TECHNISCHES GEBIET
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-6-
iodopurin. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
von 2-Amino-6-iodopurin, das als Intermediat von Antivirus-Mitteln und dergleichen von
Nutzen ist.
TECHNISCHER HINTERGRUND
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Gewöhnlich ist 2-Amino-6-iodopurin durch eine Methode hergestellt worden, die ein
Umsetzen von 2-Amino-6-chlorpurin mit wässriger Iodwasserstoffsäure bei -10ºC
einschließt (J. Pharm. Sci. 1968, 57(12), 2056-2061).
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Allerdings ist es bei dieser Methode erforderlich, 12 Mol teurer Iodwasserstoffsäure
pro 1 Mol 2-Amino-6-chlorpurin einzusetzen. Auch deshalb, weil die Ausbeute des
resultierenden 2-Amino-6-iodopurins nicht mehr als etwa 25% beträgt, ist die Methode
industriell nicht von Vorteil.
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Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur einfachen,
industriellen und vorteilhaften Herstellung von 2-Amino-6-iodopurin zur Verfügung zu
stellen.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
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Gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein Verfahren zur Herstellung von 2-
Amino-6-iodopurin zur Verfügung gestellt werden, das die Schritte eines Suspendierens
mindestens einer Chlorpurinverbindung, die aus 2-Formylamino-6-chlorpurin, 2-
Formylamino-6-chlorpurinacetat und 2-Amino-6-chlorpurin ausgewählt ist, in einer Lösung,
umfassend wässrige Iodwasserstoffsäure und ein Alkylketon mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
und eines Rührens der erhaltenen Suspension bei 0º bis 50ºC umfasst.
BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG
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Im Rahmen der vorliegenden Erfindung besteht eines der Merkmale in der
Verwendung einer Lösung, die wässrige Iodwasserstoffsäure und ein Alkylketon mit 3 bis 7
Kohlenstoffatomen umfasst.
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Bei der vorliegenden Erfindung kann die Menge der teuren Iodwasserstoffsäure
durch eine Verwendung der obigen Lösung beachtlich verringert werden. Des Weiteren kann
das gewünschte 2-Amino-6-iodopurin mit einer hohen Ausbeute von etwa 90% erhalten
werden.
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Die Chlorpurinverbindung, ein Ausgangsrohstoff, der im Rahmen der vorliegenden
Erfindung eingesetzt werden kann, ist mindestens ein Element, das ausgewählt ist aus 2-
Formylamino-6-chlorpurin, 2-Formylamino-6-chlorpurinacetat und 2-Amino-6-chlorpurin,
und zwar so wie oben beschrieben. 2-Formylamino-6-chlorpurin, 2-Formylamino-6-
chlorpurinacetat und 2-Amino-6-chlorpurin können alleine oder vermischt verwendet
werden.
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Das 2-Formylamino-6-chlorpurin kann nach herkömmlichen Methoden hergestellt
werden, beispielsweise durch eine im offengelegten japanischen Patent Nr. Hei 6-157530
geoffenbarte Methode.
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Das 2-Formylamino-6-chlorpurinacetat kann nach herkömmlichen Methoden
hergestellt werden, beispielsweise durch eine im offengelegten japanischen Patent Nr. Hei 6-
157530 geoffenbarte Methode.
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Das 2-Amino-6-chlorpurin ist eine im Handel erhältliche Verbindung. Das 2-Amino-
6-chlorpurin kann nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch
eine in J. Pharm. Sci. 1968, 57(12), 2056-2061, geoffenbarte Methode.
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Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendete wässrige
Iodwasserstoffsäure kann durch Lösen von Iodwasserstoffsäure in Wasser erhalten werden.
Die Konzentration an Iodwasserstoffsäure in der wässrigen Iodwasserstoffsäure ist nicht
speziell eingeschränkt. Es ist gewünscht, dass die Konzentration an Iodwasserstoffsäure in
der wässrigen Iodwasserstoffsäure üblicherweise 30 bis 60 Gew.-% oder dergleichen beträgt.
Die wässrige Iodwasserstoffsäure ist im Handel erhältlich.
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Es ist gewünscht, dass die Menge der wässrigen Iodwasserstoffsäure üblicherweise
ein solche ist, dass die Menge an Iodwasserstoffsäure auf 1 bis 10 Mol, vorzugsweise 4 bis 5
Mol, pro 1 Mol der Chlorpurinverbindung eingestellt ist.
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Konkrete Beispiele für das Alkylketon mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen schließen
beispielsweise Aceton, Methylethylketon, Diethylketon, Methylisopropylketon,
Diisopropylketon und dergleichen ein. Unter ihnen ist Aceton vorzuziehen. Das Alkylketon
ist eine im Handel erhältliche Verbindung.
