DE69711911T2 - Aryloxypropanolaminderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendungen - Google Patents

Aryloxypropanolaminderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendungen

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Aryloxypropanolaminderivate, die mindestens Antidiabetes- und Antifettsucht-Aktivität haben, sowie ihre Herstellungsverfahren und ihre Anwendungen, insbesondere als Arzneimittel in der Humanmedizin und der Tiermedizin und als Tierfutter- Zusatzmittel.
  • Es existieren zwei Hauptformen von Diabetes: Diabetes-Typ-I, der insulinabhängig ist und der aus vollständiger Insulin-Defizienz resultiert, und Diabetes-Typ-II oder insulinunabhängiger Diabetes, der oft in Gegenwart normaler oder sogar leicht erhöhter Insulinwerte auftritt und der das Resultat der Unfähigkeit von Geweben, in geeigneter Weise auf das Vorliegen von Insulin zu reagieren ist, und zwar infolge von Stoffwechselanomalien bei der Herstellung und Verwendung von Glucose; solche Anomalien verhindern die Aufrechterhaltung eines physiologischen Blutglucosegehalts; er führt zu Hyperglykämie. Die meisten Diabetiker des Typs II sind auch fettleibig.
  • Die üblichen Methoden zur Behandlung des Diabetes- Typs-II und der Fettleibigkeit umfassen außer besonderen Diäten die Verwendung von β-adrenergen Mitteln und in noch besonderer Weise die Verwendung von β&sub3;-adrenergen Mitteln (Agonisten), die die Lipolyse stimulieren.
  • Die Verbindungen, die die β&sub3;-adrenergen Rezeptoren stimulieren, zeigen auch Aktivität gegen Fettsucht. Darüber hinaus zeigen sie hypo-glykämische Aktivität (Anti- Hyperglykämie) und Anti-Diabetikum-Aktivität, allerdings scheint der Mechanismus dieser Wirkung nicht bekannt zu sein.
  • Daher wurde für die Behandlung von Diabetes oder Fettsucht vorgeschlagen, p-[2-[[(S)-2-Hydroxy-3-phenoxypropanol]amino]ethyl]phenoxy-essigsäure oder eines ihrer Salze (europäisches Patent 0 300 290) oder auch Aryloxypropanolaminderivate, deren Aminfunktion durch eine Gruppe substituiert ist, umfassend zwei gegebenenfalls substituierte aromatische Ringe (europäisches Patent 0 714 883), zu verwenden.
  • Unter den Produkten, die β&sub3;-adrenerge-Aktivität zeigen, kann man nennen:
  • - Phenylethanolamine (U.S. Patent 4 478 849 von Ainsworth et al.; U.S. Patent 5 106 867 von Bloom et al.; Artikel, veröffentlicht in Drugs Fut. 1993, 18(6)541), von denen angenommen wird, dass sie Aktivität gegen Fettsucht, gegen Diabetes und gegen Hyperglykämie haben;
  • - Phenoxypropanolamine, die am Stickstoff durch Ethergruppen des Aryloxyalkyl-Typs substituiert sind (europäische Patente 0 210 849 und 0 254 532), von denen angenommen wird, dass sie im Wesentlichen Aktivität gegen Fettsucht haben; Phenoxypropanolamine, die durch Phenylsulfonamid substituiert sind, welches durch eine der folgenden Gruppen an die Amingruppe gebunden ist: -CH&sub2;-, CH&sub2;-CH&sub2;-, CH=CH oder CH&sub2;O- (europäisches Patent 0 611 003), von denen angenommen wird, dass sie Aktivität in der Behandlung von Diabetes-Typ-II, Fettsucht und auch als Antidepressiva zeigen; Phenoxypropanolamine, die durch eine 1,3-Benzodioxol-2,2-dicarbonsäuregruppe substituiert sind (U.S. Patent 5 488 064), die durch die folgende Gruppe an die Amingruppe gebunden ist:
  • worin B eine Bindung oder ein Sauerstoffatom ist, m 1 oder 2 ist, R&sub1; und R&sub2; identisch oder unterschiedlich sind, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe darstellen; von diesen wird angenommen, dass sie außer Aktivität gegen Diabetes, Aktivität gegen Fettsucht, Aktivität bei Erkrankungen der Darm-Hypermotilität, auf Depression und Stress, auf die Regulierung des Augendrucks, auf Hypertriglyceridämie, Hypercholesterolämle, Atherosklerose und kardiovaskuläre Krankheiten haben.
