DE69633009T2 - Nicotinsäureester und diese enthaltende pharmazeutischen zusammensetzungen - Google Patents

Nicotinsäureester und diese enthaltende pharmazeutischen zusammensetzungen Download PDF

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Description

  • Bereich der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neue Ester und Zusammensetzungen für den pharmazeutischen Gebrauch, insbesondere zur Bewältigung von kardiovaskulären Krankheiten, Entzündungskrankheiten, dermatologischen Störungen wie Kahlköpfigkeit, Diabetes, Krebs, psychiatrischen Störungen und anderen angemessenen medizinischen und ernährungsbedingten Störungen.
  • Chemical Abstracts, Bd. 87, 1977, Abs. Nr. 53462e offenbart höhere ungesättigte Fettalkoholester mit geschwürhemmender Wirkung.
  • Hintergrund – Blutcholesterin
  • Es gibt umfangreiche Hintergrundinformationen im Zusammenhang mit dem spezifischen Gebiet der Blutcholesterinwerte. Chemical Abstracts, Bd. 77, 1972, Abs Nr. 164488F offenbart ungesättigte höhere aliphatische Ester von Nicotinsäure, die als hypocholesterolämische Mittel von Nutzen sind. Wie in der EPA 0 087 864 erörtert, wirken sich essentielle Fettsäuren (EFA), insbesondere Gammalinolensäure (GLA) und Dihomo-Gamma-Linolensäure (DGLA), senkend auf Blutcholesterinwerte aus, wobei der Mechanismus unbekannt ist; diese Säuren sind natürlich die Ausgangsmaterialien der PG-Synthese der I-Serie, wobei die Körperumwandlungen der EFA im Allgemeinen wie in der folgenden Tabelle 1 dargelegt stattfinden:
  • Tabelle 1
    Figure 00020001
  • Die Säuren, die naturgegeben die all-cis-Konfiguration haben, werden systematisch als Derivate der entsprechenden Octadecan-, Eicosan- oder Docosansäuren benannt, z. B. z,z-Octadeca-9,12-diensäure oder z,z,z,z,z,z-Docosa-4,7,10,13,16,19-hexaensäure, allerdings sind numerische Kennzeichnungen auf der Basis der Zahl der Kohlenstoffatome, der Zahl der Ungesättigtheitsschwerpunkte und der Zahl der Kohlenstoffatome vom Ende der Kette, bis dahin, wo die Ungesättigtheit beginnt, wie z. B. entsprechend 18:2n-6 oder 22:6n-3, geeignet. In einigen Fällen werden die Initialien, wie z. B. EPA, und Abkürzungen des Namens, wie z. B. Eicosapentaensäure, als Trivialnamen verwendet.
  • Wie ebenfalls in der EPA 0 087 864 erörtert wird, gibt es eine Reihe von Mitteln, die die Cholesterinwerte im Blut senken, indem sie sich an Gallensalze im Magen-Darm-Kanal binden und die Cholesterinausscheidung mit dem Stuhl direkt verbessern. Illingworth et al berichten im Lancet vom 7. Februar 1981, S. 296–7, über die Verwendung des Gallensalzbinders Colestipol plus Nicotinsäure (Niacin) gegen erblich bedingt hohe Blutcholesterinwerte mit „dramatischer" Wirkung. Es wird kein Mechanismus erörtert; der Artikel schlägt einfach vor, dass die Therapie, zusätzlich zur Verwendung von Bindemitteln, am besten auf eine Reduzierung der Lipoproteinsynthese ausgelegt wird, und gibt an, dass dies Berichten zufolge von Niacin erreicht wird.
  • Niacin ist eine der beiden Formen von Vitamin B3, die andere ist Niacinamid; über einen unbekannten Mechanismus wirkt es systematisch auf die Senkung der Cholesterinwerte im Blut, ohne irgendeine bedeutende Wirkung auf die Cholesterinausscheidung zu haben.