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Es ist gewünscht, dass die Menge des Alkylketons 10 bis 500 Gewichtsteile,
vorzugsweise 20 bis 100 Gewichtsteile, eher bevorzugt 40 bis 70 Gewichtsteile, noch eher
bevorzugt 40 bis 60 Gewichtsteile, bezogen auf 100 Gewichtsteile der
Chlorpurinverbindung, beträgt.
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2-Amino-6-iodopurin wird hergestellt durch die Schritte eines Suspendierens der
Chlorpurinverbindung in einer Lösung, umfassend wässrige Iodwasserstoffsäure und ein
Alkylketon mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, und eines Rührens der erhaltenen Suspension bei
0º bis 50ºC.
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Während der Umsetzung beträgt die Temperatur der Suspension 0ºC oder mehr,
vorzugsweise 25ºC oder mehr, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen und die
Reaktion rasch abzuschließen. Zusätzlich dazu beträgt die Temperatur der Suspension 50ºC
oder weniger, vorzugsweise 35ºC oder weniger, um die Qualität des 2-Amino-6-iodopurins
zu steigern, ohne eine Hydrolyse zu verursachen.
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Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und
dergleichen unterschiedlich sein. Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise 0,5 bis 3 Stunden
oder dergleichen.
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Nach dem Abschluss der Reaktion wird das resultierende Reaktionsgemisch auf 0º
bis 10ºC abgekühlt. Der Grund für das Abkühlen des Reaktionsgemischs liegt darin, dass es
auf ein Zusetzen von Wasser hin zu einer Wärmeerzeugung von etwa 10ºC kommt, so dass
das resultierende 2-Amino-6-iodopurin hydrolysiert werden kann, wenn Wasser dem
Reaktionsgemisch mit einer Temperatur von 20ºC oder mehr zugesetzt wird.
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Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs ist es gewünscht, dass Wasser mit 3º bis
5ºC zum Reaktionsgemisch zugesetzt wird. Um das Reaktionsgemisch nach dem Zusetzen
von Wasser ausreichend zu rühren, ist es gewünscht, dass die Menge an Wasser 10
Gewichtsteile oder mehr, vorzugsweise 50 Gewichtsteile oder mehr, bezogen auf 100
Gewichtsteile des Reaktionsgemischs, beträgt. Zusätzlich dazu ist es mit Blick auf die
Gesichtspunkte der Volumseffizienz und der wirtschaftlichen Vorteile gewünscht, dass die
Menge an Wasser 200 Gewichtsteile oder weniger, vorzugsweise 100 Gewichtsteile oder
weniger, bezogen auf 100 Gewichtsteile des Reaktionsgemischs, beträgt.
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Nach der Zugabe von Wasser wird, um zu verhindern, dass 2-Amino-6-iodopurin
hydrolysiert wird, dem Reaktionsgemisch eine wässrige Alkalilösung zugesetzt, während die
Temperatur des Reaktionsgemischs auf 0º bis 20ºC gehalten wird, um die Kristalle
aufzulösen.
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Beispiele für die wässrige Alkalilösung schließen beispielsweise wässriges
Natriumhydroxid, wässriges Kaliumhydroxid und dergleichen ein. Die Konzentration der
wässrigen Alkalilösung ist nicht speziell eingeschränkt. Die Konzentration der wässrigen
Alkalilösung kann üblicherweise 1 bis 50 Gew.-% oder dergleichen betragen. Die Menge der
wässrigen Alkalilösung kann üblicherweise in einem Maß vorliegen, dass sich die Kristalle
auflösen.
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Nach der Zugabe der wässrigen Alkalilösung wird dem Reaktionsgemisch
Aktivkohle zugesetzt. Die sich ergebende Suspension wird 0,5 bis 2 Stunden lang bei 0º bis
25ºC gerührt, um das sich ergebende 2-Amino-6-iodopurin nicht zu zersetzen, und die
Aktivkohle wird dann durch Filtration abgetrennt. Eine wässrige Säurelösung, wie z. B. eine
wässrige Lösung von Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Ammoniumchlorid, mit
10º bis 60ºC wird dem sich ergebenden Filtrat zugesetzt, um die Lösung zu neutralisieren,
und die Kristalle werden ausgefällt. Durch ein Sammeln der durch Filtration abgeschiedenen
ausgefällten Kristalle kann das gewünschte 2-Amino-6-iodopurin erhalten werden.
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Durch das Verfahren nach der vorliegenden Erfindung erhaltenes 2-Amino-6-
iodopurin ist als Intermediat von Antivirus-Mitteln von Nutzen.
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Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele genauer
beschrieben werden, ohne dass der Umfang oder der Gedanke der vorliegenden Erfindung
darauf eingeschränkt werden soll.
Beispiel I
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50,9 g (0,3 Mol) 2-Amino-6-chlorpurin wurden einer Mischlösung von 348,9 g (1,5
Mol) von 57 Gew.-% wässriger Iodwasserstoffsäure und 31,8 ml (25,1 g) Aceton zugesetzt,
und das gebildete Gemisch wurde bei 25º bis 35ºC eine Stunde lang gerührt. 360 ml kaltes
Wasser wurden dem gebildeten Gemisch in einem Eisbad zugesetzt, und anschließend
wurden 364,0 g (1,8 Mol) von 20 Gew.-% wässrigem Natriumhydroxid zum Gemisch im
Eisbad zugesetzt, um die Kristalle aufzulösen.