  • Folglich haben die vorgenannten Verbindungen den Hauptnachteil, dass sie gegenüber dem β&sub3;-adrenergen Rezeptor nicht selektiv sind; sie können demnach Aktivität gegenüber den β&sub1;-adrenergen und/oder β&sub2;-adrenergen Rezeptoren zeigen; das große Aktivitätsspektrum der Verbindungen, die im U.S. Patent 5 488 064 beschrieben sind, kann insbesondere zu ungünstigen Nebenwirkungen bei der Atmung und/oder dem Herzen führen.
  • Als Folge davon hat sich die Anmelderin die Aufgabe gestellt, Verbindungen bereitzustellen, die eine selektive β&sub3;-adrenerge Aktivität zeigen und die den Erfordernissen der Praxis besser entsprechen als die Verbindungen des Standes der Technik.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, demnach eine Verbindung bereitzustellen, die in selektiver Weise die β&sub3;-adrenergen Rezeptoren stimuliert, d. h., die geringe oder keine β&sub1;- oder β&sub2;-Wirkungen hat, die die gesuchte Anti-Diabetes- und/oder Anti-Fettsucht-Aktivität hat, ohne die unerwünschten Nebenwirkungen aufzuweisen, die auf einer gleichzeitigen β&sub1;- (Erhöhung der Herzfrequenz) oder β&sub2; (Muskelzittern)-Stimulierung beruhen.
  • Die Selektivität solcher Verbindungen kann bestimmt werden, indem Untersuchungen bezüglich der Bindung von Rinder-β&sub3; an CHO-K1-Zellen durchgeführt werden, was nach dem Protokoll geschieht, das in Eru. J. Biochem., 1995, 230, 350-358 beschrieben ist (F. Pietri-Rouxel et al.); die Produkte werden in einer maximalen Konzentration von 10 uM an den ganzen Zellen bezüglich ihrer Fähigkeit, eine cAMP-Akkumulation (Agonist) zu stimulieren oder die stimulierte Akkumulation durch eine Konzentration (10 nM) Isoproterenol (Antagonist) zu hemmen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, die der folgenden allgemeinen Formel I entsprechen:
  • worin:
  • der Substituent R&sub1; der Phenylgruppe in Position 2, 3 oder 4 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine der folgenden Gruppen: Hydroxyl; C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Niedrigalkyl, insbesondere ausgewählt aus den Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl; C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy und insbesondere Methoxy; Benzyloxy; Nitro; Cyano; Trifluormethyl; Amino gegebenenfalls durch ein oder zwei nachstehend präzisierte (mono- oder di-substituierte) Niedrigalkyl-Reste substituiert, steht,
  • R&sub2; für eine der folgenden Gruppen: -CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)-CH&sub2;-, -C(CH&sub3;)=CH-, -C(CH&sub3;)&sub2;-CH&sub2;- oder eine Einfachbindung steht;
  • Q für:
  • (i) einen Phenylrest, welcher mit einer Alkylendioxygruppe, die mit dem Phenylrest verknüpft ist, 3,4- disubstituiert ist, eine unsubstituierte Benzodioxangruppe, eine unsubstituierte Benzodioxolgruppe oder eine durch zwei Reste R&sub3; und R&sub4; 2-substituierte Benzodioxolgruppe der folgenden Formel:
  • worin R&sub3; und R&sub4; unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus einem Wasserstoffatom und einer Hydroxylmethylgruppe, ausgewählt sind;
  • (ii) einen 3- und/oder 4-substituierten Phenylrest der folgenden Formel II
  • worin
  • R&sub5; für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Niedrigalkylgruppe steht,
  • x eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet,
  • y 0 oder 1 ist;
  • (iii) einen kondensierten polyzyklischen Kohlenwasserstoff, umfassend mindestens zwei kondensierte Ringe, ausgewählt aus den folgenden Gruppen: Inden, Indacen, Naphthalin, Azulen, Biphenylen, Acenaphthylen, Fluoren, Phenalen, Phenanthren, Anthracen;
  • (iv) ein gegebenenfalls verbrücktes zyklisches Kohlenwasserstoffsystem, welches ein Cycloalkan, umfassend 1, 2 oder 3 Ringe, bildet, und gegebenenfalls Substituenten, ausgewählt aus den Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, trägt, wobei der Hauptring 5 oder 6 Kettenglieder aufweist,
  • steht.
  • Unter einem Cycloalkan mit einem Ring versteht man z. B. ein Cyclopentan oder ein Cyclohexan; unter einem Cycloalkan mit zwei Ringen versteht man die Terpene und unter einem Cycloalkan mit drei Ringen versteht man insbesondere die Adamantane.
