DE69627377T2 - Inhibitoren der protein-isoprenyl-transferase - Google Patents

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Verbindungen, die zur Inhibierung von Protein-Isoprenyl-Transferasen (z. B. Protein-Farnesyl-Transferase und Protein-Geranylgeranyl-Transferase) und der Farnesylierung oder Geranylgeranylierung des Onkogen-Proteins Ras brauchbar sind, Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten und Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Ras-Onkogene sind die am häufigsten identifizierten aktivierten Onkogene in menschlichen Tumoren. Transformiertes Protein Ras steht mit der Proliferation von Krebszellen in Zusammenhang. Ras muss farnelysiert werden, bevor diese Proliferation stattfinden kann. Die Farnelysierung von Ras durch Farnesylpyrophosphat: (FPP) wird durch Protein-Farnesyl-Transferase be- wirkt. Die Inhibierung von Protein-Farnesyl-Transferase und dadurch der Farnelysierung des Ras-Proteins blockiert die Fähigkeit von transformierten Zellen, zu proliferieren. Die Inhibierung von Protein-Geranylgeranyl-Transferase und dadurch der Geranylgeranylierung von Ras-Proteinen führt auch zu einer senkenden Regulierung der Ras-Proteinfunktion.
  • Die Aktivierung von Ras vermittelt auch teilweise die Proliferation von glatten Muskelzellen (Circulation, I-3: 88 (1993)). Die Inhibierung von Protein-Isoprenyl-Transferasen und dadurch der Farnelysierung oder Geranylgeranylierung des Ras Proteins fördert auch die Vorbeugung der Restenose nach perkutaner transluminaler Koronarangioplastie.
  • Es besteht deshalb ein Bedarf nach Verbindungen, die Inhibitoren von Farnesyl-Transferase und Protein-Geranylgeranyl- Transferase sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • In ihrer zentralen Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel
    Figure 00020001

    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, bei der
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) niederem Alkyl, (c) Alkenyl, (d) Alkoxy, (e) Thioalkoxy, (f) Halogen, (g) Halogenalkyl, (h) Aryl-L2-, wobei L2 nicht vorhanden ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH/CH3) -, -O-, -S(O)q, wobei q 0, 1 oder 2 ist, -N(R)-, wobei R Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, und -C(O)-, und Aryl ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl und Indenyl und die Arylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist, und (i) Heterozyklus-L3-, wobei L3 nicht vorhanden ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3) -, -O-, -S(O)q, wobei q 0, 1 oder 2 ist, -N(R)-, wobei R Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, und -C(O)-, und Heterozyklus ein monocyclischer Heterozyklus ist, wobei der Heterozyklus unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Halogen, Nitro, Oxo (=O), Amino, N-geschütztem Amino, Alkoxy, Thioalkoxy und Halogenalkyl.
    R2 ist -C(O) NH-CH(R14) -C(O)OR15, wobei R14 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Thioalkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkyl oder Alkylsulfonylalkyl, und R15 ist Wasserstoff oder eine Carboxy-Schutzgruppe.
    R3 ist Pyridyl, substituiertes Pyridyl, Imidazolyl oder substituiertes Imidazolyl.
    R4 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Halogenalkyl, Halogen, Aryl, Arylalkyl, Heterozyklus und (Heterozyklus)-Alkyl.
  • L1 ist nicht vorhanden oder ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) -L4-N(R4)-L5-, wobei L4 nicht vorhanden ist oder ausgewählt ist aus C1- bis Cl0-Alkylen und C2- bis C10-Alkenylen, wobei die Alkylengruppe oder die Alkenylengruppe unsubstituiert ist oder mit einem, zwei, drei oder vier Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (1) niederem Alkyl, (2) Alkenyl, (3) Hydroxy, (4) Amino, (5) N-geschütztem Amino, (6) Carboxy, (7) Alkoxycarbonyl, (8) Oxo, (9) Thioxo, (10) Imino, (11) =N-OH, (12) =N-O-niederes Alkyl, (13) =N-O-Aryl und (14) =N-O-Heterozyklus, wobei der Heterozyklus unsubstituiert ist oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Halogen, Nitro, Halogenalkyl, Oxo, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Amino, Ngeschütztem Amino, Alkoxy und Thioalkoxy, R4 ist Wasserstoff oder niederes Alkyl und L5 ist nicht vorhanden oder ausgewählt aus -CH2-, -CH2CH2- und -CH(CH3) -, (b) -L4-O-L5- , wobei L4 und L5 wie oben definiert sind, (c ) -L4-S(O)n-L5-, wobei n 0, 1 oder 2 ist und L4 und L5 wie oben definiert sind, (d) -L4-L6-C(W-N(R5) -L5-, wobei L4, L5 und RS wie oben definiert sind, W gleich 0 oder S ist und L6 nicht vorhanden ist oder ausgewählt ist aus -O-, -S- und -N(R6)-, wobei R6 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, und (e) -L4-L6-S (O)m-N(R7) -L5-, wobei L4, L5 und L6 wie oben definiert sind, m ist 1 oder 2 und R7 ist Wasserstoff oder niederes Alkyl, (f) -L4-N(R7) -C(W)-L7-L5-, wobei W, R7 L4 und L6 wie oben definiert sind und L, nicht vorhanden ist oder ausgewählt ist aus -O- und -S-, (g) -L4-N (R7) -S(O)p-L7-L5-, wobei p 1 oder 2 ist und L4, R7, L5 und L7 wie oben definiert sind, (h) C2- bis C4-Alkylen, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 Hydroxygruppen substituiert ist, (i) C2- bis C4-Alkenylen und (j) C2- bis C4-Alkinylen, wobei "niederes Alkyl" C1- bis Cl0-Alkyl bezeichnet .
  • Die offenbarten Verbindungen können in einem Verfahren zur Inhibierung von Protein-Isoprenyl-Transferasen (d. h. Protein-Farnesyl-Transferase und/oder Geranylgeranyl-Transferase) in einem Menschen oder niederen Säugetier verwendet werden, bei dem dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1 verabreicht wird.
  • Dies führt zur Inhibierung der post-translationalen Modifikation des onkogenen Ras-Proteins durch Protein-Farnesyl-Transferase, Protein-Geranylgeranyl-Transferase oder beiden.
  • Die Verbindungen können zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, die durch farnelysierte oder geranylgeranylierte Proteine vermittelt werden, z. B. zur Behandlung von mit Ras einhergehenden Tumoren beim Menschen oder anderen Tieren.
  • Somit können sie in einem Verfahren zur Inhibierung oder Behandlung von Krebs beim Menschen oder niederen Säugetier verwendet werden, bei dem dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung allein oder in Kombination mit einem anderen chemotherapeutischen Mittel verabreicht wird.
  • Sie können auch in einem Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Restenose beim Menschen oder niederen Säugetier verwendet werden, bei dem dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome aufweisen. Deshalb sind alle Stereoisomere der erfindungsgemäßen Verbindungen in die Erfindung eingeschlossen, einschließlich racemischer Mischungen, Mischungen von Diastereomeren als auch einzelner Distereomere er erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Ausdrücke "S"- und "R"-Konfiguration sind, wie sie hier verwendet werden, durch die IUPAC 1994 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13–30 definiert.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Definitionen von Begriffen
  • Die Begriff "Cys", "Glu", "Leu", "Lys", "Met", "nor-Leu", "nor-Val", "Phe", "Ser" und "Val" beziehen sich, wie sie hier verwendet werden, auf Cystein, Glutamin, Leucin, Lysin, Methionin, nor-Leucin, nor-Valin, Phenylalanin, Serin und Valin in deren L-, D- oder DL-Formen. Im Allgemeinen liegen diese Aminosäuren, wenn nicht anders angegeben, hier in ihrer natürlich vorkommenden L-Form vor.
  • Der Begriff "Carboxy-Schutzgruppe" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf eine Carbonsäure-schützende Estergruppe, die eingesetzt wird, um die Carbonsäure-Funktionalität zu blockieren oder zu schützen, während die Reaktionen, die andere funktionelle Stellen der Verbindung betreffen, durchgeführt werden. Carboxy-Schutzgruppen sind in Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", Seiten 152–186 (1981) offenbart, worauf hier Bezug genommen wird. Außerdem kann eine Carboxy-Schutzgruppe als Prodrug verwendet werden, wobei die Carboxy-Schutzgruppe einfach in vivo gespalten wird, z. B. durch enzymatische Hydrolyse, um die biologisch wirksame Mutterverbindung freizusetzen. T. Higuchi und V: Stella liefern eine eingehende Diskussion des Prodrug-Konzepts in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Band 14 der A. C. S. Symposium Series, American Chemical Society (1975), worauf hier Bezug genommen wird. Solche Carboxy-Schutzgruppen sind den Fachleuten in der Technik gut bekannt, und sind beim Schützen von Carboxylgruppen auf den Gebieten von Penicillin und Cephalosporin ausgiebig verwendet worden, wie in der US-A-3 840 556 und der US-A-3 719 667 beschrieben ist, auf deren Offenbarung hier Bezug genommen wird. Beispiele für Ester, die als Prodrugs für Verbindungen, die Carboxy-Schutzgruppen enthalten, brauchbar sind, können auf den Seiten 14 bis 21 von "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", herausgegeben von E. B. Roche, Pergamon Press, New York (1987) gefunden werden, worauf hier Bezug genommen wird. Beispielhafte Carboxy-Schutzgruppen sind C1- bis C8-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl oder t-Butyl und dergleichen), Arylalkyl, z. B. Phenethyl oder Benzyl und substituierte Derivate davon, wie Alkoxybenzyl- oder Nitrobenzyl-Gruppen und dergleichen, Arylalkenyl, z. B. Phenylethenyl und dergleichen, Aryl und substituierte Derivate davon, z. B. 5-Indanyl und dergleichen, Dialkylaminoalkyl (z. B. Dimethylaminoethyl und dergleichen), Alkanoylalkoxyalkyl-Gruppen wie Acetoxymethyl, Butyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Isovaleryloxymethyl, 1-(Propionyloxy)-1-ethyl, 1-(Pivaloyloxy)-1-ethyl, 1-Methyl-1-(propionyloxy)-1-ethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionyloxymethyl und dergleichen, Cycloalkanoyloxyalkyl-Gruppen wie Cyclopropylcarbonyloxymethyl, Cyclobutylcarbonyloxymethyl, Cyclopentylcarbonyloxymethyl, Cyclohexylcarbonyloxymethyl und dergleichen, Aroyloxyalkyl wie Benzoyloxymethyl, Benzoyloxyethyl und dergleichen, Arylalkylcarbonyloxyalkyl wie Benzylcarbonyloxymethyl, 2-Benzylcarbonyloxyethyl und dergleichen, Alkoxycarbonylalkyl oder Cycloalkyloxycarbonylalkyl, wie Methoxycarbonylmethyl, Cyclohexyloxycarbonylmethyl, 1-Methoxycarbonyl-1-ethyl und dergleichen, Alkoxycarbonyloxyalkyl oder Cycloalkyloxycarbonyloxyalkyl wie Methoxycarbonyloxymethyl,t-Butyloxycarbonyloxymethyl,l-Ethoxycarbonyloxy-1-ethyl, 1-Cyclohexyloxycarbonyloxy-1-ethyl und dergleichen, Aryloxycarbonyloxyalkyl, wie 2-(Phenoxycarbonyloxy)ethyl, 2-(5-Indanyloxycarbonyloxy)ethyl und dergleichen, Alkoxyalkylcarbonyloxyalkyl wie 2-(1-Methoxy-2-methylpropan-2-oyloxy)ethyl und dergleichen, Arylalkyloxycarbonyloxyalkyl wie 2-(Benzyloxycarbonyloxy)ethyl und dergleichen, Arylalkenyloxycarbonyloxyalkyl,wie 2-(3-Phenylpropen-2-yloxycarbonyloxy)ethyl und dergleichen, Alkoxycarbonylaminoalkyl, wie t-Butyloxycarbonylaminomethyl und dergleichen, Alkylaminocarbonylaminoalkyl wie Methylaminocarbonylaminomethyl und dergleichen, Alkanoylaminoalkyl wie Acetylaminomethyl und dergleichen, Heterozyklus-carbonyloxyalkyl, wie 4-Methylpiperazinylcarbonyloxymethyl und dergleichen, Dialkylaminocarbonylalkyl, wie Dimethylaminocarbonylmethyl, Diethylaminocarbonylmethyl und dergleichen, (5-(Niederalkyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkylwie(5-t-Butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl und dergleichen und (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkyl wie (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl und dergleichen.
  • Bevorzugte Carboxy-geschützte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen, bei denen die geschützte Carboxygruppe ein niederer Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylalkylester, z. B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, sec-Butylester, Isobutylester, Amylester, Isoamylester, Octylester, Cyclohexylester, Phenylethylester und dergleichen oder ein Alkanoyloxyalkyl-, Cycloalkanoyloxyalkyl-, Aroyloxyalkyloder ein Arylalkylcarbonyloxyalkylester ist.
  • Der Begriff "N-Schutzgruppe" oder "N-geschützt" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf solche Gruppen, die dazu dienen, die N-Gruppe einer Aminosäure oder eines Peptids zu schützen oder eine Aminogruppe gegen unerwünschte Reaktionen bei Syntheseverfahren zu schützen. Üblicherweise verwendete N-Schutzgruppen sind in Greene "Protective Groups In Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981)) offenbart, worauf hier Bezug genommen wird. N-Schutzgruppen umfassen Acylgruppen wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, t-Butylacetyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, Trifluoracetyl, Trichloracetyl, Phthalyl, o-Nitrophenoxyacetyl, α-Chlorbutyryl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl und dergleichen, Sulfonylgruppen wie Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl und dergleichen, Carbamat-bildende Gruppen wie Benzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Brombenzyloxycar bonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl,3,4,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl, 1-(p-Biphenylyl)-1-methylethoxycarbonyl, α,α-Dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, Diisopropylmethoxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Phenylthiocarbonyl und dergleichen, Alkylgruppen wie Benzyl, Triphenylmethyl, Benzyloxymethyl und dergleichen und Silylgruppen wie Trimethylsilyl und dergleichen. Bevorzugte N-Schutzgruppen sind Formyl, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl, t-Butylacetyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, t-Butyloxycarbonyl (Boc) und Benzyloxycarbonyl (Cbz).
  • Der Begriff "Alkanoyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf R29C(O)-, wobei R29 eine niedere Alkylgruppe ist.
  • Der Begriff "Alkanoylaminoalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an den R71-NH- angehängt ist, wobei R71 eine Alkanoylgruppe ist.
  • Der Begriff "Alkanoyloxy" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf R29C(O)-O-, wobei R29 eine niedere Alkylgruppe ist.
  • Der Begriff "Alkanoyloxyalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an den eine Alkanoyloxygruppe angehängt ist.
  • Der Begriff "Alkenyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der auch mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält. Beispiele für Alkenyl schließen -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH2CH=CHCH3 und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Alkenylen" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf eine zweiwertige Gruppe, die von einem gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff abgeleitet ist, die 2 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und auch mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält. Beispiele für Alkenylen schließen -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH2CH=CHCH2und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Alkoxy" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf R30O-, wobei R30 niederes Alkyl wie oben definiert ist. Ausgewählte Beispiele für Alkoxygruppen schließen Methoxy, Ethoxy-, t-Butoxy und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Alkoxyalkoxy" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf R31O-R32O- , wobei R31 niederes Alkyl wie oben definiert ist und R32 ein Alkylenrest ist. Ausgewählte Beispiele für Alkoxyalkoxygruppen schließen Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy, t-Butoxymethoxy und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Alkoxyalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf eine Alkoxygruppe wie oben definiert, die an eine Alkylgruppe wie oben definiert angehängt ist. Beispiele für Alkoxyalkylgruppen schließen Methoxymethyl, Methoxyethyl, Isopropoxymethyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "Alkoxyalkylcarbonyloxyalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an den R66-C(O)-O- angehängt ist, wobei R66 eine Alkoxyalkylgruppe ist.
  • Der Begriff "Alkoxycarbonyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf eine Alkoxygruppe, wie sie oben definiert ist, die durch eine Carbonylgruppe an die Muttermoleküleinheit angehängt ist. Beispiele für Alkoxycarbonyl schließen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Alkoxycarbonylalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf eine Alkoxycarbonylgruppe, wie sie oben definiert ist, angehängt an einen niederen Alkylrest. Beispiele für Alkoxycarbonylalkyl schließen Methoxycarbonylmethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Alkoxycarbonylaminoalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an den R69-NHangehängt ist, wobei R69 eine Alkoxycarbonylgruppe ist.
  • Der Begriff "Alkoxycarbonyloxyalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an den R63-Oangehängt ist, wobei R63 ein Alkoxycarbonylgruppe ist.
  • Der Begriff "Alkylamino" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf R35NH- , wobei R35 eine niedere Alkylgruppe ist, z. B. Methylamino, Ethylamino, Butylamino und dergleichen.
  • Der Begriff "Akylaminoalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an den eine Alkylaminogruppe angehängt ist.
  • Der Begriff "Alkylaminocarbonylaminoalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an den R70-C(O)-NH- angehängt ist, wobei R70 eine Alkylaminogruppe ist.
  • Der Begriff "Alkylen" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf eine zweiwertige Gruppe, die von einem gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoff mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen durch Entfernung von 2 Wasserstoffatomen abgeleitet ist, z. B. Methylen, 1,2-Ethylen, 1,1-Ethylen, 1,3-Propylen, 2,2-Dimethylpropylen und dergleichen.
  • Der Begriff "Alkylsulfinyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf R33S(O)-, wobei R33 eine niedere Alkylgruppe ist.
  • Der Begriff "Alkylsulfonyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf R34S(O)2-, wobei R34 eine niedere Alkylgruppe ist.
  • Der Begriff "Alkylsulfonylalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an den eine Alkylsulfonylgruppe angehängt ist.
  • Der Begriff "Alkinyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff, der 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthält und auch mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung aufweist. Beispiele für Alkinyl schließen -C=CH, -CH2C≡CH, -CH2C≡CCH3 und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Alkinylen" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf eine zweiwertige Gruppe, die von einem gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff abgeleitet ist, 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthält und auch mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung aufweist. Beispiele für Alkinylen schließen -C≡C-, -CH2C≡C-, -CH2C≡CCH2- und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Amino" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf -NH2.
  • Der Begriff "Aminoalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an den eine Aminogruppe angehängt ist.
  • Der Begriff "Aroyloxyalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an den eine Aroyloxygruppe angehängt ist (d. h. R61-C(O)O-, wobei R61 eine Arylgruppe ist).
  • Der Begriff "Aryl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystem mit einem oder zwei aromatischen Ringen, einschließlich Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl und dergleichen, jedoch nicht darauf beschränkt. Arylgruppen (einschließlich bicyclische Arylgruppen) können unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, die unabhängig ausgewählt sind aus niederem Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halogen, Mercapto, Nitro, Cyano, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Halogenalkyl-C(O)-NH-, Halogenalkenyl-C(O)-NH- und Carboxamid. Außerdem schließen substituierte Arylgruppen Tetraflourphenyl und Pentafluorphenyl ein.
  • Der Begriff "Arylalkenyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen Alkenylrest, an den eine Arylgruppe angehängt ist.
  • Der Begriff "Arylalkenyloxycarbonyloxyalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an den R68-O-C(O)-O- angehängt ist, wobei R68 eine Arylalkenylgruppe ist.
  • Der Begriff "Arylalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an den eine Arylgruppe angehängt ist. Beispielhafte Arylalkylgruppen schließen Benzyl, Phenylethyl, Hydroxylbenzyl, Fluorbenzyl, Fluorphenylethyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Arylalkylcarbonyloxyalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an den eine Arylalkylcarbonyloxygruppe angehängt ist (d. h. R62C(O)O-, wobei R62 eine Arylalkylgruppe ist).
  • Der Begriff "Arylalkyloxycarbonyloxyalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an den R67-O-C(O)-O- angehängt ist, wobei R67 eine Arylalkylgruppe ist.
  • Der Begriff "Aryloxyalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an den R65-O- angehängt ist, wobei R65 eine Arylgruppe ist.
  • Der Begriff "Aryloxythioalkoxyalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an den R75-Sangehängt ist, wobei R75 eine Aryloxyalkylgruppe ist.
  • Der Begriff "Aryloxycarbonyloxyalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an den R65-O-C(O) -O- angehängt ist, wobei R65 eine Arylgruppe ist .
  • Der Begriff "Arylsulfonyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf R36S(O)2-, wobei R36 eine Arylgruppe ist.
  • Der Begriff "Arylsulfonyloxy" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf R37S(O)2O-, wobei R37 eine Arylgruppe ist.
  • Der Begriff "Carboxyalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an dem eine Carboxy (-COOH)-Gruppe hängt.
  • Der Begriff "Carboxaldehyd" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf die Gruppe -C(O)H.
  • Der Begriff "Carboxamid" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf die Gruppe -C(O)NH2 .
  • Der Begriff "Cyanoalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an dem eine Cyano (-CN)-Gruppe hängt.
  • Der Begriff "Cycloalkanoylalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an dem eine Cycloalkanoylgruppe hängt (d. h. R60-(C(O)-, wobei R60 eine Cycloalkylgruppe ist).
  • Der Begriff "Cycloalkenyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf eine alicyclische Gruppe, die 3 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält, und schließt Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und dergleichen ein, ist jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf eine alicyclische Gruppe, die 3 bis 10 Kohlenstoffatome besitzt, einschließlich Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Norbornyl, Adamantyl und dergleichen, jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "Cycloalkylalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an dem eine Cycloalkylgruppe hängt. Ausgewählte Beispiele für Cycloalkylalkyl schließen Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-(Cyclopropyl)ethyl, Adamantylmethyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Cycloalkyloxycarbonyloxyalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an dem R64-O-C(O)-O- hängt, wobei R64 eine Cycloalkylgruppe ist.
  • Der Begriff "Dialkoxyalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an dem 2 Alkoxygruppen hängen.
  • Der Begriff "Dialkylamino" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf R38R39N-, wobei R38 und R39 unabhängig von einander ausgewählt sind aus niederem Alkyl, z. B. Dimethylamino, Diethylamino, Methylpropylamino und dergleichen.
  • Der Begriff "Dialkylaminoalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an dem eine Dialkylaminogruppe hängt.
  • Der Begriff "Dialkylaminocarbonylalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an dem R73-C(O)- hängt, wobei R73 eine Dialkylaminogruppe ist.
  • Der Begriff "Dioxoalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, der mit zwei Oxo(=O)- Gruppen substituiert ist.
  • Der Begriff "Dithioalkoxyalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an dem zwei Thioalkoxygruppen hängen.
  • Der Begriff "Halogen" oder "Halo" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf I, Br, Cl oder F.
  • Der Begriff "Halogenalkenyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen Alkenylrest, wie er oben definiert ist, der mindestens einen Halogensubstituenten trägt.
  • Der Begriff "Halogenalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, wie er oben definiert ist, der mindestens einen Halogensubstituenten trägt, z. B. Chlormethyl, Fluorethyl oder Trifluormethyl und dergleichen.
  • Der Begriff "heterocyclischer Ring" oder "heterocyclisch" oder "Heterozyklus" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, oder einen 5-gliedrigen Ring, der vier Stickstoffatome enthält, und schließt einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring ein, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, ein Sauerstoffatom; ein Schwefelatom, ein Stickstoff- und ein Schwefelatom, ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom, zwei Sauerstoffatome in nicht nebeneinander liegenden Positionen, ein Sauerstoff- und ein Schwefelatom in nicht nebeneinander liegenden Positionen, zwei Schwefelatome in nicht nebeneinander liegenden Positionen, zwei Schwefelatome in nebeneinander liegenden Positionen und ein Stickstoffatom, zwei nebeneinander liegende Stickstoffatome und ein Schwefelatom, zwei nicht nebeneinander liegende Stickstoffatome und ein Schwefelatom oder zwei nicht nebeneinander liegende Stickstoffatome und ein Sauerstoffatom enthält. Der 5-gliedrige Ring hat 0 bis 2 Doppelbindungen und die 6- und 7-gliedrigen Ringe haben 0 bis 3 Doppelbindungen. Der Begriff "Heterozyklus" schließt auch bicyclische, tricyclische und tetracyclische Gruppen ein, bei denen ein beliebiger der oben genannten heterocyclischen Ringe an ein oder zwei Ringe kondensiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Arylring, einem Cyclohexanring, einem Cyclohexenring, einem Cyclopentanring, einem Cyclopentenring und einem anderen monocyclischen heterocyclischen Ring (z. B. Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Benzofuryl oder Benzothienyl und dergleichen). Heterocyclen schließen ein: Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxaolyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Thiazolodinyl, Isothiazolyl, Isothiazolidinyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoaxazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrimidyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Dihydrothienyl, Dihydroindolyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Pyranyl, Dihydropyranyl, Dithiazolyl, Benzofuranyl und Benzothienyl. Heterozyklen schließen auch verbrückte bicyclische Gruppen ein, bei denen eine monocyclische heterocyclische Gruppe durch eine Alkylengruppe verbrückt ist, z. B.
    Figure 00160001
  • Heterozyklen schließen auch Verbindungen der Formel
    Figure 00170001
    ein, in denen X* - C(H)2-, -CH2O oder -O- ist und Y* -C(O) – oder – (C(R'')2)v- ist, wobei R'' Wasserstoff oder C1- bis C4-Alkyl ist und v 1, 2 oder 3 ist, wie 1,3-Benzodioxo-lyl, 1,4-Benzodioxanyl und dergleichen.
  • Heterozyklen können unsustituiert oder substituiert sein. Im Zusammenhang mit einem Heterozyklus bedeutet der Begriff "substituiert" ein Heterozyklus, der mit einem, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus a) Hydroxy, (b) -SH, c) Halogen, d), Oxo (=O), e), Thioxo (=S), f) Amino, g) -NHOH, h) Alkylamino, i) Dialkylamino, j) Alkoxy, k) Alkoxyalkoxy, 1), Halogenalkyl, m) Hydroxyalkyl, n) Alkoxyalkyl), o) Cycloalkyl, das unsubstituiert oder mit einem, zwei, drei oder vier niederen Alkylgruppen substituiert ist, p) Cycloalkyl, das unsubstituiert oder mit einer, zwei, drei oder vier niederen Alkylgruppen substituiert ist, q) Alkenyl, r) Alkinyl, s) Aryl, t) Arylalkyl, u) -COOH, v) -SO3H, w) niederem Alkyl, x) Alkoxycarbonyl, y) -C(O)NH2, z) -C(S)NH2, aa) -C(=NOH)NH2, bb) Aryl-L16-C(O)-, wobei L16 ein Alkenylenrest ist, cc) -S-L17-C(O)OR40, wobei L17 ein Alkylenrest ist, der unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkanoyl, Oxo-(=O) oder Methinylamino (=CHNR41R42, wobei R41 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist und R42 niederes Alkyl ist) und R40 Wasserstoff oder eine Carboxy-Schutzgruppe ist, dd) -S-L18-C(O)NR43R44, wobei L18 ein Alkylenrest ist, der unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkanoyl, Oxo(=O) oder Methinylamino (=CHNR41R42, wobei R41 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist und R43 und R44 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl und Aryl, ee) -S-L19-CN, wobei L19 ein Alkylenrest ist, ff) -S-L20-R45, wobei L20 nicht vorhanden ist oder ein Alkylenrest oder ein Alkenylenrest oder ein Alkinylenrest ist, wobei der Alkylen-, Alkenylenoder Alkinylenrest unsubstituiert oder mit Oxo(=O) substituiert ist und R45 Wasserstoff, Aryl, Arylalkyl oder Heterozyklus ist, wobei der Heterozyklus unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Halogen, Nitro, Oxo(=O), Amino, N-geschütztem Amino, Alkoxy, Thioalkoxy und Halogenalkyl, gg) -O-L21-R46, wobei L21 nicht vorhanden ist oder ein Alkylenrest oder ein Alkenylenrest oder ein Alkinylenrest ist, wobei der Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenrest unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkanoyl, Oxo(=O) oder Methinylamino (=CHNR41R42, wobei R41 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist) und R46 Wasserstoff, Aryl, Arylalkyl oder Heterozyklus ist, wobei der Heterozyklus unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Halogen, Nitro, Oxo(=O), Amino, N-geschütztem Amin, Alkoxy, Thioalkoxy und Halogenalkyl, hh) -O-S(O)2-R47 wobei R47 Aryl, Arylalkyl, Heterozyklus oder Heterozyklus-Alkyl ist, wobei der Heterozyklus unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Halogen, Nitro, Oxo(=O), Amino, N-geschütztem Amino, Alkoxy, Thioalkoxy und Halogenalkyl, ii) -S(O)2-NH-R48, wobei R48 Aryl, Arylalkyl, Heterozyklus oder Heterozyklus-Alkyl ist, wobei der Heterozyklus unubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Halogen, Nitro, Oxo(=O), Amino, N-geschütztem Amino, Alkoxy, Thioalkoxy und Halogenalkyl, jj), Alkylsulfinyl, kk) Alkylsulfonyl, ll) Arylsulfonyl, mm) Arylsulfonyloxy, nn) -C(=NOR49)C(O)OR50, wobei R49 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist und R50 Wasserstoff oder eine Carboxy-Schutzgruppe ist, oo) Alkoxycarbonylalkyl, pp) Carboxyalkyl, qq) Cyanoalkyl, rr) Alkylaminoalkyl, ss) N-geschütztem Alkylaminoalkyl, tt) Dialkylaminoalkyl, uu) Dioxoalkyl, w) niederes Alkyl-C(O)-, ww) niederes Alkyl-C(S)-, xx) Aryl-C(O)-, yy) Aryl-C(S)-, zz) niederes Alkyl-C(O)-O-, aaa) niederes Alkyl-S-C(S)-, bbb) N-geschütztem Amino, ccc) Aminoalkyl-C(O)-, ddd) N-geschütztem Aminoalkyl-C(O)-, eee) Aminoalkyl-C(S)-, fff) N-geschütztesm Aminoalkyl-C(S)-, ggg) Aminoalkyl, hhh), N-geschütztem Aminoalkyl, iii) Formyl, jjj) Cyano, kkk) Nitro, lll) Spiroalkyl, mmm) Oxoalkyloxy, nnn) R53-L22-, wobei L22 Alkenylen oder Alkinylen ist und R53 Aryl oder Heterozyklus ist, wobei der Heterozyklus unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Halogen, Nitro, Oxo(=O), Amino, N-geschütztem Amino, Alkoxy, Thioalkoxy und Halogenalkyl, ooo) Aryl-NH-C(O)-, ppp) R54-N=N-, wobei R54 Aryl oder Heterozyklus ist, wobei der Heterozyklus unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Halogen, Nitro, Oxo(=O), Amino, N-geschütztem Amino, Alkoxy, Thioalkoxy und Halogenalkyl, qqq) =N-R55, wobei R55 Wasserstoff, Aryl, Heterozyklus, -S(O)2-Aryl oder -S(O)2-Heterozyklus ist, wobei der Heterozyklus unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Halogen, Nitro, Oxo(=O), Amino, N-geschütztem Amino, Alkoxy, Thioalkoxy und Halogenalkyl, rrr) Diarylalkyl-N=N-, sss) Aryl-N(R56)– oder Arylalkyl-N(R56)-, wobei R56 Wasserstoff oder eine N-Schutzgruppe ist, ttt) Arylsulfonylalkyl, uuu) Heterozyklus-sulfonylalkyl, wobei der Heterozyklus unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Halogen, Nitro, Oxo(=O), Amino, N-geschütztem Amino, Alkoxy, Thioalkoxy und Halogenalkyl, vvv) =C(CN)(C(O)NH2), www) =C(CN)(C(O)O-niederes Alkyl), xxx) Heterozyklus oder Heterozyklus-alkyl, wobei der Heterozyklus unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Halogen, Nitro, Oxo(=O), Amino, N-geschütztem Amino, Alkoxy, Thioalkoxy und Halogenalkyl, yyy) Hydroxythioalkoxy, zzz) Aryloxyalkyl, aaaa) Aryloxyalkylthioalkoxy, bbbb) Dialkoxyalkyl, cccc) Dithioalkoxyalkyl, dddd) Arylalkyl-NH-L23-, wobei L23 eine Alkylengruppe ist, eeee) Heterozyklus-alkyl-NH-L24-, wobei L24 eine Alkylengruppe ist, ffff) Aryl-S(O)2-NH-L25-, wobei L25 eine Alkylengruppe ist, gggg) Heterozyklus-S(O)2-NH-L26-, wobei L26 eine Alkylengruppe ist, hhhh) Aryl-C(O)-NH-L27-, wobei L27 eine Alkylengruppe ist und iiii) Heterozyklus-C(O)-NH-L28- wobei L28 eine Alkylengruppe ist.
  • Der Begriff "(Heterozyklus)alkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf eine heterocylische Gruppe, wie sie oben definiert ist, die an einem niederen Alkylrest hängt, wie er oben definiert ist. Beispiele für Heterozyklus-Alkyl schließen 2-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 4-Chinolinylmethyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Heterozyklus-Carbonyloxyalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an dem R72-C(O)-O- hängt, wobei R72 eine heterocyclische Gruppe ist.
  • Der Betriff "Hydroxyalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen niederen Alkylrest, an dem eine Hydroxygruppe hängt.
  • Der Begriff "Hydroxythioalkoxy" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf R51S-, wobei R51 eine Hydroxyalkylgruppe ist.
  • Der Begriff "niederes Alkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf verzweigt- oder geradkettige Alkylgruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome besitzen, einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Neopentyl und dergleichen.
  • Der Begriff "N-geschütztes Alkylaminoalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf eine Alkylaminoalkylgruppe, bei der der Stickstoff N-geschützt ist.
  • Der Begriff "Oxoalkyloxy" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen Alkoxyrest, bei dem der niedere Alkylanteil mit einer Oxo(=O)-Gruppe substituiert ist.
  • Der Begriff "Spiroalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf einen Alkylen-Direst, dessen beide Ende an das gleiche Kohlenstoffatom der Muttergruppe gebunden sind, um eine spirocyclische Gruppe zu bilden.
  • Der Begriff "Thioalkoxy" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf R52S-, wobei R52 niederes Alkyl ist. Beispiele für Thioalkoxy schließen Methylthio, Ethylthio und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "Thioalkoxyalkyl" bezieht sich, wie er hier verwendet wird, auf eine Thioalkoxygruppe, wie sie vorstehend definiert ist, die an einer niederen Alkylgruppe hängt, wie sie vorstehend definiert ist. Beispiele für Thioalkoxyalkyl schließen Thiomethoxymethyl, 2-Thiomethoxyethyl und dergleichen ein.
  • Bevorzugte Ausführungsformen
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der Formel 1, bei denen R1 Aryl-L2- ist, wobei L2 nicht vorhanden ist oder ausgewählt ist aus -CH2- und -O- und Aryl ausgewählt ist aus Phenyl und Naphthyl, wobei die Arylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist.
  • Bevorzugtere erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der Formel 1, bei denen R1 unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl ist.
  • Die am meisten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel 1, bei denen R1 unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl ist und R2
    Figure 00220001

    ist,
    R3 kann Pyridyl oder mit ein oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
    niederem Alkyl,
    Halogen,
    Halogenalkyl,
    Hydroxy,
    Alkoxy,
    Alkoxycarbonyl,
    Aryl und
    Arylalkyl,
    substituiertes Pyridyl sein.
  • Alternativ kann R3 Imidazolyl oder mit niederem Alkyl substituiertes Imidazolyl sein.
  • In einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung, wie sie hier beschrieben ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur Inhibierung von Protein-Iosprenyl-Transferasen in einem Säugetier, das einer solchen Behandlung bedarf.
  • In einem dritten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung zur Inhibierung von Protein-Iosprenyl-Transferasen, die einen pharmazeutischen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1 umfasst.
  • In einem vierten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung, wie sie hier beschrieben ist, allein oder in Kombination mit einem anderen chemotherapeutischen Mittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Inhibierung oder Behandlung von Krebs in einem Säugetier.
  • In einem fünften Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel 1 in Kombination mit einem anderen chemotherapeutischen Mittel und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • In einem sechsten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung, wie sie hier beschrieben ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur Inhibierung von post-translationaler Modifikation des onkogenen Ras-Proteins durch Protein-Farnesyl-Transferase, Protein-Geranylgeranyl-Transferase oder beidem in einem Säugetier.
  • In einem siebten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung zur Inhibierung von post-translationaler Modifikation des onkogenen Ras-Proteins durch Protein-Farnesyl-Transferase, Protein-Geranylgeranyl-Transferase oder beidem, die eine Verbindung der Formel 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • In einem achten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung, wie sie hier beschrieben ist zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung oder Verhinderung von Restenosis in einem Säugetier.
  • In einem neunten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung von Restenosis in einem Säugetier, die eine Verbindung der Formel 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzaptablen Träger umfasst.
  • Protein-Farnesyl-Transferase-Inhibierung
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, Protein-Farnesyl-Transferase oder Protein-Geranylgeranyl-Transferase zu inhibieren, kann gemäß dem Verfahren von Moores et al., J. Biol. Chem. 266, 14603 (1991), oder dem Verfahren von Vogt et al., J. Biol. Chem. 270, 660–664 (1995) gemessen werden. Außerdem sind Verfahren zur Bestimmung der Inhibierung der Farnesylierung des onkogenen Proteins Ras von Goldstein et al., J. Biol. Chem. 266, 15575–15578 (1991) und von Singh in der US-A-5 245 061 beschrieben.
  • Außerdem kann die in vitro-Inhibierung von Protein-Farnesyl-Transferase durch das folgende Verfahren gemessen werden. Die Protein-Farnesyl-Transferase-Aktivität von Rattengehirn wird unter Verwendung eines kommerziellen Scintillations-Proximity-Assay-Kits von Amersham Life Science und durch Substituieren eines Biotin-K Ras-B-Fragments (Biotin-Lys-Lys-Ser-Lys-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met-CO2H), 0,1 μM Endkonzentration, anstelle des von Amersham gelieferten Biotin-Lamin-Substrats bestimmt. Das Enzym wird gemäß Reiss, Y. et al., Cell, 62, 81–88 (1990) unter Einsatz der Schritte 1 bis 3 gereinigt. Die spezifische Aktivität des Enzyms beträgt ungefähr 10 nmol farnelisiertes Substrat/mg Enzym/Stunde. Die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen (bei 10 × 10–6 M) hervorgerufene prozentuale Inhibierung der Farnelysierung im Vergleich mit einer nicht-inhibierten Kontrollprobe wird in dem gleichen Amersham-Testsystem bestimmt.
  • Die prozentale Inhibierung von Protein-Farnesyl-Transferase wurde für ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
  • Tabelle 1 In vivo-Potenzen von ausgewählten Verbindungen
    Figure 00260001
  • Zusätzliche Verfahren zur Bestimmung der in vitro-Inhibierung von Protein-Prenylierung (d. h. Inhibierung von Farnesyl-Transferase oder Geranylgeranyl-Transferase) sind nachfolgend beschrieben.
  • Unter Verwendung des Glasfaserfilter-Bindungsassay-Verfahrens wurden mit entweder Retikulozytenlysat von Kaninchen oder FTase- oder GGTase-I-Fraktionen, die aus Rinderhirn isoliert worden waren, unter Verwendung einer Kombination von hydrophoben und DEAE-Säulenchromatographieverfahren Assays durchgeführt. Proteinsubstrate wurden von Panvera Corporation bezogen (H-ras für FTase, H-ras-CVLL für GGTase I), und die Tritium-markierten Prenyl-Lipidsubstrate (FPP oder GGPP) wurden von Amersham Life Science erhalten.
  • FTase
  • 3H-Farnesyldiphosphat (Endkonzentration 0,6 μM), H-Ras (Endkonzentration 5,0 μM) und die Testverbindung (verschiedene Endkonzentrationen aus einer Maßlösung in 50% DMSO/Wasser, Endkonzentration DMSO < 2%) wurden in Puffer (50 mM HEPES (ph 7,5), 30 mM MgCl2, 20 mM KCl, 10 μM ZnCl2, 5 mM DTT, 0,01 Triton X-100) gemischt, um eine Endvolumen von 50 μl zu ergeben. Die Mischung wurde auf 37°C gebracht, Enzym zugegeben und die Reaktionsmischung 30 Minuten lang inkubiert. 1 ml 1 M HCl/Ethanol wurde zugegeben, um die Reaktion abzubrechen, die Mischung wurde 15 min lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit 2 ml Ethanol verdünnt. Die Reaktionsmischung wurde durch ein 2,5 cm-Glasmikrofaserfilter von Whatman filtriert und mit vier 2 ml-Portionen Ethanol gewaschen. Das Glasfilter wurde in ein Szintillationsröhrchen überführt und 5 ml Szintillationslösung wurden zugegeben. Das auf dem Glasfaserfilter verbliebene Radioisotop wurde gezählt, und dies gibt die Aktivität der Enzyme wieder. Ein IC50-Wert kann durch Messung der Aktivität des Enzyms über einen geeigneten Bereich von Inhibitorkonzentrationen berechnet werden.
  • GGTase 2
  • 3H-Geranylgeranyldiphosphat (Endkonzentration 0,5 μM), H-Ras-CVLL (Endkonzentration 5,0 μM) und die Testverbindung (verschiedene Endkonzentrationen aus einer Maßlösung in 50 DMSO/Wasser, Endkonzentration DMSO < 2%) wurden in Puffer (50 mM Tris-HCl (pH 7,2), 30 mM MgCl2, 20 mM KCl, 10 μM ZnCl2, 5 mM DTT, 0,01% Triton X-100) gemischt, um ein Endvolumen von 50 μl zu ergeben. Die Mischung wurde auf 37°C gebracht, Enzym zugegeben und die Reaktionsmischung 30 min lang inkubiert. 1 ml von 1 M HCl/Ethanol wurden zugegeben, um die Reaktion abzubrechen, die Mischung wurde 15 min lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit 2 ml Ethanol verdünnt. Die Reaktionsmischung wurde durch ein 2,5 cm-Glasmikrofaserfilter von Whatman filtriert und mit vier 2 ml-Portionen Ethanol gewaschen. Das Glasfilter wurde in ein Szintillationsröhrchen überführt und 5 ml Szintillationslösung zugegeben. Das auf dem Glasfaserfilter verbliebene Radioisotop wurde gezählt, und dies gibt die Aktivität der Enzyme wieder. Ein IC50-Wert kann durch Bestimmen der Aktivität des Enzyms über einen geeigneten Bereich von Inhibitorkonzentrationen berechnet werden.
  • Außerdem kann die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, Prenylierung in ganzen Zellen zu inhibieren, Anchorageunabhängiges Tumorzellwachstum zu inhibieren und humanen Tumor-Xenograft in Mäusen zu inhibieren, gemäß den Methoden gezeigt werden, die in der PCT-Patentanmeldung WO 95/25086 beschrieben sind, veröffentlicht am 21. September 1995, auf die hier Bezug genommen wird.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von pharmazeutisch akzeptablen Salzen verwendet werden, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind. Diese Salze schließen die folgenden ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphersulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Laktat, Maleat, Methansulfonat, Nikotinat, 2-Naphthalensulfonat, Oxalat, Pamoat, Pektinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluolsulfonat und Undecanoat. Die basischen, stickstoffhaltigen Gruppen können auch mit solchen Mitteln wie niederen Alkylhalogeniden (wie Methyl-, Ethyl-, Propylund Butylchlorid, -Bromiden und -iodiden), Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -Bromiden und -iodiden, Aralkylhalogeniden wie Benzyl- und Phenethylbromiden und anderen quaternisiert werden. Dadurch werden Wasser- oder öllösliche oder -dispergierbare Produkte erhalten.
  • Beispiele für Säuren, die eingesetzt werden können, um pharmazeutisch akzeptable Säurezugabesalze zu bilden, schließen solche anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und solche organischen Säuren wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure ein.
  • Basische Zugabesalze können in situ bei der Endisolierung und -reinigung der Verbindungen der Formeln (I)–(XII) oder separat durch Umsetzen der Carbonsäurefunktion mit einer geeigneten Base wie dem Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat eines pharmazeutisch akzeptablen Metallkations oder mit Ammoniak oder einem organischen primären, sekundäre oder tertiären Amin hergestellt werden. Solche pharmazeutisch akzeptablen Salze schließen Kationen auf der Basis von Alkali- und Erdalkalimetallen ein, wie Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminiumsalze und dergleichen, als auch nicht toxische Ammonium-, quartäre Ammonium- und Amin-Kationen, einschließlich jedoch nicht beschränkt auf Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin und dergleichen, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Andere ausgewählte organische Amide, die zur Bildung von Basezugabe salzen brauchbar sind, schließen Diethylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperazin und dergleichen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind (in Menschen und anderen Säugetieren) zur Inhibierung von Protein-Isoprenyl-Transferasen (d. h. Protein-Farnesyl-Transferase und/oder Protein-Geranylgeranyl-Transferase) und der Isoprenylierung (d. h. Farnelysierung und/oder Geranylgeranylierung) von Ras brauchbar. Diese Inhibitoren für Protein-Isoprenyl-Transferasen sind auch zur Inhibierung oder Behandlung von Krebs bei Menschen und anderen Säugetieren brauchbar. Beispiele von Krebsarten, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden könnten, umfassen (sind jedoch nicht beschränkt auf) Karzinome, wie beispielsweise Lungen-Karzinome, kolorektale Karzinome, Blasen-, Brust-, Nieren-, Eierstock-, Leber-Karzinome, exokrine pankreatische Karzinome, cervikale Karzinome, Ösophagus-, Darm- und Dünndarm-Karzinome; Sarkome wie beispielsweise Österoma, Osteosarkom, Lepoma, Liposarkom, Hämangiom und Hämangiosarkom; Melanome wie beispielsweise amelanotische und melanotische; gemischte Typen von Krebs wie beispielsweise Karzinosarkom, Krebs des Lymphgewebes, Krebs des follikulären Retikulums, Zellsarkom und Hodgkin-Krankheit; Leukämien wie beispielsweise myeloische, akute lymphoplastische, chronische lymphozytische, akute myoblastische und chronische myloische Leukämie.
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, Krebs zu inhibieren oder zu behandeln, kann mit den Verfahren von Mazerska Z., Woynarowsky B., Stefanska B., Borowski S., Drugs Exptl. Clin. Res. 13(6), 345–351 (1987); Bissery, MC. Guenard F, Guerritte-Voegelein F, Lavalle F., Cancer Res. 51, 4845–4852 (1991) und Rygaard J., and Povlsen C., Acta Pathol. Microbiol. Scand. 77, 758 (1966) belegt werden.
  • Diese Inhibitoren für Protein-Isoprenyl-Transferasen sind auch zur Behandlung oder Vorbeugung (Verhinderung) von Restenosis beim Menschen und anderen Säugetieren brauchbar. Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, Restenosis zu behandeln oder vorzubeugen, kann mit den Verfahren belegt werden, die von Kranzhof er, R. et al. Circ. Res. 73: 264–268 (1993); Mitsuka, M. et al. Circ. Res. 73: 269–275 (1993) und Santoian, E. C. et al., Circulation 88: 11–14 (1993) beschrieben werden.
  • Zur Verwendung als chemotherapeutisches Mittel sollte die einem Wirt in einzelnen oder Teildosen verabreichte Gesämttagesdosis bei Mengen von beispielsweise 0,01 bis 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise bei Mengen von 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag und bevorzugter bei Mengen von 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag liegen. Dosismengenzusammensetzungen können solche Mengen oder Teile davon enthalten, um die Tagesdosis auszumachen.
  • Zur Behandlung oder Vorbeugung von Restenosis kann die einem Wirt in einzelnen oder Teildosen verabreichte Gesamttagesdosis bei Mengen von beispielsweise 0,001 bis 1.000 mg/kg Körpergewicht pro Tag und bevorzugter 1,0 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag liegen. Dosismengenzusammensetzungen können solche Mengen oder Teile davon enthalten, um die Tagesdosis auszumachen.
  • Die Menge an aktivem Bestandteil, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden muss, um eine Einzeldosisform herzustellen, variiert in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und der bestimmten Verabreichungsform.
  • Es ist jedoch klar, dass die bestimmte Dosismenge für einen beliebigen bestimmten Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, einschließlich der Aktivität der spezifischen eingesetzten Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht, der Ernährung, der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg, der Ausscheidungsrate, der Arzneimittelkombination und der Schwere der bestimmten Krankheit, die einer Therapie unterworfen wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral, sublingual, durch Inhalationsspray, rektal oder topisch in Dosismengenformulierungen verabreicht werden, die konventionell, nicht giftige, pharmazeutisch akzeptable Träger, Adjuvantien und Vehikel wie gewünscht enthalten. Die topische Verabreichung kann auch die Verwendung von transdermaler Verabreichung einschließen, wie transdermalen Pflastern oder Iontophoresevorrichtungen. Der Begriff parenteral schließt, wie er hier verwendet wird, subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskulare, intrasternale Injektion oder Infusionstechniken ein.
  • Injizierbare Zubereitungen, z. B. sterile, injizierbare wässrige oder ölartige Suspensionen können gemäß dem Stand der Technik unter Verwendung von geeigneten Dispergier- oder Benetzungsmitteln und Suspendiermitteln formuliert werden. Die sterile, injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile, injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen, parenteral akzeptablen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, z. B. als Lösung in 1,3-Propandiol. Unter den akzeptablen Vehikeln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, sind Wasser, Ringerlösung und isotonische Kochsalzlösung. Außerdem werden sterile gehärtete Öle konventionell als Lösungsmittel oder Suspendiermedium eingesetzt. Zu diesem Zweck kann dieses beliebige milde gehärtete Öl eingesetzt werden, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride. Außerdem können Fettsäuren wie Ölsäure bei der Herstellung von injizierbaren Zubereitungen Verwendung finden.