  • Man ist der Ansicht, dass die Wirkung von Niacin in seiner Wirkung auf die Stimulierung der Prostaglandin-(PG)-Synthese, insbesondere PGE1-Synthese von Dihomo-Gamma-Linolensäure und PGD2-Synthese von Arachidonsäure, als Teil eines Mechanismus beruht, der zu einer verringerten Cholesterinsynthese und somit zu verringerten Werten im Blut führt. Es ist beispielsweise bekannt, dass PGE1 die Bildung von cyclischem AMP (Adenosinmonophosphat) stimuliert und dass cyclisches AMP die Cholesterinsynthese inhibiert. Ferner führt Niacin neben seiner blutcholesterinsenkenden Wirkung zu Hitzewallungen und Kribbeln, welches Effekte sind, die gemäß den Feststellungen des Erfinders auch zu jenen der Stimulation der Prostaglandinsynthese, insbesondere PGE1- und PGD2-Synthese, gehören.
  • Niacinamid, das zwar im Allgemeinen die gleichen Wirkungen auf den Körper hat wie Niacin, hat hingegen weder diesen Stimulierungseffekt auf die PG-Synthese, noch führt es zu Hitzewallungen und Kribbeln oder hat eine blutcholesterinsenkende Wirkung. Zusammen unterstützen diese Tatsachen als Beispiele für das unübliche Vorhandensein von Differenzen zwischen den Eigenschaften von Niacin und Niacinamid die Ansicht, das PG-Werte und Blutcholesterinwerte miteinander verknüpft sind.
  • Hintergrund – Mikrozirkulation
  • In jüngerer Zeit wurde, völlig isoliert von der Blutcholesterinwert-Thematik, offensichtlich, dass viele Erkrankungszustände mit einem teilweisen Rückgang des Blutflusses in der Mikrozirkulation verbunden sein können. Ein solcher reduzierter Mikrozirkulationsfluss ist Berichten oder Annahmen zufolge bei Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Entzündungserkrankungen, dermatologischen Störungen wie Kahlköpfigkeit, Krebs und verschiedenen anderen Störungen von Bedeutung. Vor allem bei Krebs kann die teilweise oder vollständige Schließung des Kapillarbetts von Bedeutung sein, da erwartete Reaktionen auf die Behandlung mit Mitteln wie Strahlentherapie, Chemotherapie oder photodynamische Therapie verhindert werden. Die Wirkung von Niacin und Fettsäuren, insbesondere EFA, auf die Mikrozirkulation soll den normalen Kapillarfluss aufrechterhalten, zum Teil durch unbekannte Mechanismen und zum Teil durch die Stimulation der Bildung von vasodilatatorischen Substanzen wie die Prostaglandine E1 und D2 und Stickstoffmonoxid. Die EFA, insbesondere GLA, DGLA und EPA und DHA, sind an sich bei der Verringerung von Schäden an normalem Gewebe im Laufe einer Radiotherapie ebenfalls von Nutzen, wie in den Patenten EP-A-0,416,856 und EP-A-0,609,064 beschrieben ist. Folglich sind Niacin-EFA-Derivate des nachfolgend erörterten Typs in Verbindung mit der Radiotherapie besonders wertvoll, da sie die schädigende Wirkung der Strahlung auf den Tumor erhöhen und gleichzeitig die schädigende Wirkung auf normales Gewebe reduzieren können. Viele Chemotherapeutika, die bei Krebs zum Einsatz kommen, haben außerdem starke Nebenwirkungen, zu deren Bewältigung die Niacin-EFA-Derivate ebenfalls verwendet werden können.
  • Die Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Niacin-Verbindungen, sowohl neu als auch in Verbindung mit den oben erörterten Indikationen, wobei sie im Hinblick darauf die Verabreichung von Niacin als die Verbindungen vorschlägt.
  • Eine solche verabreichte Verbindung kann ein Ester sein:
    Figure 00050001
    wobei R eine Fettsäurealkoholkette -CH2-R1 ist, wobei R1 die Kohlenstoffkette von EPA oder DHA ist.