  • Die Verbindungen der Formel (I) umfassen auch die pharmakologisch annehmbaren Salze dieser Derivate sowie die Gesamtheit der optischen Isomeren und ihrer Bestandteile oder diastereomeren Gemische. Die basischen Produkte gemäß der vorliegenden Erfindung können durch die üblichen Mineralsäuren und auch durch die organischen Säuren, die üblicherweise verwendet werden, wie Weinsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Ethensulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, in Salze übergeführt werden. Die sauren Derivate können durch mineralische Basen, die pharmakologisch annehmbar sind, wie z. B. Alkali- oder Erdalkali-Basen, oder durch nicht- toxische organische Basen, wie die aliphatischen Amine, die Amine, die Aminoalkohole oder Analoge, in Salze übergeführt werden.
  • Von den bevorzugten Verbindungen der Formel (I) kann man folgende nennen:
  • - die Verbindungen, die ein nicht-substituiertes Benzodioxol umfassen:
  • die der folgenden Formel entsprechen
  • worin R&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Methoxy- oder Chloratom in para-Position; ein Chloratom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe oder eine Trifluormethylgruppe in meta-Position darstellt; oder
  • die der folgenden Formel entsprechen:
  • worin R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe in para-Position darstellt;
  • - die Verbindung, die der folgenden Formel entspricht:
  • in der R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt;
  • - die Verbindung, die der folgenden Formel entspricht:
  • worin R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt; und
  • - die Verbindungen, in denen:
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom, ein 4-O-Methyl, ein 3-OH, eine Trifluormethylgruppe bedeutet;
  • R&sub2; eine Bindung oder eine der folgenden Gruppen: -CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;- darstellt und
  • Q eine Fluorengruppe oder ein zyklisches Kohlenwasserstoffsystem, z. B. ein Cyclohexyl, eine Adamantyl-1- gruppe oder eine Adamantyl-2-gruppe bedeutet.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung:
  • - einer Phenoxyepoxypropan-Verbindung der Formel III
  • worin R&sub1; die oben angegebene Bedeutung hat,
  • - einem primären Amin der Formel (IV)
  • worin R&sub2; und Q die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden.
  • Einige Verbindungen der Formel (III) sind im Handel verfügbar, wenn nicht, können sie durch Reaktion eines Phenols, das zweckdienlicherweise entsprechend der Bedeutung von R&sub1; ausgewählt wird, mit einem Epichlorhydrin oder einem Epibromhydrin in Gegenwart eines Halogen-Akzeptors, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, hergestellt werden. Wenn die Natur des Substituenten R&sub1; diesen gegenüber dieser Kondensationsreaktion empfindlich macht, ist es vorteilhaft, ihn vor der Reaktion nach einer angepassten Technik, wie sie z. B. in "Protective Group in Organic Synthesis, 2. Ausg., T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1991" beschrieben wird, zu schützen.
  • Einige Verbindungen der Formel (IV) sind handelsüblich, andere können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, von denen das unten angeführte das Produkt das Verfahren (I) betrifft, in dem Q eine Gruppe der Formel (II) bedeutet.
  • Das Herstellungsverfahren wird im folgenden Schema 1 dargestellt:
  • Die Behandlung des Nitrophenols (oder des Cyanophenols) 14 mit tert.-Butylbromacetat und wasserfreiem Kaliumcarbonat in Aceton liefert das Produkt 15, das einer Hydrierung in Gegenwart von Pd/C (10%) unterzogen wird; diese führt zum Amin 16 (Schema 1). Wenn Z eine Cyanogruppe ist, liefert die katalytische Reduktion in Gegenwart von Pd/C Mono- und Dibenzylaminderivate.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (III) und der Formel (IV) NH&sub2;-R&sub2;-Q werden durch Erwärmen (in roher Form oder in Lösung in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. wasserfreiem Dimethylformamid) für 12 bis 14 Stunden bei einer Temperatur zwischen 70 und 100ºC gekoppelt, wobei die Verbindungen der Formel (I) erhalten werden. Einige Verbindungen der Formel (I) werden mit einer oder zwei Esterfunktionen erhalten, die jeweils mit 6 N HCl bei 80ºC für 12 Stunden und mit 1 N NaOH bei Umgebungstemperatur für 12 bis 48 Stunden umgesetzt werden, wodurch das Carbonsäuresalz erhalten wird, wie es in Schema 2 dargestellt ist: Schema 2
  • Die Verbindungen der Formel (I) haben eine besonders interessante Agonist-Aktivität auf die β&sub3;-adrenergen Rezeptoren: sie besitzen insbesondere eine interessante Wirkung auf die Thermogenese und können dementsprechend in der Behandlung der Fettsucht und bei Störungen des Stoffwechsels verwendet werden. Sie können darüber hinaus in bestimmten Fällen auch den Katabolismus der Fette modifizieren und werden in der Tierzucht verwendet, wobei sie Muskelproduktion auf Kosten der Fette verbessern.