  • Zäpfchen für die rektale Verabreichung des Medikaments können hergestellt werden, indem das Medikament mit einem geeigneten, nicht-reizenden Exzipienten wie Kokosbutter und Polyethylenglykolen gemischt wird, die bei normalen Temperaturen fest sind, jedoch bei der Rektaltemperatur flüssig sind, und die deshalb im Rektum schmelzen und das Arzneimittel freisetzen.
  • Feste Dosisformen für die orale Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate einschließen. In solchen festen Dosierungsformen kann der Wirkstoff mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel gemischt werden, wie Sucrose, Laktose oder Stärke. Solche Dosisformen können auch, wie es übliche Praxis ist, von den inerten Verdünnungsmitteln abgesehen zusätzliche Substanzen umfassen, z. B. Schmiermittel wie Magnesiumstearat. Bei Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosisformen auch Puffermittel umfassen. Tabletten und Pillen können auch zusätzliche mit enterischen Beschichtungen hergestellt werden.
  • Flüssige Dosisformen für die orale Verabreichung können pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere einschließen, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die üblicherweise in der Technik verwendet werden, wie Wasser. Solche Zusammensetzungen können auch Adjuvantien umfassen, wie Benetzungsmittel, Emulgier- und Suspendiermittel und Süßungs-, Geschmacks- und Parfümiermittel.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Liposomen verabreicht werden. wie in der Technik bekannt ist, sind Liposome im allgemeinen von Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen abgeleitet. Liposome werden durch mono- oder multilamellare hydratisierte Flüssigkristalle gebildet, die in einem wässrigen Medium dispergiert sind. Jedes beliebige physiologisch akzeptable und metabolisierbare Lipid, das in der Lage ist, Liposome zu bilden, kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomform können neben einer erfindungsgemäßen Verbindung Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Exzipienten und dergleichen enthalten. Die bevorzugten Lipide sind die Phospholipide und Phosphatidylcholine (Lecithine), sowohl natürlich als auch synthetisch.
  • Verfahren zur Bildung von Liposomen sind in der Technik bekannt, siehe z. B. Prescott, Hrsg., Methods in Cell Biology, Band XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), Seiten 33 ff.
  • Obwohl die erfindungsgemäßen Verbindungen als einziges wirksames pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Krebs verabreicht werden können, können sie auch in Kombination mit einem oder mehreren anderen chemotherapeutischen Mitteln verwendet werden.
  • Ausgewählte Beispiele für chemotherapeutische Mittel sind in Holleb, et al., Clinical Oncology, American Cancer Society, United States (1991), Seiten 56 ff. beschrieben. Diese Mittel schließen Alkylierungsmittel wie die Stickstoff-Senfverbindungen (Mechloethamin, Melphalan, Chlorambucil, Cyclophosphamid und Ifosfamid), Nitroso-Harnstoffverbindungen (Carmustin, Lomustin, Semustin, Streptozocin), Alkylsulfonate (Busulfan), Triazine (Dacarbazin) und Ethylenimine (Thiotepa, Hexamethylmelamin), Folsäure-Analoga (Methotrexat), Pyrimidin-Analoga (5-Fluorouracil, Cytosin-Arabinose), Purin-Analoga (6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin), Antitumor-Antibiotika (Actinomycin D, die Anthracycline (Doxorubicin), Bleomycin, Mitomycin C, Methramycin), Pflanzen-Alkaloide wie Vinca-Alkaloide (Vincristin, Vinblastin) und Etoposide (VP-16), Hormone und Hormon-Antagonisten (Tamoxifen und Kortikosteroide) und verschiedene Mittel (Cisplatin, Taxol, Brequinar) ein.
  • Die oben genannten, in Kombination mit dem erfindungsgemäßen Isoprenylprotein-Transferase-Inhibitor einzusetzenden Verbindungen werden in therapeutischen Mengen verwendet, wie in der Physicians' Desk Reference (PDR), 47. Ausgabe (1993) angegeben ist, auf die hier Bezug genommen wird, oder in solchen therapeutisch brauchbaren Mengen, die dem Fachmann in der Technik bekannt sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und das andere chemotherapeutische Mittel können in der empfohlenen klinischen Höchstdosis oder in geringeren Dosierungen verabreicht werden. Dosierungsmengen der aktiven Verbindungen in den erfindungsgemäßen können variiert werden, um so eine gewünschte therapeutische Wirkung zu erreichen, in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg, der Schwere der Erkrankung und dem Ansprechen des Patienten.
  • Wenn sie als eine Kombination verabreicht werden, können die therapeutischen Mittel als separate Zusammensetzungen formuliert werden, die zur gleichen Zeit oder zu unterschiedlichen Zeitpunkten gegeben werden, oder die therapeutischen Mittel können als Einzelzusammensetzung gegeben werden.
  • Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Im Allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß den Verfahren hergestellt werden, die in den folgenden Schemata 1–16 verdeutlich sind. In diesen allgemeinen Schemata werden Verbindungen der Formel 2 verwendet, um die Verfahren beispielhaft zu verdeutlichen, die Verfahren sollen jedoch auf alle erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar sein.
  • SCHEMA 1
    Figure 00360001
  • SCHEMA 2
    Figure 00370001
  • SCHEMA 3
    Figure 00380001
  • SCHEMA 4
    Figure 00390001
  • SCHEMA 5
    Figure 00400001
  • SCHEMA 6
    Figure 00410001
  • SCHEMA 7
    Figure 00420001
  • SCHEMA 8
    Figure 00430001
  • SCHEMA 9
    Figure 00440001
  • SCHEMA 10
    Figure 00450001
  • SCHEMA 11
    Figure 00460001
  • SCHEMA 12
    Figure 00470001
  • SCHEMA 13
    Figure 00480001
  • SCHEMA 14
    Figure 00490001
  • SCHEMA 15
    Figure 00500001
  • Schema 16 verdeutlicht ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.
  • SCHEMA 16
    Figure 00510001
  • Das Genannte wird durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele besser verstanden, die zur Verdeutlichung dienen und den Bereich des erfindungsgemäßen Konzepts nicht beschränken sollen.
  • Verbindung 1
  • (3-(Aminomethyl)benzoyl)-Met-OCH3
  • Schritt A
  • (3-(Chlormethyl)benzoyl)-Met-OCH3
  • Zu einer Lösung von Methioninmethylester-Hydrochlorid (2,0 g, 10,0 mmol) und 3-(Chlormethyl)benzoylchlorid (2,08 g, 11,0 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde bei Eisbadtemperatur über 2 h langsam Triethylamin (3,07 ml, 22,0 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde mit 0,5 N HCl (50 ml × 2), Salzlösung (50 ml × 2) und Wasser (50 ml × 2) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (30% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um das gewünschte Produkt (3,03 g) als weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 82–83 °C; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,82 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,06 (1H, br, d, J = 7,6 Hz), 4,92 (1H, ddd, J = 7,6, 7,1, 5,1 Hz), 4,59 (2H, s), 3,78 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,26 (1H, sm), 2,15 (1H, m), 2,10 (3H, s); 13C-NMR (CDCl3) δ 172,59, 166,54, 138,13, 134,25, 131,95, 129,12, 127,42, 126,97, 52,72, 52,14, 45,55, 31,47, 30,12, 15,55.
  • Schritt B
  • (3-(Azidomethyl) benzoyl)-Met-OCH3
  • Eine Suspension von (3-(Chlormethyl)benzoyl)-Met-OCH3 (1,58 g, 5,0 mmol) und Natriumazid (1,3 g, 20,0 mmol) in DMSO (40 ml) wurde bei 80°C über 7 h gerührt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt, mit Salzlösung (70 ml × 2) und Wasser (70 ml × 2) gewaschen und dann über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, um einen gelben Rückstand zu ergeben. Chromatographie mit Silikagel (30% Ethylacetat in Hexanen) ergab das gewünschte Produkt (1,45 g) als farblosen Feststoff: Schmp. 48–49°C; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,78 (2H, m), 7,49 (2H, m), 6,99 (1H, br, d, J = 7,4 Hz), 4,49 (1H, ddd, J = 7,4, 7,1, 5,2 Hz), 4,42 (2H, s) , 3,80 (3H, s) , 2,60 (2H, t, J = 7,4 Hz) , 2,29 (1H, m) , 2,17 (1H, m), 2,12 (3H, s); 13C-NMR (CDCl3) δ 177,50, 166,54, 135,97, 134,06, 131,18, 128,89, 126,84, 126,71, 54,09, 52,47, 51,95, 31,38, 30,00, 15,30.
  • Schritt C
  • (3-(Aminomethyl)benzoyl)-Met-OCH3
  • Eine Suspension von 3-(Azidomethyl)benzoyl)-Met-OCH3 (1,29 g, 4,0 mmol) und 5% Palladium auf Kohle (0,2 g) in Methanol (40 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtrieren durch Celite (1,5 g) entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (5 ml × 2) gewaschen und getrocknet, um das gewünschte Produkt (1,12 g) als farblosen Schaum zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,81 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,45 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,36 (1H, t, J = 7,4 Hz), 4,91 (1H, ddd, J = 7,3, 7,1, 5,1 Hz), 3,90 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,21 (2H, br, s), 2,59 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,20 (1H, m), 2,12 (1H, m), 2,09 (3H, s).
  • Verbindung 2
  • (4-(Aminomethyl)benzoyl)-Met-OCH3
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren hergestellt, das zur Herstellung der Verbindung 1 verwendet wurde, außer dass 3-(Chloromethyl)benzoylchlorid durch 4-(Chloromethyl)benzoylchlorid ersetzt wurde.
  • Verbindung 3
  • (3-Aminobenzoyl)-Met-OCH3
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren hergestellt, das in J. Biol. Chem. 269, 12410–12413 (1994) beschrieben ist.
  • Verbindung 4
  • (4-Aminobenzoyl)-Met-OCH3
  • Schritt A
  • N-BOC-4-Aminobenzoesäure
  • 4-Aminobenzoesäure (10 g, 72,9 mmol) wurde in eine Mischung von Dioxan (145,8 ml) und 0,5 M NaOH (145,8 ml) gebracht. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und Di-t-Butyldicarbonat (23,87 g, 109,5 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Am nächsten Tag wurde das Dioxan entfernt, der Rückstand sauer gemacht und in Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatfraktionen wurden vereinigt und mit 1 N HCl gewaschen, um unumgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen. Die Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakkum entfernt. Das Rohmaterial wurde aus Ethylacetat/Hexanen umkristallisiert, um das gewünschte Produkt (12,2 g) zu ergeben: Schmp. 189–190°C; 1H-NMR (CD3OD) δ 1,52 (9H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,28 (1H, s); 13C-NMR (CD3OD) δ 28,59, 81,29, 118,54, 125, 30, 131, 81, 145, 70, 155, 00, 169, 80; Anal. ber. für C12H15NO4, C: 60,76, H: 6,37, N: 5,90, gef. C: 60,52, H: 6,43, N: 5,83; HRMS ber. für C12H15NO4, 237, 0961, gef. 237, 1001.
  • Schritt B
  • (N-BOC-4-Aminobenzoyl)-Met-OCH3
  • N-BOC-4-Aminobenzoesäure (8,77 g, 36,97 mmol) in trockenem Methylenchlorid (148 ml) wurde zusammen mit Methioninmethylester-Hydrochlorid (8,12 g, 40,66 mmol) in einen getrockneten, mit Stickstoff gefüllten Kolben gebracht. Diese Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und Triethylamin (6,7 ml), EDCl(7,80 g, 40,66 mmol) und Hydroxybenzotriazol (HOBT, 5,50 g, 40,66 mmol) wurden zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, mit mehr Methylenchlorid verdünnt und je dreimal mit 1 M HCl, 1 M NaHCO3 und Wasser extrahiert. Das Methylenchlorid wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexanen umkristallisiert, um das gewünschte Produkt (9,72 g) zu ergeben: Schmp. 184–185°C; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,53 (9H, s), 2,06–2,18 (4H, m), 2,23–2,33 (1H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,80 (3H, s), 4,92 (1H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,7 Hz); 13C-NMR (CDCl3) δ 15,59, 28,34, 30,15, 31,64, 52,10, 52,73, 81,20, 117,73, 127,8, 128,33, 141,88, 152,33, 166,50, 172,75; Anal. ber. für C18H26N2O5S, C: 56,53, H: 6,85, N: 7,29, gef., C; 56,47, H: 6,86, N: 7,29; m/z (EI) 382 (M).
  • Schritt C
  • (4-Aminobenzoyl)-Met-OCH3-Hydrochlorid
  • N-BOC-4-Aminobenzoyl-Met-OCH3 (3,53 g, 9,59 mmol) wurde in Methylenchlorid (30 bis 35 ml) gebracht und dazu wurde 3 M HCl/Et2O (38,4 ml) gegeben. Nach Stehenlassen bildete sich ein weißer Niederschlag. Nach 2 Stunden wurde die Lösung abdekantiert und die Kristalle wurden durch Zentrifugieren gesammelt. Die Kristalle wurden dann mehrere Male mit frischem Ether gewaschen und über Nacht an der Vakuumpumpe getrocknet. In der Zwischenzeit wurde das Filtrat über Nacht stehen gelassen, um zusätzliches Produkt auszufällen. Die zweite Fraktion wurde mit Ether gewaschen und über Nacht an der Vakuumpumpe getrocknet. Die Gesamtausbeute an gewünschtem Produkt betrug 2,87 g: Schmp. 158– 164°C; 1H-NMR (CDCl3) δ 2,10 (3H, s) , 2,12–2,29 (1H, m) , 2,52– 2,71 (1H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,75 (3H, s), 4,79 (1H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,6 Hz); 13C-NMR (CDCl3) δ 15,23, 31,43, 31,53, 52,91, 52,43, 124,35, 130,56, 135,31, 135,76, 168,95, 173,87; HRMS Ber. für C13H18N2O3S, 282,1038, gef. 282,1009.
  • Verbindung 5
  • (4-Amino-3-methylbenzoyl)-Met-OCH3
  • Schritt A
  • N-BOC-4-Amino-3-methylbenzoesäure
  • 4-Amino-3-methylbenzoesäure (5 g, 33,1 mmol) wurde gemäß dem gleichen Verfahren umgesetzt, wie es in dem Verfahren zur Herstellung von N-BOC-4-Aminobenzoesäure verwendet wurde. Der erhaltene orangebraune Feststoff wurde aus Ethylacetat und Hexanen umkristallisiert, um das gewünschte Produkt (4,99 g) als dunkelgelbe prismatische Kristalle zu ergeben: Schmp. 180– 182°C; 1H-NMR (CD3OD) δ 1,51 (9H, s), 2,27 (3H, s), 7,66 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 7,79–7,82 (2H, m), 8,32 (1H, s) ; 13C-NMR (CD3OD) δ 17,98, 28,62, 81,47, 123,12, 127,05, 129,14, 130,65, 132,99, 142,45, 155,33, 168,70; Anal. ber. für C13H17N O4, C: 62,15, H: 6,82, N: 5,58; gef. C: 62,07, H: 6,86, N: 5,46; m/z (EI) 251; HRMS ber. für C13H17NO4, 251, 1158, gef . 251, 1153 .
  • Schritt B
  • (N-BOC-4-Amino-3-methylbenzoyl)-Met-OCH3
  • N-BOC-4-Amino-3-methylbenzoesäure (2,00 g, 7,96 mmol) wurde mit Methioninmethylester-Hydrochlorid (1,75 g, 8,76 mmol), Triethylamin (1,4 ml), EDCl (1,68 g, 8,76 mmol) und Hydroxybenzotriazol (HOBT, 1,18 g, 8,76 mmol) in trockenem Methylenchlorid (31,8 ml) gemäß dem Verfahren umgesetzt, das für die Herstellung von (N-BOC-4-Aminobenzoyl)-Met-OCH3 beschrieben ist. Der erhaltene Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexanen umkristallisiert, um das gewünschte Produkt (2,61 g) zu ergeben: Schmp. 163– 165°C; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,54 (9H, s), 2,06–2,18 (4H, m), 2,23– 2,34 (4H, m), 2,59 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,80 (3H, s), 4,92 (1H, m), 6,45 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 8,6 Hz); 13C-NMR (CDCl3) δ 15,47, 17,61, 28,22, 30,03, 31,55, 51,93, 52,57, 81,04, 118,73, 125,62, 127,66, 129,54, 139,89, 152,34, 166,58, 172,66.
  • Schritt C
  • (4-Amino-3-methylbenzoyl)-Met-OCH3-Hydrochlorid
  • N-BOC-4-Amino-3-methylbenzoyl-Met-OCH3 (0,99 g, 2,59 mmol) wurde in Methylenchlorid (15–20 ml) gelöst und mit 3 M HCl/Et2O (20,7 ml) ausgefällt. Es wurde ein blassoranger Niederschlag erhalten, mit Ether gewaschen und über Nacht an der Vakuumpumpe getrocknet. Die Gesamtausbeute an gewünschtem Produkt betrug 0,83 g: Schmp. 157–159°C; 1H-NMR (CD3OD) δ 2,04 (3H, s), 2,11– 2,25 (1H, m), 2,47 (3H, s), 2,52–2,68 (3H, m), 3,74 (3H, s), 4,75–4,80 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,87 (1H, s); 13C-NMR (CD3OD) δ 15,23, 17,28, 31,43, 31,51, 52,91, 53,37, 124,41, 127,85, 131,99, 133,63, 134,14, 135,65, 169,05, 173,84; Anal. ber. für C14H21N2O3S C: 50,52, H: 6,36, N: 8,42: gef. C: 50,71, H: 6,40, N: 8,34.
  • Verbindung 6
  • (4-Amino-3-methoxybenzoyl)-Met-OCH3
  • Schritt A
  • N-BOC-4-Amino-3-methoxybenzoesäure
  • 4-Amino-3-methoxybenzoesäure (1 g, 5,98 mmol) wurde gemäß dem gleichen Verfahren umgesetzt, das in dem Verfahren zur Herstellung von N-BOC-4-Aminobenzoesäure verwendet wurde. Der erhaltene Feststoff wurde aus Ethylacetat und Hexanen umkristallisiert, um das gewünschte Produkt (1,5 g) als dunkelgelbe Kristalle zu ergeben: Schmp. 176–178°C; 1H-NMR (CD3OD) δ 1,52 (9H, s), 3,92 (3H, s) , 7,56 (1H, s) , 7,62 (1H, d, J = 8, 4 Hz) , 7,96 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 8,4 Hz); 13C-NMR (CD3OD) δ 28,53, 56,35, 81,78, 112,01, 118,58, 124,20, 125,76, 133,84, 149,04, 154,20, 169,60; HRMS ber. für C13H17NO5 267,1107; gef. C: 267,1103.
  • Schritt B
  • (N-BOC-4-Amino-3-methoxybenzoyl)-Met-OCH3
  • N-BOC-4-Amino-3-methoxybenzoesäure (0,35 g, 1,31 mmol) wurde mit Methioninmethylester-Hydrochlorid (0,9 g, 1,43 mmol) unter Verwendung von EDCl gemäß dem Verfahren umgesetzt, das für die Herstellung von (N-BOC-4-Aminobenzoyl)-Met-OCH3 beschrieben ist. Der erhaltene Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexanen umkristallisiert, um das gewünschte Produkt (0,36 g) zu ergeben: Schmp. 163–165°C; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,53 (9H, s), 2,09–2,18 (4H, m), 2,23–2,35 (1H, m), 2,60 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,80 (3H, s) , 3,93 (3H, s), 4,92 (1H, br, s), 6,93 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,25 (1H, m), 7,31 (1H, d, J = 10,2 Hz), 7,44 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 8,5 Hz); 13C-NMR (CDCl3) δ 15,47, 28,23, 30,09, 31,48, 52,06, 52,54, 55,81, 80,82, 98,06, 109,38, 116,66, 119,31, 131,52, 147,23, 152,31, 166,57, 172,58; m/z (FAB) 413 (M + 1).
  • Schritt C
  • (4-Amino-3-methoxybenzoyl)-Met-OCH3-Hydrochlorid
  • N-BOC-4-Amino-3-methoxybenzoyl-Met-OCH3 (0,71 g, 1,79 mmol) wurde in Methylenchlorid (4 ml) gelöst und mit 3 M HCl/Et2O (12 ml) ausgefällt. Es wurde ein rötlicher Niederschlag erhalten, mit Ether gewaschen und über Nacht an der Vakuumpumpe getrocknet. Die Gesamtausbeute an gewünschtem Produkt betrug 0,55 g: 176–177°C; 1H-NMR (CD3OD) δ 2,08 (3H, s), 2,21 (2H, m), 2,61 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,79 (1H, m), 7,50 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,67 (1H, s); 13C-NMR (CD3OD) δ 15,26, 31,34, 31,42, 52,95, 53,38, 57,12, 112,29, 121,43, 124,57, 124,77, 136,15, 153,67, 168,79, 173,81.
  • Verbindung 7
  • (4-Amino-1-naphthoyl)-Met-OCH3
  • Schritt A
  • 4-Amino-1-naphthalincarbonsäure
  • 4-Amino-l-naphthalincarbonitril (1.5 g, 8,91 mmol) wurde in einer 50%ige KOH-Lösung (18 ml) suspendiert. Die heterogene Lösung wurde 2 bis 3 Tage am Rückfluss erhitzt. Sobald die Lö sung homogen wurde und TLC kein Ausgangsmaterial mehr zeigte, wurde die tiefrote Lösung gekühlt und über 200 ml Wasser gegossen. Die erhaltene Lösung wurde dann filtriert und das gewünschte Produkt mit konzentrierter HCl gefällt. Die erhaltenen roten Kristalle wurden filtriert und das Filtrat erneut filtriert, um rosa Kristalle zu ergeben. Die erste Kristallfraktion wurde mit Aktivkohle behandelt, um ein wenig von der roten Farbe zu entfernen. Es wurden insgesamt 1,51 g des gewünschten Produkts erhalten: Schmp. 169–171°C; 1H-NMR (CD3OD) δ 6,69 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,38–7,43 (1H, m), 7,48–7,54 (1H, m), 8,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,09 (1H, d, J = 8,5 Hz); 13C-NMR (CD3OD) δ 107,39, 114,61, 122,99, 123,92, 125,21, 127,40, 128,48, 135,04, 151,35, 171,44; HRMS ber. für C11H7NO2 187,0633; gef. 187,0642.
  • Schritt B
  • N-BOC-4-Amino-1-naphthalincarbonsäure
  • 4-Amino-l-naphthalincarbonsäure (0,86 g, 4,61 mmol) wurde in Dioxan (9,2 ml) gelöst. Di-t-butyldicarbonat (1,11 g, 5,07 mmol) wurde zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde aufgearbeitet, wie es oben für N-BOC-4-Aminobenzoesäure beschrieben ist, um 0,76 g des gewünschten Produkts als rötlichrosa Feststoff zu ergeben. Schmp. 194– 195°C; 1H-NMR (CD3OD) δ 1,56 (9H, s), 7,53–7,62 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,0 Hz) , 8,22 (1H, d, J = 8,18 Hz), 9,02 (1H, d, J = 8,9 Hz); 13C-NMR (CD3OD) δ 26,68, 81,62, 119,06, 123,40, 124,57, 127,03, 127,37, 128,49, 128,77, 131, 89, 133, 76, 139, 86, 155, 95, 170, 73; Anal. ber. für C17H17NO4, C: 66,90, H: 5,96, N: 4,88; gef. C: 66,49, H: 6,08, N: 4,79; m/z (EI) 289; HRMS ber. für C16H17NO4 287, 1158; gef . 287, 1151.
  • Schritt C
  • (N-BOC-4-Amino-1-naphthoyl)-Met-OCH3
  • N-BOC-4-Amino-naphthalincarbonsäure (0,46 g, 1,60 mmol) Methioninmethylester-Hydrochlorid (0,35 g, 1,76 mmol), EDCl (0,43 g, 1,76 mmol), HOBT (0,24 g, 1,76 mmol) und Triethylamin (0,27 ml) in Methylenchlorid (6,4 ml) wurden umgesetzt, wie es oben für N-BOC-4-Aminobenzoyl-Met-OCH3 beschrieben ist. Nach Aufarbeiten und Umkristallisieren aus Ethylacetat-Hexanen wurde das gewünschte Produkt (0,44 g) als hellrosa Kristalle erhalten: Schmp. 131–132°C; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,57 (9H, s), 2,11–2,21 (4H, m), 2,29–2,41 (1H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,83 (3H, s), 4,99–5,06 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,02 (1H, s), 7,56– 7,59 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,87–7,90 (1H, m), 8,02 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,44–8,48 (1H, m); 13C-NMR (CDCl3) δ 15,56, 28,31, 30,19, 31,65, 52,06, 52,64, 81,17, 115,82, 120,18, 125,79, 126,37, 126,53, 127,18, 131,02, 135,65, 152,93, 169,04, 172,40; HRMS ber. für C22H28N2O5S 432, 1719; gef . 432, 1702; m/z (FAB) 433 (M + 1) .
  • (4-Amino-1-naphthoyl)-Met-OCH3-Hydrochlorid
  • (N-BOC-4-Amino-l-naphthoyl)-Met-OCH3 (0,57 g, 1,31 mmol) wurde mit HCl/Ether entschützt, um das gewünschte Produkt (0,31 g) als weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 178–181°C; 1H-NMR (CD3OD) δ 2,08–2,16 (4H, m), 2,20–2,30 (1H, m), 2,57–2,75 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,8–4,91 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,67 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,71–7,80 (2H, m), 8,03 (1H, dd, J = 7,1, 2,0 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 6,8, 1,8 Hz) ; 13C-NMR (CD3OD) δ 15,23, 31,40, 53,33, 119,90, 122,20, 126,15, 127,41, 127,77, 129,09, 129,31, 131,50, 132,33, 135,64, 171,77, 173,83; m/z (FAB) 369 (M + 1) .
  • Verbindung 8
  • (4-Amino-2-phenylbenzoyl)-Met-OCH3
  • Schritt A
  • 4-Nitro-2-phenyltoluol
  • 2-Brom-4-nitrotoluol (2,16 g, 10,00 mmol) und Phenylborsäure (1,46 g, 12,00 mmol) wurden in wasserfreiem DMF (25 ml) unter Stickstoff gelöst. Zu dieser Lösung wurde Pd(Ph3P)4 (0,58 g, 5%) gegeben. Die Mischung wurde auf 100°C über Nacht erhitzt. Die Lösung wurde auf 1N HCl gegossen und mit Et2O extrahiert. Das Rohprodukt wurde mit Silikagel unter Verwendung von Hexanen als Elutionsmittel chromatographiert. Nach Umkris tallisieren aus Ethanol wurde das gewünschte Produkt (1,23 g) als hellorange Nadeln erhalten: Schmp. 69–71°C; 1H-NMR (CDCl3) δ 2,36 (3H, s), 7,29–7,40 (2H, m), 7,41–7,49 (5H, m), 8,07–8,10 (2H, m); 13C-NMR (CDCl3) δ 20,68, 121,96, 124,51, 127,78, 128,41, 128,83, 131,06, 139,06, 139,44, 142,97, 143,48, 146,05; Anal. ber. für C13H11NO2, C: 73,26, H: 5,20, N: 6,57; gef. C: 73,10, H: 5,12, N: 6,50; m/z (EO) 213; HRMS ber. für C13H11NO2, 213,0790, gef. 213,0793.
  • Schritt B
  • 4-Nitro-2-phenylbenzoesäure
  • 4-Nitro-2-phenyltoluol (0,5 g, 2,34 mmol) wurde in Wasser (4,6 ml) und Pyridin (2,3 ml) gelöst. Die Mischung wurde am Rückfluss erhitzt und KMnO4 (1,85 g, 11,7 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht erhitzt und die Lösung filtriert und mehrere Male mit siedendem Wasser gewaschen. Die wässrige Lösung wurde sauer gemacht und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um das gewünschte Produkt (0,37 g) zu ergeben: Schmp. 174–176°C; 1H-NMR (CD3OD) δ 7,38–7,48 (5H, m), 7,96 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 8,48, 2,37 Hz); 13C-NMR (CD3OD) δ 122,95, 126,09, 129,27, 129,42, 129,49, 131,56, 139,26, 140,42, 144,41, 150,17, 170,52; m/z (EI) 243 (M).
  • Schritt C
  • (4-Nitro-2-phenylbenzoyl)-Met-OCH3
  • 4-Nitro-2-phenylbenzoesäure (0,3 g, 1,23 mmol), Methioninmethylester-Hydrochloridsalz (0,27 g, 1,35 mmol), EDCl (0,26 g, 1,35 mmol), HOBT (0,18 g, 1,35 mmol) und Triethylamin (0,19 ml) in trockenem Methylenchlorid (4,9 ml) wurden gemäß dem Verfahren umgesetzt, das oben für (N-BOC-4-Aminobenzoyl)-Met-OCH3beschrieben ist. Nach Umkristallisieren des Produkts aus Ethylacetat-Hexanen wurde das gewünschte Produkt (0,41 g) erhalten: Schmp. 98–101°C; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,62–1,73 (1H, m), 1,79–1,88 (1H, m), 1,91 (3H, s), 1,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,59 (3H, s), 4,53 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,33–7,40 (5H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,07–8,12 (2H, m); 13C-NMR (CDCl3) δ 14,92, 29,11, 30,67, 51,51, 52,29, 121,86, 124,74, 128,27, 128,60, 128,69, 129,52, 137,50, 140,56, 141,02, 148,09, 167,23, 171,23; m/z (FAB) 389 (M + 1) .
  • Schritt D
  • (4-Amino-2-phenylbenzoyl)-Met-OCH3.
  • (4-Nitro-2-phenylbenzoyl)-Met-OCH3(0,35 g, 0,90 mmol) wurde in Ethylacetat (9,0 ml) gelöst. Zu dieser Mischung wurde SnCl2·2H2O (1,02 g, 4,5 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung unter Stickstoff 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde auf Eis gegossen, die Lösung mit NaHCO3 basisch gemacht und das Produkt mehrere Male (7 bis 8) in Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösungen wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um das gewünschte Produkt 0,24 g) als gelben Feststoff zu ergeben: 1H-NMR (CDCl3) δ 1,58–1,70 (1H, m), 1,80–1,92 (1H, m), 1,98 (3H, s), 2,06 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,62 (3H, s), 4,00 (2H, br, s), 4,56–4,63 (1H, m) , 5, 84 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,50 (1H, s), 6,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,29–7,42 (5H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,3 Hz); 13C-NMR (CDCl3) δ 15,02, 29,25, 31,25, 51,57, 52,15, 113,27, 115,88, 123,52, 127,56, 128,37, 128,44, 130,92, 140,66, 141,44, 148,53, 168,58, 171,91.
  • Verbindung 9
  • (4-Amino-2-(2-thienyl)benzoyl)-Met-OCH3
  • Die Titelverbindung kann gemäß dem Verfahren hergestellt werden, das verwendet wurde, um Verbindung 8 herzustellen, außer dass Phenylboronsäure durch Thiophen-2-boronsäure ersetzt wird.
  • Verbindung 10
  • (4-Amino-l-(1-naphthyl)benzoyl)-Met-OCH3
  • Die Titelverbindung kann gemäß dem Verfahren hergestellt werden, das zur Herstellung von Verbindung 8 verwendet wurde, außer dass Phenylboronsäure durch 1-Naphthylboronsäure ersetzt wird.
  • Die nächste Verbindung ist Verbindung 17.
  • Verbindung 17
  • (4-Amino-2-(3,5-dimethylphenyl)benzoyl)-Met-OCH3
  • Schritt A
  • 2-Brom-4-nitrobenzoesäure
  • 2-Brom-4-nitrotoluol (5,0 g, 23,14 mmol) wurde in Pyridin (23 ml) und Wasser (46 ml) gelöst. Die heterogene Mischung wurde auf 60°C erhitzt und KMnO4 (18,29 g, 115,7 mmol) vorsichtig zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und mit siedendem Wasser gewaschen. Die Lösung wurde dann sauer gemacht und in Ethylacetat extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde in wässriger NaOH gelöst und mit Hexanen gewaschen. Die wässrige Phase wurde sauer gemacht und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösungen wurden vereinigt und über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um das gewünschte Produkt (3,72 g) zu ergeben: Schmp. 158–160°C; 1H-NMR (CD3OD) δ 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,30 (1H, s); 13C-NMR (CD3OD) δ 121,96, 122,75, 129,36, 132,24, 139,52, 149,54, 167,75; Anal. ber. für C7H4BrNO4·0,1 Ethylacetat, C: 34,88, H: 1,90, N: 5,50; gef. C: 34,68, H: 1,86, N: 5,82.
  • Schritt B
  • 3,5-Dimethylphenylboronsäure
  • Magnesiumspäne (1,44 g, 59,43 mmol) wurden in einem trockenen, mit Stickstoff gefüllten Kolben, der mit einem zusätzlichen Trichter und einem Rückflusskühler ausgerüstet war, mit trockenem THF (18,8 ml) bedeckt. Nach Starten der Grignard-Reaktion wurde dazu 5-Brom-m-xylol (10 g, 54,03 mmol) in THF (15 ml) gegeben. Die Zugabe wurde über mehrere Minuten fortgesetzt und die Reaktionsmischung am Rückfluss 1 bis 2 Stunden lang erhitzt, bis sich das meiste Magnesium umgesetzt hatte. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt und in einen Zugabetrichter überführt, der mit einem mit Stickstoff gefüllten Kolben verbunden war, der Triisopropylborat (24,9 ml) bei –70°C erhielt. Die tropfenweise Zugabe wurde mehrere Minuten lang fortgesetzt und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die graue Lösung wurde auf 2 M HCl gegossen und wurde sofort gelb. Die Lösung wurde mit Et2O extrahiert und die Et2O-Fraktionen vereinigt, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um das gewünschte Produkt (2,41 g) zu ergeben: Schmp. 249–251°C; 1H-NMR (CDCl3) δ 2,44 (6H, s), 7,23 (1H, s), 7,84 (2H, s); 13C-NMR (CD3OD) δ 21,36, 133,28, 134,39, 137,48 .
  • Schritt C
  • 4-Nitro-2-(3,5-dimethylphenyl)benzoesäure
  • 2-Brom-4-nitrobenzoesäure (0,43 g, 2,03 mmol) und 3,5-Dimethylphenylboronsäure (0,334 g, 2,23 mmol) wurden in wasserfreiem DMF (25 ml) unter Stickstoff gelöst. Zu dieser Mischung wurde Cs2CO3 (1,66 g, 5,08 mmol) gegeben, gefolgt von Pd(Ph3P)4 (0,12 g, 5%) . Die Mischung wurde über Nacht auf 100°C erhitzt. Die Lösung wurde auf 1 N HCl gegossen und mit Et2O extrahiert. Sie wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Silikagel unter Verwendung einer 9 : 1-Mischung von Hexanen und Ethylacetat chromatographiert, um das gewünschte Produkt (0,34 g) zu ergeben: 1H-NMR (CDCl3) δ 2,36 (6H, s), 6,99 (2H, s), 7,07 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,23–8,25 (2H, m); 13C-NMR (CDCl3) δ 21,28, 121,68, 123,68, 125,74, 126,07, 130,22, 131,19, 131,31, 135,04, 138,21, 144,74, 170,75.
  • Schritt D
  • (4-Nitro-2-(3,5-dimethylphenyl)benzoyl)-Met-OCH3
  • 4-Nitro-2-(3,5-dimethylphenyl)benzoesäure (0,15 g, 0,55 mmol), Methioninmethylester-Hydrochlorid (0,11 g, 0,55 mmol), EDCl (0,11 g, 0,55 mmol), HOBT (0,07 g, 0,55 mmol) und Triethylamin (0,08 ml) in trockenem Methylenchlorid (2,2 ml) wurden gemäß dem Verfahren für (N-BOC-4-Aminobenzoyl)-Met-OCH3 wie oben beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren aus Ethylacetat und Hexanen wurde das gewünschte Produkt erhalten (0,13 g): Schmp. 122–124°C; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,2–1,84 (1H, m), 1,85–1,97 (1H, m), 2,01 (3H, s), 2,05 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,38 (6H, s), 3,70 (3H, s), 4,67–4,74 (1H, m), 6,03 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,05 (2H, s), 7,09 (1H, s), 7,84–7,87 (1H, m), 7,84–7,87 (1H, m), 8,23–8,26 (2H, m); 13C-NMR (CDCl3) δ 15,20, 21,26, 29,22, 31,15, 51,79, 52,57, 122,07, 125,11, 126,27, 130,03, 130,53, 137,77, 138,82, 140,29, 141,56, 148,41, 167,14, 171,53.
  • Schritt E
  • (4-Amino-2-(3,5-dimethylphenyl)benzoyl)-Met-OCH3
  • (4-Nitro-2-(3,5-dimethylphenyl)benzoyl)-Met-OCH3 (0,11 g, 0,26 mmol) wurde in Ethylacetat (3,0 ml) gelöst. Dieser Mischung wurde SnCl2·2H2O (0,3 g, 1,30 mmol) zugegeben und die Mischung unter Stickstoff am Rückfluss 6 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde aufgearbeitet, wie es oben für (4-Amino-2-phenylbenzoyl)-Met-OCH3 beschrieben ist, um das gewünschte Produkt (0,15 g) zu ergeben: 1H-NMR (CDCl3) δ 1,60–1,70 (1H, m), 1,80– 1,90 (1H, m), 1,99 (3H, s), 2,05 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,33 (6H, s), 3,64 (3H, s), 3,93 (2H, br, s), 4,61–4,64 (1H, m), 5,82 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,98 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 8,3 Hz) ; 13C-NMR (CDCl3) δ 15,08, 21,17, 29,28, 31,49, 51,70, 52,18, 113,30, 115,94, 123,55, 126,36, 129,32, 131,23, 138,15, 140,72, 141,92, 148,40, 168,45, 172,01.
  • Vorschrift 1
  • Aniline der Formel B-NH2
  • Die Aniline aus Tabelle 2, Einträge 10 bis 54 und 64 bis 126 (B-NH2), werden unter Verwendung der Verfahren für die Verbindungen 1 bis 10 und 17 hergestellt, außer dass Methioninmethylester durch Methioninsulfonmethylester, (S-Me)Cysteinmethylester, Serinmethylester, (O-Me)Serinmethylester, (O-Me)Homoserinmethylester, Homoserinlakton, Isoleucinmethylester, Leucinmethylester, Norleucinmethylester, Norvalinmethylester, Cyclohexylalaninmethylester, Phenylalaninmethylester oder Glutaminsäuredimethylester ersetzt wird.
    Figure 00650001
  • Vorschrift 2
  • 4-Brom-2-phenylbenzoylmethioninmethylester
  • Vorschrift 2A
  • 4-Brom-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von Methyl-4-amino-2-phenylbenzosäure (1,0 Äquivalente) in verdünnter wässriger HBr wird mit NaNO2 (1,1 Äquivalente) behandelt, um das Diazoniumsalz zu bilden. Die Reaktionsmischung wird mit CuBr (1,1 Äquivalente) behandelt und erhitzt. Nachdem die Umsetzung gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird die Mischung in Ethylacetat extrahiert, das getrocknet und abgedampft wird. Das Titel-Arylbromid wird durch Chromatographie mit Silikagel gereinigt.
  • Vorschrift 2B
  • 4-Brom-2-phenylbenzosäure
  • Zu einer Lösung der aus Vorschrift 2A erhaltenen Verbindung (1,0 Äquivalente) in einer 3 : 1-Mischung von Tetrahydrofuran (THF) und Wasser wird ein Überschuss (1,5 Äquivalente) LiOH gegeben. Wenn die Hydrolyse gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird das Lösungsmittel abgedampft und die verbliebene wässrige Schicht auf pH = 3 angesäuert und in Ethylacetat extrahiert, das getrocknet und vor Reinigung durch Chromatographie mit Silikagel abgedampft wird.
  • Vorschrift 2C
  • 4-Brom-2-phenylbenzoylmethioninmethylester
  • Zu einer Lösung der aus Vorschrift 2B erhaltene Verbindung (1,0 Äquivalente) in Dimethylformamid (DMF) wird 3-Hydroxy- 1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (1,5 Äquivalente) gegeben, gefolgt von Methioninmethylester (1,0 Äquivalente) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,5 Äquivalente). Wenn die Umsetzung gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird die Reaktionsmischung in Ethylacetat aufgenommen, das mit 1 N HCl und gesättigter Salzlösung gewaschen wird, und dann getrocknet und eingedampft wird. Die rohe Reaktionsmischung wird durch Säulenchromatographie gereinigt, um das Titelprodukt zu ergeben.
  • Vorschrift 2D
  • 4-Brom-2-phenylbenzoylmethioninmethylester - Alternatives Verfahren
  • Eine Lösung von 4-Amino-2-phenylbenzoylmethioninmethylester (1,0 Äquivalente) in verdünnter, wässriger HBr wird mit NaNO2 (1,1 Äquivalente) behandelt, um das Diazoniumsalz zu ergeben. Die Reaktionsmischung wird mit CuBr (1,1 Äquivalente) behandelt und erhitzt. Wenn die Umsetzung gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird die Mischung in Ethylacetat extrahiert, das getrocknet und verdampft wird. Das Titel-Arylbromid wird durch Chromatographie mit Silikagel gereinigt.
  • Vorschrift 3
  • Arylbromide der Formel B-Br
  • Die Aniline aus Tabelle 2 (B-NH2) werden gemäß den Verfahren von Vorschrift 2 umgesetzt, um die in Tabelle 3 aufgelisteten Arylbromide zu ergeben.
  • Figure 00660001
  • Beispiel 1
  • [4-(2-Pyridyloxy)-2-phenylbenzoyllmethionin
  • Beispiel 1A
  • 4-Hydroxy-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 4-Amino-2-phenylbenzoesäuremethylester (1, 0 Äquivalente) in verdünnter wässriger H2SO4 wird mit NaNO2 (1,1 Äquivalente) behandelt, bis ein Überschuss von salpetriger Säure vorliegt, um das Diazoniumsalz zu bilden. Dieses Salz wird dann weiter mit Wasser verdünnt und erhitzt. Die Mischung wird in Ethylacetat extrahiert, das getrocknet und verdampft wird. Der Titel-Ester wird durch Chromatographie mit Silikagel gereinigt.
  • Beispiel 1B
  • 4-(2-Pyridyloxy)-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung des aus Beispiel 1A erhaltenen Phenols (1,0 Äquivalente) wird mit 2-Brompyridin (1,0 Äquivalente) in Gegenwart von NaH (1,0 Äquivalente) oder K2CO3 (2,0 Äquivalente) und Kupfer (1,0 Äquivalente) in DMF oder Pyridin behandelt. Das Produkt wird durch Entfernen des Lösungsmittels und Chromatographie mit Silikagel isoliert.
  • Beispiel 1C
  • 4-(2-Pyridyloxy)-2-phenylbenzoesäure
  • Eine Lösung des aus Beispiel 1B erhaltenen Esters (1,0 Äquivalente) in wässrigem Methanol wird mit NaOH (2,0 Äquivalente) behandelt und gerührt, bis die Reaktion gemäß TLC-Analyse vollständig ist. Die Mischung wird angesäuert, mit Wasser verdünnt und in Ethylacetat extrahiert, das getrocknet und abgedampft wird. Chromatographie mit Silikagel ergibt das Titel-Produkt.
  • Beispiel 1D
  • [4-(2-Pyridyloxy)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Zu einer Lösung der aus Beispiel 1C erhaltenen Verbindung (1,0 Äquivalente) in Dimethylformamid (DMF) wird 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (1,5 Äquivalente) gegeben, gefolgt von Methioninmethylester (1,0 Äquivalente) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,5 Äquivalente). wenn die Umsetzung gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird die Reaktionsmischung in Ethylacetat aufgenommen, das mit 1N HCl und gesättigter Salzlösung gewaschen wird und dann getrocknet und eingedampft wird. Die rohe Reaktionsmischung wird durch Chromatographie gereinigt, um das Titel-Produkt zu ergeben.
  • Beispiel 1E
  • [4-(2-Pyridyloxy)-2-phenylbenzoyllmethioninmethylester – Alternatives Verfahren
  • Eine Lösung von 4-Amino-2-phenylbenzoylmethioninmethylester (1,0 Äquivalente) in verdünnter, wässriger H2SO4 wird mit NaNO2 (1,1 Äquivalente) behandelt, bis ein Überschuss an salpetriger Säure vorliegt, um das Diazoniumsalz zu bilden. Dieses Salz wird dann weiter mit Wasser verdünnt und erhitzt, um das Phenol zu ergeben, das durch Chromatographie mit Silikagel gereinigt wird. Eine Lösung dieses Phenols (1,0 Äquivalente) wird mit 3-Brompyridin (1,0 Äquivalente) in Gegenwart von NaH (1,0 Äquivalente) oder K2CO3 (2,0 Äquivalente) und Kupfer (1,0 Äquivalente) in DMF oder Pyridin behandelt. Das Produkt wird durch Entfernen des Lösungsmittels und Chromatographie mit Silikagel isoliert.
  • Beispiel 1F
  • [4-(2-Pyridyloxy)-2-phenyllbenzoylmethionin
  • Die aus Beispiel 1E erhaltene Verbindung wird gemäß dem verfahren von Beispiel 1C hydrolysiert, um das Titel-Produkt zu ergeben.
    Figure 00680001
  • Beispiel 2
  • [4-(3-Pyridylmethyloxy)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Die Titelverbindung wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, außer dass 2-Brompyridin durch 3-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid ersetzt wird.
    Figure 00690001
  • Beispiel 3
  • [4-(3-Pyridylmethylthio)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Beispiel 3A
  • 4-Mercapto-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 4-Amino-2-phenylbenzoesäuremethylester (1,0 Äquivalente) in verdünnter, wässriger H2SO4 wird mit NaNO2 (1,1 Äquivalente) behandelt, um das Diazoniumsalz zu bilden. Die Reaktionsmischung wird mit S8 (10 Äquivalente) behandelt und erhitzt. Die Mischung wird in Ethylacetat extrahiert, das getrocknet und verdampft wird. Das Titel-Thiophenol wird durch Chromatographie mit Silikagel gereinigt.
  • Beispiel 3B
  • [4-(2-Pyridylmethylthio)-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung des aus Beispiel 3A erhaltenen Thiophenols (1,0 Äquivalente) wird mit 2-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid (1,0 Äquivalente) in Gegenwart von NaH (2,0 Äquivalente) oder K2CO3 (3,0 Äquivalente) in DMF oder Pyridin behandelt. Das Produkt wird durch Entfernen des Lösungsmittels und Chromatographie mit Silikagel isoliert.
  • Beispiel 3C
  • 4-(2-Pyridylmethylthio)-2-phenylbenzoesäure
  • Die aus Beispiel 3B erhaltene Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C hydrolysiert, um die Titel-Säure zu ergeben.
  • Beispiel 3D
  • [4-(2-Pyridylmethylthio)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Zu einer Lösung der aus Beispiel 3C erhaltenen Verbindung (1,0 Äquivalente) in Dimethylformamid (DMF) wird 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (1,5 Äquivalente) gegeben, gefolgt von Methioninmethylester (1,0 Äquivalente) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,5 Äquivalente). wenn die Umsetzung gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird die Reaktionsmischung in Ethylacetat aufgenommen, das mit 1N HCl und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann getrocknet und eingedampft wird. Die rohe Reaktionsmischung wird durch Säulenchromatographie gereinigt, um das Titel-Produkt zu ergeben.
  • Beispiel 3E
  • [4-(2-Pyridylmethylthio)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester -
  • Alternatives Verfahren 1
  • Eine Lösung von 4-Amino-2-phenylbenzoylmethioninmethylester (1,0 Äquivalente) in verdünnter, wässriger H2SO4 wird mit NaNO2 (1,1 Äquivalente) behandelt, um das Diazoniumsalz zu bilden. Die Reaktionsmischung wird mit S8 (10 Äquivalente) behandelt und erhitzt. Die Mischung wird in Ethylacetat extrahiert, das getrocknet und verdampft wird, um 2-Phenyl-4-mercaptobenzoylmethioninmethylester zu ergeben. Das Thiophenol wird durch Chromatographie mit Silikagel gereinigt. Eine Lösung dieses Thiophenols (1,0 Äquivalente) wird mit 2-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid (1,0 Äquivalente) in Anwesenheit von NaH (2,0 Äquivalente) oder K2CO3 (3,0 Äquivalente) in DMF oder Pyridin behandelt. Das Produkt wird durch Entfernen des Lösungsmittels und Chromatographie mit Silikagel isoliert.
  • Beispiel 3F
  • [4-(2-Pyridylmethylthio)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester -
  • Alternatives Verfahren 2
  • 4-Amino-2-phenylbenzoesäuremethylester (100 mmol) wird mit 50%iger Schwefelsäure gemischt und mit einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Der genannten Mischung wird unter gutem Rühren langsam eine kalte Lösung von Natriumnitrit (110 mmol) in Wasser zugegeben. Die Reaktionstemperatur wird unter 10°C gehalten. Pulverisiertes, wasserfreies Natriumcarbonat (100 mmol) wird der kalten Reaktionsmischung in kleinen Mengen vorsichtig zugegeben, bis die Reaktionsmischung pH 7 bis 8 erreicht. Dann wird die Reaktionsmischung in kleinen Mengen zu einer Lösung von Natrium p-methoxybenzylsulfid (hergestellt durch Reaktion von 110 mmol p-Methoxybenzylthiol mit 55 mmol wässriger 2,0 M NaOH-Lösung) gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird die Reaktionsmischung am Rückfluss erhitzt, bis die Umsetzung gemäß TLC-Analyse vollständig ist. Die Reaktionsmischung wird dann mit Ether extrahiert, und die organischen Extrakte nacheinander mit wässriger Natriumcarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird dann durch Säulenchromatographie mit Silikagel gereinigt.
