze des Polymers, des Kontrastmittels und des biologisch verträglichen Lösungsmittels auf das Gesamtgewicht der fertigen Zusammensetzung bezogen sind,

zur Herstellung eines injizierbaren Arzneimittels zum Embolisieren eines Blutgefäßes.

12. Verwendung nach Anspruch 11, in der das Kontrastmittel ein in Wasser unlösliches Kontrastmittel ist.

13. Verwendung nach Anspruch 11, in der das biologisch verträgliche Lösungsmittel DMSO ist.

14. Verwendung nach Anspruch 12, in der das Kontrastmittel Tantal ist.

15. Verwendung nach Anspruch 12, in der das Kontrastmittel Tantaloxid ist.

16. Verwendung nach Anspruch 12, in der das Kontrastmittel Bariumsulfat ist.

17. Verwendung nach Anspruch 11, in der das Polymer Celluloseacetatbutyrat ist.

18. Verwendung nach Anspruch 11, in der das Polymer Nitrocellulose ist.

19. Verwendung nach Anspruch 11, in der das Polymer ein Urethan/Carbonat- Copolymer ist.

20. Verwendung nach Anspruch 11, in der das Polymer ein Styrol/Maleinsäure- Copolymer ist.