  • Die Verbindungen können bei der Tierernährung eingesetzt werden um eine nicht-nutzbringende Mästung (Verfettung) der Tiere zu vermeiden und dagegen das Wachstum der Muskelmasse zu begünstigen.
  • Ihre β&sub3;-Aktivität übt sie im Wesentlichen auf den glatten Muskel aus, wobei die Mäßigung der intestinalen Kontraktion nicht auf Kosten einer kardio-vaskulären Wirkung erfolgt.
  • Eine Zubereitung, die mindestens ein erfindungsgemäßes Produkt der Formel (I) enthält, kann einem Tier, darunter dem Menschen, verabreicht werden, der an Diabetes, Fettsucht oder einer Störung der intestinalen Motilität leidet.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte werden vorzugsweise auf oralem oder sublingualem Weg verabreicht, allerdings können auch andere Verabreichungswege verwendet werden (z. B. der intranasale, transdermale, parenterale, wie z. B. subkutane, intravenöse, intraperitoneale, Weg).
  • Die verabreichten Dosen variieren von Fall zu Fall zwischen 0,1 und 100 mg/kg Lebendgewicht, vorzugsweise von 1 bis 10 mg/kg Lebendgewicht.
  • Wenn notwendig, können die Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit β&sub1;- oder β&sub2;-adrenergen Produkten verabreicht werden.
  • Bei der Behandlung der Fettsucht, gegebenenfalls in Verbindung mit einer Behandlung von Diabetes, werden diese Produkte in Dosen von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht; im Fall der Verabreichung an Tiere können geeignete pharmazeutische Formen entsprechend der Art verwendet werden und umfassen insbesondere die Lösungen, die auf dem Körper des Tiers verteilt werden (Lösung zum manuellen Verteilen, Lösung zum Verteilen durch Zerstäuben usw.).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zu Tabletten, Kapseln, Gelen oder Sirup formuliert, die zur Verabreichung auf oralem Weg bestimmt sind. Diese Gel-, Kapsel-, Tabletten-Formen können Exzipientien enthalten, die üblicherweise bei der pharmazeutischen Formulierung verwendet werden, z. B. Adjuvantien oder Bindemittel, wie Stärken, Gummi, Gelatine, sowie Adjuvantien, wie Calciumphosphat, Zerfallsmittel, wie Maisstärke oder Alginsäuren, ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Süßstoffe und Aromastoffe. Die Lösungen oder Suspensionen können in wässrigem Milieu oder nicht-wässrigem Milieu durch Zusatz von pharmakologisch kompatiblen Lösungsmitteln hergestellt werden. Zu diesen gehören die Glykole, Polyglykole, Propylenglykole, Polyglykolether, DMSO und Ethanol.
  • Sie können auch in steriler Suspension oder Lösung formuliert werden, die zur parenteralen oder intranasalen Verabreichung bestimmt ist, oder können auch als transdermales Pflaster dargeboten werden. Die Einheitsdosis umfasst 1 bis 500 mg Verbindung der Formel (I) und ist mit einem Exzipienten, der für die realisierte Form angepasst ist, z. B. Lösungsmittel, Verdünnunsmittel, Exzipient, Konservierungsmittel, Süßstoff, Parfum, vermischt. Die Menge an Wirkstoff, die in jeder Einheitsdosis vorliegt, ist so, dass sie ein oder mehrere Male pro Tag verabreicht werden kann. Formulierungen mit verzögerter Freisetzung können ebenfalls hergestellt werden um so eine anhaltende Wirkung zu erhalten, die es erlaubt, Zeit zwischen den Einnahmen zu lassen.