  • Die Erfindung erstreckt sich ferner auf Ester von Niacin mit „gestreckten" Fettsäuren, wobei eine Fettsäure einen Monoester eines Diols bildet und die andere Hydroxyfunktion des Diols zum Niacin verestert wird (alternativ kann ein Niacin-Monoester des Diols gebildet und dann mit der Fettsäure reagiert werden). Bei solchen „gestreckten" Estern ist R in der obigen Formel:
    Figure 00050002
    wobei R1 die Kohlenstoffkette von GLA, DGLA, AA, EPA oder DHA und A ein Diol-Rest ist.
  • Ein besonders geeignetes Diol ist 1,3-Dihydroxypropan(2-desoxyglycerol), das im Körper gut toleriert wird; im Allgemeinen kann ein Diol oder anderes „Glied" eine beliebige pharmakologisch akzeptable Verbindung sein, die geeignete Pharmakokinetik im Ester erzielt, einschließlich der Freisetzung des Niacins und der Fettsäure im Körper, und vorteilhafterweise nicht chiral ist. Ein Diol kann somit eine cyclische oder nichtcyclische Struktur haben, mit oder ohne Heteroatome und gesättigt oder ungesättigt, aber insbesondere eine Kohlenwasserstoffstruktur -(CH2)n-, wobei n = 1 bis 10 ist. Die entsprechende Verwendung von 1-Carboxy-3-hydroxypropan oder 1,3-Dicarboxypropan (Malonsäure) oder entsprechenden Verbindungen ist zur Bildung der gestreckten Moleküle in den Klassen (i)–(iii) angemessen.
  • Alle erörterten Verbindungen enthalten eine oder mehrere Esterbindungen. Die Herstellung dieser Verbindungen kann mit jedem angemessenen Verfahren der Estersynthese erreicht werden und insbesondere:
    • (i) durch die Reaktion eines Alkohols mit dem Säurechlorid, Säureanhydrid oder einem anderen geeigneten Säurederivat mit oder ohne Anwesenheit einer organischen Tertiärbase, z. B. Pyridin, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, und bei einer Temperatur zwischen 0°C und 120°C;
    • ii) durch die Reaktion eines Alkohols mit der Säure oder einem kurz- oder mittelkettigen Ester der Säure in Anwesenheit eines geeigneten Säurekatalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure, mit oder ohne ein geeignetes inerten Lösungsmittel, z. B. Toluol, bei einer Temperatur zwischen 50°C und 180°C, so dass das/der in der Reaktion gebildete Wasser oder Alkohol entfernt wird, z. B. durch Azeotropie oder unter Vakuum;
    • iii) durch die Reaktion eines Alkohols mit der Säure in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, z. B. 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, mit oder ohne einer geeigneten Base, z. B. 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 50°C;
    • iv) durch die Reaktion eines Alkohols mit der Säure oder einem kurz- oder mittelkettigen Ester der Säure, oder einem aktivierten Ester davon, z. B. Vinyl, Trifluorethyl, in Anwesenheit eines Hydrolaseenzyms, z. B. Schweineleber-Esterase, mit oder ohne ein geeignetes Lösungsmittel, z. B. Hexan, bei Temperaturen zwischen 20E und 80EC unter solchen Bedingungen, dass das in der Reaktion gebildete Wasser- oder Alkohol-Nebenprodukt aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird, z. B. mit Molekülsieben, unter Vakuum;
    • v) durch die Reaktion der Säure mit einem geeigneten Alkohol-Derivat, z. B. Tosylat, Iodid, mit oder ohne Anwesenheit einer geeigneten Base, z. B. Kaliumcarbonat, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 0° und 180°C;
    • vi) durch die Reaktion eines Säureesters (Säure-CO2Y) mit dem Alkohol in Anwesenheit einer katalytischen Menge eines Alkoxids des Typs M+OY–, wobei M ein Alkali oder Erdalkalimetall, z. B. Natrium, und Y eine Alkylgruppe ist, die 1–4 Kohlenstoffatome enthält, die verzweigt, unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann. Die Reaktion findet in An- oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. Toluol, bei Temperaturen zwischen 50°C und 180°C statt, so dass der niedere Alkohol, HOY, aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird, z. B. durch Azeotropie oder Vakuum.