  • Das so erhaltene Produkt wird in Methanol und Wasser gelöst, gefolgt von der Zugabe von Lithiumhydroxid (200 mmol), und die Mischung wird am Rückfluss erhitzt, bis die Hydrolyse gemäß TLC-Analyse vollständig ist. Die Reaktionsmischung wird dann mit 6 N HCl angesäuert und in Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wird wieder in Methylenchlorid aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (1,1 Äquivalente) und 1-Hydroxybenzotriazol (1,2 Äquivalente). Die Reaktionsmischung wird gerührt, bis die Umsetzung gemäß TLC-Analyse vollständig ist, und wird dann mit Ether verdünnt. Die Mischung wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird dann durch Säulenchromatographie mit Silikagel gereinigt.
  • Das erhaltene Produkt wird in Trifluoressigsäure aufgelöst und Anisol (1,5 Äquivalente) und Quecksilber(II)acetat (1,2 Äquivalente) werden zugegeben. Nachdem TLC kein verbliebenes Ausgangsmaterial mehr anzeigt, wird die Reaktionsmischung mit Ether verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das erhaltene Rohmaterial wird durch Säulenchromatographie gereinigt, um 2-Phenyl-4-mercaptobenzoylmethioninmethylester zu ergeben. Eine Lösung dieses Thiophenols (1,0 Äquivalente) mit 2-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid( 1,0 Äquivalente) in Gegenwart von NaH (2,0 Äquivalente) oder K2CO3 (3,0 Äquivalente) in DMF oder Pyridin behandelt. Das Produkt wird durch Entfernen des Lösungsmittels und Chromatographie mit Silikagel isoliert.
  • Beispiel 3G.
  • [4-(3-Pyridylthiomethyl)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Zu einer Lösung der aus Beispiel 3D erhaltenen Verbindung (1,0 Äquivalente) in einer 3 : 1-Mischung von Tetrahydrofuran (THF) und Wasser wird ein Überschuss (1,5 Äquivalente) LiOH gegeben. Wenn die Hydrolyse gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird das Lösungsmittel abgedampft und die verbliebene wässrige Schicht auf pH = 3 angesäuert und in Ethylacetat extrahiert, das getrocknet und vor Reinigung durch Chromatographie mit Silikagel abgedampft wird.
    Figure 00720001
  • Beispiel 4
  • 4-(2-Pyridylthio)-2-phenylbenzoylmethionin
  • Beispiel 4A
  • 4-Fluor-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 4-Amino-2-phenylbenzoesäuremethylester (1,0 Äquivalente) in wässrigem, verdünntem HBF4 wird mit NaNO2 (1,1 Äquivalente) behandelt, bis ein Überschuss an salpetriger Säure vorliegt. Die Mischung wird in Ethylacetat extrahiert, das getrocknet und abgedampft wird. Der Titel-Ester wird durch Chromatographie mit Silikagel gereinigt.
  • Beispiel 4B
  • 4-Fluor-2-phenylbenzoesäure
  • Die aus Beispiel 4A erhaltene Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C hydrolysiert, um die Titel-Säure zu ergeben.
  • Beispiel 4C
  • 4-Fluor-2-phenylbenzoylmethioninmethylester
  • Das aus Beispiel 4B erhaltene Produkt wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 3D an Methioninmethylester gebunden, um die Titel-Verbindung zu ergeben.
  • Beispiel 4D
  • 4-(2-Pyridylthio)-2-phenylbenzoylmethioninmethylester
  • Eine Mischung des aus Beispiel 4C erhaltenen Fluorbenzoats (1,0 Äquivalente) und 2-Mercaptopyridin (1,0 Äquivalente) wird mit K2CO3 (2,0 Äquivalente) oder NaH (1,0 Äquivalente) in DMF oder DMSO behandelt und wird gerührt, bis die Reaktion gemäß TLC-Analyse vollständig ist. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt und in Ethylacetat extrahiert, das getrocknet und abgedampft wird. Chromatographie des Rückstands mit Silikagel ergibt die Titel-Verbindung.
  • Beispiel 4E
  • 4-(2-Pyridylthio)-2-phenylbenzoylmethioninmethylester - Alternatives Verfahren 1
  • Eine Lösung von 4-Amino-2-phenylbenzoylmethioninmethylester (1,0 Äquivalente) in verdünnter, wässriger H2SO4 wird mit NaNO2 (1,1 Äquivalente) behandelt, um das Diazoniumsalz zu bilden. Die Reaktionsmischung wird mit S8 (10 Äquivalente) behandelt und erhitzt. Die Mischung wird in Ethylacetat extrahiert, das getrocknet und abgedampft wird. Das Titel-Thiophenol wird durch Chromatographie mit Silikagel gereinigt. Eine Lösung dieses Thiophenols (1,0 Äquivalente) wird mit 2-Brompyridin-Hydrobromid (1,0 Äquivalente) in Gegenwart von NaH (2,0 Äquivalente) oder K2CO3 (3,0 Äquivalente) in DMF oder Pyridin behandelt. Das Produkt wird durch Entfernen des Lösungsmittels und Chromatographie mit Silikagel isoliert.
  • Beispiel 4F
  • 4-(2-Pyridylthio)-2-phenylbenzoylmethioninmethylester - Alternatives Verfahren 2
  • Eine Lösung des aus Beispiel 3A erhaltenen Thiophenols (1,0 Äquivalente) wird mit 2-Bromopyridin-Hydrobromid (1,0 Äquivalente) in Gegenwart von NaH (2,0 Äquivalente) oder K2CO3 (3,0 Äquivalente) in DMF oder Pyridin behandelt. Das Produkt wird durch Entfernen des Lösungsmittels und Chromatographie mit Silikagel isoliert. Der erhaltene Ester wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C hydrolysiert und wird dann gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 an Methioninmethylester gebunden, um die Titel-Verbindung zu ergeben.
  • Beispiel 4G
  • 4-(2-Pyridylthio)-2-phenylbenzoylmethionin
  • Zu einer Lösung der aus Beispiel 4D erhaltenen Verbindung (1,0 Äquivalente) in einer 3 : 1-Mischung von Tetrahydrofuran (THF) und Wasser wird ein Überschuss (1,5 Äquivalente) LiOH gegeben. Wenn die Hydrolyse gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird das Lösungsmittel abgedampft und die verbliebene wässrige Schicht auf pH = 3 angesäuert und in Ethylacetat extrahiert, das getrocknet und vor Reinigung durch Chromatographie mit Silikagel abgedampft wird.
    Figure 00740001
  • Beispiel 5
  • 4-(Pyridylsulfonyl)-2-phenylbenzoylmethionin
  • Beispiel 5A
  • 4-(2-Pyridylsulfonyl)-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 4-(2-Pyridylthio)-2-phenylbenzoesäuremethylester wird vorsichtig mit 2 Äquivalenten meta-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid bei niedriger Temperatur behandelt, und die Reaktionsmischung wird mit wässrigem Na2SO3 gequenscht, wenn sie gemäß TLC-Analyse vollständig ist. Die Schichten werden getrennt und die organische Phase wird mit wässrigem NaHCO3 extrahiert, um die m-Chlorbenzoesäure zu entfernen. Das Produkt wird durch Entfernen des Lösungsmittels isoliert und wird durch Chromatographie mit Silikagel gereinigt.
  • Beispiel 5B
  • 4-(2-Pyridylsulfonyl)-2-phenylbenzoylmethionin
  • Die gewünschte Verbindung wird durch Hydrolyse des Produkts von Beispiel 5A hergestellt, gefolgt von Verbinden mit Methioninmethylester und Verseifen des Methylesters gemäß dem Verfahren von Beispiel 4C, D und G.
    Figure 00750001
  • Beispiel 6
  • 4-(3-Pyridylthiomethylen)-2-phenylbenzoylmethionin
  • Die Titel-Verbindung wird aus dem aus Beispiel 3B erhaltenen Produkt unter Verwendung der Verfahren von Beispiel 5 hergestellt.
    Figure 00750002
  • Beispiel 7
  • 4-[(2-Aminopyridyl)methylen]-2-phenylbenzoylmethionin
  • Beispiel 7A
  • 2-Phenylterephthalsäuremonomethylester
  • Eine Lösung von 4-Brom-2-phenylbenzoesäuremethylester (1,0 Äquivalente), Pd(OAc)2 (0,05 Äquivalente) und DPPE (1,0 Äquivalente) wird in DMF unter 4 atm Kohlenmonoxid auf 65°C erhitzt, bis die TLC-Analyse belegt, dass die Reaktion vollständig ist. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, das getrocknet und abgedampft wird. Das Produkt wird durch Chromatographie mit Silikagel gereinigt.
  • Beispiel 7B
  • 4-(Hydroxymethyl)-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Die aus Beispiel 7A erhaltene Säure (1,0 Äquivalente) wird mit einem leichten Überschuss N-Methylmorpholin (1,1 Äquivalente) und Isobutylchloroformiat (1,0 Äquivalente) in THF bei 0°C behandelt. Die Mischung wird dann mit NaBH4 (1,0 Äquivalente) und wässrigem NaHCO3 behandelt und bei 0°C gerührt, bis die Reaktion gemäß TLC-Analyse vollständig ist. Die Mischung wird in verdünnte wässrige Säure gegossen und in Ethylacetat extrahiert, das getrocknet und abgedampt wird. Das Produkt wird durch Chromatographie mit Silikagel gereinigt.
  • Beispiel 7C
  • 4-(Hydroxymethyl)-2-phenylbenzoesäure
  • Die aus Beispiel 7B erhaltene Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C hydrolysiert, um die Titel-Säure zu ergeben.
  • Beispiel 7D
  • 4-(Hydroxymethyl)-2-phenylbenzoylmethioninmethylester
  • Das aus Beispiel 7C erhaltene Produkt wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1D an Methioninmethylester gebunden, um die Titel-Verbindung zu ergeben.
  • Beispiel 7E
  • 4-Formyl-2-phenylbenzoylmethioninmethylester
  • Eine Mischung des aus Beispiel 7D erhaltenen Alkohols (1,0 Äquivalente), N-Methylmorpholin-N-oxid (1,5 Äquivalente), Molekularsieben und einer katalytischen Menge von TPAP wird in einer CH2Cl2/Acetonitril-Mischung gerührt, bis die Reaktion gemäß TLC-Analyse vollständig ist. Die Mischung wird mit Ethylether verdünnt und durch SiO2 filtriert. Das Produkt wird durch Chromatographie mit Silikagel gereinigt.
  • Beispiel 7F
  • 4-(Formyl)-2-phenylbenzoylmethioninmethylester - Alternatives Verfahren
  • Eine Mischung von (2-Phenyl-4-brombenzoyl)methioninmethylester (100 mmol), 4,4,6-Trimethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborinane (100 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (3 mmol) in Toluol und 2 M Natriumcarbonat in Wasser (100 ml) wird bei 80°C erhitzt, bis der Ausgangs-Methylester verschwindet. Die resultierende Mischung wird mit Ether extrahiert und mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wird dann durch Säulenchromatographie mit Silikagel gereinigt.
  • Zu einer Lösung der erhaltenen Vinylverbindung in Dioxan/Wasser (4/1) werden Osmiumtetraoxid (0,03 Äquivalente) und N-Methylmorpholin-N-oxid (3 Äquivalente) gegeben, und die Reaktionsmischung wird bei 25°C gerührt, bis die TLC-Analyse belegt, dass die Reaktion vollständig ist. Die Reaktionsmischung wird mit Ether extrahiert, der dann mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert wird. Der Rückstand wird dann durch Säulenchromatographie mit Silikagel gereinigt, um das Titel-Produkt zu ergeben.
  • Beispiel 7G
  • 4-(Hydroxymethyl)-2-phenylbenzoylmethioninmethylester - Alternatives Verfahren
  • Zu einer Lösung der aus Beispiel 7E erhaltenen Verbindung in Ethanol bei 0°C wird Natriumborhydrid (0,5 Äquivalente) gegeben, und die Reaktionsmischung wird bei 0°C gerührt, bis TLC-Analyse belegt, dass die Reaktion vollständig ist. Die Reaktionsmischung wird mit Ether extrahiert, der mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert wird. Der Rückstand wird dann durch Säulenchromatographie mit Silikagel gereinigt, um das Titel-Produkt zu ergeben.
  • Beispiel 7H
  • 4-[(2-Aminopyridyl)methylen]-2-phenylbenzoylmethioninmethylester
  • Eine Mischung des aus Beispiel 7E erhaltenen Aldehyds (1,0 Äquivalente), 2-Aminopyridin (1,0 Äquivalente) und NaCN·BH3 (1,5 Äquivalente) in Methanol/Essigsäure wird gerührt, bis die Reaktion gemäß TLC-Analyse vollständig ist. Die Mischung wird in wässriges NaHCO3 gegossen und in Ethylacetat extrahiert, das getrocknet und abgedampft wird. Chromatographie des Rückstands mit Silikagel ergibt die Titel-Verbindung.
  • Beispiel 7I
  • 4-[(2-Aminopyridyl)methylen]-2-phenylbenzoylmethionin
  • Die aus Beispiel 7H erhaltene Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 4G hydrolysiert, um das Titel-Produkt zu ergeben.
    Figure 00780001
  • Beispiel 8
  • 4-[(3-Aminomethylpyridyl)methylen]-2-phenylbenzoylmethionin
  • Verwendung der Verfahren der Beispiele 7F-G und Ersetzen von 2-Aminopyridin durch 3-Aminomethylpyridin ergibt das Titel-Produkt.
    Figure 00780002
  • Beispiel 9
  • 4-(2-Aminopyridyl)-2-phenylbenzoylmethionin
  • Beispiel 9A
  • 4-(2-Aminopyridyl)-2-phenylbenzoylmethioninmethylester
  • 4-Amino-2-phenylbenzoylmethioninmethylester (1,0 Äquivalente) und 2-Brompyridin-Hydrobromid (1,0 Äquivalente) in Pyridin werden erhitzt, bis die Reaktion gemäß TLC-Analyse vollständig ist. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, das mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und abgedampft wird. Chromatographie mit Silikagel ergibt das Titel-Produkt.
  • Beispiel 9B
  • 4-(2-Aminopyridyl)-2-phenylbenzoylmethionin
  • Die aus Beispiel 9A erhaltene Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 4G hydrolysiert, um das Titel-Produkt zu ergeben.
    Figure 00790001
  • Beispiel 10
  • 4-(3-Aminomethylpyridyl)-2-phenylbenzoylmethionin
  • Beispiel 10A
  • 4-(3-Aminomethylpyridyl)-2-phenylbenzoylmethioninmethylester
  • Eine Mischung von 3-Pyridincarboxaldehyd (1,0 Äquivalente), 4-Amino-2-phenylbenzoylmethioninmethylester (1,0 Äquivalente) und NaCN·BH3 (1,0 Äquivalente) in Methanol/Essigsäure wird gerührt, bis die Reaktion gemäß TLC-Analyse vollständig ist. Die Mischung wird in wässriges NaHCO3 gegossen und in Ethylacetat extrahiert, das getrocknet und abgedampft wird. Chromatographie des Rückstands mit Silikagel ergibt die Titel-Verbindung.
  • Beispiel 10B
  • 4-(3-Aminomethylpyridyl)-2-phenylbenzoylmethionin
  • Die aus Beispiel 10A erhaltene Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 4G hydrolysiert, um das Titel-Produkt zu ergeben.
    Figure 00800001
  • Beispiel 11
  • Beispiel 11A
  • 4-(Azidomethyl)-2-phenylbenzoylmethioninmethylester
  • Zu Triphenylphosphin (1,0 Äquivalente) in Tetrahydrofuran (THF) bei –78°C wird Azodicarbonsäurediethylester (1,0 Äquivalente) in THF gegeben. Zu dieser Mischung wird eine Lösung von Stickstoffwasserstoffsäure in Benzol (2,0 Äquivalente) und dann die aus Beispiel 7D erhaltene Verbindung (1,0 Äquivalente) gegeben. Nach 1 Stunde wird die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt, gerührt, bis die Reaktion gemäß TLC-Analyse vollständig ist, eingeengt und mit Silikagel chromatographiert, um das Titel-Produkt zu ergeben.
  • Beispiel 11B
  • 4-(Aminomethyl)-2-phenylbenzoylmethioninmethylester
  • Zu der aus Beispiel 11A erhaltenen Verbindung in Methanol werden Triethylamin (3,0 Äquivalente) und Propan-l,3-dithiol (3,0 Äquivalente) gegeben. Nachdem die Reaktion gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird die Mischung filtriert und eingeengt. Chromatographie des Rückstands mit Silikagel ergibt das Titel-Produkt.
  • Beispiel 11C
  • 4-[(4-Aminomethylpyridyl)methylen]-2-phenylbenzoylmethionin
  • Verwendung der Verfahren von Beispiel 10 mit dem aus Beispiel 11B erhaltenen Amin und 3-Pyridincarboxaldehyd ergibt das Titel-Produkt.
    Figure 00810001
  • Beispiel 12
  • 4-(3-Pyridyloxymethylen)-2-phenylbenzoylmethionin
  • Beispiel 12A
  • 4-(p-Toluolsulfonyloxy)-2-phenvlbenzoylmethioninmethylester
  • Die aus Beispiel 7D erhaltene Verbindung (1,0 Äquivalente) und p-Toluolsulfonylchlorid (1,0 Äquivalente) in Pyridin werden gerührt, bis die Reaktion gemäß TLC-Analyse vollständig ist. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, das mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt wird. Chromatographie mit Silikagel ergibt das Titel-Produkt.
  • Beispiel 12B
  • 4-(3-Pyridyloxymethylen)-2-phenylbenzoylmethioninmethylester
  • 3-Hydroxypyridin (1,0 Äquivalente) wird mit Natriumhydrid (1,0 Äquivalente) in DMSO behandelt, dann wird die aus Beispiel 12A erhaltene Verbindung (1,0 Äquivalente) zugegeben. Wenn die Reaktion gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird die Mischung mit Wasser und Ethylacetat verdünnt, die organische Schicht wird getrocknet und auf konzentriert, und die rohe Titel-Verbindung wird durch Chromatographie mit Silikagel gereinigt.
  • Beispiel 12C
  • 4-(3-Pyridyloxymethylen)-2-phenylbenzoylmethionin
  • Die aus Beispiel 12B erhaltene Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 4G hydrolysiert, um das Titel-Produkt zu ergeben.
    Figure 00820001
  • Beispiel 13
  • 4-(3-Pyridylmethoxymethylen)-2-phenylbenzoylmethionin
  • Beispiel 13A
  • 4-(3-Pyridylmethoxymethylen)-2-phenylbenzoylmethioninmethylester
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 128, jedoch Ersetzen von 3-Hydroxypyridin durch 3-Hydroxymethylpyridin, ergibt die Titel-Verbindung.
  • Beispiel 13B
  • 4-(3-Pyridylmethoxymethylen)-2-phenylbenzoylmethioninmethylester - Alternatives Verfahren
  • Die aus Beispiel 7D erhaltene Verbindung (1,0 Äquivalente) wird mit Natriumhydrid (2,0 Äquivalente) in DMSO behandelt, dann wird 3-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid (1,0 Äquivalente) zugegeben. Wenn die Reaktion gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird die Mischung mit Wasser und Ethylacetat verdünnt, die organische Schicht wird getrocknet und aufkonzentriert, und die rohe Titelverbindung wird durch Chromatographie mit Silikagel gereinigt.
  • Beispiel 13C
  • 4-(3-Pyridylmethoxymethylen)-2-phenylbenzoylmethionin
  • Die aus Beispiel 13A erhaltene Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 4G hydrolysiert, um das Titel-Produkt zu ergeben.
    Figure 00830001
  • Beispiel 14
  • {4-[2-(Imidazol-2-yl)ethinyl]-2-phenylbenzoyl}-methionin
  • Beispiel 14A
  • (4-Ethinyl-2-phenylbenzoyl)-methioninmethylester
  • Eine Mischung von (2-Phenyl-4-brombenzoyl)-methioninmethylester (100 mmol), Diethylamin (300 mmol), Trimethylsilylacetylen (110 mmol), Bis(Triphenylphosphin)palladiumdiacetat (5 mmol) und Kupfer(I)iodid (3 mmol) in Toluol wird auf 60 °C erhitzt, bis die TLC-Analyse ergibt, dass der Ausgangs-Methylester verschwunden ist. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum aufkonzentriert, in Ether wiederaufgelöst, durch Silikagel filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wird dann in THF wiederaufgelöst und wird mit Tetrabutylammoniumfluorid (120 mmol) behandelt. Nachdem TLC-Analyse zeigt, dass kein Ausgangsmaterial verblieben ist, wird die Reaktionsmischung mit Ether verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird dann durch Säulenchromatographie mit Silikagel gereinigt, um das Titel-Produkt zu ergeben.
  • Beispiel 14B
  • {4-[2-(Imidazol-2-yl)ethinyl]-2-phenylbenzoyl}-methioninmethylester
  • Das aus Beispiel 14A erhaltene Produkt (5 mmol) wird mit 4-Bromimidazol (5 mmol), Diethylamin (1 ml), Bis(triphenylphosphin)palladiumdiacetat (0,1 mmol) und Kupfer(I)iodid (0,1 mmol) in Toluol gemischt. Die Mischung wird bei 25 °C gerührt, bis TLC-Analyse zeigt, dass die Reaktion vollständig ist. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie mit Silikagel gereinigt, um das Titel-Produkt zu ergeben.
  • Beispiel 14C
  • {4-[2-(Imidazol-2-yl)ethinyl]-2-phenylbenzoyl}-methionin
  • Die aus Beispiel 14B erhaltene Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 4G hydrolysiert, um das Titel-Produkt zu ergeben.
    Figure 00840001
  • Beispiel 15
  • {4-[2-(Imidazol-4-yl)ethenyl]-2-phenylbenzoyl}-methionin
  • Das aus Beispiel 14 erhaltene Acetylen (3 mmol) wird mit Lindlar-Katalysator (50 mg) und 5 Tropfen Chinolin in Ethylacetat gemischt. Die Reaktionsmischung wird mit einer Hydrieranlage verbunden und wird dann von der Anlage getrennt, nachdem etwa 95% des theoretischen Wasserstoffs absorbiert sind. Die Reaktionsmischung wird filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wird durch eine Säulenchromatographie mit Silikagel gereinigt, um die Titel-Verbindung zu ergeben.
    Figure 00840002
  • Beispiel 16
  • 4-(2-(Imidazol-4-yl)ethyl]-2-phenylbenzoyl}-methionin
  • Das aus Beispiel 15 erhaltene Olefin (1 mmol) wird mit 5 Palladium auf Aktivkohle (100 mg) in Ethylacetat gemischt. Die Reaktionsmischung wird mit einer Hydrieranlage verbunden und wird dann von der Anlage getrennt, nachdem etwa 95% des theoretischen Wasserstoffs absorbiert sind. Die Reaktionsmischung wird filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie mit Silikagel gereinigt, um die Titel-Verbindung zu ergeben.
    Figure 00850001
  • Beispiel 17
  • 4-[2-(Imidazol-4-ylcarbonyl)ethinyl]-2-phenylbenzoyl}methionin
  • Beispiel 17A
  • {4-[2-(Imidazol-4-ylcarbonyl)ethinyl]-2-phenylbenzoyl}methioninmethylester
  • Ein Autoklav aus rostfreiem Stahl, der das aus Beispiel 14A erhaltene Produkt (5 mmol), 4-Bromimidazol (5 mmol), 1,1'-Bis(diphenylphosphin)-ferrocenpalladiumdichlorid (0,1 mmol) und Triethylamin (10 ml) enthält, wird mit Stickstoff gespült und mit Kohlenmonoxid auf einen Druck von 20 atm gebracht. Die Reaktionsmischung wird bei 120°C gerührt, bis die Umsetzung gemäß TLC-Analyse vollständig ist. Nach Abkühlen wird das Triethylamin im Vakuum verdampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie mit Silikagel gereinigt, um die Titel-Verbindung zu ergeben.
  • Beispiel 17B
  • {4-[2-(Imidazol-4-ylcarbonyl)ethinyll-2-phenylbenzoyl}methionin
  • Die aus Beispiel 17a erhaltene Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 4G hydrolysiert, um das Titel-Produkt zu ergeben.
    Figure 00860001
  • Beispiel 18
  • {4-[2-(Imidazol-4-ylcarbonyl)ethenyl]-2-phenylbenzoyl}methionin
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 15 mit der aus Beispiel 17 erhaltenen Verbindung ergibt das Titel-Produkt.
    Figure 00860002
  • Beispiel 19
  • {4-[2-(Imidazol-4-ylcarbonyl)ethyl]-2-phenylbenzoyl}methionin
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 16 mit der aus Beispiel 18 erhaltenen Verbindung ergibt das Titel-Produkt.
    Figure 00860003
  • Beispiel 20
  • {4-[4-(1-Methylimidazol-4-yl)-3-keto-l-butinyl)-2-phenylbenzoyl}methionin
  • Beispiel 20A
  • {4-[4-(1-Methylimidazol-4-yl)-3-keto-l-butinyl]-2-phenylbenzoyl}methioninmethylester
  • Zu einer Lösung von 1-Methyl-4-imidazolessigsäure (5 mmol) in Methylenchlorid bei 0°C werden Oxalylchlorid (6 mmol) und DMF (0,05 mmol) gegeben. Nach 30 Minuten wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan wiederaufgelöst, gefolgt von der Zugabe des aus Beispiel 14A erhaltenen Acetylens (5 mmol), Triethylamin (10 mmol) und Kupfer(I) iodid (1 mmol). Die Reaktionsmischung wird bei 25°C gerührt, bis TLC-Analyse zeigt, dass kein Ausgangsmaterial in der Reaktionsmischung verblieben ist. Die Reaktionsmischung wird mit Ether verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird dann durch Säulenchromatographie mit Silikagel gereinigt, um die Titel-Verbindung zu ergeben.
  • Beispiel 20B
  • {4-[4-(1-Methylimidazol-4-yl)-3-keto-l-butinyl]-2-phenylbenzoyl}methionin
  • Die aus Beispiel 20A erhaltene Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 4G hydrolysiert, um das Titel-Produkt zu ergeben.
    Figure 00870001
  • Beispiel 21
  • {4-[4-(1-Methylimidazol-4-yl)-3-keto-l-butenyl]-2-phenylbenzoyl}methionin
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 15 mit der aus Beispiel 20 erhaltenen Verbindung ergibt das Titel-Produkt.
    Figure 00870002
  • Beispiel 22
  • {4-[4-(1-Methylimidazol-4-yl)-3-keto-l-butyl]-2-phenylbenzoyl}methionin
  • Verwendung des Verfahrens von Beispiel 16 mit der aus Beispiel 20 erhaltenen Verbindung ergibt das Titel-Produkt.
    Figure 00880001
  • Beispiel 23
  • [4-(3-Pyridylmethylcarbonylamino-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Beispiel 23A
  • [4-(3-Pyridylmethylcarbonylamino-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Amino-2-phenylbenzoylmethioninmethylester (1,0 Äquivalente) in Dimethylformamid (DMF) wird 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (1,5 Äquivalente) gegeben, gefolgt von 3-Pyridinessigsäure (1,0 Äquivalente) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,5 Äquivalente). Nachdem sie gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird die Reaktion in Ethylacetat aufgenommen, das mit 1N HCl und gesättigter Salzlösung gewaschen wird und dann getrocknet und eingedampft wird. Die rohe Reaktionsmischung wird durch Säulenchromatographie gereinigt, um das Titel-Produkt zu ergeben.
  • Beispiel 23B
  • [4-(3-Pyridylmethylcarbonylamino-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Die aus Beispiel 23A erhaltene Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 4G hydrolysiert, um das Titel-Produkt zu ergeben.
    Figure 00890001
  • Beispiel 24
  • [4-(3-Pyridylmethylcarbonylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Beispiel 24A
  • 4-(Azidomethyl)-2-phenylbenzoylmethioninmethylester
  • Zu Triphenylphosphin (1,0 Äquivalente) in Tetrahydrofuran (THF) bei –78 °C wird Azodicarbonsäurediethylester (1,0 Äquivalente) in THF gegeben. Zu dieser Mischung wird eine Lösung von Stickstoffwasserstoffsäure in Benzol (2,0 Äquivalente) gegeben, und dann die aus Beispiel 7D erhaltene Verbindung (1,0 Äquivalente). Nach 1 Stunde wird die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt, gerührt, bis die Reaktion gemäß TLC-Analyse vollständig ist, eingedampft und mit Silikagel chromatograhiert, um das Titel-Produkt zu ergeben.
  • Beispiel 24B
  • 4-(Aminomethyl)-2-phenylbenzoylmethioninmethylester
  • Zu der aus Beispiel 24A erhaltene Verbindung in Methanol werden Triethylamin (3,0 Äquivalente) und Propan-l,3-dithiol (3,0 Äquivalente) gegeben. Nachdem die Reaktion gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird die Mischung filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rückstands mit Silikagel ergibt das Titel-Produkt.
  • Beispiel 24C
  • [4-(3-Pyridylmethylcarbonylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Zu einer Lösung des aus Beispiel 24B erhaltenen Amins (1,0 Äquivalente) in Dimethylformamid (DMF) wird 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (1,5 Äquivalente) gegeben, gefolgt von 3-Pyridinessigsäure (1,0 Äquivalente) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)- 3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,5 Äquivalente). Wenn die Reaktion gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird sie in Ethylacetat aufgenommen, das mit 1 N HCl und gesättigter Salzlösung gewaschen wird und dann getrocknet und eingedampft wird. Die rohe Reaktionsmischung wird durch Säulenchromatographie gereinigt, um das Titel-Produkt zu ergeben.
  • Beispiel 24D
  • (S)-Pyroalutamyl-(4-aminomethyl-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Die aus Beispiel 24C erhaltene Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 4G hydrolysiert, um das Titel-Produkt zu ergeben.
    Figure 00900001
  • Beispiel 25
  • L4-(2-Pyridylaminocarbonyl)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Beispiel 25A
  • 4-Carboxy-2-phenylbenzoylmethioninmethylester
  • Eine Lösung von 4-Brom-2-phenylbenzoylmethioninmethylester (1,0 Äquivalente), Pd(OAc)2 (0,05 Äquivalente) und DPPE (1,0 Äquivalente) wird in DMF unter 4 atm Kohlenmonoxid auf 65°C erhitzt, bis TLC-Analyse zeigt, dass die Reaktion voll-ständig ist. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, das getrocknet und abgedampft wird. Das Produkt wird durch Chromatographie mit Silikagel gereinigt.
  • Beispiel 25B
  • (4-(2-Pyridylaminocarbonyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Zu einer Lösung der aus Beispiel 25A erhaltenen Säure (1,0 Äquivalente) in DMF wird 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (1,5 Äquivalente) gegeben, gefolgt von 2-Aminopyridin (1,0 Äquivalente) und 1-(3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,5 Äquivalente). Wenn die Reaktion gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird sie in Ethylacetat aufgenommen, das mit 1N HCl und gesättigter Salzlösung gewaschen wird, und wird dann getrocknet und eingedampft. Die rohe Reaktionsmischung wird durch Säulenchromatographie gereinigt, um das Titel-Produkt zu ergeben.
  • Beispiel 25C
  • 4-[(Pyridin-2-ylamino)carbonyl]-2-phenylbenzoylmethionin
  • Die aus Beispiel 25B erhaltene Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 dehydrolysiert, um das Titel-Produkt zu ergeben.
    Figure 00910001
  • Beispiel 26
  • [4-(2-Pyridylaminocarbonylmethyl)-2-phenylbenzoylmethionin
  • Beispiel 26A
  • 4-Diazocarbonyl-2-phenylbenzoylmethioninmethylester
  • Die aus Beispiel 25A erhaltene Säure (1 Äquivalent) in Dichlormethan wird mit Oxalylchlorid (1 Äquivalent) und DMF (0,05 Äquivalente) behandelt. Nach Abklingen der Gasentwicklung wird die Säurechloridlösung zu einer Etherlösung von Diazomethan gegeben. Die Reaktion wird gerührt, bis sie gemäß TLC-Analyse vollständig ist, und wird dann aufkonzentriert, um die rohe Titel-Verbindung zu ergeben, die durch Chromatographie mit Silikagel gereinigt wird.
  • Beispiel 26B
  • 4-Carboxymethyl-2-phenxlbenzoylmethioninmethylester
  • Die aus Beispiel 26A erhaltene Verbindung (1 Äquivalent) in Dioxan wird zu einer Aufschlämmung von Natriumthiosulfat (1,1 Äquivalente) und Silber(I)iodid (0,5 Äquivalente) in Wasser gegeben. Die Reaktion wird gerührt, bis sie gemäß TLC-Analyse vollständig ist, filtriert, angesäuert und in Ethylacetat extrahiert, das dann getrocknet und abgedampft wird. Chromatographie des Rückstands mit Silikagel ergibt das Titel-Produkt.
  • Beispiel 26C
  • 4-[(Pyridin-2-ylamino)carbonylmethyl]-2-phenylbenzoylmethioninmethylester
  • Zu einer Lösung der aus Beispiel 26B erhaltenen Säure (1,0 Äquivalente) in Dimethylformamid (DMF) wird 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (1,5 Äquivalente) gegeben, gefolgt von 2-Aminopyridin (1,0 Äquivalente) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,5 Äquivalente). Wenn die Reaktion gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird sie in Ethylacetat aufgenommen, das mit 1N HCl und gesättigter Salzlösung gewaschen wird, und wird dann getrocknet und eingedampft. Die rohe Reaktionsmischung wird durch Säulenchromatographie gereinigt, um das Titel-Produkt zu ergeben.
  • Beispiel 26D
  • 4-[(Pyridin-2-ylamino)carbonylmethyl]-2-phenylbenzoylmethionin
  • Die aus Beispiel 26C erhaltene Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C hydrolysiert, um das Titel-Produkt zu ergeben.
    Figure 00920001
  • Beispiel 27
  • [4-(3-Pyridylthiocarbonylamino)-2-phenylbenzoylmethionin
  • Beispiel 27A
  • 4-(3-Pyridylthiocarbonylamino)-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Amino-2-phenylbenzoesäuremethylester-Hydrochlorid (1,0 Äquivalente) in Toluol wird Triphosgen (0,33 Äquivalente) gegeben, und die Mischung wird am Rückfluss erhitzt, bis die Umsetzung gemäß TLC-Analyse vollständig ist. Das Zwischenprodukt wird ohne weitere Reinigung mit 3-Mercaptopyridin (1,0 Äquivalente) und Triethylamin (2,0 Äquivalente) umgesetzt. Wenn die Reaktion gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird sie in Ethylacetat aufgenommen und mit 1 N HCl und Salzlösung gewaschen, eingeengt und durch Chromatographie mit Silikagel gereinigt.
  • Beispiel 27B
  • 4-(3-Pyridylthiocarbonylamino)-2-phenylbenzoesäure
  • Zu einer Lösung der aus Beispiel 27A erhaltenen Verbindung (1,0 Äquivalente) in einer 3 : 1-Mischung von Tetrahydrofuran (THF) und Wasser wird ein Überschuss (1,0 Äquivalente) LiOH gegeben. wenn die Hydrolyse gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird das Lösungsmittel abgedampft und die verbliebene wässrige Schicht auf pH = 3 angesäuert und in Ethylacetat extrahiert, das getrocknet und vor Reinigung durch Chromatographie mit Silikagel abgedampft wird.
  • Beispiel 27C
  • (4-(3-Pyridylthiocarbonylamino)-2-henylbenzolmethioninmethylester
  • Zu einer Lösung der aus Beispiel 27B erhaltenen Verbindung (1,0 Äquivalente) in Dimethylformamid (DMF) wird 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (1,5 Äquivalente) gegeben, gefolgt von Methioninmethylester (1,0 Äquivalente) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,5 Äquivalente). Wenn die Reaktion gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird sie in Ethylacetat aufgenommen, das mit 1 N HCl und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann getrocknet und verdampft wird. Die rohe Reaktionsmischung wird durch Säulenchromatographie gereinigt, um das Titel-Produkt zu ergeben.
  • Beispiel 27D
  • 4-((S)-2-Pyrrolidon-5-aminomethylcarbonyl)amino-2-phenylbenzoylmethioninmethylester – Alternative Herstellung
  • Zu einer Lösung von 4-Amino-2-phenylbenzoylmethioninmethylester (1,0 Äquivalente) in Methylenchlorid werden eine Lösung von Phosgen und Toluol (1,0 Äquivalente) und Triethylamin (2,0 Äquivalente) gegeben. Das Zwischenprodukt wird ohne weitere Reinigung mit (S)-S-Aminomethyl-l-pyrrolidon (1,0 Äquivalente) und Triethylamin (1,0 Äquivalente) umgesetzt. Wenn die Reaktion gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird sie in Ethylacetat aufgenommen und mit 1 N HCl und Salzlösung gewaschen, eingedampft und durch Chromatographie mit Silikagel gereinigt.
  • Beispiel 27E
  • [4-(3-Pyridylcarbonylamino)-2-henylbenzoylmethionin
  • Zu einer Lösung der aus Beispiel 27C erhaltenen Verbindung in einer 3 : 1-Mischung von THF und Wasser wird ein Überschuss an LiOH (1,5 Äquivalente) gegeben. Wenn die Hydrolyse gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird das Lösungsmittel abgedampft und die verbliebene wässrige Schicht auf pH = 3 angesäuert und in Ethylacetat extrahiert, das getrocknet und vor Reinigung durch Chromatographie mit Silikagel verdampft wird.
    Figure 00940001
  • Beispiel 28
  • [4-(3-Pyridylthiosulfinylamino)-2-phenylbenzoylmethionin
  • Die Titel-Verbindung wird wie in Beispiel 27 beschrieben hergestellt, außer dass Triphosgen (0,33 Äquivalente) durch Thiophosgen (1,0 Äquivalente) ersetzt wird.
    Figure 00950001
  • Beispiel 29
  • [4-(3-Pyridylmercaptosulfinyl)amino-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Beispiel 29A
  • [4-(3-Pyridylmercaptosulfinyl)amino-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Amino-2-phenylbenzoylmethioninmethylester (1,0 Äquivalente) in Methylenchlorid werden Thionylchlorid (1,0 Äquivalente) und Triethylamin (2,0 Äquivalente) gegeben. Nachdem das Amin vollständig umgesetzt ist, wird 3-Mercaptopyridin (1,0 Äquivalente) zugegeben. Wenn die Reaktion gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird das Produkt wie in Beispiel 1A beschrieben ist isoliert und durch Chromatographie mit Silikagel gereinigt.
  • Beispiel 29B
  • 4-((S)-2-Pyrrolidon-5-aminomethylsulfinyl)amino-2-phenylbenzoylmethionin
  • Zu einer Lösung der aus Beispiel 29A erhaltenen Verbindung in einer 3 : 1-Mischung von THF und Wasser wird ein Überschuss von LiOH (1,5 Äquivalente) gegeben. Wenn die Hydrolyse gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird das Lösungsmittel abgedampft und die verbliebene wässrige Schicht auf pH = 3 angesäuert und in Ethylacetat extrahiert, das getrocknet und vor Reinigung durch Chromatographie mit Silikagel abgedampft wird.
    Figure 00960001
  • Beispiel 30
  • [4-(3-Pyridylmercaptosulfonylamino)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Beispiel 30A
  • [4-(3-Pyridylmercaptosulfonylamino)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Amino-2-phenylbenzoylmethioninmethylester (1,0 Äquivalente) in Methylenchlorid werden Sufurylchlorid (1,0 Äquivalente) und Triethylamin (2,0 Äquivalente) gegeben. Nachdem das Amin vollständig umgesetzt ist, wird 3-Mercaptopyridin (1,0 Äquivalente) zugegeben. Wenn die Reaktion gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird das Produkt wie in Beispiel 27A beschrieben isoliert und durch Chromatographie mit Silikagel gereinigt.
  • Beispiel 30B
  • [4-(3-Pyridylmercaptosulfonylamino)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester – Alternatives Verfahren
  • sEine Lösung von 1 Äquivalent 4-Amino-2-phenylbenzoylmethioninmethylester (1,0 Äquivalente) und Sulfurylchlorid (1,0 Äquivalente) in Acetonitril mit einer katalytischen Menge Antimon(V)chlorid wird am Rückfluss erhitzt, bis die Umsetzung gemäß TLC-Analyse vollständig ist. Die Lösung wird dann abgekühlt, filtriert und alle flüchtigen Materialien unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit Triethylamin (1 Äquivalente) und (S)-S-Aminomethyl-pyrrolidon (1,0 Äquivalente) behandelt. Wenn die Reaktion gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird das Produkt wie in Beispiel 27A beschrieben isoliert und durch Chromatographie mit Silikagel gereinigt.
  • Beispiel 30C
  • [4-((S)-2-Pyrrolidon-5-aminometylsulfonyl)amino-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Die aus Beispiel 30A erhaltene Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 27B hydrolysiert, um das Titel-Produkt zu ergeben.
    Figure 00970001
  • Beispiel 31
  • 4-(3-Pyridin-3-ylmercaptocarbonyl)aminomethyl-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Die Titel-Verbindung wird wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt, außer dass 3-Pyridylessigsäure (1,0 Äquivalente) durch 3-Mercaptopyridin (1,0 Äquivalente) ersetzt wird.
    Figure 00970002
  • Beispiel 32
  • 4-(3-Pyridin-3-ylmercaptocarbonyl)aminomethyl-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Die Titel-Verbindung wird wie in Beispiel 24 beschrieben hergestellt, außer dass 3-Pyridylessigsäure (1,0 Äquivalente) durch 3-Mercaptopyridin (1,0 Äquivalente) ersetzt wird, und Triphosgen (0,33 Äquivalente) durch Thiophosgen (1,0 Äquivalente) ersetzt wird.
    Figure 00980001
  • Beispiel 33
  • 4-(3-Pyridylmercaptosulfinyl)aminomethyl-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Die Titel-Verbindung wird wie in Beispiel 29 unter Verwendung des aus Beispiel 24B erhaltenen Amins hergestellt.
    Figure 00980002
  • Beispiel 34
  • 4-(Pyridin-3-ylmercaptosulfonyl)aminomethyl-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Die Titel-Verbindung wird wie in Beispiel 30 beschrieben unter Verwendung des aus Beispiel 24B erhaltenen Amins hergestellt.
    Figure 00980003
  • Beispiel 35
  • [4-(3-Pyridylmethylsulfonylamino)-2-phenylbenzyl]methionin
  • Beispiel 35A
  • [4-(3-Pyridylmethylsulfonylamino)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Eine Mischung von 3-Chlorsulfonylmethylpyridin-Hydrochlorid (1,0 Äquivalente) und (4-Amino-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester (1,0 Äquivalente) in Dichlormethan wird mit Triethylamin (2,2 Äquivalente) behandelt. Wenn die Reaktion gemäß TLC-Analyse vollständig ist, wird sie mit Ethylacetat verdünnt und dann mit Wasser (pH-wert = 4), gesättigtem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die Mischung wird getrocknet und aufkonzentriert, um die rohe Titel-Verbindung zu ergeben, die durch Chromatographie mit Silikagel gereinigt wird.
  • Beispiel 35B
  • {4-[(3-Sulfonylmethylyridyl)amino]-2-phenylbenzoyl}methionin
  • Die aus Beispiel 35A erhaltene Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 27B hydrolysiert, um das Titel-Produkt zu ergeben.
    Figure 00990001
  • Beispiel 36
  • [4-(3-Pyridyloxymethylen)-2-phenoxybenzoyl]methionin
  • Beispiel 36A
  • Phenoxyterephthalsäuredimethylester
  • Zu einer Lösung von Phenol (10,8 g) in Anisol (40 ml) und DMF (90 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (12,1 g) gegeben. Die Mischung wurde 40 Minuten lang erhitzt, während kontinuierlich ein Stickstoffstrom durch den Reaktionskolben geleitet wurde (etwa 20 ml Lösungsmittel destillierten über). Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und Nitroterephthalsäuredimethylester (23,9 g) zugegeben. Die erhaltene schwarze Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur und 2 Stunden lang bei 100 bis 105°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen, das 2 ml konz. HCl enthielt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser (3x) und gesättigter, wässriger NaHCO3 (2x) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert, um 24,1 g eines Öls zu ergeben. Chromatographie mit Silikagel (10% Ethylacetat-Hexane) ergab Phenoxyterepthalsäuredimethylester (15,9 g).
  • Beispiel 36B
  • 4-Carbomethoxy-3-henoxybenzoesäure
  • Zu einer Mischung von Phenoxyterephthalsäuredimethylester (10,4 g) in Wasser (50 ml) wurden 50%ige wässrige NaOH (2,32 g) und Wasser (4 ml) gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in vacuo aufkonzentriert und der Rückstand zwischen Wasser und Ether getrennt. Die wässrige Phase wurde angesäuert (es formte sich ein Feststoff) und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert, um 4-Carbomethoxy-3-phenoxybenzoesäure (6,6 g) als 68 : 32-Mischung der Hydrolyse-Isomere zu ergeben.
  • Beispiel 36C
  • 4-Hydroxymethyl-2-phenoxybenzoesäuremethylester
  • Zu einer 0°C-Lösung von 4-Carbomethoxy-3-phenoxybenzoesäure (5,88 g), hergestellt wie in Beispiel 36B, in THF (9 ml) wurde Boran-THF (1,0 M, 30 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C und 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt und Wasser (20 ml) langsam zugegeben, gefolgt von der langsamen Zugabe von 1 : 1 konz. HCl-Wasser. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann Toluol zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem, wässrigem KHCO3 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert, um 5,32 g farbloses Öl zu ergeben. Chromatographie mit Silikagel (30% Ethylacetat-Hexane) ergab 4-Hydroxymethyl-2-phenoxybenzoesäuremethylester (4,77 g).
  • Beispiel 36D
  • 4-Brommethyl-2-phenoxybenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Hydroxymethyl-2-phenoxybenzoesäuremethylester (2,82 g), hergestellt wie in Beispiel 36C, in DMF (10 ml) wurden LiBr (1, 04 g) und PBr3 (3, 65 g) gegeben und die Reaktionsmischung 20 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wurde 2x mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert, um 4-Brommethyl-2-phenoxybenzoesäuremethylester (3,37 g) zu ergeben.
  • Beispiel 36E
  • 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenoxybenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Brommethyl-2-phenoxybenzoesäuremethylester (3,37 g), hergestellt wie in Beispiel 36D, in Toluol (25 ml) wurden 18-Krone-6 (0,52 g) und das Kalium-3-pyridyloxid (2,20 g) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang auf 70°C erhitzt, während dieser Zeit bildete sich ein schwarzer, unlöslicher Teer. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Toluol verdünnt. Das Toluol wurde von dem Teer abdekantiert und der Teer in 1 1 THF-Wasser (20 ml) aufgelöst. Das wässrige THF wurde zu dem Toluol gegeben und die Mischung zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert, um ein schwarzes Öl zu ergeben. Chromatographie mit Silikagel (1 : 1 Ethylacetat-Hexane) ergab 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenoxybenzoesäuremethylester (2,47 g).
  • Beispiel 36F
  • 4-(3-Pyridyloxymethylen)-2-phenoxybenzoesäure
  • Zu einer Lösung von 4-(3-Pyridyloxymethylen)-2-phenoxybenzoesäuremethylester (2,46 g), hergestellt wie in Beispiel 36E, in Methanol (15 ml) wurde eine Lösung von 5%iger wässriger KOH (2,00 g) in Wasser (3 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluss 1,5 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in vacuo auf konzentriert und der Rückstand in Wasser wiederaufgelöst. Die wässrige Phase wurde unter Kühlen und Rühren mit Essigsäure angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in THF aufgelöst. Die THF-Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert, um 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenoxybenzoesäure (2,17 g) zu ergeben.
  • Beispiel 36G
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenoxybenzoyl]methioninmethylester
  • Zu einer Lösung von 4-(3-Pyridyloxymethylen)-2-phenoxybenzoesäure (321 mg), hergestellt wie in Beispiel 36F, in DMF (3 ml) wurde 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (345 g, 1,5 mmol) gegeben, gefolgt von Methioninmethylester-Hydrochlorid (300 mg, 1,5 mmol), Ethyldimethylaminopropylcarbodiimid-Hydrochlorid (288 mg, 1,5 mmol) und Triethylamin (280 mg). Die Reaktionsmischung wurde 15 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Toluol extrahiert. Die Toluollösung wurde gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo getrocknet. Chromatographie mit Silikagel (75% Ethylacetat-Hexane) ergab [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenoxybenzoyl]methioninmethylester (425 mg, 98%).
  • Beispiel 36H
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenoxybenzoyl]methionin
  • Zu einer Lösung von [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenoxybenzoyl]methioninmethylester (440 mg), hergestellt wie in Beispiel 36G, in 5 : 1 Methanol-H2O wurde eine Lösung von 50 % NaOH (354 mg) in Wasser (0,8 ml) gegeben und die Reaktionsmischung auf 60°C für 15 Minuten erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in vacuo auf konzentriert und der Rückstand in H2O (3 ml) aufgenommen. Die wässrige Lösung wurde mit konzentrierter HCl (415 mg) angesäuert und 2 Tropfen Ethylacetat zugegeben. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und in einem Vakuumofen bei 60°C für 3 Stunden getrocknet, um [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenoxybenzoyl] methionin (373 mg) zu ergeben: Schmp. 195°C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,90 (m, 4H) , 2,37 (m, 2H) , 4,44 (m, 1H) , 5,20 (s, 2H) , 7,01 (s, 2H) , 7,04 (s, 1H), 7,16 (t, 1H, J = 7,4 Hz) , 3,66 (m, 5H), 7,70 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,17 (dd, 1H, J = 4,4, 1,5 Hz) , 8,30 (d, 1H, J = 3 Hz). Anal. ber. für C24H24N2O5S: C, 63,70; H, 5,35; N, 6,59. Gef. C, 63,46, H, 5,11; N, 6,08.