  • Die angegebenen Beispiele erläutern den Inhalt der Erfindung, ohne sie auf das zu beschränken, was in den einzelnen beschriebenen Beispielen dargelegt ist. BEISPIEL 1
    • N-((1,3-Benzodioxol-5-yl)methyl)-2-hydroxy-3-(3-hydroxyphenoxy)propylamin 1e
  • 36,6 g (332,40 mmol) Resorcin und 42 g (331,78 mol) Benzylchlorid werden eine Nacht lang unter Rühren in Gegenwart von 46,6 g K&sub2;CO&sub3; in 250 ml trockenem Me&sub2;CO unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wird abgekühlt, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 500 ml Wasser verdünnt und in Ethanol extrahiert. Die organische Schicht wird mit 10% wässrigem NaOH gewaschen und in Ethanol extrahiert. Das erhaltene Öl mit roter Farbe wird mit Hilfe einer Kugelrohr-Destillationsapparatur destilliert, wobei 18 g m-PhCH&sub2;OC&sub6;H&sub4;OH, Siedepunkt&sub1;&sub5; 240 bis 245ºC (Literatur-Siedepunkt&sub1;&sub1; 202 bis 210ºC) erhalten werden. Eine Lösung von 3,3 g (16,5 mmol) m-PhCH&sub2;OC&sub6;H&sub4;OH in 50 ml DMF wird mit 0,8 g (16,5 mmol) Natriumhydrid behandelt und das Gemisch wird 15 Minuten gerührt. Nach Zusatz von 13,75 ml (16,5 mol) Epichlorhydrin wird das Gemisch eine Stunde lang bei 60ºC bis zur vollständigen Alkylierung gerührt. Das überschüssige Reagens und das Lösungsmittel werden bei reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wird zwischen den zwei folgenden Phasen aufgeteilt: Ethylacetat und Wasser. Die organische Phase liefert das Epoxid, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Das Epoxid wird in DMF, das ein Äquivalent Amin enthält, gelöst und eine Nacht auf 80ºC erwärmt. Nach dem Wiederabkühlen wird das Lösungsmittel in Vakuum eliminiert und der ölige Rückstand wird an einer Silicagelsäule unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches chromatographiert und wie in Tabelle I angegeben umkristallisiert. TABELLE I
  • Die ¹H-NMR-Spektren (δ) der Verbindungen gemäß Beispiel 1 werden im Folgenden angegeben:
  • Verbindung 1a (freie Base), δ (ppm): 2,59 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,90 (m, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,78 (m, 2H Ar), 6,90 (m, 4H Ar), 7,26 (dt, 2H Ar, J = 7,73, 1,02 Hz).
  • Verbindung 1b (freie Base), δ (ppm): 2,52 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,83 (m, 3H), 4,88 (b, NH), 5,95 (s, 2H), 6,75 (dd, 1H Ar, J = 8,0, 1,38 Hz), 6,81 (d, 1H Ar, J = 8,0 Hz), 6,83 (s, 4H), 6,89 (d, 1H Ar, J = 1,1 Hz).
  • Verbindung 1c (Maleat), δ (ppm): 2,90 (dd, 1H, J = 13,56, 9,40 Hz), 3,07 (dd, 1H, J = 12,59, 2,94 Hz), 3,97 (d, 2H, J = 5,07 Hz), 4,10 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 6,01 (s, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,90 (dd, 1H Ar, J = 8,31, 2,14 Hz), 7,00 (m, 4H Ar), 7,09 (s, 1H Ar), 7,31 (t, 1H Ar, J = 8,42 Hz).
  • Verbindung 1d (Maleat), δ (ppm): 2,90 (dd, 1H, J = 12,63, 9,20 Hz), 3,08 (dd, 1h; J = 12,67, 3,18 Hz), 3,93 (d, 2H, J = 5,18 Hz), 4,10 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,95 (m, 4H Ar), 7,09 (s, 1H), 7,34 (d, 2H, J = 8,99 Hz).
  • Verbindung 1e (Maleat), δ (ppm): 2,85 (dd, 1H, J = 12,47, 8,89 Hz), 3,04 (dd, 1H, J = 12,63, 3,02 Hz), 3,93 (d, 2H, J = 5,18 Hz), 4,07 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 5,85 (m, 1H Ar), 6,03 (s, 2H), 6,53 (m, 2H Ar), 6,92 (d, 1H Ar, J = 8,0 Hz), 7,02 (dd, 1H, Ar, J = 8,0, 1,58 Hz), 7,19 (m, 2H Ar).
  • Verbindung 1f (freie Base), δ (ppm): 2,58 (t, 2H, J 5,64 Hz), 3,62 (s, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,97 (dd, 1H, J = 15,59, 5,98 Hz), 4,11 (dd, 1H, J = 15,14, 4,0 Hz), 4,99 (b, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,78 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,39 (ddd, 1H, J = 8,29, 2,47, 0,95 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 6,93, 1,05 Hz).
  • Verbindung 1g (freie Base), δ (ppm): 2,55 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,89-4,05 (m, 3H), 4,97 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,72-6,78 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,24-7,50 (m, 4H).