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9,0 g Aktivkohle wurden der Lösung zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde
dreißig Minuten lang gerührt, und die Aktivkohle wurde durch Filtration abgeschieden.
29,4 g (0,3 Mol) von 36% Chlorwasserstoffsäure wurden dem sich ergebenden Filtrat bei
Raumtemperatur zugesetzt.
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Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, zwei Mal mit 200 ml
Wasser und zwei Mal mit 150 ml Methanol gewaschen und daraufhin unter reduziertem
Druck getrocknet, um 71,1 g (0,272 Mol) weiße Kristalle von 2-Amino-6-iodopurin zu
ergeben. Die Ausbeute betrug 90,8%.
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Das IR-Spektrum der resultierenden Kristalle war identisch mit dem der Kristalle, die
durch die in J. Pharm. Sci. 1968, 57(12), 2056-2061, beschriebene Methode hergestellt
worden waren.
Beispiel 2
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12,9 g (0,050 Mol) 2-Formylamino-6-chlorpurinacetat wurden einer Mischlösung
von 56,1 g (0,250 Mol) von 57 Gew.-% wässriger Iodwasserstoffsäure und 10 ml (7,9 g)
Aceton zugesetzt, und das gebildete Gemisch wurde bei 25º bis 35ºC eine Stunde lang
gerührt. 25 ml kaltes Wasser wurden dem gebildeten Gemisch in einem Eisbad zugesetzt,
und anschließend wurden 83,0 g (0,420 Mol) von 20 Gew.-% wässrigem Natriumhydroxid
zum Gemisch zugesetzt, um die Kristalle aufzulösen.
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2,7 g Aktivkohle wurden der Lösung zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde
15 Stunden lang gerührt, und die Aktivkohle wurde durch Filtration abgeschieden. 40,0 g
(0,150 Mol) von 20% auf 50ºC gehaltenem wässrigem Ammoniumchlorid wurden dem
sich ergebenden Filtrat zugesetzt.
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Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, zwei Mal mit 20 ml
Wasser und zwei Mal mit 20 ml Methanol gewaschen und daraufhin unter reduziertem
Druck getrocknet, um 11,6 g (0,044 Mol) Kristalle von 2-Amino-6-iodopurin zu ergeben.
Die Ausbeute betrug 88,9%.
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Das IR-Spektrum der resultierenden Kristalle war identisch mit dem der Kristalle, die
durch die in J. Pharm. Sci. 1968, 57(12), 2056-2061, beschriebene Methode hergestellt
worden waren.
Beispiel 3
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9,9 g (0,050 Mol) 2-Formylamino-6-chlorpurin wurden einer Mischlösung von 56,1 g
(0,250 Mol) von 57 Gew.-% wässriger Iodwasserstoffsäure und 10 ml (7,9 g) Aceton
zugesetzt, und das gebildete Gemisch wurde bei 25º bis 35ºC eine Stunde lang gerührt. 25
ml kaltes Wasser wurden dem gebildeten Gemisch in einem Eisbad zugesetzt, und
anschließend wurden 60,0 g (0,300 Mol) von 20 Gew.-% wässrigem Natriumhydroxid zum
Gemisch zugesetzt, um die Kristalle aufzulösen.
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2,7 g Aktivkohle wurden der Lösung zugesetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde
15 Stunden lang gerührt, und die Aktivkohle wurde durch Filtration abgeschieden. 40,0 g
(0,150 Mol) von 20% auf 50ºC gehaltenem wässrigem Ammoniumchlorid wurden dem
sich ergebenden Filtrat zugesetzt.
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Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, zwei Mal mit 20 ml
Wasser und zwei Mal mit 20 ml Methanol gewaschen und daraufhin unter reduziertem
Druck getrocknet, um 11,7 g (0,045 Mol) Kristalle von 2-Amino-6-iodopurin zu ergeben.
Die Ausbeute betrug 90,0%.
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Das IR-Spektrum der resultierenden Kristalle war identisch mit dem der Kristalle, die
durch die in J. Pharm. Sci. 1968, 57(12), 2056-2061, beschriebene Methode hergestellt
worden waren.
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Aus den Ergebnissen nach den Beispielen 1 bis 3 heraus ist es klar, dass 2-Amino-6-
iodopurin auf dem Wege der Beispiele 1 bis 3 auf einfache Weise hergestellt werden kann.
GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT
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Gemäß dem Verfahren nach der vorliegenden Erfindung kann 2-Amino-6-iodopurin,
das als Intermediat von Antivirus-Mitteln von Nutzen ist, einfach, industriell und vorteilhaft
erhalten werden.