  • Das nächste Beispiel ist Beispiel 39.
  • Beispiel 39
  • [4-(2-Pyridylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Beispiel 39A
  • 2-Phenylterephthalsäuredimethylester
  • Eine Mischung von 2-Iodterephthalsäuredimethylester (22,8 g, 71,4 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (4,14 g, 3,38 mmol) in Toluol (120 ml) wurde 10 Minuten lang gerührt. wässriges Natriumcarbonat (2 M, 160 ml) und eine Lösung von Phenylboronsäure (10,4 g, 85,3 mmol) in Methanol (40 ml) wurden dann zugegeben und die Reaktionsmischung am Rückfluss 15 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (2x) und Salzlösung gewaschen und in vacuo auf konzentriert, um 2-Phenylterephthalsäuredimethylester als braunes Öl (18,4 g) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 39B
  • 2-Phenylterephthalsäuremonomethylester
  • Zu einer Lösung des in Beispiel 39A hergestellten 2-Phenylterephthalats (18,4 g) in 1 : 1 THF-Methanol wurde eine Lösung von KOH (4,56 g, 71,5 mmol) in Wasser (30 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann mit Wasser verdünnt und das Methanol in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde mit einer Wasserspülung durch eine Lage Celite filtriert. Das Filtrat wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die wässrige Phase in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und konzentrierte HCl (10 ml) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde 30 Minuten lang gerührt und wurde dann filtriert. Der Feststoff wurde aus 25%igem wässrigem Ethanol umkristallisiert, um 2-Phenylterephthalsäuremonomethylester (10,4 g) zu ergeben. Die Mutterlösung wurde auf konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie mit Silikagel (97 : 2 : 1, dann 96 : 3 : 1 Chloroform-Methanol-Essigsäure) gereinigt, und zusätzliche 1,75 g der gewünschten Verbindung zu ergeben.
  • Beispiel 39C
  • 4-Hydroxymethyl-2-phenylbenzoesäure und -methylester
  • Zu einer Lösung von 2-Phenylterephthalsäuremonomethylester (10,5 g, 41 mmol) bei 0°C in THF (40 ml) wurde Boran-THF (1,0 M, 83 ml, 82 mmol) so zugegeben, dass die Reaktionstemperatur unter 6°C blieb. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 Stunden lang gerührt, dann wurde das Kühlbad entfernt und das Rühren 2 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde wiederum auf 0°C gekühlt und wässrige HCl (3 M, 100 ml) wurde langsam zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung 1 Stunde lang gerührt. Das THF wurde verdampft und der Rückstand mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1 M wässriger NaOH (2x), Wasser (2x) und Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert, um 4-Hydroxymethyl-2-phenylbenzoesäuremethylester (9,75 g) zu ergeben.
  • Beispiel 39D
  • 4-Hydroxymethyl-2-phenylbenzoesäure
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifen von 4-Hydroxymethyl-2-phenylbenzoesäuremethylester, hergestellt wie in Beispiel 39C, unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 39B hergestellt.
  • Beispiel 39E
  • (4-Hydroxymethyl-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Hydroxymethyl-2-phenylbenzoesäure (5,2 g, 23 mmol), hergestellt wie in Beispiel 39D, in 1 : 3 DMF-Dichlormethan (100 ml) bei 5 bis 10°C wurden 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-carbodiimid-Hydrochlorid (4,8 g, 25 mmol), 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (4,1 g, 25 mmol), Methioninmethylester-Hydrochlorid (5,0 g, 25 mmol) und 4-Methylmorpholin (2,8 ml, 25 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Umgebungstemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit wässriger 1 M H3PO4 gewaschen. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Chromatographie mit Silikagel (65% Ethylacetat-Hexane) ergab [4-Hydroxymethyl-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester (5,15 g, 60%).
  • Beispiel 39F
  • 4-Carboxylaldehyd-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester
  • Eine Lösung von DMSO (1,95 g, 27 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde auf –78 °C gekühlt und Oxalylchlorid (1,8 ml, 20 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von [4-Hydroxymethyl-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester (5,1 g, 13,7 mmol), hergestellt wie in Beispiel 39E, in Dichlormethan (35 ml) tropfenweise zugegeben und die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei –78 °C gerührt. Dann wurde Triethylamin (7,6 ml, 55 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylether verdünnt, zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert, um einen orangen Gummi zu ergeben. Der Gummi wurde in heißem Ethylacetat (50 ml) gelöst und Hexane (10 bis 20 ml) wurden zugegeben. Die trübe Suspension wurde in einem Kühlschrank gekühlt und der Überstand in vacuo aufkonzentriert, und der Rückstand wurde 3 Tage lang unter Hochvakuum belassen, um (4-Carboxaldehyd-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester (4,9 g) als hellorangen Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 39G
  • [4-(2-Pyridylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Eine Suspension von [4-Carboxaldehyd-2-phenylbenzoyl]methylmethioninmethylester (800 mg, 2,15 mmol), hergestellt wie in Beispiel 39F, 2-Aminopyridin (253 mg, 2,69 mmol) und p-Toluol-sulfonsäure-Hydrat (22 mg, 0,11 mmol) in Toluol (17 ml) wurden unter Rückfluss über Nacht unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle, die 10 ml Toluol enthielt, am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in vacuo aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Isopropanol (20 ml) aufgenommen und p-Toluolsulfonsäure-Hydrat wurde zugegeben, um auf einen pH-Wert von 4 zu kommen. Natriumcyanid-Borhydrid (625 mg, 10 mmol) wurde zusammen mit absolutem Ethanol (20 ml) zugegeben, um eine klare Lösung zu erhalten. Der pH-Wert wurde dann unter Verwendung von p-Toluol-sulfonsäure-Hydrat auf 4 eingestellt, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt, während der pH-wert regelmäßig auf etwa 4 eingestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann zwischen Ethylacetat und wässrigem 2 N Natriumhydroxid getrennt. Die organische Phase wurde mit wässrigem 2 N Natriumhydroxid und zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Chromatographie mit Silikagel (55 : 45 Chloroform-Ethylacetat) ergab [4-(2-Pyridylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester (125 mg).
  • Beispiel 39H
  • [4-(2-Pyridylaminomethyl)-2-phenyl]benzoylmethionin
  • Zu einer Lösung von [4-(2-Pyridylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester (0,29 mmol), hergestellt wie in Beispiel 39G, bei 0°C in Methanol (3,0 ml) wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid-Hydrat (20 mg, 0,49 mmol) in Wasser (1 ml) gegeben. Methanol (1 ml) und Wasser (0,5 ml) wurden dann zugegeben, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden lang gerührt und dann das Kühlbad entfernt, und das Rühren wurde 2,5 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser, das mit HCl auf einen pH-Wert von 4 gebracht worden war, und Ethylacetat getrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Acetonitril-Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt, eingefroren und gefiergetrocknet, um [4-(2-Pyridylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl] methionin als weißes Pulver zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,50– 7,30 (Kurve, 7H), 7,04 (d, 1H), 6,83 (m, 1H), 4,70 (d, 2H), 4,30 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,85 (m, 2H); MS (DCl-NH3) m/e 436 (M + H)+, 434 (M – H). Anal. ber. für C24H25N3O3S 1,4 HCl: C, 49,24; H, 5,47; N, 8,64. Gef. C, 59,36; H, 5,24, N, 8,42.
    Figure 01070001
  • Beispiel 40
  • [4-(4-Pyridylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß den Verfahren der Beispiele 39G und H hergestellt, außer dass 2-Aminopyridin durch 4-Aminopyridin ausgetauscht wurde. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,94 (t, 1H), 7,37 (m, 8H), 6,63 (d, 2H), 4,50 (d, 2H), 4,27 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,85 (m, 2H); MS (DCI-NH3) m/e 436 (M + H)+, 434 (M – H). Anal. ber. für C24H25N3O3S·HCl: C, 61,07; H, 5,55; N, 8,90. Gef . C, 61,38; H, 5,66, N, 9,01.
    Figure 01070002
  • Beispiel 41
  • [4-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)amino-2-phenylbenzoyl]methionin-Hydrochlorid
  • Beispiel 41A
  • 4-Hydroxymethyl-1H-1-triphenylmethylimidazol
  • Zu einer Mischung von 4-Hydroxymethylimidazol-Hydrochlorid (10,0 g, 74 mmol) und Triethylamin (25 ml, 180 mmol) in DMF (25 ml) wurde eine Lösung von Triphenylmethylchlorid (22 g, 79 mmol) in DMF (75 ml) gegeben und die dicke Reaktionsmischung wurde über Nacht am Rotationsverdampfer gedreht. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit DMF und Wasser gewaschen und über Nacht über Drierite® getrocknet, um 4-Hydroxymethyl-1H-1-triphenylmethylimidazol (23 g) zu ergeben.
  • Beispiel 41B
  • 1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-carboxaldehyd
  • Eine mechanisch gerührte Aufschlämmung von 4-Hydroxymethyl-1H-1-triphenylmethylimidazol (9,6 g, 28 mmol), hergestellt wie in Beispiel 41A, in Dioxan (400 ml) wurde auf 77°C erhitzt, um den Feststoff aufzulösen. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und MnO2 (20,5 g, 236 mmol) wurde auf einmal zugegeben. Die schwarze Aufschlämmung wurde auf 85°C erwärmt und 5,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat in vacuo aufkonzentriert, um einen kristallinen Feststoff zu ergeben. Umkristallisieren aus Dichlormethan-Hexanen ergab 1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-carboxaldehyd (5,1 g).
  • Beispiel 41C
  • [4-(1H-Trimethylphenylimidazol-4-ylmeth1)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • 1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-carboxaldehyd wurde mit 4-Amino-2-phenylbenzoylmethioninmethylester (Verbindung 8) gemäß dem vorher beschriebenen reduktiven Aminierungsverfahren reduktiv aminiert.
  • Beispiel 41D
  • [4-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)amino-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Zu einer Lösung von [4-(1H-Trimethylphenylimidazol-4-ylmethyl)amino-2-phenylbenzoyl]methionin (365 mg, 0,54 mmol), hergestellt wie in Beispiel 41C, in Dichlormethan (5 ml) wurde Triethylsilan (0,41 ml, 2,57 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und Trifluoressigsäure (5 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden lang bei 0°C gerührt und wurde dann in vacuo aufkonzentriert und mit Toluol azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde zwi schen Wasser und Ethylacetat getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der ursprüngliche Ethylacetatextrakt wurde mit Hexan verdünnt und mit Wasser extrahiert. Der zweite Ethylacetatextrakt wurde in valuo aufkonzentriert und der Rückstand mit den zwei wässrigen Phasen vereinigt. Die wässrige Lösung wurde eingefroren und gefriergetrocknet, um [4-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)amino-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester (260 mg) zu ergeben.
  • Beispiel 41E
  • [4-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)amino-2-phenylbenzoyl]methionin-Hydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifen von [4-(1H-Imidazol-4-ylmethyl)amino-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester, hergestellt wie in Beispiel 41D, gemäß dem Verfahren von Beispiel 165 hergestellt. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,31 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,59 (br s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,85 (m, 2H); MS (APCI) m/e 425 (M + H)+, 423 (M – H)–. Anal. ber. für C22H24N4O3S·2HCl·0,5H2O: C, 52,18; H, 5,37; N, 11,06. Gef. C, 52,36; H, 5,18; N, 10,57.
    Figure 01090001
  • Beispiel 42
  • [4-(1H-Imidazol-4-ylcarbonyl)amino-2-phenylbenzoyl]methionin-Hydrochlorid
  • Beispiel 42A
  • 1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-carbonsäure
  • Zu einer Aufschlämmung von 1H-1-Triphenylmetyhlimidazol-4-carboxaldehyd (1,0 g, 3,0 mmol), hergestellt wie in Beispiel 41B, tert-Butylalkohol (60 ml), 2-Methyl-2-buten (15 ml, 140 mmol) wurden KH2P O4 (2,82 g, 21 mmol) und 80%iges Natriumchlorit (3,1 g in 25 ml H2O, 27 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden lang unter Verwendung eines mechanischen Rührers gerührt. Der pH-wert wurde auf 3 bis 3,5 eingestellt und der weiße Feststoff abfiltriert und mit Wasser gespült. Der Feststoff wurde unter Hochvakuum über P2O5 2 Tage lang getrocknet, um 1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-carbonsäure (956 mg, 91%) zu ergeben.
  • Beispiel 42B
  • [4-(1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-ylcarbonyl)amino-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verbinden von 1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-carbonsäure, hergestellt wie in Beispiel 42A mit 4-Amino-2-phenylbenzoylmethioninmethylester (Verbindung 8) hergestellt.
  • Beispiel 42C
  • [4-(1H-Imidazol-4-ylcarbonyl)amino-2-phenylbenzoyl]methionin-Hydrochlorid
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren der Beispiele 41D und E hergestellt, außer dass [4-(1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-ylmethyl)amino-2-phenylbenzoyl]methionin durch [4-(1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-ylcarbonyl)amino-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester, hergestellt wie in Beispiel 42B, ersetzt wurde. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,43 (s, 1H), 8,50 (2, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,40 (m, 6H), 4,30 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), MS (DCl-NH3) m/e 439 (M + H)+. Anal. ber. für C22H22N4O4S·HCl·H2O: C, 53,60; H, 5,11; N, 11,36. Gef. C, 53,58; H, 5,00; N, 11,01.
    Figure 01110001
  • Beispiel 43
  • [4-(1H-Imidazol-4-ylacetamido)-2-phenylbenzoyl] methionintrifluoracetat
  • Beispiel 43A
  • N-(4-Toluolsulfonyl)imidazol-4-ylessigsäure
  • Zu einer Lösung von 4-Imidazolessigsäure-Hydrochlorid (1 g, 6,15 mmol) in 6,2 ml 1 N NaOH und 18 ml Wasser wurde 4-Toluol-sulfonylchlorid (1,29 g, 6,77 mmol) gegeben und die Mischung bei Umgebungstemperatur gerührt. Der pH-Wert der Mischung wurde durch Zugabe von 1 N NaOH bei 8,5 gehalten. Nach 3 Stunden wurde das Gesamtvolumen von 12 ml 1 N NaOH zugegeben und eine klare Lösung erhalten. Diese Lösung wurde mit Ether extrahiert und die wässrige Lösung wurde mit 3 N HCl auf pH 1 angesäuert. Die Mischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und N-(4-Toluolsulfonyl) – imidazol-4-ylessigsäure wurde durch Filtrieren isoliert (weiße Kristalle, 1,10 g, 63% Ausbeute). Schmp. 105–106°C (Zers.); 1H-NMR (CDCl3) δ 10,0 (br, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,45 (s, 3H) . 13C-NMR (CD3OD) δ 173,6, 148,1, 138,9, 138,0, 136,1, 131,6, 128,7, 117,0, 34,0, 21,6.
  • Beispiel 43B
  • N-(4-Toluolsulfonyl)imidazol-4-ylessigsäure-N-methyl-O-methylcarboxamid
  • Zu einer Lösung von N-(4-Toluolsulfonyl)imidazol-4-ylessigsäure (911 mg, 3,25 mmol) und N-Methyl-O-methylhydroxylamin-Hydrochlorid (317 mg, 3,25 mmol) in 30 ml Methylenchlorid wurden Triethylamin (0,5 ml, 3,62 mmol) und Ethyldimethylaminopropylcarbodiimid-Hydrochlorid (623 mg, 3,25 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 7 Tage lang gerührt und dann aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchro matographie (5% Methanol-Ethylacetat) gereinigt, um N-(4-Toluolsulfonyl)imidazol-4-ylessigsäure-N-methyl-O-methylcarboxamid (1,0 g, Ausbeute 90 s) zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,91 (s, 1H), 7,77 (d, 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, 8,4 Hz, 2H), 7, 30 (s, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 13C-NMR (CDCl3) δ 170,4, 145,8, 137,9, 135,5, 134,4, 130,0, 126,9, 114,9, 60,9, 31,7, 21,2.
  • Beispiel 43C
  • {4-[1-(4-Toluolsulfonyl)imidazol-4-yl)acetamido]-2-phenylbenzoyl}methioninmethylester
  • Zu einer Suspension von N-(4-Toluolsulfonyl)imidazol-4-ylessigsäure-N-methyl-O-methylcarboxamid (100 mg, 0,357 mmol), hergestellt wie in Beispiel 43B, wurden Diisopropylmethylamin (125 μl) und Tetramethylfluorformamidiniumhexafluorphosphat (94 mg, 0,357 mmol, hergestellt wie in J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5401–5402 beschrieben) gegeben. Die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt und dann 4-Amino-2-phenylbenzoylmethioninmethylester-Hydrochlorid (Verbindung 8, 140 mg, 0,355 mmol) und Diisopropylethylamin (65 μl) zugegeben. Nach 5 Stunden wurde die Reaktion aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde aus Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert, um {4-[1-(4-Toluolsulfonyl)imidazol-4-ylacetamido]-2-phenylbenzoyl}methioninmethylester (92 mg, Ausbeute 41%) zu ergeben: Schmp. 202–203°C: 1H-NMR (CDCl3) δ 9,27 (s, 1H, Amid), 8,04 (s, 1H, Imidazol), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2H, Tolyl), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Tosyl), 7,19 (s, 1H, Imidazol), 5,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Amid), 4,62 (ddd, J = 7,1 Hz, 1H, Met α H), 3,65 (s, 3H, OCH3), 3,62 (s, 2H, Acetyl), 2,44 (s, 3H, Tosyl), 2,07 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2S), 2,00 (s, 3H, SCH3), 1,84–1,93 (m, 1H, Met CH2), 1,64–1,76 (s, 1H, Met CH2), 13C-NMR (CDCl3) δ 172,4, 169,2, 168,2, 146,6, 140,4, 140,2, 138,7, 134,3, 131,1, 130,7, 129,0, 128,4, 128,2, 127,4, 127,3, 120,3, 117,3, 115,5, 52,1, 51,3, 36,1, 30,0, 29,6, 21,2, 14,5.
  • Beispiel 43D
  • [4-(1H-Imidazol-4-ylacetamido)-2-phenylbenzoyl] methionintrifluoracetat
  • {4-[1-(4-Toluolsulfonyl)-imidazol-4-ylacetamido]-2-phenylbenzoyl}methioninmethylester (33 mg, 0,053 mmol), hergestellt wie in Beispiel 43C, wurde in einer Mischung von THF (4 ml) und 0,5 N NaOH (0,6 ml) gelöst. Die Mischung wurde bei 0°C 2 Stunden lang gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1 N HCl angesäuert und die wässrige Lösung gefriergetrocknet, um eine feste Mischung zu ergeben. Die Mischung wurde durch präparative HPLC (C18, Acetonitril-Wasser) gereinigt, um 4-(1H-Imidazol-4-yl)acetamido-2-phenylbenzoyl]methionin als ein Trifluoracetatsalz (17,6 mg, 55 % Ausbeute) zu ergeben: 1H-NMR (CD3OD) δ 8,85 (s, 1H, Imidazol), 7,67 (s, 1H, Imidazol), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Aminophenyl), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Aminophenyl), 7,46, (s, 1H, Aminophenyl), 7,33–7,40 (m, 5H, Phenyl), 4,48 (dd, J = 4,0, 5,5 Hz, 1H, Met a H), 3,96 (s, 2H, Acetyl), 2,15–2,22 (m, 1H), 2,01–2,11 (m, 1H) 2,00 (s, 3H), 1,85–1,99 (m, 1H), 1,76-1,81 (m, 1H).
    Figure 01130001
  • Beispiel 44
  • [4-(1H-Imidazol-4-ylethylamino)-2-phenylbenzoyl] methionin-Hydrochlorid
  • Beispiel 44A
  • {4-[1-(4-Toluolsulfonyl)imidazol-4-ylethylamino]-2-phenylbenzoyl}methioninmethylester
  • N-(4-Toluolsulfonyl)Imidazol-4-ylessigsäure-N-methyl-O-methylcarboxamid (1,86 g, 5,77 mmol), hergestellt wie in Beispiel 43B, wurde in 15 ml THF und 15 ml Ether gelöst. Diese Lösung wurde auf –78°C abgekühlt und LiAlH4 (215 mg, 5,81 mmol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten lang gerührt und dann mit 1 N HCl aufgearbeitet. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit konzentrierter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurde ein roher Feststoff erhalten (1,61 g). 1H-NMR zeigte, dass er 28% Aldehyd, 20% unumgesetztes Carboxamid und 50% detosyliertes Nebenprodukt enthielt. Diese Mischung wurde in 20 ml Methanol und 1 ml Essigsäure gelöst. 4-Amino-2-phenylbenzoylmethioninmethylester-Hydrochlorid (Verbindung 8, 640 mg, 1,62 mmol) wurde zu der genannten Lösung gegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 15 Minuten wurden Natriumcyanid-Borhydrid (152 mg, 2,42 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Stunden lang gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit konzentriertem Natriumbicarbonat und Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat-Hexan 4 : 1) gereinigt, um {4-[1-(4-Toluolsulfonyl)imidazol-4-ylethylamino]-2-phenylbenzoyl}methioninmethylester als einen flaumigen Feststoff zu ergeben (500 mg, 51%) : [α]25 D = +0,60 (c = 1, 10, CDCl3) ; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,95 (s, 1H, Imidazol), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Tosyl), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Aminophenyl), 7,37–7,45 (m, 5H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H, Tosyl), 7,05 (s, 1H, Imidazol), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Aminophenyl), 6,41 (s, 1H, Aminophenyl), 5,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Amid), 4,61 (ddd, J = 5,2, 7,2 und 7,6 Hz, 1H, Met a H), 4,46 (t, J = 5, 6 Hz, 1H, Amin) , 3,67, (s, 3H, OCH3) , 3,43 (q, J = 6,3 Hz, 2H, Ethylen), 2,82 (t, J = 6,4 Hz, 2H, Ethylen), 2,43 (s, 3H), 2,08 (t, J = 7,7 Hz, 2H, CH2S), 2,00 (s, 3H, SCH3), 1,82-1,90 (m, 1H), 1,58-1,70 (m, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ 171,8, 168,3, 149,4, 146,1, 142,3, 141,5, 141,0, 136,1, 134,5, 131,0, 130,2, 128,5, 128,3, 127,5, 127,1, 122,3, 113,7, 113,6, 111,0, 52,0, 51,5, 42,2, 31,5, 29,3, 27,2, 21,5, 15,0.
  • Beispiel 44B
  • [4-(1H-Imidazol-4-ylethylamino)-2-phenylbenzoyl]methionin-Hydrochlorid
  • {4-[1-(4-Toluolsulfonyl)imidazol-4-ylethylamino]-2-phenylbenzoyl}methioninmethylester (303 mg, 0,50 mmol), hergestellt wie in Beispiel 44A, wurde in einer Mischung von THF (4 ml) und 0,5 N NaOH (4,0 ml) gelöst. Die Mischung wurde bei 0°C 2 Stunden lang gerührt und dann eingeengt. Nach Ansäuern mit 1 N HCl wurde die wässrige Lösung gefriergetrocknet. Der rohe Feststoff wurde durch präparative HPLC mit Umkehrphase gereinigt, um ein Trifluoracetatsalz (140 mg, 51%) zu ergeben. Dieses Trifluoracetatsalz wurde in 1N HCl gelöst und die wässrige Lösung gefriergetrocknet, um [4-(1H-Imidazol-4-ylethylamino)-2-phenylbenzoyl]methionin-Hydrochlorid zu ergeben: [α]25 D = –25,5 (c = 1,1, H2O); 1H-NMR (CD3OD) δ 8,79 (s, 1H, Imidazol), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32–7,39 (m, 6H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,45 (dd, J = 4,1 und 5,1 Hz, 1H, Met α H), 3,58 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,16– 2,24 (m, 1H), 2,05–2,14 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,92–1,98 (m, 1H), 1,72–1,85 (m, 1H); 13C-NMR (CD3OD) δ 174,8, 172,4, 145,1, 143,5, 141,3, 134,9, 131,8, 131,3, 130,9, 129,7, 129,6, 129,0, 119,7, 118,1, 116,6, 53,0, 46,5, 31,6, 31,0, 24,2, 15,0.
    Figure 01150001
  • Beispiel 45
  • [4-(1H-Imidazol-4-ylethylamino)-2-phenylbenzoyl] methioninmethylester-Hydrochlorid
  • {4-[1-(4-Toluolsulfonyl)Imidazol-4-ylethylamino]-2-phenylbenzoyl}methioninmethylester (90,2 mg, 0,1488 mmol), hergestellt wie in Beispiel 44A, wurde in 5 ml THF gelöst. Zu dieser Lösung wurde 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (80,4 mg, 0,5956 mmol) gegeben und die Mischung bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 2 Stunden zeigte TLC das Verschwinden des Ausgangsmaterials. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat und 1N HCl extrahiert. Die wässrige Lösung wurde mit 1N NaOH auf pH 8,5 neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurde der Rückstand in 1N HCl gelöst und die Lösung gefriergetrocknet, um [4-(1H- Imidazol-4-ylethylamino)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester-Hydrochlorid (62,6 mg, Ausbeute 80%) zu ergeben: [α]25 D = –34,0 (c = 1,50, H2O) ; 1H-NMR (CD3OD) δ 8,82 (s, 1H, Imidazol), 7,53 (d, 1H, J = 8,4 Hz, Aminophenyl), 7,35–7,46 (m, 6H, Imidazol und Phenyl), 7,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz, Aminophenyl), 7,01 (s, 1H, Aminophenyl), 4,50 (dd, J = 4,0 Hz, 1H, Met a H), 3,70 (s, 3H, OCH3), 3,65 (t, J = 7,1 Hz, –2H, Ethylen), 3,15 (t, J = 7,1 Hz, 2H, Ethylen), 2,14–2,23 (m, 1H), 2,04–2,12 (m, 1H), 1,99 (s, 3H, SCH3), 1,89–1,96 (m, 1H) , 1,73–1,82 (m, 1H); 13C-NMR (CD3OD) δ 173,6, 172,2, 143,7, 143,3, 140,9, 135,2, 132,8, 131,4, 131,3, 129,8, 129,7, 129,1, 121,2, 118,2, 118,1, 53,0, 52,8, 47,6, 31,3, 30,8, 23,8, 15,0.
    Figure 01160001
  • Beispiel 46
  • 14-(1-Methylimidazol-4-ylacetamido)-2-phenylbenzoyl] methionintrifluoracetat
  • Beispiel 46A
  • [4-(1-Methylimidazol-4-ylacetamido)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • 4-Amino-2-phenylbenzoylmethioninmethylester-Hydrochlorid (Verbindung 8, 111,8 mg, 0,2833 mmol) und N-Methylimidazol-4-ylessigsäure-Hydrochlorid (50 mg, 0,2832 mmol) wurden in 10 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu dieser Lösung wurden Diisopropylethylamin (197 μl, 4,0 Äquivalente) und O-Benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (107,4 mg, 0,2833 mmol) gegeben. Nach 2tägigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktion durch Waschen mit verdünnter HCl (pH = 3,0) und konzentriertem Natriumbicarbonat aufgearbeitet. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurde der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt (CH2Cl2-Methanol, 10 : 1), um [4- (1-Methylimidazol-4-ylacetamido)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester (106 mg, 78%) zu ergeben: Schmp. 69–70°C; 1H-NMR (CDCl3) δ 9,89 (s, 1H, Amid), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (s, 1H, Imidazol), 7,34–7,42 (m, 5H), 6,81 (s, 1H, Imidazol), 5,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Amid), 4,63 (ddd, J = 5,1, 7,3 und 7,7 Hz, 1H, Met a H), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,64 (s, 5H, N-Methyl und Imidazolacetyl), 2,10, (t , J = 7,6 Hz, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,83–1,94 (m, 1H), 1,66–1,75 (m, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ 171,7, 169,0, 168,9, 140,3, 140,1, 139,8, 137,3, 135,3, 129,6, 129,3, 128,5, 128,3, 127,5, 120,6, 118,5, 118,0, 52,1, 51,6, 36,3, 33,3, 30,8, 29,4, 15,0; LRMS (EI) für C25H28O4N4S 480 (M+, 20), 406 (100), 318 (50); HRMS (EI) ber. 480,1813, erh. 480,1829.
  • Beispiel 46B
  • [4-(1-Methylimidazol-4-ylacetamido)-2-phenylbenzoyl]methionintrifluoracetat
  • 4-(1-Methylimidazol-4-yl]acetamido-2-phenylbenzoyl]-methioninmethylester (70 mg, 0,1458 mmol), hergestellt wie in Beispiel 46A wurde in einer Mischung von THF (2,0 ml und 0,5 N LiOH (0,5 ml) gelöst. Die Mischung wurde bei 0°C 1 Stunde lang gerührt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurde der Rückstand mit 1 N HCl angesäuert. Die wässrige Lösung wurde gefriergetrocknet und der rohe Feststoff durch präparative HPLC mit Umkehrphase gereinigt, um [4-(1-Methylimidazol-4-ylacetamido)-2-phenylbenzoyl]methionin als ein TFA-Salz (50 mg, 60%) zu ergeben. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,83 (s, 1H, Imidazol), 7,66 (s, 1H, Imidazol), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,32–7,43 (m, 5H), 4,48 (dd, J = 4,1 und 9,5 Hz, 1H, Met a H), 3,92 (s, 5H, N-Methyl und Imidazolacetyl), 2,13–2,22 (m, 1H), 2,00–2,10 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,94–2,00 (m, 1H), 1,72–1,84 (m, 1H); 13C-NMR (CD3OD) δ 174,9, 172,8, 168,2, 142,4, 141,4, 141,2, 136,7, 132,7, 130,0, 129,7, 129,5, 129,4, 128,8, 122,8, 122,2, 119,2, 53,0, 36,1, 33,0, 31,5, 31,0, 15,0.
    Figure 01180001
  • Beispiel 47
  • [4-(1H-1-Methylimidazol-4-ylacetamido)-2-(2-methylphenyl)benzoyl]methionintrifluoracetat
  • Beispiel 47A
  • 4-Nitro-2-(2-methylphenyl)benzoesäuremethylester
  • Das Verbinden von 4-Nitro-2-brombenzoesäuremethylester mit 2-Methylphenylboronsäure in DMF bei 100°C in Anwesenheit von Pd(PPh3)4 (1,5% Äquivalente) und NaP3O4 (2,5 Äquivalente) ergab 4-Nitro-2-(2-methylphenyl)benzoesäuremethylester als farbloses Öl (43% Ausbeute nach Säulenchromatographiereinigung mit 6 : 1 = Hexan/Ethylacetat). 1H-NMR (CDCl3) δ 8,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,21–7,34 (m, 3H), 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ 165,8, 148,5, 143,5, 138,5, 135,9, 134,6, 130,5, 129,3, 127,9, 127,7, 125,1, 121,5, 51,8, 19,3 (12 aromatische C erwartet, 11 beobachtet); LRM;S (EI) 271; HRMS (EI) ber. für C15H13NO4 271,0844, beob. 271,0852.
  • Beispiel 47B
  • 4-Nitro-2-(2-methylphenyl)benzoesäure
  • 4-Nitro-2-(2-methylphenyl)benzoesäuremethylester, hergestellt wie in Beispiel 178A, wurde unter Verwendung von NaOH-CH3OH verseift, um 4-Nitro-2-(2-methylphenyl)benzoesäure zu ergeben, HRMS ber. für C14H11NO4 257, 0688, beob. 257, 0699.
  • Beispiel 47C
  • [4-Nitro-2-(2-methylphenyl)benzoyllmethioninmethylester-Hydrochlorid
  • 4-Nitro-2-(2-methylphenyl)benzoesäure (2,31 g, 9 mmol), hergestellt wie in Beispiel 47B, wurde mit L-Methioninmethylester (1,0 Äquivalente) in Gegenwart von Ethyldimethylaminopropylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDCl), 1,0 Äquivalente) und 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (HOBT, 1,0 Äquivalente) verbunden, um [4-Nitro-2-(2-methylphenyl)benzoyl]methioninmethylester als hellgelbes Öl zu ergeben (3,54 g, 98% Ausbeute); 1H-NMR zeiwegen gen der gehemmten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungsrotation Diastereomere, 1H-NMR (CDCl3) δ 8,26–8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,03–8,09 (m, 1H), 7,27–7,42 (m, 3, 5H), 7,18 (d, J = 7,4 Hz, 0,5H), 6,03 (br, 1H, Amid) , 4,59– 4,67 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,23 (s, 1,5H, PhCH3), 2,06 (s, 1,5H, PhCH3), 1,98–2,03, (m, 5H), 1,81–1,93 (m, 1H), 1,59–1,69 (m, 1H).
  • Beispiel 47D
  • [4-Amino-2-(2-methylphenyl)benzoyl]methioninmethylester-Hydrochlorid
  • [4-Nitro-2-(2-methylphenyl)benzoyl]methioninmethylester-Hydrochlorid wurde durch Zinn(II)chlorid in Ethylacetat bei 78°C zum entsprechenden Amin reduziert. Das freie Amin wurde mit Methylenchlorid und 3 N HCl behandelt, um [4-Amino-2-(2-methylphenyl)benzoyl]methioninmethylester-Hydrochlorid (85% Ausbeute) zu ergeben: [α]25 D = –28,3 (c = 1, 0, Methanol) , 1H-NMR (CD3OD) δ 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7, 47 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,23–7,30 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,06–2,18 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 1,95–1,97 (m, 2H), 1,74 (m, 1H); 13C-NMR (CD3OD) δ 173,3, 170,8, 143,3, 139,7, 138,1, 137,2, 133,5, 131,4, 130,8, 130,6, 129,6, 128,8, 126,2, 123,1, 66,9, 52,9, 31,5, 30,8, 20,4, 15,1.
  • Beispiel 47E
  • [4-(H-1-Methylimidazol-4-ylacetamido)-2-(2-methylphenyl) benzoyl]methioninmethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verbinden von 4-Amino-2-(2-methylphenyl)benzoylmethioninmethylester-Hydrochlorid, hergestellt wie in Beispiel 47D, mit N-Methylimidazol-4-ylessigsäure hergestellt (Ausbeute 85%, gereinigt durch Säulenchromatographie (10 : 1 CH2Cl2-CH3OH)) ; Schmp. 69–70°C; [α] 25 D = +17,5 (c = 4,4, CHCl3) ; 1H-NMR (CDCl3) δ 9,91 (s, 1H), 7,90–7,99 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,40 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,26– 7,31 (m, 3H), 7,15–7,20 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,86 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Amid), 4,56–4,64, (m, 1H), 3,67 (s, 4H), 3,64 (s, 4H) , 2,17 (s, 1,5H, PhCH3), 1,93–2,05 (m, 6,5H), 1,80–1,89 (m, 1H), 1,51–1,61 (m, 1H); 13C-NMR (CDCl3) δ 171,7, 171,6, 168,7, 167,1, 166,7, 140,5, 140,4, 140,1, 139,8, 137,5, 136,0, 135,5, 130,5, 130,3, 128,9, 128,7, 128,5, 128,1, 128,0, 126,0, 125,9, 120,5, 118,2, 118,1, 52,1, 51,5, 51,4, 36,4, 33,2, 31,3, 29,1, 19,7, 15,0 (die in den NMR-Daten zu sehenden Diastereomere sind auf die gehinderte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungsrotation zurückzuführen) , HRMS ber. für C26H30O4N4S 494, 1988, beob. 494, 1986.
  • Beispiel 47F
  • [4-(1H-1-Methylimidazol-4-ylacetamido)-2-(2-methylphenyl) benzoyl]methionintrifluoracetat
  • [4-(1H-1-Methylimidazol-4-ylacetamido)-2-(2-methylphenyl)benzoyl]methioninmethylester (72 mg, 0,1472 mmol) wurde unter Verwendung von 0,5 N LiOH (0,58 ml, 0,29 mmol) in 2,0 ml THF verseift. Die Säure wurde durch präparative HPLC mit Umkehrphase gereinigt, um [4-(1-Methylimidazol-4-ylacetamido)-2-(2-methylphenyl)benzoyl]methionintrifluoracetat (70 mg, 87% Ausbeute) zu ergeben: 1H-NMR zeigte infolge von Diastereomeren, die durch gehinderte Bindungsrotation hervorgerufen werden, einen Komplex: 1H-NMR CD3OD) δ 8,81 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,46–7,49 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 4,43 (m, 1H), 3,91 (m, 5H), 2,08–2,17 (m, 4H), 1,94–1,99 (m, 5H), 1,69 (m, 1H).
    Figure 01210001
  • Beispiel 48
  • [4-(1-H-Imidazol-4-ylmethylamino)-2-phenylbenzoyl] methionintrifluoracetat
  • Beispiel 48A
  • 4-Hydroxylmethyl-1-p-toluolsulfonylimidazol
  • 4-Hydroxylmethylimidazol-Hydrochlorid (1,0 g, 7,4 mmol) und p-Toluolsulfonylchlorid wurden in 1 ml destilliertem Wasser und 3 ml THF suspendiert. Natriumhydroxid (1 N) wurde zugegeben und der pH-Wert von ungefähr 9 über einen Zeitraum von 3 Stunden aufrechterhalten. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (100% Ethylacetat) gereinigt, um 4-Hydroxymethyl-1-p-toluolsulfonylimidazol (1,1 g, 58%) als weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 109–112°C; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,98 (s, 1H, Imidazol) , 7, 82 (d, J = 8, 4 Hz, 2H) , 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 4,51 (s, 2H, CH2OH), 2,42 (s, 3H, CH3); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 146,68, 144,68, 136,82, 134,72, 130,58, 127,54, 114,28, 57,66, 21,82; MS m/e ber. für 252,0569, gef. 252,0576.
  • Beispiel 48B
  • 1H-1-p-Toluolsulfonylimidazol-4-yl)carboxaldehyd
  • 4-Hydroxymethyl-1-p-toluolsulfonylimidazol (0,7 g, 2,8 mmol), hergestellt wie in Beispiel 48A, wurde in 7 ml Methylenchlorid gelöst und Mangan(IV)oxid (2,0 g, 23 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch eine Celite-Schicht filtriert, die Schicht gespült und die vereinigten Filtrate wurden eingeengt. Der Rück stand wurde durch Flash-Chromatographie (2 : 3 Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um 1-p-Toluolsulfonylimidazol-4-yl)carboxaldehyd (0,45 g, 64%) als weißen Feststoff zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9, 79 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H); MS m/e ber. für 250,0412, gef. 250,0419.
  • Beispiel 48C
  • [4-(1H-1-p-Toluolsulfonylimidazol-4-ylmethylamino-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • (1-p-Toluolsulfonylimidazol-4-yl)carboxaldehyd (0,10 g, 0,4 mmol), hergestellt wie in Beispiel 48B, und 4-Amino-2-phenylbenzoylmethioninmethylester-Hydrochlorid (0,16 g, 0,4 mmol) wurden in 10 ml 95%igem Methanol und 5% Essigsäure gelöst und 15 Minuten lang gerührt. Natriumcyanid-Borhydrid (0,05 g, 0,8 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion 0,5 Stunden lang gerührt. Während dieses Zeitraums wurden zweimal zusätzlich (1-p-Toluolsulfonylimidazol-4-yl)carboxaldehyd (0,165 g, 0,66 mmol) und Natriumcyanid-Borhydrid (0,83 g, 1,3 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (3 : 2 Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um [4-(1H-1-p-Toluolsulfonylimidazol-4-ylmethylamino-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester (0,075 g, 7,5%) als weißen Feststoff zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,97 (s, 1H, Imidazol), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41–7,34 (m, 8H), 7,18 (s, 1H, Imidazol), 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,71 (d, 7,65 1H) , 4,62 (dd, J = 6,14, 6,21 Hz, 1H) , 4,27 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,10 (t, J = 7,56 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,69–1,60 (m, 1H) .
  • Beispiel 48D
  • [4-(1-H-Imidazol-4-ylmethylamino)-2-phenylbenzoyl] methionintrifluoracetat
  • Das in Beispiel 48C hergestellte [4-(1H-1-p-Toluolsulfonylimidazol-4-ylmethylamino-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester (0,075 g, 0,13 mmol) wurde in 2 ml THF gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Lithiumhydroxid (2 ml, 0,5 M) wurde langsam zugegeben und die Reaktionsmischung 4 Stunden lang gerührt. Der pH-Wert wurde mit 1 N HCl auf 4 eingestellt und as THF im Vakuum entfernt. Die wässrige Schicht wurde gefriergetrocknet und der erhaltene Feststoff durch präparative HPLC mit Umkehrphase (Waters 25 × 10 cm, C18-Säule, 220 nm UV-Detektor, Fließrate 15 ml/min, linearer Gradient von 5% Acetonitril und 95% Wasser mit 0,1% TFA auf 60% Acetonitril in 40 Minuten) gereinigt, um [4-(1-H-Imidazol-4-ylmethylamino)-2-phenylbenzoyl]methionintrifluoracetat als weißen Feststoff zu ergeben (0,03 g, 52%); 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,44 (br, s, 2H), 12,60 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,30–7,24 (m, 8H), 6,65 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,25–4,18 (m, 1H, α CH Met), 2,27–2,14 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,86–1,75 (m, 1H).
    Figure 01230001
  • Beispiel 49
  • [4-(1-H-2-Methylimidazol-4-ylmethylamino)-2-(2-phenylbenzoyl] methionintrifluoracetat
  • Beispiel 49A
  • 4-Hydroxymethyl-2-methylimidazol
  • 1,3-Dihydroxyaceton (6,2 g, 50 mmol) und Ethylacetimidat-Hydrochlorid (4,5 g, 50 mmol) wurden in einen Autoklaven gegeben, dem 50 ml flüssiger Ammoniak zugegeben wurden. Die Anlage wurde verschlossen und unter Rühren 4 Stunden lang erhitzt (68– 70°C). Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit heißem Acetonitril extrahiert, das nach Abkühlen einen Niederschlag bildete, der gesammelt wurde und 4-Hydroxymethyl-2-methylimidazol (2,3 g, 41%) ergab; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,75 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,35 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 143,48, 135,98, 116,25, 55,59, 12,95.
  • Beispiel 49B
  • 4-Hydroxymethyl-2-methyl-l-p-toluolsulfonylimidazol
  • 4-Hydroxymethyl-2-methylimidazol (0,7 g, 6,25 mmol), hergestellt wie in Beispiel 49A, und p-Toluolsulfonylchlorid (1,2 g, 6,25 mmol) wurden in 5 ml destilliertem Wasser und 3 ml THF suspendiert. Natriumhydroxid (1 N) wurde zugegeben, um einen pH-Wert von 9 über einen Zeitraum von 3 Stunden aufrechtzuerhalten. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, aufkonzentriert und aus Ethylacetat kristallisiert, durch Vakuumfiltration gesammelt und getrocknet, um 4-Hydroxymethyl-2-methyl-1-p-toluolsulfonylmidazol (0,5 g, 35%) als weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 140–143°C; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7, 78 (d, J = 8, 25 Hz, 2H) , 7, 36 (d, J = 8, 25 Hz, 2H) , 7,33 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 146,38, 140,96, 134,85, 130,51, 127,57, 116,05, 57,37, 21,84, 15,02; MS m/e ber. 266,0725, gef. 266,0714.
  • Beispiel 49C
  • (2-Methyl-1-p-toluolsulfonylimidazol-4-yl)-carboxaldehyd
  • 4-Hydroxymethyl-2-methyl-l-p-toluolsulfonylimidazol (0,75 g, 2,8 mmol), hergestellt wie in Beispiel 49B, wurde in 10 ml Methylenchlorid gelöst und Mangan (IV) oxid (2 , 0 g, 23 mmol ) über eine Zeitraum von 8 Stunden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur weitere 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch eine Celite-Schicht filtriert und aufkonzentriert, um ein hellgelbes Öl zu hinterlassen. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, gesammelt und getrocknet, um (2-Methyl-1-p-toluolsulfonylimidazol-4-yl)-carboxaldehyd (0,44 g, 59%) als weißen Feststoff zu ergeben: Schmp.
  • 106–109°C; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,82 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,53, 2H), 7,42 (d, J = 7,44, 2H) , 2, 56 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 184,95, 147,32, 139,63, 133,81, 130,83, 127,94, 125,35, 21,93, 15,18.
  • Beispiel 49D
  • [4-(1H-2-Methyl-l-p-toluolsulfonylimidazol-4-ylmethylamino-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • (2-Methyl-1-p-toluolsulfonylimidazol-4-yl)carboxaldehyd (0,10 g, 0,38 mmol), hergestellt wie in Beispiel 49C, und 4-Amino-2-phenylbenzoyl-methioninmethylester-Hydrochlorid (0,037 g, 0,09 mmol) wurden in 10 ml 95% Methanol und 5% Essigsäure gelöst und 15 Minuten lang gerührt. Natriumcyanid-Borhydrid (0,048 g, 0,76 mmol) wurde dann zugegeben und die Reaktion 0,5 Stunden lang gerührt. Zusätzliches (2-Methyl-1-p-toluolsulfonylimidazol-4-yl)carboxaldehyd (0,10 g, 0,038 mmol) und Natriumcyanid-Borhydrid (0,048 g, 0,076 mmol) wurden dann zugegeben, gefolgt von 4-Amino-2-phenylbenzoylmethioninmethylester-Hydrochlorid (Verbindung 8, 0,037 g, 1,7 mmol). Zusätzliches Carboxaldehyd (0,24 g, 0,91 mmol) und 4-Amino-2-phenylbenzoylmethioninmethylester-Hydrochlorid (0,180 g, 0,46 mmol) wurden dann zugegeben und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 0,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf konzentriert und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (4 : 1 Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um [4-(1H-2-Methyl-1-p-toluolsulfonylimidazol-4-ylmethylamino)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester (0, 185 g, 47%) als weißen Schaum zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,73 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,52 Hz, 2H), 7,42–7,27 (m, 7H), 6,62 (dd, J = 7,23, 2,25 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,25 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 7,59 Hz, 1H), 4,66–4,59 (m, 1H, α CH Met), 4,55 (t, J = 5,46 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 5,34 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,10 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,94–1,78 (m, 1H), 1,72–1,60 (m, 1H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172,26, 168,67, 149,40, 146,34, 141,62, 141,30, 138,39, 134,99, 131,44, 130,58, 128,95, 128,83, 128,02, 127,50, 123,54, 116,28, 114,45, 111,67, 52,51, 52,01, 41,45, 31,68, 29,71, 21,91, 15,49, 15,35.
  • Beispiel 49E
  • [4-(1H-2-Methylimidazol-4-ylmethylamino)-2-phenylbenzoyl]methionintrifluoracetat
  • [4-(1H-2-Methyl-l-p-toluolsulfonylimidazol-4-yl-methylamino)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester (0,1 g, 0,165 mmol), hergestellt wie in Beispiel 49D, wurde in 2 ml THF gelöst und auf 0°C gekühlt. Lithiumhydroxid (2 ml, 0,5 M) wurde langsam zugegeben und die Reaktionsmischung 6 Stunden lang gerührt. Wässrige HCl (3 ml, 0,5 M) wurde zugegeben und überschüssiges THF im Vakuum entfernt. Die wässrige Schicht wurde gefriergetrocknet und der erhaltene Feststoff durch präparative HPLC mit Umkehrphase (Waters 25 × 10 cm, C18-Säule, 220 nm UV-Detektor, Fließgeschwindigkeit 15 ml/min, linearer Gradient von 5% Acetonitril und 95% Wasser mit 0,1% TFA auf 60% Acetonitril in 40 Minuten) gereinigt, um [4-(1H-2-Methylimidazol-4-ylmethylamino)-2-phenylbenzoyl]methionintrifluoracetat als weißen Feststoff (0,03 g, 52%) zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 14,12 (br, s, 1H), 13,92 (br, s, 1H), 12,55 (br s, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28–7,22 (m, 7H), 6,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,56, (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,23–4,16 (m, 1H α CH Met), 2,49 (s, 3H), 2,29–2,12 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,84– 1,73 (m, 2H) .
  • Figure 01270001
  • Beispiel 50
  • [4-((1H-Imidazol-4-yl)-3-propylcarbonylamino)-2- phenylbenzoyl]methionintrifluoracetat
  • Beispiel 50A
  • trans-Urocansäuremethylester
  • Urocansäure (0,6 g, 4,3 mmol) wurde in Ethanol suspendiert und HCl-Gas so durchgeblasen, dass das Sieden am Rückfluss 1 Stunde lang anhielt. Nach Abkühlen wurde der Niederschlag durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Hexanen gewaschen und getrocknet, um trans-Urocansäuremethylester (0,74 g, 91%) als weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 239–242°C; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) α 9,26 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,59 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H).
  • Beispiel 50B
  • 3-(1H-Imidazol-4-yl)propansäuremethylester
  • trans-Urocansäuremethylester (0,6 g, 3,2 mmol) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und bei Raumtemperatur unter Verwendung von 10% Palladium auf Aktivkohle (0,04 g) unter einer Wasserstoffatmosphäre (40 psi) 5,5 Stunden lang hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch eine Celite-Schicht filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylether kristallisiert, gesammelt und getrocknet, um 3-(1-H-Imidazol-4-yl)propansäuremethylester (0,56 g, 93%) als weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 105–108°C; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,99 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,58 (s, 3H); MS m/e ber. 154,0742, gef. 154,0750.