  • Verbindung 1h (freie Base), δ (ppm): 2,58 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,90-4,05 (m, 3H), 4,97 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,72-6,78 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,20-7,27 (m, 3H), 7,49 (t, 1H, J = 7,69 Hz). BEISPIEL 2
    • N-(Benzodioxol-5-yl)-2-hydroxy-3-(alkoxyphenoxy)propylamin
  • Analog Beispiel 1 werden die Verbindungen gemäß Beispiel 2, ausgehend von einem handelsüblichen Epoxid hergestellt.
  • Die chemischen Eigenschaften und die NMR-Spektren dieser Produkte werden im Folgenden dargestellt: TABELLE II
    • ¹H-NMR-Spektren (δ) der Verbindungen 2
  • Verbindung 2a (freie Base), δ (ppm). 3,22 (dd, 1H, J = 12,77, 7,02 Hz), 3,37 (dd, 1H, J = 12,76, 4,21 Hz), 4,05 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 5,86 (s, 2H), 6,11 (dd, 1H Ar, J = 8,26, 2,27 Hz), 6,32 (d, 1H Ar, J = 2,25 Hz), 6,56 (d, 1H Ar, J = 8,26 Hz), 6,96 (m, 3H, Ar), 7,30 (m, 2H, Ar).
  • Verbindung 2b (freie Base), δ (ppm); 3,21 (dd, 1H, J = 12,75, 7,07 Hz), 3,35 (dd, 1H, J = 12,73, 4,22 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,97 (dd, 1H, J = 9,55, 6,06 Hz), 4,03 (dd, 1H, J = 11,49, 6,18 Hz), 4,20 (m, ZH), 5,86 (s, 2H), 6,11 (dd, 1H Ar, J = 8,31, 2,34 Hz), 6,31 (d, 1H Ar, J = 2,03 Hz), 6,66 (d, 1H Ar, J = 8,28 Hz), 6,86 (s, 4H Ar). BEISPIEL 3
    • 3-[(3-Phenoxy-2-hydroxypropyl)amino]phenoxy-essigsäure, Hydroehloridsalz (R&sub1; = H)
  • Ein Gemisch aus 3 g (21,56 mmol) 3-Nitrophenol, 4,3 g (22 mmol) tert.-Butylbromacetat, 3,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 50 ml Aceton wird eine Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert, mit Aceton gewaschen und sowohl das Filtrat wie auch die Waschflüssigkeit werden eingeengt, bis man ein gelbes Öl erhält. Das gelbe Öl wird auf einer Silicagelchromatographiesäule gereinigt, mit einem EtO- Ac/Cyclohexan(50/50)-Gemisch eluiert, wobei 5 g (92%) tert.-Butyl-3-nitro-phenoxyacetat (farbloses Öl) erhalten werden. Man fügt zu einer Lösung von 4,8 g (18,95 mmol) tert.-Butyl-3-nitrophenoxyacetat in 20 ml Ethanol 2 g Pd/C (10%) hinzu; das Gemisch wird eine Nacht bei Atmosphäre hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration eliminiert. Das Lösungsmittel wird verdampft, wobei 3,38 g (80%) tert.-Butyl-3-amidophenoxyacetat erhalten werden, die an einer Silicagelsäule unter Verwendung eines Gemisches EtOAc/Cyclohexan (50/50) als Elutionsmittel chromatographiert werden. Ein Gemisch des erhaltenen Amins (0,5 g, 2,24 mmol) und von 1,2-Epoxy-3-phenoxypropan wird für eine Nacht bei 70ºC erwärmt. Nach Abkühlen wird das Produkt mit Ethanol gewaschen und das Präzipitat wird filtriert, wodurch 0,6 g tert.-Butylester erhalten werden. 0,6 g dieses Esters und 15 ml 6 N HCl werden eine Nacht bei 80ºC vermischt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus EtOH, CH&sub3;CN gewaschen, aus CH&sub3;CN umkristallisiert, wobei 0,36 g Salz erhalten werden, das die folgenden Charakteristika hat: Schmelzpunkt 138 bis 139ºC; ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 3,82 (m, 2H), 3,96 (m, 4H), 4,06 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 6,88-7,00 (m, 5H Ar), 7,24-7,45 (m, 4H Ar). BEISPIEL 4
    • 4-[(3-Phenoxy-2-hydroxypropyl)anidomethyl]phenoxyessigsäure, Hydrochloridsalz (R&sub1; = H)
  • Ein Gemisch aus 22,16 g (0,186 mol) 4-Cyanophenol, 32,07 g (0,192 mol) Ethylbromacetat, 27,6 g (0,199 mol) K&sub2;CO&sub3; und Aceton (250 ml) wird 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird zwischen einer organischen Phase (Ethylacetat) und einer wässrigen Phase (Wasser) verteilt. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wodurch 36,42 g (95%) Ethyl-4-cyanophenoxy-acetat (weißer Feststoff, Schmelzpunkt 49 bis 50ºC) erhalten werden.