  • Man geht davon aus, dass der Nutzen der Ester und anderen Derivate darin besteht, dass sie das Niacin und die essentielle Fettsäure (oder Alkohol) zusammen zur Geltung bringen oder möglicherweise den Transport von Niacin im Körper aufgrund der/des lipophilen Fettsäurekohlenstoffkette oder „Schwanzes" verbessern. Im letzteren Fall kann die Fettsäure eine andere als GLA, DGLA oder AA oder die anderen angegebenen Säuren sein, die an sich separat genommen oder als Vehikel für den Niacin-Ester verwendet werden können.
  • In pharmazeutischer Hinsicht ist die Kombination von zwei aktiven Inhaltsstoffen in einem einzelnen Molekül besonders nützlich. Bei einem Gemisch aus zwei aktiven Inhaltsstoffen, die auf eine spezielle klinische Indikation gerichtet sind, würden Aufsichtsbehörden normalerweise Plazebo-Versuche im Vergleich zu den jeweiligen getrennten aktiven Inhaltsstoffen sowie zu den beiden gemeinsam voraussetzen. Wenn die beiden Wirkstoffe Bestandteil eines einzelnen Moleküls sind, brauchen die Wirkstoffe gewöhnlich nicht getrennt getestet zu werden, so dass Komplexität und Kosten klinischer Versuche stark reduziert werden. Ungeachtet jeglicher synergistischer Interaktionen hat die Kombination von Niacin mit einer der Fettsäuren in einem einzelnen Molekül somit einen pharmazeutischen Nutzen. Viele der Verbindungen sind jedoch unseres Wissens neuartig und werden als solche ungeachtet ihres speziellen Gebrauchs beansprucht.
  • Dosisbereiche
  • Geeignete Mengen der aktiven Materialien sind:
    Niacin-Verbindung (berechnet als Niacin):
    10 mg bis 20 g, vorzugsweise 0,5 g bis 10 g und besonders bevorzugt 1 g bis 5 g täglich;
    zusammen mit der entsprechenden Menge an Fettsäure oder Fettsäurealkohol, die durch die Stöchiometrie der Verbindung verlangt wird.
  • Pharmazeutische Präsentation
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen haben günstigerweise eine Form, die zur oralen, rektalen, parenteralen oder topischen Verabreichung in einem geeigneten pharmazeutischen Vehikel geeignet ist, die für jeden speziellen Präparattyp allgemein gut bekannt ist.
  • Vorteilhafterweise wird ein Konservierungsstoff, wie z. B. Alpha-Tocopherol, in den Präparaten in einer Konzentration von etwa 0,1 Gew.-% aufgenommen, die für den Zweck als geeignet befunden wurde. Alternativ können die Materialien der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 577 305 verwendet werden.
  • Die Niacin-Ester sind bei normalen Temperaturen flüssig und können so oder mit anderen öligen Trägern oder Verdünnungsmitteln in jeder beliebigen angemessenen Form präsentiert werden. Zu solchen Formen gehören weiche oder harte Gelatinekapseln, tablettierte trockene Formen, Emulsionen, Liposomen, Flüssigkeiten, enterale oder parenterale Präparate oder eine beliebige andere Form, die der fachkundigen Person bekannt ist.
  • Als ein bestimmtes Referenzbeispiel können vier weiche Gelatinekapseln, die Niacin als sein Ester mit GLA-Alkohol, 0,5 g, enthalten, dreimal täglich zur Behandlung einer beliebigen angemessenen Krankheit und insbesondere der zuvor erwähnten Krankheiten verabreicht werden. Alternativ kann das gleiche Material als eine Emulsion präsentiert werden, zum Beispiel unter Verwendung von Phospholipiden oder Galactolipiden als Emulgatoren, oder als ein topisches Produkt mit 0,01% bis 20% des Niacin-Esters. Alle anderen erwähnten Verbindungen können in ähnlicher Weise mit Techniken präsentiert werden, die der fachkundigen Person bekannt sind.