  • Beispiel 50C
  • 3-(1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-yl)propansäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 3-(1H-Imidazol-4-yl)propansäuremethylester (0,5 g, 2,6 mmol), hergestellt wie in Beispiel 50B, und Triphenylmethylchlorid (0,73 g, 2,6 mmol) in 10 ml Methylenchlorid wurde Triethylamin (0,58 g, 5,2 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die organischen Materialien wurden mit destilliertem Wasser gewaschen, unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ether und Hexanen kristallisiert, durch Vakuumfiltration gesammelt und getrocknet, um 3-(1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-yl)propansäuremethylester (0,81 g, 79%) als weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 140–141°C; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,39-7,30 (m, 10H), 7,15–7,77 (m, 6H), 6,55 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,87 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,74 Hz, 2H).
  • Beispiel 50D
  • 3-(1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-yl)propansäure
  • Zu einer Lösung von 3-(1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-yl)propansäuremethylester (0,6 g, 1,5 mmol), hergestellt wie in Beispiel 50C, bei 0°C wurde langsam Lithiumhydroxid (6 ml, 0,5 M) gegeben und die Reaktionsmischung 2 Stunden lang gerührt. Das THF wurde im Vakuum entfernt und die wässrige Schicht unter Verwendung von HCl (6 ml, 0,5 M) angesäuert. Ein gebildeter weißer Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und getrocknet, um 3-(1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-yl)propansäure (0,53 g, 93%) als weißen Feststoff zu ergeben: Schm. 182– 186°C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 δ 7,40–7,38 (m, 9H), 7,26 (s, 1H), 7,09–7,07 (m, 6H), 6,64 (s, 1H), 2,67 (t, J = 6,66 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 6,78 Hz, 2H).
  • Beispiel 50E
  • [4-((1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-y1)-3-propylcarbonylamino)- 2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Zu einer Lösung von 3-(1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-yl)propansäure (0,5 g, 1,3 mmol), hergestellt wie in Beispiel 50D, Ethyldimethylaminopropylcarbondiimid-Hydrochlorid (0,27 g, 1,4 mmol), 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (HOBT, 0,18 g, 1,3 mmol) und 4-Amino-2-phenylbenzoyl-methioninmethylester-Hydrochlorid (0,52 g, 1,3 mmol) in 10 ml Methylenchlorid bei 0°C wurde Triethylamin (0,13 g 1,3 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 16 Stunden lang bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zuerst mit destilliertem Wasser gewaschen, gefolgt von 0,5 N HCl. Die organischen Materialien wurden unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand durch Flash-Chromatographie (19 : 1 Chloroform/Hexane) gereinigt, um [((1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-yl)-3-propylcarbonylamino)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester (0,38 g, 40%) als weißen Schaum zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,96 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,69–7,56 (m, 2H), 7,56–7,23 (m, 17H), 7,08–7,05 (m, 4H), 6,62 (s, 1H), 5,85 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 7,26, 6,23 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,95– 2,91 (m, 2H), 2,81–2,77 (m, 2H).
  • Beispiel 50F
  • [4-(1H-Imidazol-4-yl)-3-propylcarbonylamino-2-phenylbenzoyl]methionintrifluoracetat
  • Zu einer Lösung von [4-(1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-yl)-3-propylcarbonylamino-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester (0,16 g, 0,23 mmol), hergestellt wie in Beispiel 50E, in 4,4 ml THF bei 0°C wurde langsam Lithiumhydroxid (4,4 ml, 0,5 M) gegeben und die Reaktionsmischung 2 Stunden lang gerührt. Der pH-wert wurde unter Verwendung von 0,5 M HCl eingestellt und die Mischung mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde in Methylenchlorid (4 ml) aufgenommen, zu dem Trifluoressigsäure (8 ml) gegeben wurde, was eine tiefgelbe Farbe ergab. Unmittelbar nach der Zugabe von TFA wurde Triethylsilan tropfenweise zugegeben, bis die Reaktionsmischung nahezu farblos war. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und aufkonzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, der mit Diethylether gewaschen wurde. Der Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, mit zusätzlichem Diethylether gewaschen und getrock net, um [4-(1H-Imidazol-4-yl)-3-propylcarbonylamino)-2-phenylbenzoyl]methionintrifluoracetat (0,073 g, 36%) zu ergeben. 1H-NMR 300 MHz, CD3OD) δ 8,72 (s, 1H), 7,64 (br s, 2H), 7,35– 7,50 (m, 8H), 4,50 (br s, 2H), 2,80 (br s, 2H), 2,19 (br s, 2H) , 2,00 (s, 3H), 1,82 (br s, 2H). MS m/e 467 (M + H)+.
    Figure 01300001
  • Beispiel 51
  • [4-(3-Pyridylmethyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl]methionin-Hydrochlorid
  • Beispiel 51A
  • [4-(3-Pyridylmethyloxymethyl)-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 3-Pyridinmethanol (0,59 ml) in DMF wurde Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 0,19 g) gegeben und die Mischung gerührt, bis die Gasentwicklung abklang. Eine Lösung von 2-Phenyl-4-brommethylbenzoesäuremethylester (0,98 g) in DMF wurde dann zugegeben und die Reaktionsmischung gerührt, bis das Bromid verbraucht war. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie mit Silikagel (1 : 1 Ethylacetat-Hexane) gereinigt, um [4-(3-Pyridylmethyloxymethyl)-2-phenylbenzoesäuremethylester (0,58 g) zu ergeben.
  • Beispiel 51B
  • [4-(3-Pyridylmethyloxymethyl)-2-phenylbenzoesäure
  • Zu einer Lösung von [4-(3-Pyridylmethyloxymethyl)-2-phenylbenzoesäuremethylester (0,58 g), hergestellt wie in Beispiel 51A, in Methanol (5 ml) wurde gesättigtes wässriges Lithiumhydroxid gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 60°C erwärmt und 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in vacuo auf konzentriert und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wurde mit wässriger 3 N HCl auf pH 5 gebracht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde in vacuo aufkonzentriert, um 4-(3-Pyridylmethyloxymethyl)-2-phenylbenzoesäure (0,52 g) zu ergeben.
  • Beispiel 51C
  • [4-(3-Pyridylmethyloxymethyl)-2-phenylbenzoyllmethioninmethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verbindung von 4-(3-Pyridylmethyloxymethyl)-2-phenylbenzoesäure mit Methioninmethylester-Hydrochlorid hergestellt.
  • Beispiel 51D
  • [4-(3-Pyridylmethyloxymethyl)-2-phenylbenzoyllmethionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifen von [4-(3-Pyridylmethyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester, hergestellt wie in Beispiel 51C, unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 51B hergestellt: 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,66–2,17 (4H, m), 2,02 (3H, s), 4,62 (1H, m), 4,76 (2H, s), 4,78 (2H, s), 6,31 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,23–7,44 (7H, m), 7,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,86 (1H, m), 8,34 (1H, m), 8,65 (1H, m), 8,72 (1H, m); MS (DCl/NH3) m/e 451 (M + H)+. Anal. ber. für C25H26N2O4S·1,45 HCl C, 59,65; H, 5,50; N, 5,56. Gef. C, 59,80; H, 5,11; N, 5,26.
    Figure 01320001
  • Beispiel 52
  • [4-(L-Histidyl)-2-phenylbenzoyl]methionin-Hxdrochlorid
  • Beispiel 52A
  • [4-(Bis-tert-butoxycarbonyl-L-histidyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Bis-tert-butoxycarbonyl-L-His (1,78 g, 5,00 mmol) wurde zu einer Lösung von [4-Amino-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester (Verbindung 8, 1,79 g, 5,00 mmol), 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (HOOBT, 2,50 g, 15,0 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (EDC, 2,93 g, 15,0 mmol) und N-Methylmorpholin (NMM) in DMF (25 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 17 Stunden lang gerührt und wurde dann unter vermindertem Druck (50°C, 0,1 mm Hg) aufkonzentriert, um ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Ethylacetat (25 ml) gelöst und die Lösung mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (3 × 10 ml) extrahiert, gefolgt von Salzlösung (10 ml). Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit Ethylacetat (10 ml) rückextrahiert und die vereinigten organischen Mengen getrocknet (MgSO4) und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um einen gelben Feststoff zu liefern. Flash-Säulenchromatographie (90 : 8,2 bis 70 : 28 : 2 Hexan-Ethylacetat-Et3N) ergab 1,32 g (38%) von [4-(Bis-tert-butoxycarbonyl-L-histidyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,41 (s, 9H), 1,58 (s, 9H), 1,61–1,78 (m, 1H), 1,83–1,95 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 2,04–2,13 (comp., 2H) 2,99 (dd, 1H) 3,18 (dd, 1H), 3,63 (s, 3H), 4,50–4,92 (comp., 2H), 5,84 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,30–7,42 (comp., 5H), 7,45 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 9, 63 (br, 1H) . LRMS (CI): 696 (M + 1)+.
  • Beispiel 52B
  • [4-L-Histidyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester-Hydrochlorid
  • [4-(Bis-tert-butoxycarbonyl-L-histidyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester (0,992 g, 1,42 mmol), hergestellt wie in Beispiel 52A, wurde in 4 M HCl/Dioxan (15 ml) gelöst. Danach wurde eine Gasentwicklung beobachtet. Die klare, bernsteinfarbene Lösung wurde 6 Stunden lang gerührt, während dieses Zeitraums bildete sich ein weißer Niederschlag. Die Mischung wurde mit Ethylether behandelt und der Niederschlag durch Filtrieren isoliert, um 0,779 g (100%) von [4-(L-Histidyl)-2-phenylbenzoylmethioninmethylester zu ergeben (von dem angenommen wird, dass es das Mono-Hydrochloridsalz ist): 1H-NMR (CD3OD) δ 1,72– 1,87 (m, 1H), 1,95–2,03 (comp. 4H), 2,08–2,28 (comp. 2H), 3,38– 3,60 (comp. 2H), 3,67 (s, 3H), 4,45–4,57 (comp. 2H), 7,30–7,46 (comp, 6H), 7,53 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,77 (app s, 1H), 8,90 (s, 1H) . LRMS (CI): 496 (M + 1)+.
  • Beispiel 52C
  • [4-(L-Histidyl)-2-phenylbenzoyl]methionin-Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von [4-(L-Histidyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester-Hydrochlorid (98,8 mg, 0,200 mmol), hergestellt wie in Beispiel 52B, in THF/H2O (4 : 1, 20 ml) wurde LiOH·H2O (68,5 mg, 1,60 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 6 Stunden lang gerührt und wurde dann mit 1 M wässriger HCl (20 ml) behandelt. Die Mischung wurde gefriergetrocknet, um einen weißen Feststoff zu liefern. Umkristallisieren aus Methanol ergab [4-(L-Histidyl)-2-phenylbenzoyl]methionin-Hydrochlorid (31 mg, 32%) als weißen Feststoff. 1H-NMR (D2O) δ 1,68–1,82 (m, 1H), 1,88–1,99 (comp., 2H), 2,02 (s, 3H), 2,00–2,12 (m, 1H), 3,28–3,32 (m, 2H), 3,49 (d, 2H), 4,28–4,34 (m, 1H), 4,44 (t, 1H), 7,36–7,53 (comp., 8H), 7,57 (m, 1H), 8,67 (m, 1H); LRMS (CI): 482 (M + H)+, 701.
    Figure 01340001
  • Beispiel 53
  • [4-(1H-1-Methylimidazol-2-ylcarboxyamino)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Beispiel 53A
  • [1-Ethoxy-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)ethenyl]carbonsäureethylester
  • Triethylamin (10,2 g, 100,0 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,2-Dimethylimidazol (2,45 g, 25,0 mmol) in Acetonitril (25 ml) bei 0°C gegeben. Chlorameisensäureethylester (6,15 g, 55,0 mmol) wurde tropfenweise (1 Tropfen/Sekunde) zugegeben und die Reaktionsmischung langsam auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 4 Stunden wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand mit 1 : 1 gesättigtem wässrigem NaHCO3/H2O (25 ml) behandelt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (4 × 25 ml) extrahiert und die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (25 ml) gespült, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um ein bernsteinfarbenes Öl zu liefern. Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat : CH2Cl2 : Methanol : HCO2H; 40 : 40 : 18 : 2 bis 30 : 30 : 38 : 2) ergab 3,13 g (13%) einer 3 : 1-Mischung von Ameisensäure und der gewünschten Verbindung: 1H-NMR (CDCl3) δ 1,2–1,6 (br, 6H), 3,7– 3,9 (br, 3H), 4,2–4,6 (br, 4H), 7,1 (br, 1H), 7,3 (br, 1H), 8,2 (br), 10,8 (br). LRMS (CI): 241 (M + 1)+, 169 (54318 – 148C + 1)+.
  • Beispiel 53B
  • (1H-1-Methylimidazol-2-yl)essigsäure
  • Das mit Ameisensäure verunreinigte, in dem obigen Beispiel 53A hergestellte Material (3,13 g, ca. 3,50 mmol) wurde in 3 M wässriger HBr (30 ml) gelöst. Die Lösung wurde 30 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, danach ergab Gefriertrocknen 0,783 g (ca. 100%) von (1H-1-Methylimidazol-2-yl)essigsäure: 1H-NMR (CD3OD) δ 3,40 (s, 3H), 5,38 (s, 3H), 7,32–7,36 (comp, 2H), 7,41–7,46 (comp, 3H), 7,76–7,78 (m, 1H), 7,78–7,80 (m 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H) . LRMS (CI) : 304 (M + 18)+, 287 (m + 1)+.
  • Beispiel 53C
  • [4-(1H-1-Methylimidazol-2-ylcarboxyamino)-2-phenylbenzoylmethioninmethylester
  • Triethylamin (1,23 g, 12,0 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von [4-Amino-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester-Hydrochlorid (Verbindung 8, 1,00 g, 2,03 mmol), (1H-1-methylimidazol-2-yl)essigsäure (0,783 g, 3,54 mmol), hergestellt wie in Beispiel 53B, 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (1,06 g, 6,37 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (1,25 g, 6,37 mmol) in DMF (35 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 16 Stunden lang gerührt und dann unter vermindertem Druck (50°C, 0,1 mm Hg) aufkonzentriert, um ein bernsteinfarbenes Öl zu liefern. Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat : CH2Cl2 : Methanol : HCO2H 30 : 30 : 38 : 2), gefolgt von einer zweiten Chromatographie (Ethylacetat : HCO2H 92 2) ergab 0,891 g (52%) einer ca. 1 : 1-Mischung von Triethylamin-Hydrochlorid und der gewünschten Verbindung: 1H-NMR (CDCl3) δ 1,05–1,35 (t, 9H von TEA·HCl), 1,80–1,92 (m, 1H), 1,94–2,08 (comp, 4H), 2,12–2,22 (m, 1H), 2,22–2,37 (m, 1H), 3,10–3,24 (comp, 6H von TEA·HCl + ?), 3,72 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,50– 4,61 (m, 1H), 7,33–7,45 (comp, 7H), 7,46 (d, 1H), 7,64–7,70 (comp, 2H), Anmerkungen: 1H-Spektrum schlecht aufgelöst, so dass Zuordnungen unsicher sind. LRMS (CI): 481 (m + 1)+.
  • Beispiel 53D
  • [4-(1H-1-Methylimidazol-2-ylcarboxyamino)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Lithiumhydroxid-Hydrat (1,71 g, 40,0 mmol) wurde zu einer Lösung des mit Triethylamin-Hydrochlorid verunreinigten, in Beispiel 53C hergestellten Methylesters (0,891 g, 1,00 mmol) in THF/H2O (4 : 1, 50 ml) gegeben. Die Lösung wurde 5 Stunden lang gerührt und dann mit Pentan (40 ml, dann 20 ml) extrahiert. Die Mischung wurde vorsichtig durch Zugabe von 3 M wässriger HCl angesäuert und dann gefriergetrocknet. Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat : CH2Cl2 : Methanol : HCO2H (30 : 30 : 39 : 1)), gefolgt von Filtrieren des Konzentrats durch Celite mit Methanolspülungen ergab 0, 080 g (ca. 9%) einer 4 : 1-Mischung von HCO2H und [4-(1H-1-Methylimidazol-2-ylcarboxyamino)-2-phenylbenzoyl]methionin. 1H-NMR (CD3OD): δ 1,2-1,5 (geringe Menge nicht identifizierte Verunreinigung), 1,8-1,9 (br m, 1H), 1,9–2,1 (br, comp 5H) , 2,1–2,3 (br m, 1H) , 3,6–4,0 (br m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,4–4,5 (br, m, 1H), 7,3–7,5 (br comp, 6H), 7,5–7,6 (br comp, 2H), 7,6–7,8 (br m, 2H). LRMS (CI): 467 (m + 1)+.
    Figure 01360001
  • Beispiel 54
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl]alanin
  • Beispiel 54A
  • 4-Chlormethyl-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 10,5 g (43,3 mmol) 4-Hydroxymethyl-2-phenylbenzoesäuremethylester in 50 ml N,N-Dimethylformamid wurden 4,5 ml (62 mmol) Thionylchlorid und 2,0 g (47 mmol) Lithiumchlorid gegeben. Die Reaktion war nach Auflösen des Lithiumchlorids vollständig. Die Lösung wurde in 350 ml Wasser gegossen, dann mit Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Diethyletherschichten wurden mit Wasser (2 × 100 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (1 × 100 ml) und Salzlösung (1 × 100 ml) rückextrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert, um 11,1 g (98%) 4-Chlormethyl-2-phenylbenzoesäuremethylester als hellgelbes Öl zu ergeben.
  • Beispiel 54B
  • 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 11,1 g (42,3 mmol) 4-Chlormethyl-2- phenylbenzoesäuremethylester, hergestellt wie in Beispiel 54A, in 150 ml Toluol wurden 1,7 g (6,4 mmol) 18-Krone-6 und 8,40 g (63,1 mmol) 3-Hydroxypyridin-Kaliumsalz gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 20 Minuten lang gerührt und dann unter N2 am Rückfluss erhitzt. Nach 3 Stunden wurde die Mischung in 100 ml Wasser gegossen. Die Schichten wurden getrennt, dann wurde die wässrige Schicht mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 2 M wässriger NaOH (2 × 30 ml) und Salzlösung (1 × 100 ml) rückextrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl auf konzentriert, das langsam kristallisierte. Das Produkt wurde aus 50 ml 2-Propanol umkristallisiert, um 6,78 g eines dunkelgelben Feststoffs zu ergeben. Der Überstand wurde auf konzentriert und durch Silikagel-Chromatographie (50 : 50 Hexane : Ethylacetat) gereinigt, um weitere 2,18 g Produkt und eine Gesamtausbeute von 8,96 g (66%) zu ergeben: 1H-NMR 300 MHz, d6-DMSO) δ 3,60 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 7,28–7,54 (m, 8H), 7,57 (dd, J = 1,5, 9,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 1,0, 5,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 3,0 Hz, 1H).
  • Beispiel 54C
  • 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoesäure
  • Zu 2,60 g (8,14 mmol) 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoesäuremethylester, hergestellt wie in Beispiel 54B, wurden 15 ml Methanol und eine Lösung von 0,79 g (12 mmol) 85%ige KOH in 3 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde am Rückfluss 3 Stunden lang gerührt und dann in vacuo aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 5 ml Wasser aufgenommen und mit 12 ml 1 M wässriger HCl behandelt. Das ausgefällte Produkt wurde filtriert und mit einer geringen Menge Wasser gewaschen. Die vereinigten Waschungen und das Filtrat wurden mit 1 M HCl auf pH 4 eingestellt und zusätzlicher Niederschlag gesammelt, dann mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Niederschläge wurden in vacuo getrocknet, um 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoesäure (2,48 g, 99%) als weißliches Pulver zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 5,31 (s, 2H), 7,31–7,56 (m, 9H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 1,0, 6,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 12,8 (br s, 1H) .
  • Beispiel 54D
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl]alaninmethylester
  • Zu einer Lösung von 100 mg (0,33 mmol) 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoesäure, L-Alaninmethylester-Hydrochlorid (1,5 mmol), 69 mg (0,36 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl carbodiimid-Hydrochlorid und 59 mg (0,36 mmol) 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-(3H)-on in 1 ml N,N-Dimethylformamid wurden 5 Tropfen Triethylamin gegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 24 Stunden lang gerührt, dann in 10 ml 0,6 M wässriges Natriumbicarbonat gegossen und mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden mit Wasser (2 × 5 ml) und dann Salzlösung (1 × 5 ml) rückextrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Das Produkt wurde durch Chromatographie mit Silikagel gereinigt, wobei mit einer geeigneten Mischung von Hexanen und Ethylacetat eluiert wurde.
  • Beispiel 54E
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-henylbenzoyl]alanin
  • Zu ungefähr 0,3 mmol [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl]alaninmethylester, hergestellt wie in Beispiel 54D, wurde 1 ml von 1,39 M NaOH in 5 : 1 Methanol : Wasser gegeben. Die Mischung wurde am Rückfluss 20 Minuten lang erhitzt, dann wurden 1 ml Wasser, 1,4 ml 1 M wässrige HCl und 5 ml Ethylacetat nacheinander zugegeben. Die zweiphasige Mischung wurde gerührt und dann getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit zusätzlichem Ethylacetat (2 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl-Lalanin als Schaum zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1,11 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 4,14 (Quintett, J = 7,3 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 7,22–7,45 (m, 10H), 8,10 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 12,42 (br s, 1H); MS (DCl) m/e 377 (M + H)+. 349 (M + NH4)+. Anal. ber. für C22H20N2O4·0,15HCl: C, 69,19; H, 5,32; N, 7,34. Gef. C, 69,22; H, 5,01; N, 7,07.
    Figure 01390001
  • Beispiel 55
  • L4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl]cystein-Dinatriumsalz
  • Beispiel 55A
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl]homocysteinthiolacton
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 54D hergestellt, außer dass L-Alaninmethylester-Hydrochlorid durch DL-Homocysteinthiolacton-Hydrochlorid ersetzt wurde.
  • Beispiel 55B
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl]cystein-Dinatriumsalz
  • Zu 51 mg (0,13 mmol) von [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl]homocysteinthiolacton, hergestellt wie in Beispiel 55A, wurde 1 ml von 0,25 NaOH in 9 : 1 Methanol : Wasser gegeben. Die Mischung wurde am Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt und dann im Vacuo zu einem weißen Feststoff auf konzentriert: 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1,68–1,95 (m, 2H), 2,05–2,42 (m, 2H), 3,80–3,95 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 7,28–7,49 (m, 11H), 8,18 (dd, J = 1,2, 4,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,7 Hz, 1H); MS (DCI) m/e 405 (–H2O). Anal. ber. für C23H20N2O4SNa2·1,35H2O; C, 56, 29; H, 4, 66; N, 5, 71. Gef . C, 56,33; H, 4,84; N, 5,55.
    Figure 01400001
  • Beispiel 56
  • [4-(3-Pyridylaminomethyl)-2-phenlbenzoyl]methionin
  • Beispiel 56A
  • [4-(3-Pyridylaminomethyl)-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 1,72 g (7,16 mmol) von 4-Methoxycarbonyl-3-phenylbenzaldehyd in 21 ml Methanol wurden 7 ml Eisessig und 875 mg (9,31 mmol) 3-Aminopyridin gegeben. Die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang gerührt und dann mit einem Eisbad abgekühlt. Dann wurden 750 mg (11,9 mmol) Natriumcyanid-Borhydrid in geringen Mengen zugegeben, wobei die eintretende Blasenbildung gesteuert wurde. Nach 30 Minuten wurde das Eisbad entfernt und die Reaktion 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wurde in vacuo auf konzentriert und der Rückstand dann in 75 ml Wasser aufgenommen und mit Ethylacetat (2 × 35 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 × 35 ml) und dann Salzlösung (1 × 35 ml) rückextrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl aufkonzentriert. Reinigung durch Silikagel-Chromatographie (Ethylacetat) ergab 4-(3-Pyridylaminomethyl)-2-phenylbenzoesäuremethylester (2,10 g, 92%) als ein farbloses Öl.
  • Beispiel 56B
  • [4-(3-Pyridylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 54, Schritte C, D und E hergestellt, außer dass [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl]alaninmethylester durch 4-(3-Pyridylaminomethyl)-2-phenylbenzoesäuremethylester, hergestellt wie in Beispiel 56A, ersetzt wurde und L-Alaninmethylester-Hy drochlorid durch D-Methioninmethylester-Hydrochlorid ersetzt wurde. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1,75–1,91 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,16–2,27 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,39 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,62 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,90 (ddd, J = 1,4, 2,7, 8,5 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 4,6, 8,3 Hz, 1H), 7,30-7,41 (m, 8H), 7,40 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 12,65 (br s, H); MS (DCI) m/e 436 (M + H)+. Anal. ber. für C24H25N3O3S·0,90 H2O; C, 63, 81; H, 5, 98; N, 9, 30 . Gef . C, 63, 82; H, 5,61; N, 9,16.
    Figure 01410001
  • Beispiel 57
  • [4-(3-Pyridylmethylamino)-2-phenylbenzol]lhomoserinlacton
  • Beispiel 57A
  • 4-Amino)-2-phenylbenzoesäure-Hydrochlorid
  • 4-Nitro-2-phenylbenzoesäure (10,5 g, 43,2 mmol) und Zinn(II)chlorid-Dihydrat (34,1 g, 0,15 mmol) wurden vereinigt und in 250 ml Ethylacetat 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Ein gleiches Volumen Wasser wurde zugegeben, gefolgt von festem NaHCO3 auf pH 8. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und zu einem dicken Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde mit Ether verdünnt und überschüssige wasserfreie HCl zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, um 4-Amino-2-phenylbenzoesäure-Hydrochlorid (3,2 g), zu ergeben: MS m/e 214 (M + H)+. 1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,79 (m, 1H), 7,20–7,72 (m, 6H).
  • Beispiel 57B
  • 4-(3-Pyridylmethylamino)-2-phenylbenzoesäure-Essigsäuresalz
  • 3-Pyridincarboxaldehyd (1,2 ml, 12,8 mmol) und 4-Amino-2-phenylbenzoesäure-Hydrochlorid (3,2 g, 12,8 mmol), hergestellt wie in Beispiel 57A, wurden in 100 ml 1%iger Essigsäure in Methanol gelöst . Nach Rühren für 10 Minuten wurde NaBH3CN zugegeben und das Rühren 18 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und zwischen Ethylacetat und Wasser getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, um 4-(3-Pyridylmethylamino)-phenylbenzoesäure-Essigsäuresalz (4,35 g, 90%) als die Titel-Verbindung zu ergeben. MS m/e 305 (M + H)+. 1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 4,41 (s, 2H), 6,45 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,60 (m, 1H), 7,15–7,90 (m, 10H), 8,48 (m, 1H), 8, 60 (m, 1H) .
  • Beispiel 57C
  • [4-(3-Pyridylmethylamino)-2-phenylbenzoyl]homoserinlacton
  • 4-(3-Pyridylmethylamino)-2-phenylbenzoesäure-Essigsäuresalz (0,20 g, 0,55 mmol), hergestellt wie in Beispiel 57B, und L-Homoserinlacton (0,19 g, 1,37 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,27 g, 1,43 mmol) und 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (0,25 g, 1,65 mmol) wurden in 10 ml DMF vereinigt. Triethylamin (1,65 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit HCl (1 M, 10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Festes NaHCO3 wurde bis pH 8 zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie (2% Methanol in Ethylacetat bis 4% Methanol in Ethylacetat) ergab [4-(3-Pyridylmethylamino)-2-phenylbenzoyl]homoserinlacton (140 mg). MS m/e 436 (M + H)+. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,73 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 4,1–4,5 (m, 2H), 5,52 (m, 1H), 6,51 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,25– 7,44 (m, 8H), 7,49 (m, 2H), 8,56 (m, 1H), 8,63 (d, J = 3 Hz, 1H) .
    Figure 01430001
  • Beispiel 58
  • Lithium-4-(3-pyridylmethylamino)-2-phenylbenzoyl-L-homoserinat
  • [4-(3-Pyridylmethylamino)-2-phenylbenzoyl]homoserinlacton (55 mg, 0,14 mmol), hergestellt wie in Beispiel 57, wurde in 1 ml Methanol gelöst und mit wässrigem 1,0 M LiOH (0,15 mmol) behandelt. Nach 18 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung eingeengt, um die Titel-Verbindung in quantitativer Ausbeute zu ergeben: 1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,43 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 6,33 (m, 1H), 6,6 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 7,22–7,38 (m, 8H), 7,74 (m, 2H), 8, 45 (m, 1H) , 8, 59 (d, J = 3 Hz, 1H) .
    Figure 01430002
  • Beispiel 59
  • [4-(3-Pyridylmethylamino)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Beispiel 59A
  • (4-Nitro-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester
  • 4-Nitro-2-phenylbenzoesäure (50,0 g, 105 mmol) und 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-(3H)-on (36,89 g, 226 mmol) wurden in 500 ml DMF gelöst. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (47,3 g, 247 mmol) und Methioninmethylester-Hydrochlorid (53,37 g, 267 mmol) wurden zugegeben, gefolgt von Triethylamin (31,5 ml, 226 mmol). Zusätzliches Triethylamin wurde zugegeben, um den pH-wert auf 6 bis 7 zu erhöhen. Nach 1 Stunde bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung auf 200 ml aufkonzentriert, mit 500 ml Ethylacetat verdünnt, mit 1 M HCl, 5% NaHCO3 und Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, um (4-Nitro-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester zu liefern, der direkt ohne weitere Reinigung verwendet wurde: MS m/e 389 (M + H)+. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,78 (m, 2H) , 2,01 (s, 3H) , 2,60 (m, 2H) , 3,69 (s, 3H) , 4,69 (m, 1H) , 6,02 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,48 (m, 5H), 7,85 (m, 1H), 8,27 (m, 2H).
  • Beispiel 59B
  • (4-Amino-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester-Hydrochlorid
  • Zinn(II)dichlorid-Dihydrat (157 g, 696 mmol) wurde zu einer Lösung von (4-Nitro-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester (67,9 g, 175 mmol) in 500 ml Ethylacetat gegeben und die Reaktionsmischung am Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das Rühren 18 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 200 ml auf konzentriert und 500 ml H2O zugegeben. Festes NaHCO3 wurde zu pH 8 zugegeben, bevor mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Ethylacetatextrakt wurde mit 5% NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ether gelöst, wobei eine Mindestmenge Ethylacetat zugegeben wurde, um das Material in Lösung zu halten, und mit wasserfreier HCl behandelt. Der Feststoff wurde gesammelt und mit Ether gewaschen, um (4-Amino-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester-Hydrochlorid in 83% Ausbeute zu ergeben. MS m/e 359 (M + H)+. 1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,83 (m, 2H) , 1,99 (s, 3H) , 2,23 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 4,33 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,35 (m, 6H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H).
  • Beispiel 59C
  • [4-(3-Pyridylmethylamino)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • (4-Amino-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester-Hydrochlorid (5,0 g, 12,7 mmol), hergestellt wie in Beispiel 59B, und 3-Pyridincarboxaldehyd (1,25 ml, 13,3 mmol) wurden in 100 ml 1%iger Essigsäure in Methanol gelöst. Nach 10 Minuten wurde Natriumcyanid-Borhydrid (0,95 g, 15,9 mmol) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung eingeengt und zwischen 5% NaHCO3 und Ethylacetat verteilt. Die or ganische Schicht wurde mit 5% NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um [4-(3-Pyridylmethylamino)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde: MS m/e 450 (M + H)+. 1H-NMR (CDCl3), 300 MHz) δ 1,65 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 3,63 (s, 4H) , 4,42 (s, 2H) , 4,61 (m, 1H) , 5,69 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,63 (m, 1H), 7,45 (m, 6H), 7,68 (m, 2H) , 8,55 (m, 1H) , 8,62 (d, J = 3 Hz, 1H) .
  • Beispiel 59D
  • [4-(3-Pyridylmethylamino)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Überschüssiges LiOH (3 M) wurde zu einer Lösung von [4-(3-Pyridylmethylamino)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester (5,69 g, 12,7 mmol), hergestellt wie in Beispiel 59C, in Methanol gegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 72 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf konzentriert und zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ether gewaschen, mit HCl auf pH 4–5 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, um die Titel-Verbindung in 98% Ausbeute zu ergeben: MS m/e 436 (M + H)+. 1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,91 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 3,36 (bs, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 6,57 (m, 2H), 6,75 (bs, 1H), 7,3 (m, 6H), 7,79 (m, 1H), 7,99 (m 1H) , 8,46 (m, 1H) , 8,30 (d, J = 3 Hz, 12,48 (bs, 1H).
    Figure 01460001
  • Beispiele 60–62
  • Beispiel 60
  • [4-(3-Pyridylmethylamino)-2-phenylbenzoyl]methioninisoamylester
  • [4-(3-Pyridylmethylamino)-2-phenylbenzoyl]methionin (200 mg, 0,46 mmol), hergestellt wie in Beispiel 59, Carbonyldiimidazol (74 mg, 0,46 mmol) und Isoamylalkohol (40 mg, 0,46 mmol) wurden in 10 ml THF vereinigt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde Natriumethanolat (2,68 M in Ethanol, 0,02 mmol) zugegeben. Nach weiteren 18 Stunden wurde die Mischung zur Trockne eingeengt, zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und chromatographiert (Ethylacetat), um [4-(3-Pyridylmethylamino)-2-phenylbenzoyl-L-methioninisoamylester (90 mg) zu ergeben: MS m/e 506 (M + H)+. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0, 90 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,88 (m, 1H), 2,01 (s, 3H) , 2, 11 (t, J = 7 Hz, 2H) , 4, 08 (m, 2H) , 4, 42 (s, 2H) , 4, 60 (m, 1H), 5,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,63 (m, 1H), 7,28-7,44 (m, 5H), 7,68 (m, 2H), 8,55 (m, 1H), 8,63 (s, 1H) .
  • Beispiel 61
  • [4-[3-Pyridylmethylamino)-2-phenylbenzoyl]methionin-ladamantylethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 60 hergestellt, außer dass Isoamylalkohol durch 2-Adamantanethanol ersetzt wurde: MS m/e 598 (M + H)+. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,6 (m, 17H), 1,94 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 5,72 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,63 (m, 1H), 7,3 (m, 8H), 7,68 (m, 1H) , 8, 60 (m, 2H) .
  • Beispiel 62
  • [4-(3-Pyridylmethylamino)-2-phenylbenzoyl]methioninoctylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 60 hergestellt, außer das Isoamylalkohol durch Octanol ersetzt wurde: MS m/e 548 (M + H)+. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28 (m, 10H), 1,6 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 5,71 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,63 (m, 1H), 7,39 (m, 9H) , 7, 68 (m, 2H) , 8, 55 (m, 1H) , 8, 63 (m, 1H) .
  • Das nächste Beispiel ist Beispiel 66.
    Figure 01470001
  • Beispiele 66–67
  • Beispiel 66
  • [4-(3-Pyridylcarbonylamino)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Nikotinsäure (345 mg, 2,8 mmol) wurde in 10 ml Dichlormethan suspendiert und Oxalylchlorid (2,8 ml einer 2,0 M-Lösung in Methylenchlorid) wurde durch eine Spritze zugegeben, gefolgt von einem Tropfen DMF. Die Reaktionsmischung wurde bei 25°C 2 Stunden lang gerührt und dann eingeengt und mit Toluol azeotrop destilliert. Das erhaltene Säurechlorid wurde dann in Dichlormethan gelöst und eine Lösung von (4-Amino-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester (669 mg, 1,87 mmol), hergestellt wie in Beispiel 59B, in 5 ml Dichlormethan wurde zugegeben, gefolgt von 4 ml gesättigter wässriger NaHCO3, und die Reaktion wurde bei 25°C 3 Stunden lang gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um 830 mg (96%) [4-(3-Pyridylcarbonylamino)-2- phenylbenzoyl]methioninmethylester als ein Öl zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,2 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,42 (bs, 1H), 8,2 (dt, 1H), 7,72–7,65 (m, 2H), 7,6 (dd, 1H), 7,45–7,35 (m, 5H), 6,02 (bd, 1H), 4,65 (dq, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,20 (t, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,98–1,88 (m, 1H), 1,80–1,78 (m, 1H). CIMS 464 (M + H)+.
  • Beispiel 67
  • [4-(3-Pyridylcarbonylamino)-2-phenylbenzoyl]methionin-Hydrochlorid
  • [4-(3-Pyridylcarbonylamino)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester (830 mg, 1,79 mmol), hergestellt wie in Beispiel 66, wurde in 8 ml THF gelöst und auf 0°C abgekühlt. LiOH-Monohydrat (226 mg, 5, 38 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von 2 ml H2O. Die Reaktion war in 2 Stunden vollständig. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand mit 1 N HCl auf pH ≈ 3 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde in Ethylacetat aufgenommen und die Lösung mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus heißem Ethanol kristallisiert, um 281 mg (32%) [4-(3-Pyridylcarbonylamino)-2-phenylbenzoyl]methionin-Hydrochlorid als weißen kristallinen Feststoff zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,4 (d, 1H), 9,1 (d, 1H) , 9,0 (d, 1H), 8,2 (dd, 1H), 7,85–7,80 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,45–7,32 (m, 5H), 4,52–4,45 (m, 1H), 2,20–2,02 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,90–1,80 (m, 2H), 1,15 (t, 1H) CIMS 450 (M + H)+.
    Figure 01480001
  • Beispiel 68
  • [4-(3-Pyridylmethylamino)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • (4-Amino-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester (1,15 mg, 3,21 mmol), hergestellt wie in Beispiel 59B, und 3-Pyridincarboxaldehyd (361 mg, 3,37 mmol) wurden in 15 ml Methanol vereinigt und Natriumcyanid-Borhydrid (302 mg, 4,81 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von zerstoßenem Molekularsieb. Die Reaktion wurde mit Essigsäure auf pH = 6 eingestellt und bei 25°C 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde aufkonzentriert und direkt in eine Silikagel-Säule überführt und durch Flash-Chromatographie (5 Methanol-Ethylacetat) gereinigt, um [4-(3-Pyridylmethylamino)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester (1,38 g, 95 s) als Öl zu ergeben, das nach Stehenlassen fest wurde: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,6 (d, 1H), 8,52 (dd, 1H), 7,72–7,65 (m, 2H), 7,45–7,30 (m, 6H), 6,62 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,72 (bd, 1H), 4,64 (dq, 1H), 4,42 (bs, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,25–2,05 (m, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,95–1,80 (m, 1H), 1,72–1,60 (m, 1H); CIMS (M + H)+ 450.
    Figure 01490001
  • Beispiel 69
  • [4-(3-Pyridylcarbonylamino)-2-phenylbenzoyl]-2-amino-4-(methvlsulfonyl)butansäure
  • Beispiel 69A
  • [4-(3-Pyridylcarbonylamino)-2-phenylbenzoyl]-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäuremethylester
  • [4-Amino-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester (46 mg, 0,092 mmol), hergestellt wie in Beispiel 68, wurde als das HCl-Pyridiniumsalz geschützt und wurde in 5 ml CH2Cl2 gelöst, auf –78°C abgekühlt und mit einer Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (44 mg, 0,184 mmol) in 2 ml CH2Cl2 behandelt und auf 0°C erwärmt. Nach 0,5 Stunden wurde die Reaktion mit Dimethylsulfid gequenscht und eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie (5 % Methanol-Ethylacetat) ergab [4-(3-Pyridylcarbonylamino)-2-phenylbenzoyl]-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäuremethylester 43 mg, 88%) als weißen Feststoff.
  • Beispiel 69B
  • [4-(3-Pyridylcarbonylamino)-2-phenylbenzoyl]-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäure
  • Der [4-(3-Pyridylcarbonylamino)-2-phenylbenzoyl]-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäuremethylester, hergestellt in Beispiel 69A (43 mg, 0,081 mmol), wurde in 3 ml THF gelöst und eine Lösung von LiOH-Monohydrat in 1 ml H2O wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 25 °C 1 Stunde lang gerührt und wurde dann eingedampft. Ameisensäure (1 ml) wurde zugegeben, um auf pH = 3 anzusäuern. Die Reaktionsmischung wurde dann wiederum eingeengt und 1 ml H2O zusammen mit 5 ml Ethylacetat zugegeben, um die Mischung zu lösen. Die Ethylacetatschicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde aus Acetonitril-H2O gefriergetrocknet, um [4-(3-Pyridylcarbonylamino)-2-phenylbenzoyl]-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäure (36 mg, 88%) als weißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,12 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,42 (dt, 1H), 7,85– 7,80 (m, 2H), 7,65–7,40 (m, 8H), 4,50 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,88–2,80 (m, 1H), 2,70–2,58 (m, 1H), 2,35–2,20 (m, 1H), 2,10– 1,95 (m, 1H). HRMS ber. C24H33N3SO6 MH+ 482, 1386, gef. 482,1373.
    Figure 01500001
  • Beispiele 70–72
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-methylphenyl)benzoyl]methioninmethylester
  • Beispiel 70A
  • 2-(Trifluormethansulfonyloxy)-4-methylbenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Methylsalicylsäuremethylester (22,46 g, 0,135 mol) in 100 ml Pyridin wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (45,8 g, 0,162 mol) durch einen Tropftrichter tropfenweise zugegeben, während die Temperatur unterhalb von 0°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Umgebungstemperatur erwärmt und wurde nach 12 Stunden über eine Mischung von 100 ml konzentrierter HCl/300 g Eis in einem großen Erlenmeyer-Kolben gegossen. Nachdem das Eis geschmolzen war, wurde die Mischung in einen Scheidetrichter überführt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die Ethylacetatschichten wurden vereinigt und mit 1 N HCl, dann gesättigter wässriger NaHCO3, dann Salzlösung gewaschen und dann filtriert und eingeengt, um 35,66 g (88%) 2-(Trifluormethansulfonyloxy)-4-methylbenzoesäuremethylester als gelbes Öl zu ergeben.
  • Beispiel 70B
  • 2-(Trifluormethansulfonyloxy)-4-brommethylbenzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-(Trifluormethansulfonyloxy)-4-methylbenzoesäuremethylester (19,6 8,65,8 mmol), hergestellt wie in Beispiel 70A, in 250 ml CCl4 wurde N-Bromsuccinimid (12,29 g, 69,1 mmol), gefolgt von 2,2'-Azobisisobutyronitril (108 mg, 0,658 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 16 Stunden wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie mit Silikagel (10% Ethylacetat-Hexane) gereinigt, und 19,9 g (80%) 2-(Trifluormethansulfonyloxy)-4-brommethylbenzoesäuremethylester als gelbes Öl zu ergeben.
  • Beispiel 70C
  • 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(trifluormethansulfonyloxy)benzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 2-(Trifluormethansulfonyloxy)-4-brommethylbenzoesäuremethylester (2,97 g, 7,87 mmol), hergestellt wie in Beispiel 70B, in 20 ml CH2Cl2 wurde mit einer Lösung des Kalium-Alkoxids von 3-Hydroxypyridin (1,57 g, 11,8 mmol) in 20 ml H2O vereinigt. Tetrabutylammoniumbromid (3,80 g, 11,8) wurde zugegeben und die Reaktion bei 25°C 1,5 Stunden lang kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einen Scheidetrichter gegossen und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) gewaschen und die CH2Cl2-Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt und über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt und durch Flash-Chromatographie mit Silikagel gereinigt, um 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(trifluormethansulfonyloxy)benzoesäuremethylester (861 mg, 28%) als hellbraunes Öl zu ergeben.
  • Beispiel 70D
  • 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-methylphenyl)benzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-trifluormethansulfonyloxy)benzoesäuremethylester (216 mg, 0,55 mmol), hergestellt wie in Beispiel 70C, in 4 ml DMF bei 25°C wurde PdCl2 (PPh3)2 (38 mg, 0, 055 mmol, 10 Mol%) gegeben, gefolgt von 2-Tolylboronsäure (113 mg, 0,83 mmol) und Cs2CO3 (270 mg, 0,83 mmol), und die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt, in 50 ml Ethylacetat aufgenommen und mit H2O (5 × 10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Reinigung durch Zirkularchromatographie mit einem Gradienten von 25% Ethylacetat-Hexane auf 75% Ethylacetat-Hexane ergab 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-methylphenyl)benzoesäuremethylester (178 mg, 97%) als ein Öl.
  • Beispiel 70E
  • 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-methylphenyl)benzoesäure
  • Der in Beispiel 70D hergestellte 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-methylphenyl)benzoesäuremethylester (160 mg, 0,48 mmol) wurde in 5 ml Methanol gelöst und 1 ml gesättigtes wässriges LiOH zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann eingeengt und 1 ml Ameisensäure zugegeben, um das Rohprodukt auf pH = 3 anzusäuern. Die Reaktionsmischung wurde wiederum eingeengt, um Ameisensäure zu entfernen, und 5 ml Ethylacetat und 1 ml H2O wurden zugegeben, um die Reaktionsmischung vollständig flüssig zu machen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert und alle Ethylacetatschichten wurden vereinigt und über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um 4- (3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-methylphenyl)benzoesäure (131 mg, 86%) als ein Öl zu ergeben.
  • Beispiel 70F
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-methylphenyl) benzoyl]methioninmethylester
  • Die in Beispiel 70E hergestellte 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-methylphenyl)benzoesäure wurde in 2 ml DMF gelöst und 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-(3H)-on (39 mg, 0,24 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Methioninmethylester-HCl (48 mg, 0,24 mmol), (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (46 mg, 0,24 mmol) und Triethylamin (0,03 ml, 0,32 mmol), und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit Wasser und dreimal mit Salzlösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Reinigung durch Zirkularchromatographie (Gradient von 2–8% Methanol-Chloroform mit 0,25% NH4OH) ergab [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-methylphenyl)benzoyl]methioninmethylester (72 mg, 32%) als ein Öl.
  • Beispiel 70G
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-methlphenyl)benzoyl]methionin
  • Der in Beispiel 70F hergestellte [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-methylphenyl)benzoyl]methioninmethylester (72 mg, 0,15 mmol) wurde in 3 ml THF gelöst und 1 ml gesättigtes wässriges LiOH wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde sorgfältig eingeengt und Ameisensäure wurde zugegeben, bis pH = 3 erhalten wurde, zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktionsmischung zur Trockne eingeengt und 10 ml Ethylacetat zugegeben, gefolgt von einer Mindestmenge H2O (~ 1 ml), um die freie Säure bzw. die wasserlöslichen Salze vollständig löslich zu machen. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die Ethylacetatschichten wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um 58 mg (84%)[4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-methylphenyl)benzoyl)methionin als eine amorphen Feststoff zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,30 (d, 1H) , 8,15 (dd, 1H), 7,68 (bd, 1H), 7,58–7,48 (m, 2H), 7,40–7,30 (m, 2H), 7,26–7,16 (m, 4H), 5,25 (s, 2H), 4,50–4,40 (m, 1H), 2,20–2,02 (m, 5H), 2,00 (s, 3H), 2,00–1,90 (m, 1H), 1,80–1,68 (m, 1H. CIMS MH+ 451.
  • Beispiel 71
  • [4–(3–Pyridyloxymethyl)–2–(3-methylphenyl)benzoyl]methionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem verfahren von Beispiel 70 hergestellt, außer dass 2-Methylphenylboronsäure durch 3-Methylphenylboronsäure ersetzt wurde: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,30 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,68–7,48 (m, 6H), 7,40–7,16 (m, 4H), 5,25 (s, 2H), 4,50–4,40 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,18– 1,75 (m, 7H). CIMS MH+ 451.
  • Beispiel 72
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(4-methylphenyl)benzoyl]methionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 70 hergestellt, außer dass 2-Methylphenylboronsäure durch 4-Methylphenylboronsäure ersetzt wurde: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,30 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,58–7,44 (m, 4H), 7,40–7,28 (m, 3H), 7,24–7,10 (m, 3H), 5,25 (s, 2H), 4,42 (dd, 1H), 2,10– 1,90 (m, 6H), 1,84–1,70 (m, 1H). CIMS MH+ 451.
    Figure 01540001
  • Beispiele 73–75
  • Beispiel 73
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-methoxyphenyl)benzoyl]methionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 70 hergestellt, außer dass 2-Methylphenylboronsäure durch 2-Methoxyphenylboronsäure ersetzt wurde: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,30 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,68 (bd, 1H), 7,54–7,50 (m, 2H), 7,38–7,32 (m, 3H) , 7,22 (dd, 1H) , 7,04–6,98 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,42 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,16–2,08 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,98–1,86 (m, 1H), 1,78–1,64 (m, 1H). CIMS MH+ 467.
  • Beispiel 74
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(3-methoxyphenyl)benzoyl]methionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 70 hergestellt, außer dass 2-Methylphenylboronsäure durch 3-Methoxyphenylboronsäure ersetzt wurde: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,60–7,54 (m, 4H), 7,38–7,24 (m, 3H), 7,02–6,90 (m, 3H), 5,25 (s, 2H), 4,44 (dd, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,18–1,90 (m, 6H), 1,92–1,82 (m, 1H). CIMS MH+ 467.
  • Beispiel 75
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(4-methoxyphenyl)benzoyl]methionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 70 hergestellt, außer dass 2-Methylphenylboronsäure durch 4-Methoxyphenylboronsäure ersetzt wurde: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 8,15 (bs, 1H), 7,72–7,42 (m, 6H), 7,40– 7,35 (m, 2H), 6,96–6,90 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,44 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,20–1,90 (m, 6H), 1,88–1,76 (m, 1H). CIMS MH+ 467.