  • Man fügt 1,5 g Pd/C (10%) zu einer Lösung des erhaltenen Esters (4,1 g, 20 mmol) in Ethanol (80 ml) und hydriert das Gemisch unter einem Druck von 50 bar bei Umgebungstemperatur während 16 Stunden. Der Katalysator wird durch Filtration (CeliteR) eliminiert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, wobei ein Gemisch aus 38% Monobenzylaminderivat und 42% Dibenzylaminderivat erhalten wird, das an Silicagel chromatographiert wird, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus EtOAc/MeOH: (8/2) verwendet wird.
  • 0,4 g (1,9 mmol) Amin 16 (n = 1 und R = Et) wird in DMF (5 ml), das ein Äquivalent (0,3 g, 2 mmol) (±)-1,2- Epoxy-3-phenoxypropan enthält, gelöst und eine Nacht bei 80ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand wird mit Et&sub2;O verrieben, filtriert und mit EtOH und MeOH gewaschen, wobei 0,25 g (37%) Ethyl-4-[3-phenoxy-2-hydroxypropyl)amidomethyl]phenoxyessigsäure, ein Ester in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 120ºC, erhalten werden; dieser wird mit 6 N HCl hydrolysiert, wie es in Beispiel 3 näher beschrieben ist, wobei das gesuchte Derivat in Form eines weißen Feststoffs erhalten wird.
  • Nach dem Verfahren, das in Beispiel 1 beschrieben wurde, werden andere Verbindungen hergestellt und zeigen die folgenden Charakteristika:
    • ¹H-NMR-Spektren (δ) der Verbindungen 5 bis 8
  • Verbindung 5a (Maleat), δ (ppm): 3,17 (dd, 1H, J 11,97, 5,21 Hz), 3,31 (dd, 1H, J = 12,0, 4,9 Hz), 3,74 (s, 2H), 4,01 (m, 3H), 6,25 (s, 2H), 6,68 (dd, 1H Ar, J = 8,27, 2,06 Hz), 6,88 (m, 4H Ar), 7,10 (m, 1H Ar), 7,27 (m, 3H Ar), 7,43 (d, 1H Ar, J = 7,16 Hz), 7,58 (m, 2H Ar).
  • Verbindung 5b (freie Base), δ (ppm): 3,16 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,90 (m, 3H), 5,16 (d, 1H, J = 4,84 Hz), 5,72 (t, 1H NH, J = 5,79 Hz), 6,66 (dd, 1H, J = 8,27, 2,01 Hz), 6,89 (m, 5H Ar), 7,10 (dl, 1H Ar, J = 7,36, 1,09 Hz), 7,25 (dt, 1H Ar, J = 7,43, 0,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 7,26 Hz), 7,54 (d, 1H Ar, J = 8,27 Hz), 7,60 (d, 1H Ar, J = 7,14 Hz).
  • Verbindung 5c (Maleat), δ (ppm): 3,58 (m, 2H), 3,94 (m, 4H); 4,11 (m, 1H), 6,17 (s, 2H), 6,37 (s, 1H Ar), 6,56 (d, 2H, J = 7,96 Hz), 6,81 (d, 1H Ar, J = 7,58 Hz), 6,97-7,23 (m, 4H Ar), 7,42 (m, 1H Ar), 7,57 (m, 2H Ar).
  • Verbindung 6a (HCl), δ (ppm): 3,54 (m, 2H), 3,85 (m, 3H), 4,15 (m, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,75-6,92 (m, 4H Ar), 7,17-17,25 (m, 2H), 7,38-7,56 (m, 4H Ar), 7,96 (m, 2H Ar), 8,14 (m, 1H Ar).
  • Verbindung 7 (HCl), δ (ppm): 1,61 (m, 5H), 1,91 (m, 6H), 2,10 (m, 4H), 2,94 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,99 (dd, 2H, J = 5,08 Hz), 4,22 (m, 1H), 6,90-6,97 (m, 3H Ar), 7,29 (t, 2H Ar, J = 8,29 Hz).
  • Verbindung 8 (HCl), δ (ppm): 1,59-1,92 (m, 10H), 2,41 (m, 4H), 3,62 (m, 3H), 4,03 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 6,92-6,99 (m, 3H Ar), 7,29 (t, 2H Ar, J = 7,31 Hz).
  • Was die vorstehenden Ausführungen betrifft, so beschränkt sich die Erfindung keineswegs auf die durchgeführten Ausführungsformen, die Ausführungen der Erfindung, die expliziter beschrieben wurden; sie umfasst im Gegenteil alle Varianten, die dem Fachmann auf diesem Gebiet dazu einfallen, ohne dadurch den Rahmen der Erfindung zu verlassen.