  • Synthese
  • Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht.
  • Referenzbeispiel
  • z,z,z-Ocatdeca-6,9,12-trienylnicotinat
  • Ester von Niacin und GLA-Alkohol
  • 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (97 g, 0,49 Mol) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (65 g, 0,53 Mol) in Methylenchlorid (800 ml) wurden unter Rühren zu einer Lösung aus Nicotinsäure (60 g, 0,49 Mol) und z,z,z,-Octadeca-6,9,12-trienol (107 g, 0,41 Mol) in Methylenchlorid (1200 ml) gegeben. Das Voranschreiten der Reaktion wurde anhand von TLC beobachtet. Am Ende wurde das Reaktionsgemisch filtriert und die organische Lage wurde mit 2 M Chlorwasserstoffsäure (500 ml) und Wasser (3 × 500 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Die Reinigung durch Trockensäulenchromatographie mit einem Gradienten von Ethylacetat in Hexan brachte z,z,z,-Octadeca-6,9,12-trienylnicotinat als ein hellgelbes Öl mit einer Ausbeute von 91% hervor.
  • 1. Beispiel
  • 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(nicotinyloxy)propan
  • C3-verknüpfter Diester von Niacin und GLA
  • 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (211 g, 1,02 Mol) und 4-(N,N-Dimethylaminopyridin (141 g, 1,15 Mol) in Methylenchlorid (2000 ml) wurden unter Rühren zu einer Lösung aus Nicotinsäure (131 g, 1,07 Mol) und 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienyloxy)-3-hydroxypropan (300 g, 0,89 Mol) in Methylenchlorid (2000 ml) gegeben. Das Voranschreiten der Reaktion wurde anhand von TLC beobachtet. Am Ende wurde das Reaktionsgemisch filtriert und die organische Lage wurde mit 2 M Chlorwasserstoffsäure (2000 ml) und Wasser (3 × 2000 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Die Reinigung durch Trockensäulenchromatographie mit einem Gradienten von Ethylacetat in Hexan brachte 1-(z,z,z,-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-(nicotinyloxy)-propan als ein hellgelbes Öl mit einer Ausbeute von 81% hervor.
  • Zur Herstellung des verwendeten 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropans wurde eine Lösung aus z,z,z,-Octadeca-6,9-12-triensäure (150 g) in Methylenchlorid (500 ml) tropfenweise zu einem Gemisch aus 1,3-Dihydroxypropan (205 g), 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (130 g) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (87 g) in Methylenchlorid (2500 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Als die Reaktion gemäß TLC abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet, konzentriert und durch Trockensäulenchromatographie gereinigt, um 1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-3-hydroxypropan als ein hellgelbes Öl zu erhalten.
  • 2. Beispiel
  • (z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)(3-nicotinyloxy)methan
  • C1-verknüpfter Diester von Niacin und GLA
  • Teil 1: Chlor(z,z,z-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)methan
  • Wasserfreies Zinkchlorid (88 mg) wurde zu einem Gemisch aus z,z,z,-Octadeca-6,9,12-trienoylchlorid (34,7 mmol) und Paraformaldehyd (34,7 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktion wurde anschließend mit einem Rückflusskondensator und einer Calciumchlorid- Trockenröhre ausgestattet, woraufhin eine 6-stündige Erhitzung auf 90°C folgte. Nach Abschluss der Reaktion, der anhand von TLC ermittelt wurde, wurde das Gemisch mit Hexan verdünnt und durch Flash-Chromatographie gereinigt, um Chlor-(z,z,z-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)methan als ein klares Öl zu erhalten.