    Figure 01560001
  • Beispiele 76–77
  • Beispiel 76
  • {4-[2-(Pyrid-3-y1)ethenyll-2-phenylbenzoyl}methioninmethylester
  • Beispiel 76A
  • 2-Phenol-4-nitrobenzoesäuremethylester
  • Eine Mischung von 2-Chlor-4-nitrobenzoesäuremethylester (44,2 g, 205 mmol), Phenylboronsäure (27,5 g, 226 mmol), Natriumcarbonat (2,0 M in Wasser, 123 ml, 246 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (2,8 g, 4 mmol) in Dioxan (300 ml) wurden mit Stickstoff entgast und 20 Stunden lang auf 90 bis 95°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether (500 ml) und Ethylacetat (500 ml) verdünnt, mit Wasser (2 mal, je 200 ml) und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Hexan-Ethylacetat (1/1) umkristallisiert, um 2-Phenyl-4-nitrobenzoesäuremethylester als weißen Feststoff (43,3 g) zu ergeben. Die Mutterlösung der Umkristallisation wurde in vacuo aufkonzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (80 : 15 : 5 Hexan-Chloroform-Ethylacetat) gereinigt, um weitere 5,2 g der gewünschten Verbindung zu ergeben (Gesamtausbeute 48,5 g, 92%): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,25 (d, 1H) , 8,24 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 3,67 (s, 3H).
  • Beispiel 76B
  • 2-Phenyl-4-aminobenzoesäuremethylester
  • Eine Mischung des in Beispiel 76A hergestellten 2-Phenyl-4-nitrobenzoesäuremethylesters (48,4 g, 188 mmol), Palladium (10%) auf Aktivkohle (2,1 g) und Ammoniumformiat (59,4 g, 941 mmol) in Methanol (500 ml) wurde 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand in einer Mindestmenge heißem Methanol (etwa 30 ml) wieder aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden Chloroform und Ether (Verhältnis 1/1, 400 ml) gegeben und die Mischung wurde durch eine Silikagelschicht (80 g) filtriert und mit Chloroform gespült. Das Filtrat wurde in vacuo aufkonzentriert, um reinen 2-Phenyl-4-aminobenzoesäuremethylester (42,4 g, 99%) zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,80 (d, 1H), 7,40–7,25 (m, 5H), 6,65 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H) , 3,60 (s, 3H).
  • Beispiel 76C
  • 2-Iod-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Zu einer Suspension des in Beispiel 76B hergestellten 2-Phenyl-4-aminobenzoesäuremethylesters (4,54 g, 20 mmol) in 6,0 N HCl (20 ml) und Aceton (10 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von Natriumnitrit (1,66 g, 24 mmol) in einer Mindestmenge Wasser tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten wurde Kaliumiodid (6,64 g, 40 mmol) in einer Mindestmenge Wasser tropfenweise zu der Reaktionsmischung gegeben. Die Innentemperatur der Reaktionsmischung wurde bei beiden Zugaben unter 5°C gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether (200 ml) verdünnt, Wasser, Natriumbisulfit (10%ige wässrige Lösung), Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (8% Ethylacetat- Hexan) gereinigt, um 4-Iod-2-phenylbenzoesäuremethylester (3, 98 g, 59%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,77 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 3,63 (s, 3H). MS (CI+): 356 M + NH4)+.
  • Beispiel 76D
  • (4-Iod-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester
  • Eine Mischung des in Beispiel 76c hergestellten 4-Iod-2-phenylbenzoesäuremethylesters (2,77 g, 8,20 mmol) in gesättigtem wässrigem Lithiumhydroxid (3 ml) und Methanol (10 ml) wurde auf 60°C 12 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde dann mit konzentrierter HCl auf einen pH-wert von etwa 2 angesäuert und 2 mal mit Ethylacetat (je 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (10 ml) suspendiert, und Oxalylchlorid (2,0 M in Dichlormethan, 6,2 ml) wurde zugegeben, gefolgt von einem kleinen Tropfen DMF. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und wurde dann in vacuo aufkonzentriert, gefolgt von weiterem Trocknen im Hochvakuum für 10 Minuten. Zu dem Rückstand wurden Dichlormethan (20 ml), L-Methioninmethylester-Hydrochlorid (1,64 g, 8,05 mmol) und Triethylamin (3,4 ml, 24,6 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylether (50 ml) verdünnt, durch Silikagel (30 g) filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (40 : 40 : 20 Hexan-Chloroform-Ether) gereinigt, um (4-Iod-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester (3,46 g, 90%) zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,76 (m, 2H), 7, 42 (m, 6H), 5,88 (br d, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,73 (m, 1H).
  • Beispiel 76E
  • 3-Vinylpyridin
  • Zu einer Aufschlämmung von Methyltriphenylphosphinchlorid (18,0 g, 50,5 mmol) in THF (20 ml) wurde langsam Natrium-bi(trimethylsilyl)amid (1,0 M-Lösung in THF, 50 ml) gegeben. Nach Rühren der Mischung bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde die Reaktion auf 0°C abgekühlt und 3-Pyridincarboxaldehyd (4,72 ml, 50,0 mmol) wurde langsam zu der Mischung gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit Ether (100 ml) verdünnt und durch Silikagel (100 g) filtriert, mit Ether gespült und in vacuo aufkonzentriert. Die erhaltene Lösung wurde mit 1 : 1 Hexan-Ether (50 ml) verdünnt und wiederum durch Silikagel (50 g) filtriert, mit 70 : 30 Ether-Hexan gespült und in vacuo aufkonzentriert, um 3-Vinylpyridin (4,31 g, 82%) zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,63 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,26 (m, 1H) , 6,71 (dd, 1H) , 5,83 (d, 1H) , 5,39 (d, 1H) .
  • Beispiel 76F
  • {4-[2-(Pyrid-3-yl)ethenyl]-2-phenylbenzoyl}methioninmethylester
  • Eine Mischung des in Beispiel 76 D hergestellten (4-Iod-2-phenylbenzoyl)methioninmethylesters (655 mg, 1,40 mmol), des in Beispiel 76E hergestellten Vinylpyridins (221 mg, 1,5 mmol), Triethylamin (0,29 ml, 2,10 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II) chlorid, mit Dichlormethan (1 : 1) komplexiert (114 mg, 0,14 mmol) in DMF (2 ml) wurde mit Stickstoff entgast und 14 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether (100 ml) verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um {4-[2-(Pyrid-3-yl)ethenyl]-2-phenylbenzoyl}methioninmethylester (366 mg, 56%) zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,75 (d, 1H), 8,51 (dd, 1H), 7,85 (dt, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7, 48 (dd, 1H) , 7,44 (m, 5H) , 7,31 (dd, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 7,16 (d, 1H), 5,94 (br d, 1H), 4,69 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,76 (m, 1H). MS (APCI+) m/e 447 (M + H)+.
  • Beispiel 77
  • 4-[2-(Pyrid-3-yl)ethenyl]-2-phenylbenzoyl}methionin-Natriumsalz
  • Zu einer Lösung des in Beispiel 76 hergestellten {4-[2-(Pyrid-3-yl)ethenyl]-2-phenylbenzoyl}methioninmethylesters (136 mg, 0,304 mmol) in Methanol (2 ml) wurde eine Lösung von Natriumhydroxid (0,979 N, 0,334 ml) gegeben. Nach 14 Stunden wurde das Lösungsmittel in vacuo abgedampft, um {4-[2-(Pyrid-3-yl)ethenyl]-2-phenylbenzoyl}methionin-Natriumsalz (141 mg, 100%) zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,07 (dt, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,50–7,35 (m, 10H), 3,78 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,76 (m, 2H). MS (APCI+) m/e 433 (M + H)+.
    Figure 01600001
  • Beispiele 78–79
  • Beispiel 78
  • {4-[2-(Pyrid-3-yl)ethyl]-2-phenylbenzoyl}methioninmethylester
  • Eine Mischung des in Beispiel 76 hergestellten {4-[2-(Pyrid-3-yl)ethenyl]-2-phenylbenzoyl}methioninmethylesters (160 mg, 0,36 mmol) und Palladium (10%) auf Aktivkohle (460 mg, 0,43 mmol Palladium) in Methanol wurde mit Wasserstoff gespült und unter einem positiven Wasserstoffdruck 8 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde dann durch Celite filtriert, mit Ethylacetat gespült und in vacuo aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um {4-[2-(Pyrid-3-yl)ethyl]-2-phenylbenzoyl}methioninmethylester (115 mg, 71%) zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,45 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,40 (m, 7H), 7,22 (dd, 2H), 7,10 (d, 1H), 5,87 (br d, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,99 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,76 (m, 1H). MS (APCI+) m/e 449 (M + H)+.
  • Beispiel 79
  • {4-[2-(Pyrid-3-yl)ethyl]-2-phenylbenzoyl}methionin-Natriumsalz
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifen von {4-[2-(Pyrid-3-yl)ethyl]-2-phenylbenzoyl}methioninmethylester, herge stellt wie in Beispiel 78, gemäß dem Verfahren von Beispiel 77 hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,69 (dt, 1H), 7,40–7,20 (m, 9H), 7,07 (br d, 1H), 3,76 (m, 1H), 2,97 (s, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,76 (m, 2H). MS (APCI+) m/e 435 (M + H)+ als die Säureform.
    Figure 01610001
  • Beispiele 80–82
  • Beispiel 80
  • {4-[2-(4-Dimethylaminopyrid-3-yl)ethenyl]-2-phenylbenzoyl}methionin-Natriumsalz
  • Beispiel 80A
  • 3-Brom-4-dimethylaminopyridin
  • Zu einer Mischung von 4-Dimethylaminopyridin (5,00 g, 41 mmol), Kaliumcarbonat (50 g in 50 ml Wasser), Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (1,4 g, 4,1 mmol) und Dichlormethan (100 ml) wurde eine Lösung von Brom (4,2 ml, 82 mmol) in Dichlormethan (30 ml) durch einen Tropftrichter über 30 Minuten zugegeben. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Ether (100 ml) verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Der Rückstand wurde dann durch Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um 3-Brom-4-dimethylaminopyridin (4,89 g, 59%) zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1H), 8,27 (d, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 2,97 (s, 1H) .
  • Beispiel 80B
  • 3-Vinyl-4-dimethylaminopyridin
  • Eine Mischung des in Beispiel 80A hergestellten 3-Brom-4-dimethylaminopyridins (1,29 g, 6,39 mmol), Vinyltributylzinn (2,23 g, 7,02 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (224 mg, 0,32 mmol) in Toluol (10 ml) wurde auf 100°C 12 Stunden lang erhitzt. Zu der gerührten Reaktionsmischung bei Raumtemperatur wurden Ether (30 ml), Wasser (0,2 ml) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,5 ml) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde durch Silikagel (15 g) filtriert, mit Ethylacetat gespült und in vacuo auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (50% Ethylacetat-Hexane, dann Ethylacetat) gereinigt, um 3-Vinyl-4-dimethylaminopyridin (1,11 g, mit etwa 10 Mol% Tributylzinnderivaten verunreinigt) zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,39 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,65 (dd, 1H), 5,29 (dd, 1H), 2,87 (s, 6H) .
  • Beispiel 80C
  • {4-[2-(4-Dimethylaminopyrid-3-yl)ethenyl]-2-phenylbenzoyl}methioninmethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 76 hergestellt, außer dass 3-Vinylpyridin durch 3-Vinyl-4-dimethylaminopyridin, hergestellt wie in Beispiel 80B, ersetzt wurde: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,52 (br s, 1H), 8,30 (br d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,47 (m, 6H), 7,22 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,78 (br d, 1H), 5,95 (br d, 1H), 4,69 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 2,10 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1, 93 (m, 1H) , 1, 76 (m, 1H) . MS (CI+) m/e 490 (M + H)+.
  • Beispiel 80D
  • {4-[2-(4-Dimethylaminopyrid-3-yl)ethenyl-2-phenylbenzoyl}methionin-Natriumsalz
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifen von {4-[2-4-Dimethylaminopyrid-3-yl)ethenyl]-2-phenylbenzoyl}methioninmethylester, hergestellt wie in Beispiel 80C, gemäß dem Verfahren von Beispiel 77 hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,47–7,07 (m, 10H), 6,79 (d, 1H), 3,76 (m, 1H), 2,97 (s, 6H), 2,02 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,68 (m, 2H). MS (APCI+) m/e 476 (M + H)+ als die Säureform.
  • Beispiel 81
  • {4-[2-(5-Brompyrid-3-yl)ethenyll-2-phenylbenzoyl}methionin-Natriumsalz
  • Beispiel 81A
  • 3-Vinyl-5-brompyridin
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 80B hergestellt, außer 3-Brom-4-dimethylaminopyridin durch 3,5-Dibrompyridin ersetzt wurde: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (d, 1H) , 8,53 (d, 1H) , 7,87 (t, 1H) , 6,64 (dd, 1H) , 5,85 (d, 1H) , 5,44 (d, 1H) .
  • Beispiel 81B
  • {4-[2-(5-Brompyrid-3-yl)ethenyl]-2-phenylbenzoyl}methionin-Natriumsalz
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren der Beispiele 80C und D hergestellt, außer dass 3-Vinyl-4-dimethylaminopyridin durch 3-Vinyl-5-brompyridin, hergestellt wie in Beispiel 215A, ersetzt wurde: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,79 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,39 (br s, 1H), 7,66–7,34 (m, 11H), 3,78 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,77 (m, 2H). MS (APCI+) m/e (79Br) 511 (M + H)+ als die Säureform.
  • Beispiel 82
  • {4-[2-(5-Carboxymethylpyrid-3-yl)ethenyl]-2-phenylbenzoyl}methionin-Hydrochlorid
  • Beispiel 82A
  • 3-Vinyl-5-carboxymethylyridin
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 808 hergestellt, außer dass 3-Brom-4-dimethylaminopyridin durch 3-Bromnikotinsäuremethylester ersetzt wurde: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,09 (d, 1H) , 8,78 (d, 1H) , 8,34 (t, 1H) , 6,76 (dd, 1H) , 5,93 (d, 1H) , 5,49 (d, 1H) , 3,97 (s, 3H) .
  • Beispiel 82B
  • {4-[2-(5-Carboxymethylpyrid-3-yl)ethenyl]-2-phenylbenzoyl}methioninmethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 76F hergestellt, außer dass 3-Vinylpyridin durch 3-Vinyl-5-carboxymethylpyridin, hergestellt wie in Beispiel 82A, ersetzt wurde: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,11 (d, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,45 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,47 (m, 5H), 7,30 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,91 (br d, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1, 94 (m, 1H) , 1, 76 (m, 1H) . MS (CI+) m/e 505 (M + H)+.
  • Beispiel 82C
  • {4-[2-(5-Carboxymethylpyrid-3-yl)ethenyl]-2-phenylbenzoyl}methionin-Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung des in Beispiel 82B hergestellten {4-[2-(5-Carboxymethylpyrid-3-yl)ethenyl]-2-phenylbenzoyl}methioninmethylesters (90,4 mg, 0,179 mmol) in Methanol (2 ml) wurde eine Lösung von Natriumhydroxid (0,979 N, 0,098 ml) gegeben. Nach 14 Stunden wurde zusätzliches Natriumhydroxid (0,979 N, 0,036 ml) zu der Reaktionsmischung gegeben. Nach 5 Stunden zeigte TLC, dass kein Ausgangsmaterial verblieben war. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Chlorwasserstoff (1,0 M in Ether, 1 ml) gequenscht und das Lösungsmittel in vacuo abgedampft, um die Titel-Verbindung (106 mg, 100%) als eine Mischung von Nikotinsäuremethylester und Nikotinsäure (Verhältnis 1 : 2) zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,07, 9,04 (2 d's, 1H), 8,98 (d, 1H), 8,67, 8,57 (m's, 2H), 7,80–7,30 (m, 11H), 4,11 (m, 1H), 3,95 (s, vom Methylester), 2,20 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,94 (m, 2H). MS (APCI+) m/e 491 (M + H)+ für die Disäure, 505 (M + H)+ für den Nikotinsäuremethylester.
    Figure 01650001
  • Beispiel 83
  • {4-[2-(1-H-Imidazol-1-yl)ethenyl]-2-phenyl-benzoyl}methionin-Natriumsalz
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren der Beispiele 76 und 77 hergestellt, außer das 3-Vinylpyridin durch 1-Vinylimidazol ersetzt wurde: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,53–7,30 (m, 8H), 7,15 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 3,73 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,77 (m, 2H). MS (APCI+) m/e 444 (M + Na)+ als die Säureform.
    Figure 01650002
  • Beispiel 84
  • {4-[(Pyrid-3-yl)ethinyl]-2-phenylbenzoyl}methionin-Hydrochlorid
  • Beispiel 84A
  • 4-[(Pyrid-3-yl)ethinyl]-2-phenylbenzoyl}methioninmethylester
  • Eine Mischung von (4-Iod-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester, hergestellt wie in Beispiel 76D (469 mg, 1,0 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)chlorid, mit Dichlormethan komplexiert (1 : 1) (82 mg, 0,10 mmol), und Ethinyltributylzinn (315 mg, 1,0 mmol) in DMF (5 ml) wurden bei 80°C 6 Stunden lang erhitzt, zu diesem Zeitpunkt zeigte Dünnschichtchromatographie, dass kein Ausgangsiodid verblieben war. 3-Brompyridin (0,114 ml, 1,2 mmol) und Triethylamin (0,24 ml, 3,0 mmol) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei 100°C 14 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Dem Filtrat wurden 3 Tropfen Wasser zugegeben, gefolgt von 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en (0,2 ml) unter Verwirbeln. Die erhaltene milchige Mischung wurde durch Silikagel (15 g) filtriert, mit Ethylacetat gespült und in vacuo aufkonzentriert. Der Rückstand wurde dann durch Säulenchromatographie (50% Ethylacetat-Hexan, dann Ethylacetat) gereinigt, um {4-[(Pyrid-3-yl)ethinyl]-2-phenylbenzoyl}methioninmethylester (109 mg, 24%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,79 (s, 1H), 8,58 (dd, 1H), 7,82 (dt, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,31 (dd, 1H), 5,93 (br d, 1H), 4,69 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,76 (m, 1H) . MS (CI+) m/e 445 (M + H)+.
  • Beispiel 84B
  • {4-[(Pyrid-3-yl)ethinyl]-2-phenylbenzoyl}methionin-Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung des in Beispiel 84A hergestellten {4-[(Pyrid-3-yl)ethinyl]-2-phenylbenzoyl}methioninmethylesters (48 mg, 0,108 mmol) in Methanol (2 ml) wurde wässriges Natriumhydroxid (0,979 N, 0,120 ml) gegeben. Nach 14 Stunden wurde die Reaktion mit Salzsäure (3,0 N, 0,1 ml) gequenscht und das Lösungsmittel in vacuo abgedampft, um {4-[(Pyrid-3-yl)ethinyl]-2-phenylbenzoyl}methionin-Hydrochlorid (61 mg, 100%) zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (d, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,84 (dd, 1H), 8,11 (dt, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,86 (m, 2H). MS (APCI+) m/e 431 als die Säureform.
    Figure 01670001
  • Beispiel 85
  • N-{4-[2-(Pyrid-3-yl)ethenyll-2-phenylbenzoyl]-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäure
  • Beispiel 85A
  • N-{4-[2-(Pyrid-3-yl)ethenyl]-2-phenylbenzoyl]-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäuremethylester
  • Zu einer Lösung von {4-[2-(Pyrid-3-yl)ethenyl)-2-phenylbenzoyl}methioninmethylester (521 mg, 1,17 mmol), hergestellt wie in Beispiel 76, 4-Methylmorpholin-N-oxid (551 mg, 4,68 mmol), Methylsulfonamid (222 mg, 2,34 mmol) und Chinoclidin (13 mg, 0,12 mmol) in tert-Butanol (5 ml) und Wasser (5 ml) wurde eine Lösung von Osmiumtetraoxid (2,5 Gew.-% in tert-Butanol, 0,73 ml, 0,058 mmol) gegeben und die Mischung bei 45°C 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat, dann 5% Methanol-Ethylacetat) gereinigt, um die gewünschte Verbindung (71 mg, 15%) als die erste Fraktion und Diolverbindung (285 mg, 56%, eine 1 : 1-Mischung von Diasteromeren) als die zweite Fraktion zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,74 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,87 (dt, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,48 (m, 6H), 7,32 (dd, 1H), 7,19 (s, 2H), 6,02 (br d, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,70 (s, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,99 (m, 1H). MS (CI+) m/e 479 (M + H)+.
  • Beispiel 85B
  • N-{4-[2-(Pyrid-3-yl)ethenyl]-2-phenylbenzoyl]-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäure
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifen des Produkts von Beispiel 85A unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 77 hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,07 (dt, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,43 (m, 8H) , 7, 25 (br d, 1H) , 3, 88 (m, 1H) , 2, 89 (s, 3H) , 2, 78 (m, 2H), 1,96 (m, 2H). MS (FAB+) m/e 487 (M + Na)+ als die Säureform.
    Figure 01680001
  • Beispiel 86
  • N-{4-[2-(Pyrid-3-yl)dihydroxyethyl]-2-phenvlbenzoyl]-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäure
  • Beispiel 86A
  • N-{4-(2-(Pyrid-3-yl)dihydroxyethyll-2-phenylbenzoyl]-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäuremethylester
  • Das gewünschte Produkt war ein Nebenprodukt in Beispiel 85A: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (2 d's, 1H), 8,19, 8,15 (2 s's, 1H), 7,61 (2 dt's, 1H), 7,57 (d, 1H) 7,40 (m, 2H), 7,23 (m, 5H), 7,00 (dd, 1H), 6,25 (2 d's, 1H), 4,76 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 3,70, 3,68 (2 s's, 3H), 2,92, 2,93 (2 s's, 3H), 2,80–2,52 (m, 2H), 2, 24 (m, 1H), 1,97 (m, 1H). MS (CI+) m/e 513 (M + H)+.
  • Beispiel 86B
  • N-{4-[2-(Pyrid-3-yl)-1,2-dihydroxyethyll-2-phenylbenzoyl]-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäure
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifung des Produkts von Beispiel 86A unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 77 hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (m, 2H) , 7,58, 7,55 (2 d's, 1H), 7,39–7,19 (m, 9H), 7,06 (s, 1H), 4,75, 4,74 (2 s's, 2H), 3,75 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 1,95 (m, 1H). MS (APCI+) m/e 499 (M + H)+ als die Säureform.
    Figure 01690001
  • Beispiel 87
  • N-{4-[2-(Pyrid-3-yl)-1,2-dihydroxyethyldimethylketal]-2-phenylbenzoyl]-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäure
  • Beispiel 87A
  • N-{4-[2-(Pyrid-3-yl)-1,2-dihydroxyethyldimethylketal]-2-phenylbenzoyl]-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäuremethylester
  • Eine Lösung von N-{4-[2-(Pyrid-3-yl)-1,2-dihydroxyethyl]-2-phenylbenzoyl]-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäuremethylester (79 mg, 0,154 mmol), hergestellt wie in Beispiel 86A, Toluolsulfonsäure (20 mg) in 2,2-Dimethoxypropan (0,5 ml) und DMF (1 ml) wurde bei 50°C 6 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether (100 ml) verdünnt, mit gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um die gewünschte Verbindung (71 mg, 84%) zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (br s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,45–7,35 (m, 6H), 7,24 (m, 2H), 6,0 (2 d'd, 1H), 4,78 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,80–2,60 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 1,99 (m, 1H). MS (CI+) m/e 553 (M + H)+.
  • Beispiel 87B
  • N-{4-[2-(Pyrid-3-yl)-1,2-dihydroxyethyldimethylketall-2-phenylbenzoyl]-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäure
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifung des Produkts von Beispiel 86A unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 77 hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (dt, 1H), 8,48 (d, 1H) , 7,76, 7,73 (2 q's, 1H), 7,47–7,07 (m, 10H), 4,90 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,16 (s, 6H), 2,73 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,94 (m, 2H). MS (APCI+) m/e 561 (M + Na)
    Figure 01700001
  • Beispiel 88
  • N-{4-[2-(Pyrid-3-yl)-1,2-propionoylethyl]-2-phenylbenzoyl]-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäure
  • Beispiel 88A
  • N-{4-[2-(Pyrid-3-yl)-1,2-propionolethyl]-2-henylbenzoyl]-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäuremethylester
  • Zu einer Lösung von N-{4-[2-(Pyrid-3-yl)-1,2-dihydroxyethyl]-2-phenylbenzoyl]-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäuremethylester (71 mg, 0,13 mmol), hergestellt wie in Beispiel 86A, und 4-Dimethylaminopyridin (3 mg) in Dichlormethan (3 ml) wurde Propionsäureanhydrid (0,066 ml, 0,402 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether (50 ml) verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um N-{4-[2-(Pyrid-3-yl)-1,2-propionoylethyl]-2-phenylbenzoyl]-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäuremethylester (79 mg, 90%) zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,52 (br s, 1H), 8,39 (br s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,26 (m, 4H), 7,07 (dd, 1H), 6,12 (m, 3H), 4,62 (m, 1H), 3,681, 3,684 (2 s's, 3H), 2,840, 2,843 (2 s's, 3H), 2,78–2,57 (m, 2H), 2,34 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,63 (m, 4H), 0,92 (m, 6H). MS (CI+) m/e 653 (M + H)+.
  • Beispiel 88B
  • N-{4-[2-(Pyrid-3-yl)-1,2-propionoylethyl]-2-phenylbenzoyl]-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäure
  • Zu einer Lösung des in Beispiel 88A hergestellten N-{4-[2-(Pyrid-3-yl)-1,2-propionoylethyl]-2-phenylbenzoyl]-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäuremethylesters (71 mg, 0,109 mmol) in wasserfreiem Ether (2 ml) und THF (2 ml) wurde festes Kaliumtrimethylsilanolat (41 mg, 0,327 mmol) gegeben. Nach 1 Stunde wurde Chlorwasserstoff (4,0 N in 1,4-Dioxan, 0,1 ml) zu der Reaktionsmischung gegeben und das Lösungsmittel in vacuo abgedampft, um N-{4-[2-(Pyrid-3-yl)-1,2-propionoylethyl]-2-phenylbenzoyl}-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäure (82 mg, 100%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,77–8,60 (m, 3H), 8,28 (br d, 1H), 7,88 (br s, 1H), 7,43–7,22 (m, 8H), 5,05 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,92–2,70 (m, 2H), 2,40– 2,10 (m, 5H), 1,98 (m, 1H), 1,47 (m, 4H), 1,90–1,72 (m, 6H). MS (FAB–) m/e 637 (M-Na)– (einziger größerer Peak über einem Molekulargewicht von 500).
    Figure 01720001
  • Beispiel 89
  • [4-(1-H-Imidazol-4-ylmethlaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Beispiel 89A
  • 4-Azidomethyl-lH-1-triphenylmethylimidazol
  • Zu einer Lösung von Triphenylphosphin (787 mg, 3,0 mmol) in Toluol (3 ml) bei –10°C wurde eine Lösung von Azadicarbonsäurediethylester (0,47 ml, 3,0 mmol) in Toluol (3 ml) tropfenweise über 10 Minuten gegeben. Eine Aufschlämmung von 4-Hydroxymethyl-1H-1-triphenylmethylimidazol (684 mg, 2,0 mmol), hergestellt wie in Beispiel 41A, in Dichlormethan (10 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung 30 Minuten lang gerührt. Eine 1 M-Lösung von HN3 in Toluol (10 ml, 10 mmol) wurde zugegeben, das Kühlbad entfernt und die Reaktionsmischung 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit wässrigem 1 N Natriumhydroxid, Wasser und Salzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Chromatographie mit Silikagel (50% Ethylacetat-Chloroform) ergab 4-Azidomethyl-1H-1-triphenylmethylimidazol (626 mg, 86%) .
  • Beispiel 89B
  • [4-(1H-Triphenylmethylimidazol-4-ylmethylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Azidomethyl-1H-1-triphenylmethylimidazol (220 mg, 0,60 mmol), hergestellt wie in Beispiel 89A, und (4-Carboxaldehyd-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester (186 mg, 0,50 mmol), hergestellt wie in Beispiel 39F, in THF (3 ml) wurde Triphenylphosphin (157 mg, 0,60 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 1 Stunde lang und bei 65°C 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und 2-Propanol (2 ml) und Natriumcyanid-Borhydrid (94 mg, 1,5 mmol) wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 Stunden lang gerührt und wurde dann in wässriges 2 N Natriumhydroxid gegossen. Die Mischung wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo auf konzentriert. Chromatographie mit Silikagel (50% Methanol-Chloroform), gefolgt von einem weiteren Chromatographieren (Ethylacetat)ergab [4-(1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-ylmethylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester (231 mg, 66%) .
  • Beispiel 89C
  • [4-(1H-Imidazol-4-ylmethylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifen des Methylesters und Entschützen des Imidazols unter Verwendung der Verfahren der Beispiele 41E bzw. 41D hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, D2O) δ 8,72 (s, 1H), 7,40–7,67 (m, 9H) , 4,51 (s, 2H) , 4,43 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,90–2,09 (m, 3H), 1,79 (m, 1H), MS (CI NH3) m/e 439 (M + H)+, 359, 227. Anal. ber. für C23H26N4O3S + 2,4 Trifluoressigsäure: C, 46,89, H, 4,02, N, 7,87. Gef. C, 46,79, H, 4,16, N, 7,87.
    Figure 01740001
  • Beispiel 90
  • [4-(Pyrid-3-ylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester-Hydrochlorid
  • Beispiel 90A
  • [4-(Pyrid-3-ylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Zu einer Lösung von (4-Carboxaldehyd-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester (2,5 g, 6,7 mmol), hergestellt wie in Beispiel 39F, in Methanol (15 ml) wurden 3-Aminopyridin (941 mg, 10 mmol) und Essigsäure (5 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt und Natriumcyanid-Borhydrid (0,85 g, 13,5 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt und zusätzliches Natriumcyanid-Borhydrid (0,42 g, 6,7 mmol) wurde zugegeben. Das Rühren wurde weitere 2 Stunden lang fortgesetzt, und dann wurde die Reaktionsmischung in wässriges 1 N Natriumhydroxid gegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (2x), Wasser (3x) und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Mehrfache Chromatographie mit Silikagel (Ethylacetat) ergab [4-(Pyrid-3-ylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester (2,2 g, 73%) .
  • Beispiel 90B
  • (4-(Pyrid-3-ylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester-Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von [4-(Pyrid-3-ylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester (2,96 g, 6,58 mmol), hergestellt wie in Beispiel 90A, in Ethylacetat (20 ml) wurde HCl (1,0 M in Ethylacetat, 20 ml, 20 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang gerührt und wurde dann aufkonzentriert, und der Rückstand wurde mit Toluol azeotrop destilliert. Wasser (50 ml) wurde zugegeben und die milchige Mischung wurde auf konzentriert und gefriergetrocknet, um [4-(Pyrid-3-ylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester-Hydrochlorid (3,04 g, 95%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,02 (t, 1H), 7,84 (bt, 1H), 7,71 (m, 2H) , 7, 44 (m, 3H) , 7, 26 (m, 5H) , 4, 53 (bd, 2H) , 4, 36 (ddd, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 3,85 (m, 2H). MS (CI NH3) m/e 450 (M + H)+, 374, 319, 287. Anal. ber. für C25H28ClN3O3S + 0,58 H2O): C, 60,48; H, 5,92; N, 8,46; Cl, 7,29. Gef. C, 60,49; H, 5,58; N, 8,40; Cl, 7,84.
    Figure 01750001
  • Beispiel 91
  • [4-(Pyrid-3-ylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Zu einer Lösung von (4-(Pyrid-3-ylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester-Hydrochlorid (72 mg, 0,16 mmol) in THF (3 ml) wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid-Hydrat (13 mg, 0,32 mmol) in Wasser (1 ml) gegeben und die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Das THF wurde in vacuo abgedampft und der Rückstand in wässriger 3 N HCl aufgenommen. Die Lösung wurde aufkonzentriert und der Rückstand durch präparative HPLC (70% Acetonitril-0,1%ige wässrige Trifluoressigsäure) gereinigt, um [4-(Pyrid-3-ylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methionin (39 mg, 50%) zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (d, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,29–7,44 (m, 7H), 4,51 (bd, 2H), 4,48 (ddd, 1H), 2,24 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,85 (m, 2H). MS (CI NH3) m/e 436 (M + H)+, 418, 319, 287, 194, 165. Anal. ber. für C24H25N3O3S (+1,26 TFA) : C, 55,00; H, 4,57; N, 7,25. Gef. C, 54,97; H, 4,58; N, 7,33.
  • Das nächste Beispiel ist 93.
    Figure 01760001
  • Beispiel 93
  • [4-(3-(Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninisoproplester
  • Beispiel 93A
  • N-tert-Butoxycarbonylmethioninisopropylester
  • Zu einer Lösung von N-tert-Butoxycarbonylmethionin (2,49 g, 10 mmol) in DMF (50 ml) wurden 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (1,74 mg, 11 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (244 mg, 2,0 mmol), Ethyldimethylaminopropylcarbodiimid-Hydrochlorid (2,11 g, 11 mmol) und Isopropanol (2,3 ml, 30 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung wurde 27 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wässrigem Natriumhydroxid (2x), wässriger HCl (2x), Wasser (2x) und Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Chromatographie mit Silikagel (20% Ethylacetat-Hexane) ergab N-tert-Butoxycarbonylmethioninisopropylester (1, 2 g, 43%) .
  • Beispiel 93B
  • Methioninisopropylester-Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von N-tert-Butoxycarbonylmethioninisopropylester (291 mg, 1,0 mmol), hergestellt wie in Beispiel 93A, in Dioxan (1 ml) wurde 4 N HCl-Dioxan (4 ml) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in vacuo aufkonzentriert, um Methioninisopropylester-Hydrochlorid (240 mg) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 93C
  • 4-Methyl-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 36A hergestellt, außer das 2-Iodterephthalat durch 4-Methyl-hydroxybenzoesäuremethylester ersetzt wurde.
  • Beispiel 93D
  • 4-Brommethyl-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Eine Mischung von 4-Methyl-2-phenylbenzoesäuremethylester (2,26 g, 10 mmol), hergestellt wie in Beispiel 91B, N-Bromsuccinimid (1,87 g, 10,5 mmol) und 2,2'-Azobisisobutyronitril (25 mg) in Tetrachlorkohlenstoff (40 ml) wurde 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat gegossen und mit Wasser (2x), wässrigem Natriumhydrogensulfit und Salzlösung extrahiert, getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Chromatographie mit Silikagel (10% Ethylacetat-Hexan) ergab 4-Brommethyl-2-phenylbenzoesäuremethylester (2, 57 g, 84%) .
  • Beispiel 93E
  • 4-(3-(Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Zu einer mechanisch gerührten Lösung von 3-Hydroxypyridin (4,4 g, 46 mmol) in DME (20 ml) bei 0°C wurde Kaliumhexamethyldisilazid (0,5 M in Toluol, 88,5 ml, 44 mmol) gegeben und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. 18-Krone-6 (1,46 g, 5,5 mmol) und eine Lösung von 4-Brommethyl-2-phenylbenzoesäuremethylester (6,8 g, 22 mmol) in Toluol (25 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 200 ml Wasser gegossen und die Schichten getrennt. Die wässrige Phase wurde mit zwei Teilen Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und Salzlösung extrahiert, getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert. Das erhaltene Öl wurde Flash-Chromatographie (65% Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um 4-(3-(Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoesäuremethylester (3,4 g) zu ergeben.
  • Beispiel 93F
  • 4-(3-(Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoesäure
  • Zu einer Lösung von 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoesäuremethylester (3,4 g, 10,6 mmol), hergestellt wie in Beispiel 93E, in Methanol (30 ml) wurde wässriges 4 N Natriumhydroxid gegeben und die Reaktionsmischung wurde am Rückfluss 6 Stunden lang erhitzt. Das Methanol wurde in vacuo abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wurde mit HCl auf pH 4 gebracht und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, um 4-(3-(Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoesäure (3,2 g) zu ergeben.
  • Beispiel 93G
  • [4-(3-(Pyridyloxymethy1)-2-phenylbenzoyl]methioninisopropylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verbinden von 4-(3-(Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoesäure, hergestellt wie in Beispiel 93F, mit Methioninisopropylester-Hydrochlorid, hergestellt wie in Beispiel 93B, unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 53C hergestellt. 1H-NMR (300 MHZ, CD3OD) δ 8, 70 (d, 1H) , 8,46 (d, 1H), 8,31 (ddd, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,33– 7,47 (m, 5H), 5,45 (s, 2H), 5,00 (Heptett, 1H), 4,44 (m, 1H), 2,00–2,24 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 1,22 (d, 3H). MS (CI NH3) m/e 479 (M + H)+, 451, 419, 320, 288, 192. Anal. ber. für C27H31ClN2O4S (+ 0,60 H2O) : C, 61,67; H, 6,17; N, 5,33. Gef. C, 61,67; H, 6,17; N, 5,33.
    Figure 01790001
  • Beispiel 94
  • [4-(3-(Pyridylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninisopropylester
  • Beispiel 94A
  • (4-Hydroxymethyl-2-phenylbenzoyl)methioninisopropylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 93C hergestellt, außer dass 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoesäure durch 4-Hydroxymethylbenzoesäure, hergestellt wie in Beispiel 37D, ersetzt wurde.
  • Beispiel 94B
  • (4-Carboxaldehyd-2-phenylbenzoyl)methioninisopropylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Oxidation des Produkts von Beispiel 94A unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 39B hergestellt.
  • Beispiel 94C
  • [4-(3-(Pyridylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninisopropylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch reduktive Aminierung des Produkts von Beispiel 94B mit 3-Aminopyridin gemäß dem Verfahren von Beispiel 90A hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,97 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,43–7,52 (m, 5H), 7,31–7,42 (m, 5H), 4,98 (Heptett, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,43 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,03 (m, 1H). 1,99 (s, 3H), 1,01 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,15 (d, 3H), 1,13 (d, 3H). MS (CI NH3) m/e 478 (M + H)+, 319, 287. Anal. ber. für C27H32ClN3O3S (+ 0,58 H2O) : C, 61,83; H, 6,37; N, 8,01. Gef. C, 61,82; H, 6,04; N, 7,74.
    Figure 01800001
  • Beispiel 95
  • (4-(3-(Pyridylsulfonylmethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Beispiel 95A
  • 3-Dimethylthiocarbamoylpyridin
  • Zu einer Lösung von 3-Hydroxypyridin (4,76 g, 50 mmol) in DMF (50 ml) wurden 1,1-Diazabicyclo[2.2.2]octan (6,80 g, 150 mmol) und Dimethylthiocarbamoylchlorid (18,5 g, 150 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung wurde 0,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und 18 Stunden lang bei 55°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in Ether gegossen. Die etherische Lösung wurde mit wässrigem 2 N Natriumhydroxid (2x), Wasser (2x) und Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Chromatographie mit Silikagel (1 : 1 Ethylacetat-Hexan) ergab 3-Dimethylthiocarbamoylpyridin (5,46 g).
  • Beispiel 95B
  • 3-Dimethylaminocarbonylthiopyridin
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Erhitzen des in Beispiel 95A hergestellten 3-Dimethylthiocarbamoylpyridins bei 250°C für 1,25 Stunden, gefolgt durch Abkühlen und Chromatographie mit Silikagel (55%, dann 75% Ethylacetat-Hexan) hergestellt.
  • Beispiel 95C
  • 3-Thiopyridin-Natriumsalz
  • Zu einer Lösung von 3-Dimethylaminocarbonylthiopyridin (1,23 g, 6,7 mmol), hergestellt wie in Beispiel 95B, in Methanol (10 ml) wurde wässriges 2 N Natriumhydroxid gegeben und die Reaktionsmischung am Rückfluss 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zur Trockne eingeengt, um 3-Thiopyridin-Natriumsalz als einen braunen Feststoff zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 95D
  • 4-(3-Pyridylthiomethyl)-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Zu einer Suspension des in Beispiel 95C hergestellten 3-Thiopyridin-Natriumsalzes (450 mg, 3,25 mmol) in DME (10 ml) bei –10°C wurden katalytische 18-Krone-6 und eine Lösung von 3-Brommethyl-2-phenylbenzoesäure (916 mg, 8,3 mmol), hergestellt wie in Beispiel 92B, in DME (5 ml) über 5 Minuten zugegeben. Das Kühlbad wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Chromatographie mit Silikagel (40% Ethylacetat-Hexan) ergab 4-(3-Pyridylthiomethyl)-2-phenylbenzoesäuremethylester (611 mg, 60%) .
  • Beispiel 95E
  • 4-(3-Pyridylsulfonylmethyl)-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid (2,5 ml, 17,9 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurden wässriges 30%iges Wasserstoffperoxid (0,56 ml, 5,4 mmol) und eine Lösung von 4-(3-Pyridylthiomethyl)-2-phenylbenzoesäuremethylester (600 mg, 17,4 mmol), hergestellt wie in Beispiel 95D, in Dichlormethan (5 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt, dann wurde das Kühlbad entfernt und das Rühren 0,5 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ether und wässrigem 2 N Natriumhydroxid getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten etherischen Schichten wurden mit wässrigem 2 N Natriumbisulfit, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert, um 4-(3-Pyridylsulfonylmethyl)-2-phenyl benzoesäuremethylester (620 mg) zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 95F
  • [4-(3-Pyridylsulfonylmethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde aus 4-(3-Pyridylsulfonylmethyl)-2-phenylbenzoesäuremethylester durch Verseifen des Methylesters unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 93F, und Verbinden mit Methioninmethylester gemäß dem Verfahren von Beispiel 53C hergestellt: Schmp.: 152–154°C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 8,95 (d, 1H), 8,87 (dd, 1H), 7,94 (ddd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,43 (m, 4H) , 7,30 (m, 2H) , 7,21 (dd, 1H) , 7,10 (d, 1H) , 5,91 (bd, 1H) , 4,66 (ddd, 1H) , 4,42 (s, 2H) , 3,68 (s, 3H) , 2,08 (t, 2H) , 2,02 (s, 3H) , 1,93 (m, 1H) , 1,75 (m, 1H) . MS (CI NH3) m/e 516 (M + NH4)+, 499 (M + H)+. Anal. ber. für C25H26N2O5S2: C, 60,22; H, 5,25; N, 5,62. Gef. C, 60,28; H, 4,94; N, 5,56.
    Figure 01820001
  • Beispiel 96
  • [4-(3-Pyridylsulfonylmethyl)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifung von [4- (3-Pyridylsulfonylmethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester, hergestellt wie in Beispiel 95, gemäß dem Verfahren von Beispiel 38 hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,68 (bs, H), 8,92 (m, 2H), 8,59 (bd, 1H), 8,18 (ddd, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,32 (m, 7H), 7,18 (d, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,29 (ddd, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,99 (s, 3H) , 1,85 (m, 2H) . MS (CI NH3) m/e 502 (M + NH4)+, 485 (M + H)+. Anal . ber. für C24H24N2O5S2 (+0,45 H2O) : C, 58,51; H, 5,09; N, 5,69. Gef. C, 58,51; H, 4,82; N, 5,69.
    Figure 01830001
  • Beispiel 97
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Beispiel 97A
  • 4-Methyl-2-phenylbenzoesäure
  • Zu einer Lösung von 4-Methyl-2-phenylbenzoesäuremethylester (1,83 g, 8,09 mmol), hergestellt wie in Beispiel 91A, in Methanol (16 ml) wurde wässriges 4 N Natriumhydroxid (5 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung 60 Stunden lang gerührt, danach wurde weiteres wässrige 4-Natriumhydroxid 85 ml) zugegeben und die Mischung am Rückfluss 5 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das Methanol in vacuo abgedampft. Der wässrige Rückstand wurde mit 4 N Schwefelsäure angesäuert und mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert, um 4-Methyl-2-phenylbenzoesäure (1,67 g) als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 97B
  • 4-Brommethyl-2-phenylbenzoesäure
  • Eine Mischung von 4-Methyl-2-phenylbenzoesäure (1,66 g, 7,82 mmol), N-Bromsuccinimid (1,40 g, 8,21 mmol) und 2,2'-Azobisisobutyronitril (25 mg) in Tetrachlorkohlenstoff (30 ml) wurde am Rückfluss 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat gegossen und mit Wasser (3x) und Salzlösung extrahiert, getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert, um 4-Brommethyl-2-phenylbenzoesäure (2,26 g) zu ergeben.
  • Beispiel 97C
  • (4-Brommethyl-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Brommethyl-2-phenylbenzoesäure (2,16 g, 7,42 mmol), hergestellt wie in Beispiel 978, in Dichlormethan (25 ml) wurden Oxalylchlorid (0,84 ml, 965 mmol) und 2 Tropfen DMF gegeben und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in vacuo. aufkonzentriert und mit Toluol azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (15 ml) gelöst und wurde dann tropfenweise zu einer Lösung von Methioninmethylester-Hydrochlorid (1,78 g, 8,90 mmol) und Diisopropylethylamin (3,10 g, 17,81 mmol) in Dichlormethan (15 ml) (hergestellt bei –10°C) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt und wurde dann in Ether gegossen und mit Wasser, wässriger 3 N HCl (2x) und Salzlösung extrahiert, getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Chromatographie mit Silikagel (5% Ethylacetat-Chloroform) ergab (4-Brommethyl-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester (2,42 g, 75%).
  • Beispiel 97D
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (90% in Mineralöl, 38 mg, 0,95 mmol) in DMF (2 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von 3-Hydroxypyridin (95 mg, 1,0 mmol) in DMF (2 ml) tropfenweise gegeben und die Mischung wurde 0,5 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von (4-Brommethyl-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester (218 mg, 0,5 mmol) in DMF (1 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in wässriges 2 N Natriumhydroxid gegossen und die Mischung mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Chromatographie mit Silikagel (60% Ethylacetat-Hexane, dann Ethylacetat) ergab [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester (58 mg): 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,66 (bs, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,30– 7,56 (m, 1H) , 5,29 (s, 2H) , 4, 9 (ddd, 1H) , 2,23 (m, 2H) , 1,98 (s, 3H) , 1,84 (m, 2H) . MS (CI NH3) m/e 454 (M + NH4)+, 437 (M + H)+.
  • Anal. ber. für C24H24N2O4S2 (+ 0,41 H2O) : C, 64,94; H, 5,64; N, 5,64; N, 6,31. Gef. C, 64,94; H, 5,35; N, S 6,14.
    Figure 01850001
  • Beispiel 98
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifung von [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester, hergestellt wie in Beispiel 97, gemäß dem Verfahren von Beispiel 38 hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,41 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,43 (m, 6H), 7,14 (m, 2H), 5,92 (bd, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,67 (ddd, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,08 (t, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,92 (m, 1H) 1,73 (m, 1H). MS (CI NH3) m/e 451 (M + H)+, 320, 288. Anal. ber. für C25H26N2O4S: C, 66,65; H, 5,82; N, 6,22. Gef. C, 66,53; H, 5,71; N, 6,16.
    Figure 01850002
  • Beispiel 99
  • [4-(3-Pyridylthiomethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Reaktion von (4-Brommethyl-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester, hergestellt wie in Beispiel 97C, mit 3-Thiopyridin-Natriumsalz, hergestellt wie in Beispiel 95C, gemäß dem Verfahren von Beispiel 97D hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,56 (m, 1H) , 8,45 (dd, 1H) , 7,66 (d, 1H), 7,38 (ddd, 1H), 7,30 (ddd, 1H), 7,30–7,47 (m, 6H), 7,21 (m, 2H), 5,87 (bd, 1H), 4,65 (ddd, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,06 (m, 2H) , 2,01 (s, 3H) , 1,92 (m, 1H) 1,74 (m, 1H) . MS (CI NH3) m/e 467 (M + H)+, 304. Anal. ber. für C25H26N2O3S2: C, 64,35; H, 5,62; N, 6,00. Gef. C, 64,21; H, 5,61; N 6,00.
    Figure 01860001
  • Beispiel 100
  • [4-(3-Pyridylthiomethyl)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifung von [4- (3-Pyridylthiomethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester, hergestellt wie in Beispiel 99, unter. Verwendung des Verfahrens von Beispiel 38 hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,54, m, 1H; 8,39, dd, 1H; 7,83, m, 2H; 7,29–7,47, m, 8H; 4,39, s, 2H; 4,24, m, 1H; 2,25, m, 2H; 1,98, s, 3H; 1,85, m, 2H. MS (CI NH3) 453 (MH+), 304, 194. Elementaranal. ber. für C24H24N2O3S2: C, 63,69; H, 5,34; N, 6,19. Gef. C, 63,35; H, 5,20; N 6,02.
    Figure 01860002
  • Beispiel 101
  • N-(4-(3-Pyridylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäure
  • Beispiel 101A
  • 2-Amino-4-(methylsulfonyl)butansäuremethylester
  • Zu einer Suspension von 2-Amino-4-(methylsulfonyl)butansäure (5,05 g, 27,9 mmol) in Methanol (50 ml) bei 0°C wurde Thionylchlorid (3,0 ml, 41,8 mmol) gegeben. Das Kühlbad wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und die Reaktionsmischung 48 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit festem Kaliumcarbonat auf pH 6 gebracht. Die wässrige Mischung wurde mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und in vacuo auf konzentriert, um den Methylester (1,14 g) zu ergeben.
  • Beispiel 101B
  • (4-Carboxaldehyd-2-phenylbenzoyl)-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäuremethylester
  • Zu einer mechanisch gerührten Lösung von 4-Hydroxymethyl-2-phenylbenzoesäure (2,28 g, 10 mmol), hergestellt wie in Beispiel 37D, in Dichlormethan (50 ml) wurde MnO2 gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und zwischen Ethylacetat und wässriger 3 N HCl getrennt, und die Mischung wurde 0,5 Stunden lang kräftig gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetatwaschungen durch Celite filtriert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet, filtriert und auf konzentriert. Chromatographie mit Silikagel ergab 4-Carboxaldehyd-2-phenylbenzoesäure (1,65 g).
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verbindung von 2-Amino-4-(methylsulfonyl)butansäure, hergestellt wie in Beispiel 101A, mit der 4-Carboxaldehyd-2-phenylbenzoesäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 53C hergestellt, außer dass kein Triethylamin notwendig war.