Claims (12)

1. Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel I:
worin:
der Substituent R&sub1; der Phenyl-Gruppe in Position 2, 3 oder 4 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenaton oder eine der folgenden Gruppen: Hydroxyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Niedrigalkyl, insbesondere ausgewählt aus den Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl; C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy; Benzyloxy; Nitro; Cyano; Trifluormethyl; gegebenenfalls durch ein oder zwei nachstehende präzisierte (mono oder disubstituierte) Alkylreste substituiertes Amino steht, R&sub2; für eine der folgenden Gruppen steht: -CH&sub2;-, -CH&sub2;-OH&sub2;-, -C(CH&sub3;)-CH&sub2;-, -C(CH&sub3;)=CH-, -C(CH&sub3;)&sub2;-CH&sub2; oder eine Einfachbindung
Q für:
(i) einen Phenylrest, welcher mit einer Alkylendioxygruppe, die mit dem Phenylrest verknüpft ist, 3,4-disubstituiert ist, eine unsubstituierte Benzodioxangruppe, eine unsubstituierte Benzodioxolgruppe oder eine durch zwei Reste R&sub3; und R&sub4; 2- substituierte Benzodioxolgruppe der folgenden Formel:
worin R&sub3; und R&sub4; unabhängig aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom oder einer Hydroxymethylgruppe ausgewählt sind,
(ii) einen 3-und/oder 4-substituierten Phenylrest der folgenden Formel II
worin
R&sub5; für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6; Niedrigalkylgruppe steht,
x eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet
y 0 oder 1 ist
(iii) einen kondensierten polyzyklischen Kohlenwasserstoff umfassend mindestens zwei kondensierte Ringe ausgewählt aus den folgenden Gruppen: Inden, Indacen, Naphthalin, Azulen, Biphenylen, Acenaphthen, Fluoren, Phenalen, Phenanthren, Anthracen,
(iv) ein gegebenenfalls verbrücktes cyklisches Kohlenwasserstoff-System, welches eine Cykloalkan umfassend 1, 2 oder 3 Ringe bildet, und gegebenenfalls Substituenten ausgewählt aus den Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert- Butyl trägt, wobei der Hauptring 5 oder 6 Kettenglieder aufweist, steht.
2. Verbindung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass sie der folgenden Formel entspricht:
worin R&sub1; für einen Wasserstoffatom, Methoxy oder ein Chloratom in para-Position; ein Chloratom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe oder eine Trifluormethylgruppe in meta-Position steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass sie der folgenden Formel entspricht:
worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom oder eine para-Methoxygruppe steht.
4. Verbindung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass sie der folgenden Formel entspricht:
worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom steht.
5. Verbindung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass sie der folgenden Formel entspricht:
worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom steht.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass R&sub1; für ein Wasserstoffatom, 4-O-Methyl, 3-OH, eine Trifluormethylgruppe steht,
R&sub2; für eine Einfachbindung oder eine der folgenden Gruppen: - CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;- steht und
Q eine Fluorengruppe oder ein cyklisches Kohlenwasserstoff- System steht.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 dadurch gekennzeichnet, dass es die Umsetzung:
- einer Phenoxyepoxypropan-Verbindung der Formel III
worin R&sub1; die oben angegebene Bedeutung hat, mit
- einem primären Amin der Formel (IV)
worin R&sub2; und Q die oben angegebenen Bedeutungen haben, umfasst.
8. Verfahren nach Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenstufen der Formel (III) und der Formel (IV) NH&sub2;-R&sub2;-Q durch Erhitzen (in Substanz oder in Lösung in einem polaren Lösungsmittel wie wasserfreiem Dimethylformamid) über 12 bis 14 Stunden bei einer Temperatur von 70 bis 100ºC verknüpft werden, um Verbindungen der Formel (I) herzustellen.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8 dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel (I) eine oder zwei Esterfunktionen tragen, wobei die veresterten Verbindungen mit 6 N HCl bei 80ºC über 12 Stunden bzw. 1 N NaOH bei Raumtemperatur über 12 bis 48 Stunden kontaktiert werden um das entsprechende Carbonsäuresalz zu erhalten.
10. Arzneimittel dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als solche oder als Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
11. Arzneimittel dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als solche oder als Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst und bestimmt ist zur Behandlung von Gewichtsproblemen und/oder Störungen des Stoffwechsels.
12. Futterzusatz für die Tierzucht dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 umfasst.
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