  • Teil 2: (z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)(3-nicotinyloxy)methan
  • Zu einer Lösung aus Niacin (0,306 mmol) in 400 μl trockenem Pyridin wurden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre Chlor(z,z,z-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)methan (0,306 mmol) und Triethylamin (0,303 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang auf 80°C erhitzt, woraufhin die Reaktion gemäß TLC abgeschlossen war. Das Pyridin wurde verdampft und der Rest in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert und durch Flash-Chromatographie gereinigt, um (z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)(3-nicotinyloxy)methan als ein klares Öl zu erhalten.
  • 3. Beispiel
  • (z,z,z,z,z-Eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoyloxy)(3-nicotinyloxy)methan
  • C1-verknüpfter Diester von Niacin und EPA
  • Teil 1: Chlor(z,z,z,z,z-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoyloxy)methan
  • z,z,z,z,z-Eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoylchlorid (28 mmol) wurde mit Paraformaldehyd (28 mmol) unter den gleichen Bedingungen wie im 5. Beispiel, Teil 1, zur Reaktion gebracht, um Chlor(z,z,z,z,z-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoyloxy)methan als ein klares Öl zu erhalten.
  • Teil 2: (z,z,z,z,z-Eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoyloxy)(3-nicotinyloxy)methan
  • Niacin (0,286 mmol) wurde mit Chlor(z,z,z,z,z-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoyloxy)methan (0,286 mmol) unter den gleichen Bedingungen wie im 5. Beispiel, Teil 2, zur Reaktion gebracht, um (z,z,z,z,z-Eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoyloxy)(3-nicotinyloxy)methan als ein klares Öl zu erhalten.
  • 4. Beispiel
  • (±)-1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-1-(3-nicotinyloxy)ethan
  • C1-(methylsubstituiert)-verknüpfter Diester von Niacin und GLA
  • Teil 1: (±)-1-Chlor-1-(z,z,z-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)ethan
  • Wasserfreies Zinkchlorid (300 mg) wurde zu z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoylchlorid (120 mmol) gegeben. Acetaldehyd (120 mmol) wurde tropfenweise unter Rühren über einen Zeitraum von 30 Minuten in einem Eisbad unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann weitere 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei anhand von TLC der Abschluss ermittelt wurde. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Diethylether extrahiert. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel verdampft, um (±)-1-Chlor-1-(z,z,z-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)ethan als ein klares Öl zu erhalten.
  • Teil 2: (±)-1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-1-(3-nicotinyloxy)ethan
  • Zu einer Lösung aus Niacin (29 mmol) in 30 ml trockenem Pyridin wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre (±)-1-Chlor-1-(z,z,z-octadeca-6,9,12-trienoyloxy)ethan (29 mmol) und Triethylamin (29 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang auf 80°C erhitzt, woraufhin anhand von TLC der Reaktionsabschluss angezeigt wurde. Das Pyridin wurde verdampft und der Rest in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um (±)-1-(z,z,z-Octadeca-6,9,12-trienoyloxy)-1-(3-nicotinyloxy)ethan als ein klares Öl zu erhalten.

Claims (6)

  1. Niacinverbindungen der allgemeinen Formel: A:
    Figure 00150001
    wobei R eine Fettsäurealkoholkette -CH2R1 ist, wobei R1 die Kohlenstoffkette von EPA oder DHA ist.
  2. Niacinverbindungen der allgemeinen Formel: C:
    Figure 00150002
    wobei R1 die Kohlenstoffkette von GLA, DGLA, AA, EPA oder DHA ist und A ein Diol-Glied ist.
  3. Niacinverbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei A das 1,3-Dihydroxypropan-Glied ist.
  4. Nahrungs-, Hautpflege- oder pharmazeutische Zusammensetzung, je nach Bedarf zur oralen, parenteralen oder topischen Verabreichung, umfassend eine Niacinverbindung nach einem der vorherigen Ansprüche.
  5. Verwendung einer Niacinverbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Handhabung von Entzündungskrankheiten, dermatologischen Störungen wie Kahlköpfigkeit, Diabetes, Krebs und psychiatrischen Störungen.
  6. Verwendung einer Niacinverbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Handhabung von Symptomen, die durch eine Strahlentherapie für Krebs oder Chemotherapie für Krebs verursacht werden.
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