  • Beispiel 101C
  • N-[4-(3-(Pyridylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäuremethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch reduktive Aminierung des Produkts von Beispiel 101B mit 3-Aminopyridin hergestellt. Zu einer Lösung von (4-Carboxaldehyd-2-phenylbenzoyl)-1-amino-4-(methylsulfonyl)butansäuremethylester (0,80 mmol) in Methanol (3 ml) wurden 3-Aminopyridin (118 mg, 1,25 mmol) und Essigsäure (0,90 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 bis 40 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt und Natriumcyanid-Borhydrid (152 mg, 2,45 mmol) wurde zugegeben und das Rühren 2 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und wässriger 2 N NaOH getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2 N NaOH, zweimal mit Wasser und zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert, gefolgt von Chromatographie mit Silikagel (Ethylacetat): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (m, 1H), 8,00 (bd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,34–7,44 (m, 7H), 7,07 (dd, 1H), 6,88 (ddt, 1H), 5,99 (bd, 1H), 4,68 (ddd, 1H), 4,45 (bd, 2H), 4,24 (bs, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,57–2,85 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,98 (m, 1H). MS (CI NH3) m/e 482 (MH+)+. Anal. ber. für C25H27N3O5S: C, 62,36; H, 5,65; N, 8,73. Gef. C, 61,88; H, 5, 69; N 8,60.
    Figure 01880001
  • Beispiel 102
  • N-[4-(3-(Pyridylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäure
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifung des Produkts von Beispiel 101C gemäß dem Verfahren von Beispiel 39H hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, D2O) δ 7,95 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,40–7,64 (m, 10H), 4,58 (s, 2H), 4,22 (ddd, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,71 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,93 (m, 1H). MS FAB(+) m/e 468 (M + H)+. FAB(–): 466 (M – H)–.
    Figure 01890001
  • Beispiel 103
  • [4-(3-(Pyridylmethyloxy)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Beispiel 103A
  • 2,4-Dihydroxybenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 2,4-Dihydroxybenzoesäure (1,54 g, 10 mmol) in Methanol (50 ml) wurden Schwefelsäure (0,5 ml) und Trimethylorthoformiat (1,6 ml, 15 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung am Rückfluss 36 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Methanol wurde in vacuo abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether (3x) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (2x) und Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und in vacuo auf konzentriert, um 2,4-Dihydroxybenzoesäuremethylester (1,34 g) als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 103B
  • 4-(3-(Pyridylmethyloxy)-2-hydroxybenzoesäuremethylester
  • Eine Mischung von 2,4-Dihydroxybenzoesäuremethylester (1,19 g, 7,08 mmol) hergestellt wie in Beispiel 103A, 3-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid (2,32 g, 14,2 mmol) und Kaliumcarbonat (2,44 g, 21,2 mmol) in Aceton (40 ml) und Wasser (10 ml). wurde am Rückfluss 24 Stunden lang gerührt, dann wurden Aceton (10 ml) und Piperidin (1 g) zugegeben und das Erhitzen am Rückfluss 12 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wässrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus wässrigem Ethanol umkristallisiert, um 4-(3- (Pyridylmethyloxy)-2-hydroxybenzoesäuremethylester (0,57 g, 31%) zu ergeben.
  • Beispiel 103C
  • [4-(3-(Pyridylmethyloxy)-2-trifluormethansulfonyloxybenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 4-(3-(Pyridylmethyloxy)-2-hydroxybenzoesäuremethylester (0,56 g, 2,16 mmol), hergestellt wie in Beispiel 103B, in Pyridin (3 ml) bei –10°C wurde Trifluormethylsulfonsäureanhydrid (0,73 ml, 4,32 mmol) gegeben. Das Kühlbad wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und die Reaktionsmischung 96 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, mit wässrigem 2 N Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2x) und Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Reinigung durch Chromatographie mit Silikagel (60% Ethylacetat-Hexane) ergab 4-(3-(Pyridylmethyloxy)-2-trifluormethansulfonyloxybenzoesäuremethylester (519 mg, 61%).
  • Beispiel 103D
  • 4-(3-(Pyridylmethyloxy)-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 39A hergestellt, außer dass 2-Iodterephthalat durch 4-(3-Pyridylmethyloxy)-2-trifluormethansulfonyloxybenzoesäuremethylester, hergestellt wie in Beispiel 103C, ersetzt wurde.
  • Beispiel 103E
  • 4-(3-Pyridylmethyloxy)-2-phenylbenzoesäure
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifung des Produkts von Beispiel 103D unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 97A hergestellt.
  • Beispiel 103F
  • [4-(3-Pyridylmethyloxy)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren hergestellt, das in Schritt C der Herstellung von Verbindung 8 verwendet wurde, außer dass 4-Nitro-2-phenylbenzoesäure durch 4-(3-Pyridylmethyloxy)-2-phenylbenzoesäure, hergestellt wie in Beispiel 103E, ersetzt wurde.
  • Beispiel 103G
  • [4-(3-Pyridylmethyloxy)-2-phenylbenzoylmethioninmethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifung der Verbindung von Beispiel 103F unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 39H hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (bs, 1H), 8,55 (bd, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,88 (dt, 1H), 7,40 (m, 6H), 7,07 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,28 (ddd, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,84 (m, 2H). MS (CI, NH3) m/e 454 (M + NH4)+, 437 (M + H)+, 419, 320, 288. Anal . ber. für C24H24N2O4S (+ 0,23 H2O): C, 65,42; H, 5,59; N, 5,99. Gef. C, 65,41; H, 5,42; N 5,99.
    Figure 01910001
  • Beispiel 104
  • [4-(3-Pyridl)thio-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Beispiel 104A
  • 3-Pyridylthio-2-phenylbenzoesäure-tert-butylester
  • Zu einer Mischung von 4-Nitro-2-phenylbenzoesäure-tertbutylester (403 mg, 1,35 mmol), hergestellt durch Veresterung von 4-Nitro-2-phenylbenzoesäure (Verbindung 8, Schritt B), und 3-Thiopyridin-Natriumsalz (224 mg, 1,68 mmol), hergestellt wie in 232C, in DMF (2 ml) wurden bei 100°C 60 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat ver dünnt. Die Mischung wurde mit Ether (3x) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert, um ein braunes Öl zu geben. Chromatographie mit Silikagel (10% Ethylacetat-Hexane) ergab 3-Pyridylthio-2-phenylbenzoesäure-tert-butylester als farbloses Öl (248 mg, 51%).
  • Beispiel 104B
  • 3-Pyridylthio-2-phenylbenzoesäure
  • Zu einer Lösung von 3-Pyridylthio-2-phenylbenzoesäure-tertbutylester (245 mg, 0,67 mmol) und Triethylsilan (390 mg, 3,4 mmol) in Dichlormethan (1 ml) bei 0°C wurde Trifluoressigsäure (1,53 g, 13,4 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur erwärmt und 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert und mit Toluol (3x) azeotrop destilliert, um 3-Pyridylthio-2-phenylbenzoesäure (209 mg) als durchscheinenden Film zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 104C
  • [4-(3-Pyridyl)thio-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren der Beispiele 103F und G hergestellt, außer dass 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoesäure durch 3-Pyridylthio-2-phenylbenzoesäure ersetzt wurde: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,60 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 7,25–7,40 (m, 8H), 7,60–7,80 (m, 2H), 8,45 (dd, 1H) , 8,65 (dd, 1H). MS (CI, NH3 m/e 407 (M + H)+.
    Figure 01930001
  • Beispiel 105
  • [4-(1H-Imidazol-4-ylmethylthiomethyl)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Beispiel 105A
  • 1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-ylmethylthiomilchsäure
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 89A hergestellt, außer dass HN3 durch Thiomilchsäure ersetzt wurde.
  • Beispiel 105B
  • 1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-ylmethylthiol-Natriumsalz
  • sEine Mischung von 1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-ylmethylthiomilchsäure (1,80 g, 4,5 mmol), hergestellt wie in Beispiel 105A, und Natriumhydroxid (204 mg, 5,00 mmol) in 3 : 1 Methanol-Wasser wurde 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Der resultierende dunkelgelbe Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 1H-1-Triphenylmethylimidazol-3-ylmethylthiol-Natriumsalz zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 105C
  • 4-(1H-Triphenylmethylimidazol-4-ylmethyl)-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-ylmethylthiol-Natriumsalz (946 mg, 2,5 mmol), hergestellt wie in Beispiel 105B, und 4-Brommethyl-2-phenylbenzoesäuremethylester (305 mg, 1,0 mmol) in DME wurde bei 50°C 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie mit Silikagel (1 : 1 Ethylacetat-Hexane) gereinigt, um 4-(1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-yl-methyl)-2-phenylbenzoesäuremethylester zu ergeben.
  • Beispiel 105D
  • 4-(1H-Triphenylmethylimidazol-4-ylmethyl)-2-phenylbenzoesäure
  • Eine Mischung von 4-(1H-1-Triphenylmethylimidazol-3-yl-methyl)-2-phenylbenzoesäuremethylester (200 mg, 0,34 mmol) und Natriumhydroxid (69 mg, 1,7 mmol) in 3 : 1 Methanol-Wasser (0,18 ml) wurde am Rückfluss 8 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert und der Rückstand im Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wurde auf pH 5 gebracht und extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert, um 4-(1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-ylmethyl)-2-phenylbenzoesäure(160 mg) als Feststoff zu ergeben.
  • Beispiel 105E
  • [4-(1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-ylmethylthiomethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren hergestellt, das in Schritt C der Herstellung von Verbindung 8 verwendet wurde, außer dass 4-Nitro-2-phenylbenzoesäure durch 4-(1H-1-Triphenylmethylimidazol-3-ylmethyl)-2-phenylbenzoesäure, hergestellt wie in Beispiel l05C, ersetzt wurde.
  • Beispiel 105F
  • [4-(1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-ylmethylthiomethyl)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifung von [4-(1H-Imidazol-4-ylmethylthiomethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester, hergestellt wie in Beispiel 105E, hergestellt.
  • Beispiel 105G
  • [4-(1H-Imidazol-4-ylmethylthiomethyl)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Entschützen der Verbindung von Beispiel 105F unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 41D hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,85 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,20–2,40 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 7,40 (m, 8H), 7,50 (s, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,90 (s, 1H) , 13,0 (br s, 1H). MS (CI, NH3) m/e 456 (M + H)+.
    Figure 01950001
  • Beispiel 106
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl]cystein
  • Beispiel 106A
  • Cysteinmethylester-Hydrochlorid
  • Zu einer Aufschlämmung von L-Cystein (1,23 g, 9,1 mmol) in Methanol bei 0°C wurde Thionylchlorid (0,75 ml, 10,3 mmol) gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung 15 Minuten lang und dann über Nacht bei 45°C rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zu einem weißen Feststoff aufkonzentriert. Der weiße Feststoff wurde azeotrop mit Methanol destilliert, um Cysteinmethylester-Hydrochlorid zu ergeben.
  • Beispiel 106B
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl]cysteinmethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verbinden von Cysteinmethylester-Hydrochlorid mit 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoesäure unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 52A hergestellt.
  • Beispiel 106C
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl]cystein
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifung des Produkts von Beispiel 106B hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,36 (m, 3H), 5,38 (s, 2H), 4,44 (m, 1H), 3,90 (dd, 1H), 3,72 (dd, 1H), 2,05 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/e 423 (M + H)+, 440 (M + NH4)+.
    Figure 01960001
  • Beispiel 107
  • N-[4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl]norleucin
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 106 hergestellt, außer dass Cysteinmethylester-Hydrochlorid durch Norleucinmethylester-Hydrochlorid ersetzt wurde: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,37 (d, 1H) , 7,90 (dd, 1H) , 7,70 (dd, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,42 (m, 3H), 7,38 (m, 3H), 5,38 (s, 2H), 4,16 {m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,10 (m, 2H), 0,82 (t, 3H). MS (DCI-NH3) m/e 419 (M + H)+, 436 (M + NH4)+.
    Figure 01960002
  • Beispiel 108
  • N-[4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl]-2-amino-3-methoxybutansäure
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 106 hergestellt, außer dass Cysteinmethylester-Hydrochlorid durch L-2-Amino-3-methoxybutansäuremethylester-Hydrochlorid ersetzt wurde: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 7H), 5,33 (s, 2H), 4,24 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,77 (m, 1H). MS (RPCI) m/e 421 (M + H)+, 419 (M – H)– . Anal. ber. für C24H24N2O5: 0,5 H2O: C, 67,12; H, 5,87; N, 6, 52 . Gef. C, 67,38; H, 5,57; N 6,72.
  • Das nächste Beispiel ist Beispiel 136.
    Figure 01970001
  • Beispiel 136
  • {4-[2-Pyrid-3-yl)ethenyl]-2-(2-methylphenyl)benzoyl}- methioninmethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 76 hergestellt, außer dass Phenylboronsäure durch 2-Methylphenylboronsäure ersetzt wurde: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,74 (d, 1H) , 8,52 (d, 1H) , 8,01 (dd, 1H) , 7,88 (dd, 1H) , 7,62 (dd, 1H), 7,40–7,28 (m, 6H), 7,19, 7,18 (2 d's, 2H), 5,95 (d, 1H) , 4,65 (m, 1H) , 3,67 (s, 3H) , 2,23, 2,11 (2 s's, 3H) , 2,10– 2,00 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,61 (m, 1H). MS (CI+) m/e 484 (M + H)+.
    Figure 01970002
  • Beispiel 137
  • {4-[2-(Pyrid-3-yl)ethenyl]-2-(2-methylhenyl)benzoyl}- methionin-Natriumsalz
  • Zu einer Lösung von {4-[2-(Pyrid-3-yl)ethenyl]-2-(2-methylphenyl)benzoyl}methioninmethylester, hergestellt wie in Beispiel 136 (3,285 g, 7,13 mmol) in Methanol (10 ml) wurde eine Lösung von Natriumhydroxid (0,979 N, 7,35 ml) gegeben. Nach 15 Stunden wurde das Lösungsmittel in vacuo abgedampft, um die Titel-Verbindung (3, 35 g, 100%) zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, 1H) , 8,46 (dd, 1H) , 8,05 (dt, 1H) , 7,70–7,53 (m, 3H) , 7,48–7,37 (m, 4H), 7,27–7,18 (m, 3H), 6,97 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,21, 2,03 (2 s's, 3H), 2,00–1,92 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,58 (m, 1H). MS (APCI) m/e 445 (M – H)– als die Säureform.
  • Das nächste Beispiel ist Beispiel 139.
    Figure 01980001
  • Beispiel 139
  • {4[2-(1H-1-Imidazolyl)ethenyl]-2-(2-methylphenyl)- benzoyl}methionin-Natriumsalz
  • Beispiel 139A
  • {4-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethenyl]-2-(2-methylphenyl)- benzoyl}methioninmethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 136 hergestellt, außer dass 3-Vinylpyridin durch 1-Vinylimidazol ersetzt wurde.
  • Beispiel 139B
  • {4-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethenyl]-2-(2-methylphenyl)- benzoyl}methionin-Natriumsalz
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifung der Verbindung von Beispiel 139A gemäß dem Verfahren von Beispiel 137 hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 7,61–7,51 (m, 2H) , 7,37–6, 92 (m, 8H) , 2,20– 2,00 (2 s's, 3H), 2,00–1,92 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,58 (m, 1H). MS (APCI) m/e 434 (M – H)– als die Säureform.
    Figure 01990001
  • Beispiel 140
  • {4-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethyl]-2-(2-methylphenyl)- benzoyl}methionin-Natriumsalz
  • Beispiel 140A
  • {4-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethyl]-2-(2-methylphenyl)- benzoyl}methioninmethylester
  • Eine Mischung des Produkts von Beispiel 139A (171 mg, 0,38 mmol) und Palladium (10%) auf Aktivkohle (489 mg, 0,46 mmol Palladium) in Methanol wurde mit Wasserstoff gespült und unter einem Wasserstoffballon 5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde dann durch Celite filtriert, mit Ethylacetat gespült und in vacuo aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (5% Methanol-Ethylacetat) gereinigt, um die Titel-Verbindung zu ergeben (97 mg, 56%).
  • Beispiel 140B
  • {4-[2-(1H-1-Imidazolyl)ethyl]-2-(2-methylphenyl)- benzoyl}methionin-Natriumsalz
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifung des Produkts von Beispiel 140A unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 137 hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,36–7,14 (m, 5H), 6,98–6,82 (m, 3H). MS (APCI–) m/e 436 (M –H)- als die Säureform.
    Figure 02000001
  • Beispiel 141
  • [4-(4-Methylpyrid-3-ylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methionin-Natriumsalz
  • Beispiel 141A
  • 4-Methyl-3-aminopyridin
  • Eine Mischung von 4-Methyl-3-nitropyridin (414,4 mg, 3 mmol) und Palladium (10%) auf Aktivkohle (100 mg) in Methanol (5 ml) wurde mit Wasserstoff gespült und unter einem Wasserstoffballon 5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde dann durch Celite filtriert, mit Methanol gespült und in vacuo aufkonzentriert. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Beispiel 141B
  • 4-Methylpyrid-3-ylaminomethyl)-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Eine Mischung von 4-Methyl-3-aminopyridin (3,0 mmol), hergestellt wie in Beispiel 141A, 4-Carboxaldehyd-2-phenylbenzoesäuremethylester (480 mg, 2 mmol), hergestellt wie in Beispiel 39B, Molekularsieb (Größe 4 Å, 1 g) und p-Toluolsulfonsäure (10 mg) in Toluol (3 ml) wurde bei 80°C 6 Stunden lang gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurden THF (2 ml), Natriumborhydrid (200 mg, 6 mmol) und Ethanol (2 ml) nacheinander zu der Reaktionsmischung gegeben. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und mit Ethylacetat (80 ml) gespült. Die organische Phase wurde mit gesättigem wässrigem Ammoniumchlorid, Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Der Rückstand wurde dann durch Säulenchromatogra phie (Ethylether) gereinigt, um die Titel-Verbindung (454 mg, 66%) zu ergeben.
  • Beispiel 141C
  • [4-(4-Methylpyrid-3-ylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 141B (446 mg, 1,3 mmol) und wässriges gesättigtes Lithiumhydroxid (3 ml) in Methanol (5 ml) wurden bei 60°C 5 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Chlorwasserstoff (4 N in Dioxan, 5 ml) neutralisiert. Die Reaktionsmischung wurde in vacuo zur Trockne auf konzentriert. Zu dem Rückstand wurden nacheinander L-Methioninmethylester-Hydrochlorid (311 mg, 1,56 mmol), 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (318 mg, 1,95 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (374 mg, 1,95 mmol), THF (10 ml) und Pyridin (1 ml) gegeben. Nach 15 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Der Rückstand wurde dann durch Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um die Titel-Verbindung zu ergeben.
  • Beispiel 141D
  • [4-(4-Methylpyrid-3-ylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]_ methionin-Natriumsalz
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifung des Produkts von Beispiel 141C unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 137 hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,41–7,36 (m, 7H), 7,15 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,93 (br t, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,78 (m, 1H), 2,17 (s, 3H) , 2,16–2,02 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,85–1,08 (m, 2H). MS (APCI+) m/e 450 (M + H)+
    Figure 02020001
  • Beispiel 142
  • [4-(4-Methoxypyrid-3-ylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methionin-Natriumsalz
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 141 hergestellt, außer dass 4-Methyl-3-nitropyridin durch 4-Methoxy-3-nitropyridin ersetzt wurde: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 7,75 (d, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,40–7,30 (m, 7H) , 7,13 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,77 (t, 1H), 4,42 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,75 (m, 2H). MS (APCI+) m/e 466 (M + H)+
    Figure 02020002
  • Beispiel 143
  • [4-(4-Trifluormethylpyrid-3-ylcarbonylamino)-2-phenylbenzoyl]methionin-Natriumsalz
  • Beispiel 143A
  • [4-(4-Trifluormethylpyrid-3-ylcarbonylamino)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Eine Mischung von 4-Trifluormethylnikotinsäure (100 mg, 0,523 mmol), (4-Amino-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester-Hydrochlorid (206 mg, 0,52 mmol), hergestellt wie in Beispiel 59B, 3-Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (120 mg, 0,628 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (125 mg, 0,628 mmol) in THF (5 ml) wurde 15 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (50% Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um die Titel-Verbindung (157 mg, 57%) zu ergeben.
  • Beispiel 143B
  • L-(4-Trifluormethylpyrid-3-ylcarbonylamino)-2-phenylbenzoyl]methionin-Natriumsalz
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifung des Produkts von Beispiel 143A unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 137 hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 (br s, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 8,97 (d, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,68 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,41–32 (m, 5H), 7,12 (d, 1H), 3,77 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,75 (m, 2H). MS (APCI+) m/e 518 (M + H)+
    Figure 02030001
  • Beispiel 144
  • {4-[2-(3-Pyridyl)-2-hydroxyethyll-2-phenylbenzoyl}- methionin-Natriumsalz und 4-[2-(3-Pyridyl)-1-hydroxyethyl]-2-phenylbenzoyl}- methionin-Natriumsalz
  • Beispiel 144A
  • 4-[2-(3-Pyridyl)ethenyl]-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Eine Mischung von 4-Iod-2-phenylbenzoesäuremethylester (6,11 g, 18,1 mmol), hergestellt wie in Beispiel 76C, 3-Vinylpyridin (2,85 g, 27,1 mmol), hergestellt wie in Beispiel 76E, [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)chlorid, komplexiert mit Dichlormethan (1 : 1) (444 mg, 0,543 mmol), und Triethylamin (5,05 g, 36,2 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (30 ml) wurde mit Stickstoff entgast und auf 80°C 18 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether verdünnt, durch Silikagel filtriert und mit Ethylacetat gespült. Das Filtrat wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (30% Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um die Titel-Verbindung (4,82 g, 84%) zu ergeben.
  • Beispiel 144B
  • 4-[2-(3-Pyridyl)-1,2-dihydroxyethyll-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 144A (575 mg, 1,83 mmol), 4-Methylmorpholin-N-oxid (642 mg, 5,48 mmol), Methylsulfonamid (174 mg, 1,83 mmol) und Chinoclidin (203 mg, 1,83 mmol) in tert-Butanol (5 ml) und Wasser (5 ml) wurde eine Lösung von Osmiumtetraoxid (2,5 Gew.-% in tert-Butanol, 1,2 ml, 0,091 mmol) gegeben. Die Mischung wurde dann bei 70°C 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat und 2% Methanol-Ethylacetat) gereinigt, um die Titel-Verbindung (323 mg, 51%) zu ergeben.
  • Beispiel 144C
  • 4-[2-(3-Pyridyl)-1,2-dihydroxyethylthioketal]-2- phenylbenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 144B (250 mg, 0,716 mmol) und 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol (171 mg, 0,86 mmol) in THF (5 ml) wurde bei 50°C 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether verdünnt, mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid, Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (50% Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um die Titel-Verbindung zu ergeben (227 mg, 81%).
  • Beispiel 144D
  • 4-[2-(3-Pyridyl)-1-hydroxyethyl]-2-henylbenzoesäuremethylester und 4-[2-(3-Pyridyl)-2-hydroxyethyll-2=phenylbenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 144C (220 mg, 0,562 mmol), Tributylzinnhydrid (0,30 ml, 1,1 mmol) und Azobisisobutyronitril (AIBN, 10 mg) in Toluol wurde bei 110°C 2 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether verdünnt, mit 10%igem wässrigem Natriumhydroxid, Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (20%, dann 50% Ethylacetat-Hexan, dann Ethylacetat) gereinigt, um die Bis-Deoxy-Verbindung als die erste Fraktion (53 mg, 30%) und das gewünschte Produkt als die zweite Fraktion (117 mg, 63%, eine Mischung von Regioisomeren) zu ergeben.
  • Beispiel 144E
  • {4-[2-(3-Pyridyl)-2-hydroxyethyll-2-phenylbenzoyl}- methionin-Natriumsalz und {4-[2-(3-Pyridyl)-1-hydroxyethyl]-2-phenylbenzoyl}- methionin-Natriumsalz
  • Die gewünschten Verbindungen wurden aus dem Produkt von Beispiel 144D gemäß dem Verfahren der Beispiele 1410 und D hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,61–8,37 (m, 2H), 7,79– 7,60 (m, 1H), 6,02–7,00 (m, 10H), 3,88 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,15–2,02 (m, 2H), 2,00, 1,99, 1,96, 1,95 (4 s's, 3H), 1,90–1,70 (m, 2H). MS (APCI+) m/e 451 (M + H)+
    Figure 02060001
  • Beispiele 145–149
  • Beispiel 145
  • {4-[2-(Pyrid-3-yl)ethenyl]-2-(2-methylphenyl)benzoyl}- methioninbutylester
  • {4-[2-(Pyrid-3-yl)ethenyl]-2-(2-methylphenyl)benzoyl}methionin (138 mg, 0,30 mmol) wurde bei 100°C 2 Stunden lang in n-Butanol (5 ml) mit einem Tropfen H2SO4 erhitzt . Die Reaktion wurde zur Trockne eingedampft, zwischen Ethylacetat und 5% NaHCO3 verteilt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, um die Titel-Verbindung in 86% Ausbeute zu liefern: 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,92 (t, 3H) , 1,35 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 2,1 (m, 9H), 4,08 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 5,97 (d, 1H), 7,18-8,04 (m, 11H), 8,53 (s, 1H), 8,77 (s, 1H). MS m/e 503 (M + H)+
  • Beispiel 146
  • N-(4-(3-(Pyridylethylenyl)-2-(2-tol1)benzoyl)-Lmethioninoctadecylester
  • {4-[2-(Pyrid-3-yl)ethenyl]-2-(2-methylphenyl)benzoyl}methionin (50 mg, 0,11 mmol), 1-Octadecanol (30 mg, 0,11 mmol) und Carbonyldiimidazol (18 mg, 0,11 mmol) wurden vereinigt und in THF (2 ml) gelöst und am Rückfluss 18 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 5% NaHCO3 und Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Flash-Chromatographie (50% Ethylacetat-Hexan) ergab die Titel-Verbindung (35,4 mg) : MS m/e 699 (M + H)+.
  • Beispiel 147
  • {4-[2-(Pyrid-3-yl)ethenyl]-2-(2-methylphenyl)benzoyl}methionindimethylaminoethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 145 hergestellt, außer dass n-Butanol durch N,N-Dimethylethanolamin ersetzt wurde: 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,62 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 2,1 (m, 12H), 2,40 (m, 4H), 2,72 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 7,18–8,03 (m, 11H), 8,52 (m, 1H), 8,75 (m, 1H). MS m/e 518 (M + H)+
  • Beispiel 148
  • 4-[2-(Pyrid-3-yl)ethenyl]-2-(2-methylphenyl)benzoyl}methioninacetyloxymethylester
  • {4-[2-(Pyrid-3-yl)ethenyl]-2-(2-methylphenyl)benzoyl}methionin (75 mg, 0,17 mmol), Brommethylacetat (26 mg, 0,17 mmol) und Kaliumiodid (9 mg, 0,06 mmol) wurden in DMF (2 ml) gelöst, mit Natriumhydrid (60%ige Suspension in Mineralöl, 6,7 mg, 0,17 mmol) behandelt und bei 100°C 8 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 5% NaHCO3 und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Chromatographie mit Silikagel (50% Ethylacetat-Hexan) ergab die Titel-Verbindung: 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,60 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,0–2,2 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 5,72 (m, 2H), 5,91 (m, 1H), 7,15–7,64 (m, 9H), 8,02 (m, 2H), 8,57 (m, 1H), 8,79 (m, 1H). MS m/e 519 (M + H)+
  • Beispiel 149
  • {4-[2-(Pyrid-3-yl)ethenyl]-2-(2-methylphenyl)benzoyl}methioninpivaloyloxymethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 148 hergestellt, außer dass Brommethylacetat durch Chlormethylpivalat ersetzt wurde: 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,19 (s, 9H), 1,59 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 2,1 (m, 8H), 4,63 (m, 1H), 5,72 (m, 2H), 5,88 (m, 1H), 7,15–7,41 (m, 8H), 7,62 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,54 (m, 1H), 8,77 (m, 1H). MS m/e 561 (M + H)+.
    Figure 02080001
  • Beispiel 150
  • [4-(4-Pyridyl-t-butyldimethylsilyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl]methionin-Natriumsalz
  • Beispiel 150A
  • 4-(4-Pyridylhydroxymethyl)-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 4-Brompyridin (0,32 g, 2,0 mmol) in Ether (10 ml) wurde auf –78°C gekühlt und mit Butyllithium behandelt. Nach 10 Minuten wurde 4-Carboxaldehyd-2-phenylbenzoesäuremethylester (0,53 g, 2,2 mmol) in Ether (5 ml) zugegeben. Das Rühren wurde 15 Minuten lang fortgesetzt, bevor die Reaktion über 2 Stunden auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert. Chromatographie mit Silikagel (Ethylacetat) ergab die Titel-Verbindung (769 mg).
  • Beispiel 150B
  • 4-(4-Pyridyl-t-butyldimethylsilyloxymethyl)-2-phenyl- benzoesäuremethylester
  • 4-(4-Pyridylhydroxymethyl)-2-phenylbenzoesäuremethylester (769 mg, 2,41 mmol), hergestellt wie in Beispiel 150A, Diisopropylethylamin (0,84 ml, 4,8 mmol) und t-Butyldimethylsilyltriflat (1,1 ml, 4,8 mmol) wurden in Methylenchlorid (50 ml) gelöst und 18 Stunden lang gerührt. TLC zeigte die Gegenwart des Alkohols, deshalb wurden zusätzliche Base (1 ml) und Triflat (0,5 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten war der gesamte Ausgangs-Alkohol verbraucht. Die Silikagel wurde mit Wasser, 5% NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert.
  • Chromatographie mit Silikagel (20% Ethylacetat-Hexan) ergab die gewünschte Verbindung in 93% Ausbeute.
  • Beispiel 150C
  • 4-(4-Pyridyl-t-butyldimethylsilyloxymethyl)-2-phenylbenzoesäure
  • 4-(4-Pyridyl-t-butyldimethylsilyloxymethyl)-2-phenylbenzoesäuremethylester (0,97 g, 2,24 mmol), hergestellt wie in Beispiel 150B, wurde in Methanol gelöst. Gesättigtes wässriges LiOH (1 ml) wurde zugegeben und die Lösung über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingeengt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, um die Titel-Verbindung in 27 Ausbeute zu ergeben.
  • Beispiel 150D
  • [4-(4-Pyridyl-t-butyldimethylsilyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verbinden des Produkts von Beispiel 150C mit Methioninmethylester-Hydrochlorid hergestellt.
  • Beispiel 150E
  • [4-(4-Pyridyl-t-butyldimethylsilyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl]methionin-Natriumsalz
  • [4-(4-Pyridyl-t-butyldimethylsilyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester (25,0 mg, 44 μmol), hergestellt wie in Beispiel 150D, wurde in Methanol (5 ml) gelöst und mit NaOH (1,0 M, 44 μmol) bei 55°C 72 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde zur Trockne eingeengt und aus Wasser gefriergetrocknet, um die Titel-Verbindung (19,4) zu liefern: 1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 0,03 (s, 6H), 0,91 (s, 9H), 1,75 (m, 1H), 1,96 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,5 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 7,2–7,5 (m, 10H), 8,50 (m, 2H). MS m/e 551 (M + H)+.
    Figure 02100001
  • Beispiel 151
  • [4-(4-Pyridylhydroxymethyl)-2-phenylbenzoyl]methionin-Natriumsalz
  • Die gewünschte Verbindung wurde aus 4-(4-Pyridylhydroxymethyl)-phenylbenzoesäuremethylester, hergestellt wie in Beispiel 297A, gemäß dem Verfahren der Beispiele 150C, D und E hergestellt: 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,78 (m, 1H), 1,96 (m, 3H), 2,09 (m, 3H), 3,73 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,2–7,5 (m, 10H), 8,48 (m, 2H). MS m/e 437 (M + H)+.
    Figure 02100002
  • Beispiel 152
  • [4-(3-Pyridylcarbonylamino)-2-(2-methylphenyl)benzoyl]methioninmethylester
  • Zu einer Lösung von [4-Amino-2-(2-methylphenyl)benzoyl]methioninmethylester (85 mg, 0,23 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurden Nikotinsäurechlorid-Hydrochlorid (81 mg, 0,46 mmol) und gesättigtes NaHCO3 (2 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 (10 ml) verdünnt, die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit gesättigtem, wässrigem NaHCO3 (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und in vacuo aufkonzentriert. Flash-Chromatographie (CH2Cl2-Methanol 50 : 1) und Kristallisation aus Ethylacetat ergab die gewünschte Verbindung (87 mg, 80%) als weißes Pulver. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,10 (dd, 1H, J = 2,4, 1,0 Hz), 8,80 (dd, 1H, J = 4,7, 1,7 Hz), 8,21 (ddd, 1H, J = 7,8, 2,4, 1,7 Hz), 8,09–8,00 (m, 2H), 7,71–7,66 (m, 1H), 7,64–7,61 (m, 1H), 7,46 (ddd, 1H, J = 7,8, 4,7, 1,0 Hz), 7,35–7,20 (m, 4H), 5,92 (bd, J = 7,5 Hz), 4,67–4,57 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,23–2,01 (4s und m, 8H), 2,13–2,00 (m, 1H), 1,65-1,52 (m, 1H). MS m/e 478 (M + H)+.
    Figure 02110001
  • Beispiel 153
  • [4-(3-Pyridylcarbonylamino)-2-(2-methylphenyl)benzoyl]methionin
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Beispiel 152 (140 mg, 0,29 mmol) in THF (6 ml) wurde eine Lösung von LiOH·H2O (37 mg, 88 mmol) in H2O (1 ml) gegeben und die erhaltene Lösung 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wurde in vacuo aufkonzentriert und 1 N HCl zu dem Rückstand gegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert und mit H2O gewaschen. Gefriertrocknen ergab die Titel-Verbindung (87 mg, 59%) als weißes Pulver: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 90°C) δ 9,12 (d, 1H, J = 2, 4 Hz) , 8,74 (dd, 1H, J = 4,9, 1,9 Hz) , 8,31 (dt, 1H, J = 7,9, 1,8 Hz) , 7,84 (dd, 1H, J = 7,9, 1,8 Hz) , 7,63 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 7,9, 4,9 Hz) 7,45 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,23–7,21 (m, 2H), 7,19–7,15 (m, 2H), 4,30–4,26 (m, 1H), 2,28–2,22 (m, 1H), 2,20–2,14 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,88–1,81 (m, 1H), 1,75–1,68 (m, 1H). MS m/z 464 (M + 1)+. Anal . ber. für C25H25N3O4S·HCl·0,5H2O (509,01) : C, 58,99; H, 5,35; N, 8,26. Gef. C, 59,38; H, 5,49; N, 7,89.
    Figure 02120001
  • Beispiele 154–156
  • Beispiel 154
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-trifluoromethylphenyl)- benzoyl]methionin
  • Beispiel 154A
  • 4-Hydroxymethyl-2-aminobenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von Aminoterephthalsäuredimethylester (3,07 g, 14,7 mmol) in 30 ml einer 2 : 1-Mischung von THF : Et2O bei –78 °C wurde unverdünntes DIBAL (6,27 g, 44,1 mmol, 3,0 Äquivalente) gegeben und die Reaktion über 4 Stunden auf 0°C erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde mit 5 ml Methanol gequenscht, gefolgt von 5 ml gesättigtem wässrigem Natriumtartrat. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und wurde dann in Ethylacetat aufgenommen. Die Schichten wurden getrennt und die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigtem wässrigen NaHCO3 und Salzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Reinigung durch Chromatographie mit Silikagel (50% Ethylacetat-Hexan) ergab die gewünschte Verbindung (1,03 g, 39%) von 1b als ein farbloses Öl.
  • Beispiel 154B
  • 4-Hydroxymethyl-2-aminobenzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Beispiel 154A (152 mg, 0, 84 mmol) in Aceton (20 ml) und 3 N H2SO4 (20 ml) bei –15°C wurde eine Lösung von NaNO2 (1,34 g, 19,4 mmol) in H2O (10 ml) durch einen Tropftrichter tropfenweise zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde Harnstoff (210 mg, 3,52 mmol) zugegeben, gefolgt von einer Lösung von KI (5,11 g, 30,8 mmol) in H2O (5 ml), das Eisbad wurde entfernt und die Reaktion auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktion mit gesättigtem wässrigem NaHSO3 gequenscht und das Aceton abgedampft. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Reinigung durch Chromatographie mit Silikagel (25% Ethylacetat-Hexan) ergab das Iodid (4,31 g, 84%) als hellgelbes Öl.
  • Beispiel 154C
  • 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-iodbenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung des in Beispiel 154B hergestellten Iodids (6,01 g, 20,6 mmol) in DMF (30 ml) wurden SOCl2 und LiCl gegeben und die Reaktion 5 Minuten lang bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit H2O (3x) und Salzlösung (4x) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Benzylchlorid (6,39 g, 20,6 mmol) wurde in Toluol gelöst und 18-Krone-6 (8,17 g, 30,9 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von dem Kaliumsalz von 3-Pyridinol, und die Reaktionsmischung wurde am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion war in 2 Stunden vollständig. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit H2O (3x) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Reinigung durch Chromatographie mit Silikagel (Gradient von 50% Ethylacetat-Hexane bis 75% Ethylacetat-Hexane) ergab den gewünschten Pyridylether (3,01 g, 40%).
  • Beispiel 154D
  • 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-trifluoromethylphenyl)- benzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung des in Beispiel 154C hergestellten Pyridylethers (365 g, 0,96 mmol) in DMF (4 ml) bei 25°C wurde PdCl2(PPh3)2 (67 mg, 0,096 mmol, 10 Mol%) gegeben, gefolgt von 2-Trifluoromethylboronsäure (366 mg, 1,93 mmol) und Cs2CO3 (629 mg, 1,93 mmol), und die Reaktionsmischung wurde bei 80°C 12 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt und in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit H2O (5x) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Reinigung durch Zirkularchromatographie (Gradient von 25% Ethylacetat-Hexane bis 75% Ethylacetat-Hexane) ergab die gewünschte Verbindung (261 mg, 70%) als Öl.
  • Beispiel 154E
  • 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-trifluoromethylphenyl)benzaesäure
  • Das Produkt von Beispiel 154D (241 mg, 0,62 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst und gesättigtes wässriges LiOH (1 ml) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde am Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann eingeengt und Ameisensäure (1 ml) wurde zugegeben, um das Rohprodukt auf pH 3 anzusäuern. Die Reaktionsmischung wurde wiederum eingeengt, um Ameisensäure zu entfernen, und Ethylacetat (5 ml) und H2O (1 ml) wurden zugegeben, um die Reaktionsmischung vollständig zu lösen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 ml) extrahiert und die Ethylacetatschichten wurden vereinigt und über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Säure (231 mg, 100%) zu ergeben.
  • Beispiel 154F
  • [4-(3-P,yridyloxymethyl)-2-(2-trifluoromethylphenyl)- benzoyl]methioninmethylester
  • Das Produkt von Beispiel 154E (231 mg, 0,62 mmol) wurde in DMF (4 ml) gelöst und HOOBT (152 mg, 0,93 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Methioninmethylester-HCl (185 mg, 0,93 mmol), EDCl (179 mg, 0,93 mmol) und Et3N (0,18 ml, 1,24 mmol) . Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden lang bei 25°C gerührt und wurde dann in Ethylacetat aufgenommen und mit H2O (3x) und Salzlösung (3x) gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Reinigung durch Zirkularchromatographie (25% Ethylacetat-Hexane bis 50% Ethylacetat-Hexane bis 5% Methanol-Ethylacetat) ergab die gewünschte Verbindung (291 mg, 91%) als Öl.
  • Beispiel 154G
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-trifluoromethylphenyl)- benzoyl]methioninmethylester
  • Das Produkt von Beispiel 154F (291 mg, 0,56 mmol) wurde in THF (4 ml) und gesättigtem wässrigem LiOH (1 ml) gelöst. Wasser (1 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde sorgfältig eingeengt und Ameisensäure auf pH 3 zugegeben. Die Reaktion wurde zur Trockne eingeengt und Ethylacetat (10 ml) zugegeben, gefolgt von einer Mindestmenge H2O (etwa 1 ml), um die freie Säure bzw. die wasserlöslichen Salze vollständig zu lösen. Die Schichten wurden getrennt und die. wässrige Schicht mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die Ethylacetatschichten wurden vereinigt und über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt und dann gefriergetrocknet, um die Titel-Verbindung (242 mg, 86%) als amorphen weißen Feststoff zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,30 (bs, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,76–7,33 (m, 9H), 5,28 (s, 2H), 4,87–4,40 (m, 1H), 2,40–2,06 (m, 2H), 2,04–1,94 (m, 4H, enthält Methionin-SMe), 1,92–1,80 (m, 1H). MS (CI) 505 (M + H)+. Anal. ber. für C25H23O4N2SF3·0,65 H2O-Solvat : C, 58,17 ; H, 4,74 ; N, 5,43 . Gef . C, 58,17; H, 4,80; N, 5,31. HRMS FAB ber. m/z MH+ für C25H23O4N2SF3 505,1409, gef. 505.1408.
  • Beispiel 155
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-chlorphenyl)- benzoyl]methioninmethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 154 hergestellt, außer dass 2-Trifluoromethylphenylboronsäure durch 2-Ethylphenylboronsäure ersetzt wurde: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,30 (bs, 1H), 8,14 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,71– 7,17 (m, 9H), 5,29 (s, 2H), 4,87–4,43 (m, 1H), 2,54–2,37 (m, 2H), 2,24–1,84 (m, 7H, enthält SMe), 1,90–1,82 (m, 1H), 1,04 und 0, 97 (rotamere Triplets, J = 7,3 Hz, 3H) . MS (CI) 465 (M + H)+. Anal. ber. für C26H28O4N2S·0,22 H2O-Solvat: C, 66,65; H, 6,12; N, 5,98. Gef. C, 66,64; H, 6,22; N, 5,85. HRMS FAB ber. m/z MH+ für C26H28O4N2S 465, 1848, gef . 465, 1865.
  • Beispiel 156
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-chlorphenyl)- benzoyl]methioninmethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 154 hergestellt, außer dass 2-Trifluormethylphenylboronsäure durch 2-Chlorphenylboronsäure ersetzt wurde: 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,31 (bs, 1H), 8,14 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,70–7,34 (m, 9H), 5,29 (s, 2H), 4,48–4,45 (m, 1H), 2,30–2,22 (m, 1H), 2,20–2,15 (m, 1H), 2,05–1,95 (m, 4H, enthält SMe), 1,86–1,76 (m, 1H). MS (CI) 471 (M + H)+. Anal . ber. für C24H23O4N2SCl: C, 61,21; H, 4,92; N, 5,95. Gef. C, 61,31; H, 5, 20; N, 5,61. HRMS FAB ber. m/z MH+ für C24H23O4N2SCl 471, 1145, gef . 471, 1165.
    Figure 02160001
  • Beispiel 157
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-methylphenyl)- benzoyl]methioninmethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifung von 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-methylphenyl)benzoesäuremethylester, hergestellt wie in Beispiel 70D, gefolgt von Verbinden mit Methioninmethylester und Verseifung wie in den Beispielen 154E-G beschrieben hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,40 (bs, 1H), 8,25 (dd, J = 4,1, 1,9 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 22,8, 8,1 Hz, 1H), 7,53–7,50 (m, 1H), 7,36–7,21 (m, 7H), 5,91 (bd, J = 7,7 Hz, 1H (NH)), 5,18 (s, 2H), 4,70–4,58 (m, 1H), 3,66 (s, 3H, OMe), 2,18– 2,00 (m, 5H), 1,95–1,82 (m, 1H), 1,65–1,55 (m, 4H, enthält SMe). MS (CI) 465 (M + H)+. Anal. ber. für C26H28O4N2S·0,30 H2O-Solvat: C, 66,45; H, 6,13; N, 5,96. Gef. C, 66,45; H, 6,15; N, 5,97. HRMS FAB ber. m/z MH+ für C26H28O4N2S 465, 1848, gef . 465, 1869.
    Figure 02170001
  • Beispiel 158
  • [4-(3-Pyridylmethylamino)-2-(2-methylphenyl)- benzoyl]methioninmethylester
  • Beispiel 158A
  • 4-Nitro-2-(2-methylphenyl)benzoesäure
  • Zu einer Lösung in 4 : 1 THF-Wasser (20 ml) wurde gesättigtes wässriges LiOH (4 ML) gegeben und die Reaktion am Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt. Das THF wurde abgedampft und der Rückstand mit 2 ml Ameisensäure angesäuert, abgetrieben und zwischen Ethylacetat und H2O verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Säure als ein Öl zu ergeben, das sich beim Stehenlassen verfestigte.
  • Beispiel 158B
  • [4-Nitro-2-(2-methylphenyl)benzoyl]methioninmethylester
  • Das Produkt von Beispiel 158A (604 mg, 2,35 mmol) und HOOBT (574 mg, 3,52 mmol) wurden in DMF (10 ml) gelöst und Methioninmethylester-HCl (679 mg, 3,52 mmol) und EDCl (676 mg, 3,52 mmol) wurden zugegeben, gefolgt von Et3N (476 mg, 0,65 ml, 4,7 mmol). Die Reaktion wurde 12 Stunden lang gerührt und wurde dann in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit Salzlösung (3x) und Wasser (3x) gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Reinigung durch Chromatographie mit Silikagel (5% Methanol-Ethylacetat) ergab die gewünschte Verbindung (940 mg, 98%).
  • Beispiel 158C
  • [4-Amino-2-(2-methylphenyl)benzoyl]methioninmethylester
  • Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 158B (940 mg, 233 mmol) in Ethylacetat (50 ml) wurde SnCl2·2H2O (1,85 g, 8,18 mmol) gegeben und die Reaktion wurde am Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und schrittweise mit festem NaHCO3 auf pH 8 basisch gemacht, über Nacht gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde auf konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie mit Silikagel (5% Methanol-Ethylacetat) gereinigt, um das Anilin (450 mg, 52%) als Öl zu ergeben.
  • Beispiel 158D
  • [4(3-Pyridylmethylamino)-2-(2-methxylphenyl)- benzoyl]methioninmethylester
  • Das in Beispiel 158C hergestellte Anilin (180 mg, 0,48 mmol) und 3-Pyridincarboxaldehyd (55 mg, 0,51 mmol) wurden in Methanol (4 ml) vereinigt und Natriumcyanid-Borhydrid (48 mg, 0,77 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von 100 mg zerstoßenem Molekularsieb. Die Reaktion wurde mit Essigsäure auf pH 6 eingestellt und bei 25°C 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde aufkonzentriert und direkt in eine Säule mit Silikagel überführt und durch Flash-Chromatographie (5% Methanol-Ethylacetat) gereinigt, um die Titel-Verbindung (182 mg, 82%) als ein Öl zu ergeben, das sich beim Stehenlassen verfestigte: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,54 (d, J = 2, 4 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 5,1, 1,3 Hz, 1H), 7,84 (bd, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65–7,55 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,30–7,10 (m, 4H), 6,66 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,10–1,98 (m, 8H), 1,90–1,78 (m, 1H), 1,65–1,55 (m, 1H). MS (CI) 464 (M + H)+. HRMS FAB ber. für m/z MH+ für C26H29O3N3S 464, 2008, gef. 464,2023.
  • Beispiel 159
  • [4-(3-Pyridylmethylamino)-2-(2-methylphenyl)- benzoyl]methionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifung des Produkts von Beispiel 158 gemäß dem Verfahren von Beispiel 154G hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,81 (bs, 1H) , 8,76 (bd, J = 11,8 Hz, 1H), 8,64–8,61 (m, 1H), 8,07 (dd, J = 8,5, 6,1 Hz, 1H), 7,65–7,58 (m, 1H), 7,28–7,18 (m, 4H), 6,70 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,44–4,38 (m, 1H), 2,14–1,99 (m, 8H), 1,90–1,890 (m, 1H), 1,65–1,55 (m, 1H). MS (CI) 450 (M + H)+. Anal. ber. für C25H28O3N3SCl·1,10 H2O- und 0,80 HCl-Solvat: C, 56,12; H, 5,84; N, 7,85. Gef. C, 56,11, H, 5,85; N, 8,03 . HRMS FAB ber. für m/z MH+ für C25H27O3N3S 450, 1851, gef. 450,1864.
    Figure 02190001
  • Beispiel 160
  • (4-(3-Pyridylaminocarbonyl)-2-(2-methylphenyl)- benzoyl]methionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifung von [4-(3-Pyridylaminocarbonyl)-2-(2-methylphenyl)benzoyl]methionin gemäß dem Verfahren von Beispiel 154G hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,90 (bs, 1H), 8,32–8,25 (m, 2H), 8,11–8,05 (m, 1H), 7,85 (bs, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 4,8 Hz, 1H), 7,28–7,18 (m, 5H), 4,50–4,40 (m, 1H), 2,20–1,65 (m, 10H). MS (CI) 464 (M + H)+.
    Figure 02190002
  • Beispiel 161
  • N-[4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-methylphenyl)- benzoyl]-2-amino-4-(methylsulfonyl)butansäure
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 85 hergestellt, außer dass {4-[2-(Pyrid-3-yl)ethenyl]-2-phenylbenzoyl}methioninmethylester durch (4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-methylphenyl)benzoyl]methioninmethylester, hergestellt wie in Beispiel 157, ersetzt wurde: 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 8,40 (1H, d, J = 7 Hz) , 8,37 (1H, d, J = 7 Hz, 7,57 (2H, bs), 7,47 (1H, dd, J = 8,3 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,5 Hz), 7,30 (1H, s) , 7, 21 (2H, bs) , 7, 16 (2H, m) , 5, 25 (2H, s) , 4, 21 (1H, bs), 2,92 (3H, s), 2,83 (1H, m), 2,70 (4H, m), 2,05 (3H, bs), 1, 90 (2H, m) . MS (DCI, NH3) m/e 483 (M + H)+. Anal. ber. für C25H28N2O7S·1H2O: C, 59,99; H, 5,64; N, 5,60 . Gef . C, 59,93; H, 5,60; N, 5,45.
  • Das nächste Beispiel ist Beispiel 167..
    Figure 02200001
  • Beispiel 167
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-3-phenoxybenzoyl]methionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren der Beispiele 36C-H hergestellt, außer dass 4-Carbonylmethoxy-3-phenoxybenzoesäure durch 4-Carbonylmethoxy-2-phenoxybenzoesäure ersetzt wurde: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,03 (s, 3H), 2,0–2,3 (m, 2H), 2,5–2,6 (m, 2H), 4,4–4,5 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,17 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,33–7,55 (m, 5H) , 7,7–7,8 (m, 2H), 8,20 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,71 und 8,83 (d, J = 8 Hz, 1H).
    Figure 02210001
  • Beispiele 169 und 170
  • Beispiel 169
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-methylphenyl)-5-butylbenzoyl]methionin
  • Beispiel 169A
  • 2-Amino-5-bromterephthalatdimethylester
  • Zu einer Suspension von 2-Aminoterephthalat (10,46 g, 50 mmol) und Pyridin (8,1 ml, 100 mmol) in Dichlormethan bei –12°C wurde eine Lösung von Brom (2,6 ml, 52,5 mmol) in Dichlormethan (25 ml) über 5 Stunden zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde langsam auf Umgebungstemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. wässrige Aufarbeitung, gefolgt von Umkristallisieren aus 95% Ethanol ergab die gewünschte Verbindung (11 g, 77%) .
  • Beispiel 169B
  • 2-(2-Methylphenyl)-5-aminoterephthalatdimethylester
  • Eine Lösung von Palladiumacetat (260 mg, 1,16 mmol) und Triphenylphosphin (1,21 g, 4,63 mmol) wurde 10 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann das Produkt von Beispiel 169A (11,1 g, 38,6 mmol), 2-Methylphenylboronsäure (5,77 g, 42,4 mmol), Ethanol (18 ml) und wässriges 2 M Natriumcarbonat (157 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Rückflusstemperatur erwärmt und 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Ether verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden in Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert, um ein oranges Öl zu ergeben. Chromatographie mit Silikagel (25% Ethylace tat-Hexane) ergab die gewünschte Verbindung (9,6 g, 83%) als gelben Feststoff.
  • Beispiel 169C
  • 2-(2-Methylphenyl)-5-iodterephthalatdimethylester
  • Eine Mischung des Produkts von Beispiel 169B (7,00 g, 23,4 mmol) und wässriger 3 M HCl (50 ml) in Aceton (500 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und eine Lösung von NaNO2 (1,78 g, 25,7 mmol) in Wasser (20 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann Harnstoff (0,53 g, 8,88 mmol) und eine Lösung von KI (6,79 g, 40,9 mmol) in Wasser (20 ml) in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur unter 0 °C blieb. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 Stunden lang gerührt, dann wurde das Kühlbad entfernt und das Rühren 2 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und NaHSO3 zugegeben, bis die braune Farbe verschwand. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und der Feststoff aus 20 : 1 wässrigem Ethanol umkristallisiert, um die gewünschte Verbindung zu ergeben (6,46 g, 67%): Schmp. 105–109°C.
  • Beispiel 169D
  • 2-(2-Methylphenyl)-5-iodterephthalat-l-methylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Reaktion einer Lösung des Produkts von Beispiel 169C in THF mit wässrigem LiOH bei 0°C gemäß dem Verfahren von Beispiel 38 hergestellt.
  • Beispiel 169E
  • 2-(2-Methylphenyl)-4-hydroxymethyl-5-iodbenzoesäuremethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Reduktion des Produkts von Beispiel 169D unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 36C hergestellt.
  • Beispiel 169F
  • 2-(2-Methylphenyl)-4-brommethyl-5-iodbenzoesäuremethvlester
  • Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 169E (830 mg, 2,17 mmol) und Tetrabromkohlenstoff (864 mg, 2,60 mmol) in Di- chlormethan bei –10°C wurde Triphenylphosphin (626 mg, 2,39 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung wurde auf 0°C über 1 Stunde erwärmt. Das Kühlbad wurde dann entfernt und das Rühren 2 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in vacuo aufkonzentriert und durch Chromatographie mit Silikagel (5 Ethylacetat-Hexane) gereinigt, um die gewünschte Verbindung (1,1 g) zu ergeben, die auch etwas Triphenylphosphin enthielt.
  • Beispiel 169G
  • 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-methylphenyl)-5-iodbenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von Benzyltriethylammoniumbromid (1,18 g, 4,34 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde 3-Hydroxypyridin-Kaliumsalz (586 g, 4,34 mmol) gegeben und die Mischung 15 Minuten lang gerührt. Eine Lösung des Produkts von Beispiel 169F (960 mg, 2,17 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Chromatographie mit Silikagel (35% Ethylacetat-Hexane) ergab die gewünschte Verbindung (840 mg, 49%).
  • Beispiel 169H
  • 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-methylphenyl)-5-butylbenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von Tributylboran (0,10 ml, 0,41 mmol) in entgastem DMF wurde eine Lösung des Produkts von Beispiel 169G (150 mg, 0,33 mmol) in DMF (1 ml) gegeben, gefolgt von Bis(diphenylphosphinoferrocenyl)palladium(II)-Chlorid (8 mg, 0,01 mmol) und Kaliumphosphat (212 mg, 1,0 mmol), und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei 65°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in Wasser gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2x) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und durch eine Silikagelschicht filtriert (Ethylacetat), um die gewünschte Verbindung (162 mg) zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 1692
  • 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-methylphenyl)-5-butylbenzoesäure
  • Das gewünschte Produkt wurde durch Verseifung des Methylesters in dem Produkt von Beispiel 169H unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 97A hergestellt.
  • Beispiel 169J
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-methylphenyl)-5-butylbenzoyl]methioninmethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verbinden des Produkts von Beispiel 169I mit Methioninmethylester-Hydrochlorid unter Verwendung des Verfahrens hergestellt, das in Schritt C der Herstellung von Verbindung 8 verwendet wurde.
  • Beispiel 169K
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-methylphenyl)-5-butylbenzoyl]methionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifung des Produkts von Beispiel 169J unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 39H hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (d, 1H) , 8,18 (dd, 1H) , 8,09 (bd, 1H) , 7,48 (m, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,32 (dd, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,21 (m, 1H), 2,74 (dd, 2H), 1,98–2,20 (m, 5H), 1,96 (s, 3H), 1,37–1,90 (m, 6H), 0,92 (t, 3H). MS (CI, NH3) m/e 507, 489. Anal. ber. für C29H34N2O4S·0,50H2O: C, 67,55; H, 6,84; N, 5,43. Gef. C, 67,55; H, 6,69; N, 5,33.
  • Beispiel 170
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-(2-methylphenyl)-5-butylbenzoyl]methionin
  • Zu einer Lösung von tert-Butyllithium (1,7 M in Ether, 0,75 ml, 1,28 mmol) in Ether (1 ml) bei –78°C wurde eine Lösung von Iodisobutan (0,74 ml, 0,64 mmol) in Ether (1 ml) gegeben und die Mischung 30 Minuten lang gerührt. 9-Methoxy-9-borabicyclo[3.3.1]nonan (1,0 M in Ether, 0,66 ml, 0,66 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung auf 30°C erwärmt und 30 Minuten lang gerührt. Eine Lösung des Produkts von Beispiel 169G (218 mg, 0,53 mmol) in DMF (4 ml) wurde dann zugegeben, gefolgt von Bis(diphenylphosphinoferrocenyl)palladium(II)-Chlorid (13 mg, 0,016 mmol) und Kaliumphosphat (338 mg, 1,59 mmol). Die Reaktionsmischung wurde bei 65°C unter einem Stickstoffstrom 2 Stunden lang gerührt. Aufarbeitung wie in Beispiel 169H beschrieben, gefolgt von Verseifung, Verbindung und Verseifung wie in Beispiel 169I bis J ergab die Titel-Verbindung: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,06 (bd, 1H), 7,49 (dq, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 5,25 (s, 1H), 4,22 (m, 1H), 2,63 (bd, 2H), 2,12 (heptet, 1H), 2,03 (m, 4H), 1,96 (s, 3H), 1,64–1,90 (m, 3H) , 0,96 (d, 6H) . MS (CI, NH3) m/e 507, 489, 221, 204. Anal. ber. für C29H34N2O4S·0,50H2O: C, 67,90; H, 6,82; N, 5,46. Gef . C, 67,91; H, 6,68; N, 5,40.
    Figure 02250001
  • Beispiele 171 und 172
  • Beispiel 171
  • [4-(3-Pyridylaminomethyl)-2-(2-methylphenyl)benzoyl]methionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 56 hergestellt, außer dass [4-(3-Pyridylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methionin durch [4-(3-Pyridylaminomethyl)-2-(2-methylphenyl)benzoyl]methionin ersetzt wurde: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8,08 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 7,03 (dd, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,56 (t, 1H) , 4,39 (d, 2H) , 4,20 (ddd, 1H) , 1,96–2,22 (m, 5H) , 1,95 (s, 3H), 1,63–1,90 (m, 2H). MS (DCI, NH3): 450 (MH)+, 100%. Anal. ber. für C25H27N3O3S·0,62H2O: C, 65,17; H, 6,18; N, 9,12 . Gef. C, 65,18; H, 5,85; N, 9,04.
  • Beispiel 172
  • [4-(3-Pyridylthiomethyl)-2-(2-methylphenyl)benzoyl]methionin
  • Zu einer Lösung von 4-Chlormethyl-2-(2-methylphenyl)benzoesäuremethylester (275 mg, 1,0 mmol) in DMF (2 ml) wurde 3-Pyridinthiol-Kaliumsalz (224 mg, 1,5 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt und wurde dann in Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Chromatographie mit Silikagel (40% Ethylacetat-Hexane) ergab 4-(3-Pyridylthiomethyl)-2-(2-methylphenyl)benzoesäuremethylester, der durch Verseifung des Methylesters, Verbindung mit Methioninmethylester-Hydrochlorid und Verseifung wie in den Beispielen 169I-J beschrieben in die Titel-Verbindung umgewandelt wurde: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,53 (bs, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,79 (dt, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,31 (dd, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 1,92–2,23 (m, 8H), 1,66–1,90 (m, 2H). MS (CI, NH3) m/e 467, 449. Anal. ber. für C25H26N2O3S2: C, 64,35; H, 5,62; N, 6,00. Gef. C, 64,00; H, 5,62; N, 5,89.
    Figure 02260001
  • Beispiel 175
  • 4-[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]-2-phenylbenzoyl}methionin
  • Beispiel 175A
  • (2-Phenyl-4-carboxymethylbenzyl)phosphonsäurediethylester
  • Eine Aufschlämmung von Diethylphosphit (1,75 g, 12,7 mmol) und Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 305 mg, 12,7 mmol) in THF wurde 5 Stunden lang gerührt, und dann wurde 4-Chlormethyl-2-phenylbenzoesäuremethylester zugegeben und die Reaktionsmischung 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und 18 Stunden am Rück fluss gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in vacuo aufkonzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Salzlösung verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben. Chromatographie mit Silikagel 1 : 1 Ethylacetat-Hexane) ergab die gewünschte Verbindung (3,19 g, 77%) als farbloses Öl.
  • Beispiel 175B
  • 4-[2-(1H-1-Triphenylmethylimidazol-2-yl)ethenyl]-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 61,3 mg, 1,5 mmol) in THF (2 ml) bei 0°C wurde eine Lösung des Produkts von Beispiel 175A (402 mg, 1,5 mmol) in THF (3 ml) gegeben und die Mischung 2 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von 1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-carboxaldehyd (761 mg, 2,35 mmol) in THF (2 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung am Rückfluss 8 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in vacuo aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Salzlösung verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben. Chromatographie mit Silikagel (1 : 1) Ethylacetat-Hexane) ergab die gewünschte Verbindung (740 mg, 90%) als weißen Feststoff.
  • Beispiel 175C
  • 4-[2-(1H-1-Triphenylmethylimidazol-3-yl)ethyl]-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch katalytische (10 Pd/C) Hydrierung des Produkts von Beispiel 175B hergestellt.
  • Beispiel 175D
  • {4-[2-(1H-1-Triphenylmethylimidazol-4-yl)ethyl]-2-phenylbenzoyl}methionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifung des Produkts von Beispiel 175C unter Verwendung von wässrigem Lithiumhydroxid und Methanol am Rückfluss, gefolgt von Verbindung der Säure mit Methioninethylester-Hydrochlorid unter Verwendung des Verfahrens von Schritt C bei der Herstellung von Verbindung 8 und Verseifung des Ethylesters unter Verwendung von wässrigem Lithiumhydroxid in wässrigem THF hergestellt.
  • Beispiel 175E
  • {4-[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]-2-phenylbenzoyl}methionin
  • Eine Mischung des Produkts von Beispiel 175D (15 mg, 0,02 mmol), Trifluoressigsäure (26 mg, 0,23 mmol) und Triethylsilan (27 mg, 0,23 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wurde 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in vacuo aufkonzentriert und der Rückstand zwischen Wasser und 1 : 1 Ethylacetat-Hexane verteilt. Die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet, um die Titel-Verbindung als das Trifluoracetatsalz zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,9 (m, 3H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,2–4,4 (m, 4H), 7,3–7,5 (m, 8H), 7,7 (br d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,0 (s, 1H), 12 (br s, 1H). Ms (DCI, NH3) m/e 424 (M + H)+.
    Figure 02280001
  • Beispiel 176
  • {4-[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]-2-phenylbenzoyl}methionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren der Beispiele 175A, B, D und E hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,9 (m, 3H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,8 (d, 1H), 6,1 (d, 1H), 7,3–7,5 (m, 8H), 7,7 (br d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,0 (s, 1H), 12 (br s, 1H). MS (DCI, NH3) m/e 390 (M + H)+.
  • Figure 02290001
  • Beispiel 177
  • [4-(1H-Imidazol-4-ylmethylthiomethyl]-2-(2-methylphenyl)benzoyl]methionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 105 hergestellt, außer dass 4-Brommethyl-2-phenylbenzoesäuremethylester durch 4-Brommethyl-2-(2-methylphenyl)benzoesäuremethylester ersetzt wurde: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,8 (m, 3H) , 2,0 (s, 3H) , 2,5 (m, 2H) , 3,8 (s, 2H) , 3,9 (s, 2H) , 4,3 (m, 1H) , 7,3 (m, 8H) , 7,5 (br d, 1H) , 8,5 (d, 1H), 8,9 (br s, 1H), 2 (br s, 1H). MS (DCI, NH3) m/e 456 (M + H)+.
    Figure 02290002
  • Beispiel 178
  • [4-(1H-1-Methylimidazol-4-ylcarbonylaminomethyl)-2-phenyl)benzoyl]methionin
  • Beispiel 178A
  • 4-Azidomethyl-2-phenylbenzoesäuremethylester
  • Eine Mischung von 4-Brommethyl-2-phenylbenzoesäuremethylester (1,5 g, 4,90 mmol), Natriumazid (1,28 g, 19,7 mmol) und Tetrabutylammoniumiodid (1,3 g, 4,9 mmol) in DMF (16 ml) wurde bei 75°C 18 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Chromatogra phie mit Silikagel (15% Ethylacetat-Hexane) ergab das gewünschte Azid als farbloses Öl (1,01 g).
  • Beispiel 178B
  • [4-Azidomethyl-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifung des Produkts von Beispiel 178A unter Verwendung von Natriumhydroxid in am Rückfluss siedendem wässrigem Methanol, gefolgt von Verbinden der erhaltenen Säure mit Methioninmethylester-Hydrochlorid unter Verwendung des Verfahrens von Schritt C bei der Herstellung von Verbindung 8 hergestellt.
  • Beispiel 178C
  • [4-Aminomethyl-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 178B (1,00 g, 2,5 mmol) und Triphenylphosphin (0,98 g, 3,75 mmol) in THF (10 ml) wurde am Rückfluss 4 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, Wasser (0,45 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in vacuo aufkonzentriert und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Chromatographie mit Silikagel (25% Ethylacetat-Hexan, dann 1% Ammoniak-Ethylacetat) ergab die gewünschte Verbindung als farbloses Öl (900 mg, 97%).
  • Beispiel 178D
  • [4-(1H-1-methylimidazol-4-ylcarbonylaminomethyl)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verbinden des Produkts von Beispiel 178C mit 1H-1-Methylimidazol-4-carbonsäure unter Verwendung des Verfahrens, das in Schritt C der Herstellung von Verbindung 8 verwendet wird, gefolgt von Verseifung des Methylesters unter Verwendung von Natriumhydroxid in wässrigem THF hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,8 (m, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 3,8 (m, 3H), 4,8 (m, 1H), 4,9 (d, 2H), 7,3 (m, 8H), 7,4 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 12,0 (br s, 1H). MS (DCI, NH3) m/e 467 (M + H)+.
    Figure 02310001
  • Beispiel 179
  • [4-(1H-Imidazol-4-ylmethyloxymethyl)-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispielen 105C-F hergestellt, außer dass 1H-Triphenylmethylimidazol-4-ylmethylthiol-Natriumsalzdurch 1H-Triphenylmethylimidazol-4-yl)methanol-Natriumsalz und 4-Brommethyl-2-phenylbenzoesäuremethylester durch 4-Chlormethyl-2-phenylbenzoesäuremethylester ersetzt wurde: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,6 (m, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 3,6 (s, 2H), 3,7 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 7,2 (m, 8H), 7,5 (br d, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,9 (br s, 1H), 12 (br s, 1H) . MS (DCI, NH3) m/e 440 (M + H)+.
    Figure 02310002
  • Beispiel 180
  • 2-N-[4-(3-Pyridyloxy)-2-phenylbenzoyl]ethionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 98 hergestellt, außer dass Methioninmethylester-Hydrochlorid durch Ethioninmethylester-Hydrochlorid ersetzt wurde.
    Figure 02320001
  • Beispiel 181
  • {4-[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethenyl]-2-(2-methylphenyl)methionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 176 hergestellt, außer dass 4-Chlormethyl-2-phenylbenzoesäuremethylester durch 4-Chlormethyl-2-(2-methylphenyl)benzoesäuremethylester ersetzt wurde: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,90 (s, 3H), 2,10–2,20 (m, 8H), 4,20 (m, 2H), 7,10–7,40 (m, 7H), 7,50 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 8,20 (brd, 1H), 8,80 (d, 1H). MS (DCI, NH3) m/e 436 (M + H)+.
    Figure 02320002
  • Beispiel 182
  • 2-N-{4-[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]-2-(2-methylphenyl)- benzoyl}amino-4-(thiobutyl)butansäure
  • Beispiel 182A
  • 2-N-tert-Butoxycarbonylamino-4-hydroxybutansäurebenzylester
  • Zu einer Lösung von N-tert-Butoxycarbonylasparaginsäure-lbenzylester (10,0 g, 30,0 mmol) in THF (103 ml) bei 0°C wurde Boran-THF (1 M in THF, 61,8 ml, 61,8 mmol) über 10 Minuten zugegeben. Das Kühlbad wurde dann entfernt und die Reaktionsmischung 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und mit Salzlösung gequenscht. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung ge waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Chromatographie mit Silikagel (15% Ethylacetat-Hexane) ergab die gewünschte Verbindung als farbloses Öl (4, 11 g, 43%).
  • Beispiel 182B
  • 2-N-tert-Butoxycarbonylamino-4-methansulfonyloxybutansäurebenzylester
  • sZu einer Lösung des Produkts von Beispiel 182A (14,68 g, 45,4 mmol) in Dichlormethan (151 ml) bei 0°C wurden Triethylamin (9,19 g, 90,8 mmol) und Methansulfonylchlorid (5,72 g, 50 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in vacuo aufkonzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Salzlösung verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Chromatographie mit Silikagel (25% Ethylacetat-Hexane) ergab die gewünschte Verbindung (15, 99 g, 91%).
  • Beispiel 182C
  • 2-N-tert-Butoxycarbonylamino-4-(thiobutyl)butansäurebenzylester
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (60 % in Mineralöl, 568 mg, 14,2 mmol) in THF (6 ml) wurde Butanthiol (1,23 g, 14,2 mmol) gegeben und die Mischung 0,5 Stunden lang gerührt. Eine Lösung des Produkts von Beispiel 182B (1,83 g, 4,73 mmol) in THF (15,7 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0 °C abgekühlt, mit Wasser gequenscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Chromatographie mit Silikagel (5% Ethylacetat-Hexane) ergab die gewünschte Verbindung (1,74 g, 97%).
  • Beispiel 182D
  • 2-Amino-4-(thiobutyl)butansäuremethylester-Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 1820 (1,00 g, 2,62 mmol) in Methanol (5 ml) wurde wässriges 1 M Lithium hydroxid (13,1 ml) gegeben und die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt. Das Methanol wurde abgedampft und der wässrige Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde verworfen und die wässrige Phase mit wässriger 1 N HCl auf pH 2 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert, um ein farbloses Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Methanol (25 ml) gelöst und Thionylchlorid (1,56 g, 13,1 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluss 4 Stunden lang gerührt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zu einem farblosen Öl aufkonzentriert, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 183
  • 2-N-{4-[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]-2-(2-methylphenyl)- benzoylamino-4-(thiobutyl)butansäure
  • Die gewünschte Verbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 182D und 4-[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]-2-(2-methylphenyl)benzoesäuremethylester gemäß dem Verfahren von Beispiel 175D und E hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,2 (m, 4H), 1,4–1,6 (m, 5H), 1,8–2,1 (m, 5H), 3,2 (s, 3H) , 3,5 (br s, 1H), 4,3 (m, 4H), 7,0–7,4 (m, 7H), 8,2 (brd, 1H), 8,9 (d, 1H), 12 (br s, 2H). MS (DCI, NH3) m/e 480 (M + H)+.
    Figure 02340001
  • Beispiele 184–189
  • Die Verbindungen der Beispiele 184–189 wurden gemäß dem Verfahren der Beispiele 182–183 hergestellt, außer dass Butanthio durch das gewünschte Thiol ersetzt wurde.
  • Figure 02350001
  • Figure 02360001
  • Beispiel 190
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-5-(4-methylphenyl)-2-(2-methylphenyl)- benzoylmethionin
  • Beispiel 190A
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-5-(4-methylphenyl)-2-(2-methylphenyl)- benzoylmethioninmethylester
  • Zu einer Lösung von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (2 mg) in Toluol (1 ml) wurde eine Lösung von 4-(3-Pyridyloxymethyl)-5-iod-2-(2-methylphenyl)benzoesäuremethylester (100 mg, 0,22 mmol), hergestellt wie in Beispiel 169G, in Toluol (3 ml) gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt, dann wurden eine Lösung von 4-Methylphenylboronsäure (33 mg, 0,24 mmol) in Ethanol (2 ml) und wässriges 2 M Natriumcarbonat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht am Rückfluss gerührt und zusätzlicher Katalysator (20 mg), Boronsäure (20 mg) und Base (0,5 ml) wurden zugegeben und das Sieden am Rückfluss 4 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Ether verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumcarbonat getrocknet, filtriert und in Vacuo aufkonzentriert. Chromatographie mit Silikagel (30 Ethylacetat-Hexane) ergab die gewünschte Verbindung (98 mg).
  • Beispiel 190B
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-5-(4-methylphenyl)-2-(2-methylphenyl)- benzoylmethionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifung der Verbindung von Beispiel 190A, gefolgt von Verbinden mit Methioninmethylester-Hydrochlorid und Verseifung des Methylesters wie oben beschrieben hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,31 (1H, d, J = 9 Hz) , 8,19 (1H, d, J = 3 Hz) , 7,90 (1H, d, J = 4 Hz) , 7,42 (1H, s), 7,40–7,20 (10H, m), 6,07 (1H, d, J = 9 Hz), 5,08 (2H, m), 4,62 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,25–2,10 (5H, m), 2,02 (3H, s), 2,00–1,55 (2H, m) . MS (DCI, NH3 m/e 541 (M + H)+. Anal. ber. für C32H32N2O4S·0,50H2O: C, 69,92; H, 6,05; N, 5,10. Gef. C, 69,94; H, 6,20; N, 4,90.
    Figure 02370001
  • Beispiel 191
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-5-phenylmethyl-2-(2-methylphenyl)- benzoylmethionin
  • Beispiel 191A
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-5-phenylmethyl-2-(2-methylphenyl)- benzoylmethioninmethylester
  • Zu einer Lösung von Bis(diphenylphosphinoferrocenyl)palladium(II)chlorid (30 mg) und Cäsiumchlorid (213 mg, 0,654 mmol) in DMF (2 ml) wurde eine Lösung von 4-(3-Pyridyloxymethyl)-5-iod-2-(2-methylphenyl)benzoesäuremethylester (100 mg, 0,22 mmol), hergestellt wie in Beispiel 169G, und 9-Benzyl-9-borabicyclo[3.3.1]nonan (0,5 M in THF, 1,31 ml, 10,6 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei 70°C 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumcarbonat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert. Chromatographie mit Silikagel (30% Ethylacetat-Hexane) ergab die gewünschte Verbindung.
  • Beispiel 191B
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-5-methylphenyl-2-(2-methylphenyl)- benzoylmethionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifung der Verbindung von Beispiel 191A, gefolgt von Verbinden mit Methioninmethylester-Hydrochlorid und Verseifung des Methylesters wie oben beschrieben hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,27 (1H, d, J = 3 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 6,2 Hz), 7,88 (1H, s), 7,40–7,00 (12H, m), 6,00 (1H, d, J = 9 Hz), 5,08 (1H, d, J = 12 Hz), 5,01 (1H, d, J = 12 Hz) , 4, 62 (1H, m) , 4, 15 (2H, s) , 2,20–2,05 (5H, m) , 2,02 (3H, s) , 1,92 (1H, m) , 1,60 (1H, m) . MS (DCI, NH3 m/e 541 (M + H)+. Anal. ber. für C32H32N2O4S·0,25H2O: C, 70,50; H, 6,01; N, 5,14 . Gef . C, 70,23; H, 5,84; N, 4,94.
    Figure 02380001
  • Beispiel 192
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-5-(3,5-dichlorphenyl)-2-(2-methylphenyl)benzoylmethionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 190 hergestellt, außer dass 4-Methylphenylboronsäure durch 3,5-Dichlorphenylboronsäure ersetzt wurde: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,37 (1H, d, J = 9 Hz) , 8,21 (1H, d, J = 3 Hz) , 7,85 (1H, d, J = 4 Hz), 7,44 (1H, s), 7,40–7,20 (9H, m), 6,08 (1H, d, J = 9 Hz), 5,03 (2H, s), 4,62 (1H, m), 2,25–2,05 (5H, m), 2,02 (3H, s), 1,95 (1H, m), 1,64 (1H, m). MS (DCI, NH3 m/e 595 (M + H)+. Anal. ber. für C31H28Cl2N2O4S·0,20H2O: C, 62,15; H, 4,78; N, 4,68. Gef. C, 61,86; H, 4,38; N, 4,38.
    Figure 02390001
  • Beispiel 193
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-5-(2-thienyl)-2-(2-methylphenyl)benzoylmethionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 190 hergestellt, außer dass 4-Methylphenylboronsäure durch 2-Thienylboronsäure ersetzt wurde: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,38 (1H, d, J = 3 Hz) , 8,20 (1H, dd, J = 3,1 Hz) , 8,03 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,39 (1H, dd, J = 6,2 Hz), 7,38–7,20 (6H, m), 7,15 (1H, dd, J = 3,1 Hz), 7,08 (1H, m), 6,07 (1H, d, J = 9 Hz), 5,10 (2H, m), 4,61 (1H, m), 2,20–2,05 (5H, m), 2,02 (3H, s), 1,93 (1H, m) , 1,62 (1H, m) . MS (DCI, NH3 m/e 533 (M + H)+. Anal. ber. für C29H28N2O4S2·0,25H2O: C, 64,84; H, 5,35; N, 4,21. Gef. C, 64,55; H, 4,83; N, 4,85.
    Figure 02390002
  • Beispiel 194
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-5-iod-2-(2-methylphenyl)benzoylmethionin
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Verseifung von 4-(3-Pyridyloxymethyl)-5-iod-2-(2-methylphenyl)benzoesäuremethylester, hergestellt wie in Beispiel 169G, gefolgt von Verbinden mit Methioninmethylester-Hydrochlorid und Verseifung des Methylesters wie oben beschrieben hergestellt: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12,68 (1H, bs), 8,45 (1H, d, J = 9 Hz), 8,37 (1H, d, J = 3 Hz), 8,20 (1H, d, J = 4 Hz), 7,93 (1H, s), 7,48 (1H, m), 7,37 (2H, m), 7,30–7,00 (4H, m), 5,20 (2H, s), 4,22 (1H, m), 2,30- 2,00 (5H, m), 1,96 (3H, s), 1,80 (2H, m). MS (DCI, NH3 m/e 577 (M + H)+. Anal. ber. für C25H25IN2O4S: C, 51,85; H, 4,40; N, 4,84 . Gef. C, 51,91; H, 4,47; N, 4,69.
    Figure 02400001
  • Beispiel 195
  • [4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylphenylcarbonyl]methionin
  • Zu einer Lösung von 4-(3-Pyridyloxymethyl)-2-phenylbenzoesäure (126 mg) in Toluol wurden Diphenylphosphorylazid (0,11 ml) und Triethylamin (0,075 ml) gegeben und die Reaktionsmischung wurde bei 100°C 20 Minuten lang erhitzt . Eine Lösung von Methioninmethylester (hergestellt durch die Zugabe von Triethylamin zu der Dichlormethanlösung) in Dichlormethan wurde zugegeben und die Reaktionsmischung bei 100°C 1 Stunde lang und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde durch Filtrieren isoliert und mit Ethylacetat gespült. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und durch Chromatographie mit Silikagel (80% Ethylacetat-Hexane) gereinigt, um den Methylester (100 mg) zu ergeben. Verseifung des Methylesters unter Verwendung von gesättigtem wässrigem Lithiumhydroxid in Methanol ergab die Titel-Verbindung: 1H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 1,77 (1H, td, J = 7,5, 14,7 Hz), 1,95 (1H, tdd, J = 5,7, 7,5, 14,7 Hz), 2,04 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,22 (1H, td, J = 5, 7, 7, 5 Hz) , 5, 14 (2H, s) , 6, 98 (1H, d, J = 8, 1 Hz) , 7, 25 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,29–7,53 (8H, m), 7,60 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8,7 Hz) , 8,16 (1H, dd, J = 0,9, 5,1 Hz) , 8,35 (1H, d, J = 2,7 Hz). MS (FAB/APCI) m/e 452 (M + H)+, 450 (M – H)-, 486 (M – Cl)- . Anal . ber. für C24H25N3O4S·0,30H2O: C, 63,08; H, 5,65; N, 9,20. Gef . C, 63,11; H, 5, 42; N, 8,67.
    Figure 02410001
  • Beispiele 196–200
  • Alle Reaktionen wurden entweder in einem Manual Festphasen-Synthesekolben unter Verwendung eines 120o Rotationsschüttlers oder einem Advanced ChemTech Model 396 Multiple Peptide Syntheziser (Advanced ChemTech Inc.; Louisville, Kentucky, USA) bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Nachdem die Reaktionen durchgeführt wurden, wurden die fertigen Verbindungen vom Harz gespalten. Üblicherweise wurden 80 bis 90 mg des getrockneten Harzes, das das gewünschte Amid, den gewünschten Harnstoff oder das gewünschte sekundäre Amin enthielt, mit 1,50 ml Lösung von 95/5 (v/v) Trifluoressigsäure/Wasser 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur behandelt. Das verbrauchte Harz wurde durch Filtrieren entfernt und die erhaltene Spaltungslösung in vacuo eingeengt. In den meisten Fällen wurden 5 bis 20 mg rohe Verbindung erhalten. Die erhaltenen Verbindungen wiesen das gewünschte MW auf, bestimmt durch Elektronenspray-Massenspektroskopie, und wiesen eine HPLC-Reinheit von 40–90% auf, oder wurden durch Verteilungschromatographie weiter gereinigt, um Verbindungen mit 40–60% HPCL-Reinheit zu ergeben. Zwei Gradiententypen wurden für die HPLC mit Umkehrphase verwendet. Für die Amide und Harnstoffe wurde ein Gradient verwendet, der mit 100% Wasser-0,1 Trifluoressigsäure begann und mit 100% Acetonitril-0,1 Trifluoressigsäure während eines Zeitraums von 30 Minuten endete. Für die sekundären Amine wurde ein Gradient verwendet, der mit 100% Wasser-5 mmol Ammoniumacetat begann und mit 80% Acetonitril-Wasser-5 mmol Ammoniumacetat während 25 Minuten endete.
  • 80 mg Harz (Substitution 0,40 mmol/g), das [4-Amino-2-phenylbenzoyl]methionin-Wang-Polystyrolharz enthielt, wurden 3 Minuten lang mit 1,0 ml N-Methylprrolidon (NMP) geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde ablaufen gelassen und das Harz zweimal (3 Minuten) mit 1 ml NMP behandelt. Dem jetzt gequollenen Harz wurden dann 0,2 ml NMP, 0,20 ml 1,92 M Diisopropylethylamin, DIEA)/NMP-Lösung (15 Äquivalente), 1,00 ml 0,180 mM/NMP-Lösung der gewünschten Carbonsäure (5 Äquivalente) und letztendlich 0,20 ml 0,90 M Brom-tris-pyrrolidino-phosphoniumhexafluorophosphat, (PyBrop, 5 Äquivalente)/NMP-Lösung zugegeben. Die Reaktionsaufschlämmung wurde dann 6 Stunden lang gemischt und ablaufen gelassen. Das Harz wurde dann mit NMP (3x, 1,0 ml, je 3 min), Isopropanol (IPA, 5x, 1,0 ml, je 3 min), NMP (3x, 1,0 ml, je 3 min), Methanol (MEOH, 2x, 1,0 ml, je 3 min) und letztendlich Diethylether (2x, 1,0 ml, je 3 min) gewaschen. Das Harz wurde dann getrocknet und wie oben beschrieben Spaltungsbedingungen unterworfen.
  • Figure 02420001
  • Figure 02430001
  • Beispiel 201
  • 90 ml Harz (Substitution 0,39 mmol/g), das [4-Amino-2-phenylbenzoyl]methionin-Wang-Polystyrolharz enthielt, wurden mit 1,0 ml Dimethylformamid (DMF) 3 Minuten lang geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde ablaufen gelassen und das Harz dann mit DMF (3x, 1 ml, je 3 min), Tetrahydrofuran (THF, 4x, 1,0 ml, je 3 min), THF/Dichlormethan (DCM) 1 : 1 (v : v) (4x, 1,0 ml, je 3 min) gewaschen. Das Harz wurde dann mit 0,2 ml DCM/THF (1 : 1) und 1,0 ml-Lösung 0,50 M p-Nitrophenylchlorformiat/0,50 M DIEA in einer 1 : 1-Lösungsmittelmischung von DCM/THF behandelt. Die Harzsuspension wurde dann 15 Minuten lang geschüttelt und der Suspension wurden dann 0,020 ml unverdünntes DIEA zugegeben. Nach Schütteln für weitere 15 Minuten wurden die Lösungsmittel ablaufen gelassen und das Harz dann mit DCM/THF (1 : 1) (4x, 1,0 ml, je 3 min) gewaschen. Das Harz wurde dann mit 0,20 ml DMF und 1,0 ml einer DMF-Lösung behandelt, die 0,50 M des gewünschten primären oder sekundären Amins und 0,50 M DIEA enthielt. Die Suspension wurde 30 Minuten lang geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde ablaufen gelassen und das Harz dann mit DMF (4x, 1,0 ml, je 3 min), THF (4x, 1,0 ml, je 3 min), DCM/THF (4x, 1,0 ml, je 3 min) und Diethylether (4x, 1,0 ml, je 3 min) gewaschen. Das Harz wurde dann getrocknet und wie oben beschrieben einer Spaltung von dem Harz unterworfen, um die gewünschte Verbindung zu ergeben: MS m/e 465 (M + H)+.
    Figure 02440001
  • Beispiele 203–206
  • Typischerweise wurden 80 mg Harz (Substitution 0,40 mmol/g), das 4-Formyl-2-phenylbenzamid-L-Methionin-Wang-Polystyrolharz enthielt, mit 1,0 ml Dimethylacetamid (DMA) 3 Minuten lang gequollen. Das Lösungsmittel wurde ablaufen gelassen und das Harz dann mit zusätzlichem DMA (2x, 1,0 ml, je 3 min) gewaschen. Das Harz wurde dann in 0,20 ml DMA suspendiert und der Suspension wurden dann 1,0 ml Lösung zugegeben, die 0,48 mM des gewünschten primären Amins (10 Äquivalente) in einer 3 : 1 (v : v)-Lösung von DMA/Essigsäure enthielt. Das Harz wurde 2 Stunden lang geschüttelt und wurde dann mit 0,25 ml einer 2,4 mM Lösung von Natriumcyanid-Borhydrid (10 Äquivalente) in DMA behandelt. Die Harzaufschlämmung wurde weitere 2 Stunden lang geschüttelt. Die Lösungsmittel wurden ablaufen gelassen und das Harz wurde dann mit DMA (6x, 1,0 ml, je 3 min), DMF (6x, 1,0 ml, je 3 min), IPA (6x, 1,0 ml, je 3 min), DMF (6x, 1,0 ml, je 3 min), MEOH (6x, 1,0 ml, je 3 min) und Diethylether (6x, 1,0 ml, je 3 min) gewaschen. Das Harz wurde getrocknet und dann wie oben beschrieben einer Spaltung unterworfen.
  • Figure 02440002
  • Beispiele 207–222
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der oben beschriebenen Materialien und Verfahren hergestellt.
  • Figure 02450001
  • Beispiel 207A
  • 4-(N-(1H-2-Phenylimidazol-4-yl)methylamino-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • 1-p-Toluolsulfonylimidazol-4-carboxaldehyd (0,05 g, 0,3 mmol) und N-(4-Amino-2-phenylbenzoyl)-methioninmethylester-Hydrochlorid (0,057 g, 0,08 mmol) wurden in 10 ml 95% Methanol und 5 % Essigsäure gelöst und 10 Minuten lang gerührt, bevor 2 Äquivalente Natriumcyanid-Borhydrid (0,034 g, 0,54 mmol) zugegeben wurden. Die Reaktion wurde eine halbe Stunde lang gerührt, und eine weitere Menge Carboxaldehyd (0,10 g, 0,58 mmol), 2 Äquivalente Natriumcyanid-Borhydrid (0,073 g, 1,2 mmol) und Amin-Hydrochloridsalz (0,172 g, 0,44 mmol) wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf konzentriert und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zweimal durch Flash-Chromatographie (19 : 1 Chloroform/Methanol) gereinigt, um den Ester als weißen Schaum (0, 22 g, 74%) zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,64 (d, J = 6,78 Hz, 2H) , 7,43 (d, J = 8, 43 Hz, 1H), 7,24–7,32 (m, 8H) , 6,83 (s, 1H), 6,46 (d, J = 8,43 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 7,59 Hz, 1H), 4,74 (s, J = breit Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 7,5, 5,76 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,08 (t, J = 6,93 Hz, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,80–1,89 (m, 1H), 1,58–1,73 (m, 1H) .
  • Beispiel 207B
  • 4-[N-(1H-2-Phenylimidazol-4-yl)methylamino-2-phenylbenzoyl]methionin
  • Das erwähnte geschützte Sulfonamid (0,1 g, 0,19 mmol) wurde in 2 ml THF gelöst und auf 0°C abgekühlt. Lithiumhydroxid (2 ml, 0,5 M) wurde langsam zu der Reaktionsmischung gegeben und 3 Stunden lang gerührt. Der pH-Wert wurde unter Verwendung von 0,5 M HCl eingestellt und ein weißer Niederschlag durch Vakuumfiltration gesammelt und zweimal durch präparative HPLC mit Umkehrphase (Waters 25X10 cm, C18-Säule, 220 nm W-Detektor, Fließrate 15 ml/min, linearer Gradient von 5% Acetonitril und 95% Wasser mit 0,1% TFA bis 60% Acetonitril in 40 Minuten gereinigt). Fraktionen, die reine Verbindung enthielten, wurden vereinigt und gefriergetrocknet, um die Titel-Verbindung zu ergeben (0,021 g, 18%), als TFA-Salz: 1H-NMR (300 MHz, Methanold4) δ 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,3 Hz, 2H), 7,60– 7,62 (m, 4H), 7,27–7,30 (m, 6H), 6,69 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,19–4,26 (m, 1H), 2,14–2,32 (m, 2H) , 1,98 (s, 3H) , 1,75–1,87 (m, 2H) .
    Figure 02470001
  • Beispiel 208A
  • 4-[N-5-Methyl-1-p-toluolsulfonylimidazol-4-yl)methylamino-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • 1-p-Toluolsulfonylimidazol-4-carboxaldehyd (0,2 g, 0,76 mmol) und N-(4-Amino-2-phenylbenzoyl)methioninmethylester-Hydrochlorid (0,224 g, 0,57 mmol) wurden in 5 ml 95 % Methanol und 5% Essigsäure gelöst und 15 Minuten lang gerührt, bevor 2 Äquivalente Natriumcyanid-Borhydrid (0,095 g, 1,5 mmol) zugegeben wurden. Die Reaktion wurde eine halbe Stunde lang gerührt und die Zugabe von Reagentien zweimal wiederholt, wobei beim zweiten Mal keine Zugabe von Natriumcyanid-Borhydrid erfolgte. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert und der Rückstand zweimal durch Flash-Chromatographie gereinigt, zuerst unter Verwendung von 19 : 1 Chloroform/Methanol, gefolgt von 4 : 1 Chloroform/Acetonitril, um 2 (0,74 g, 74%) als weißen Feststoff zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,09 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,37 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,52 Hz, 2H), 7,43–7,24 (m, 8H), 6,60 (dd, J = 8,43, 2,16 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,16 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 6,2, 6,21 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,09 (t, J = 7,38 Hz, 2H), 1,93–1,83 (m, 1H), 1,71–1,59 (m, 1H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172,2, 168,7, 149,5, 146,5, 141,7, 141,3, 137,4, 136,9, 134,8, 131,3, 130,6, 128,9, 128,7, 127,9, 127,7, 124,0, 114,3, 111,8, 52,5, 51,9, 40,2, 31,8, 29,6, 21,9, 15,4, 9,5.
  • Beispiel 208B
  • 4-[N-(5-Methyl-l-H-imidazol-4-yl)methylamino-2-phenylbenzoyl]methioninmethylester
  • Das erwähnte geschützte Sulfonamid 2 (0,5 g, 0,8 mmol) wurde in 8 ml THF gelöst und auf 0°C abgekühlt. Lithiumhydroxid (8 ml, 0,5 M) wurde langsam zu der Reaktionsmischung gegeben und 4 Stunden lang gerührt. Überschüssiges THF wurde im Vakuum entfernt und der pH-Wert unter Verwendung von HCl eingestellt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC mit Umkehrphase (Waters 25X10 cm, C18-Säule, 220 nm W-Detektor, Fließrate 15 ml/min, linearer Gradient von 5% Acetonitril und 95% Wasser mit 0,1% TFR bis 60% Acetonitril in 40 Minuten). Fraktionen, die reine Verbindung enthielten, wurden vereinigt und gefriergetrocknet, um die Titel-Verbindung als TFA-Salz zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8,68 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,27–7,36 (m, 6H), 6,65 (dd, J = 8,46, 1,7 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,41–4,66 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,03–2,23 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,74–1,99 (m, 2H).
  • Das nächste Beispiel ist Beispiel 210.
    Figure 02480001
  • Beispiel 210A
  • 4-[N-(1-Triphenylmethylimidazol-4-yl)methylamino-2-(2-methylphenyl)methioninmethylester
  • 1-Triphenylmethylimidazol-4-carboxaldehyd(0,3 g, 0,7 mmol) und N-(4-Rmino-2-(2-methylphenylbenzoyl)methioninmethylester-Hydrochlorid (0,25 g, 0,7 mmol) wurden in 10 ml 95% Methanol und 5% Essigsäure gelöst und 30 Minuten lang gerührt, bevor 1 Äquivalent Natriumcyanid-Borhydrid (0,044 g, 0,7 mmol) zugege ben wurde. Die Reaktion wurde über einen Zeitraum von 3 Stunden gerührt, während weiteres Aldehyd zugegeben wurde, bis alles Amin-Hydrochlorid verschwunden war. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (1 : 1 Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um die Titel-Verbindung als einen weißen Schaum (0,36 g, 74%) zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,45 (s, 1H), 7,25–7,35 (m, 13H), 7,09–7,13 (m, 6H), 6,74 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 9,3, 1,5 Hz, 1H), 6,34 (d, J 2,5 Hz, 1H), 5,69 (t, J = 7,35 Hz, 1H), 4,56–4,61 (m, 1H), 4,27 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,00–2,15 (m, 8H), 1,79–1,86 (m, 1H), 1,48–1,56 (m, 1H), 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172,4, 167,6, 167,2, 150,3, 142,4, 141,4, 141,2, 139,1, 138,2 136,6, 132,3, 132,0, 130,8, 130,6, 129,9, 129,2, 128,9, 128,3, 126,5, 126,4, 121,9, 121,4, 119,3, 114,2, 112,0, 75,6, 52,4, 51,7, 41,8, 32,0, 29,6, 20,1, 15,4.
  • Beispiel 210B
  • 4-[N-(1H-Imidazol-4-yl)methylamino-2-(2-methylphenyl)- benzoyl)]methionin
  • Das erwähnte geschützte Peptidomimetikum (0,15 g, 0,22 mmol) wurde in 3,5 ml THF gelöst und auf 0°C abgekühlt. Lithiumhydroxid (18,1 mg, gelöst in 3,5 ml Wasser) wurde langsam zu der Reaktionsmischung gegeben und 1 Stunde lang gerührt. Der pH-Wert wurde unter Verwendung von 1 N HCl eingestellt und in ein Vakuum gebracht, um überschüssiges THF zu entfernen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und über Magnesiumchlorid getrocknet und überschüssiges Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 4 ml Methylenchlorid und 8 ml Trifluoressigsäure aufgenommen und die Reaktionsmischung unmittelbar mit Triethylsilan gequenscht, bis sie farblos war. Die Reaktion wurde weitere 2 Stunden lang gerührt und zu einem Öl aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und 3 N HCl zugegeben. Die Feststoffe wurden im Vakuum filtriert, gesammelt und im Vakuum getrocknet, um das gewünschte Produkt zu ergeben (0,050 g, 50%), als HCl-Salz: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,65 (s, 1H), 7,58–7,66 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,11–7,25 (m, 4H), 6,80 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,50 (d, J 1,9 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,39–4,40 (m, 1H), 2,04–2,12 (m, 5H), 1,98 (s, (3H), 1,81–1,90 (m, 1H), 1,46–1,64 (m, 1H).
    Figure 02500001
  • Beispiel 211
  • 4-[N-(1H-Imidazol-4-yl)methylamino-2-(2-methylphenylbenzoyl)]- methioninmethylester
  • Das erwähnte geschützte Peptidomimetikum aus Beispiel 210B (0,135 g, 0,22 mmol) wurde in 4 ml Methylenchlorid und 5 ml Trifluoressigsäure gelöst und die Reaktionsmischung unmittelbar mit Triethylsilan gequenscht, bis sie farblos war. Die Reaktionsmischung wurde weitere 2 Stunden lang gerührt und zu einem Öl auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und 3 N HCl zugegeben. Die Feststoffe wurde im Vakuum filtriert, gesammelt und im Vakuum getrocknet, um das gewünschte Produkt zu ergeben (0,050 g, 50%), als HCl-Salz: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,84 (s, 1H), 7,57–7,65 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,11–7,26 (m, 4H), 6,73 (dd, J = 8,64 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,39–4,46 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,04–2,12 (m, 5H), 1,98 (s, 3H), 1,84–1,94 (m, 1H), 1,57–1,62 (m, 1H).
    Figure 02510001
  • Beispiel 212A
  • 4-[N-(1-Triphenylmethylimidazol-2-yl)methylamino-2-phenylbenzoyl])methionin
  • 1-Triphenylmethylimidazol-2-carboxaldehyd(0,5 g, 1,5 mmol) und N-(4-Amino-2-(2-methylphenylbenzoyl)methioninmethylester-Hydrochloridsalz (0,25 g, 0,7 mmol) wurden in 30 ml 95% Methano1 und 5% Essigsäure gelöst und 30 Minuten lang gerührt, bevor 1 Äquivalent Natriumcyanid-Borhydrid (0,09 g, 1,5 mmol) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde über einen Zeitraum von 3 Stunden gerührt, während weiteres Aldehyd zugegeben wurde, bis alles Amin-Hydrochlorid verschwunden war. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (19 : 1 Chloroform/Methanol) gereinigt, um die Titel-Verbindung als einen weißen Schaum zu ergeben (0,55 g, 55%): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23-7,43 (m, 15H), 7,13–7,16 (m, 6H), 7,03 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1, 1 Hz, 1H) , 6, 2 (dd, J = 8, 5, 2, 2 Hz, 1H) , 6, 10 (d, J = 2, 2 Hz, 1H) , 5, 61 (d, J = 7, 7 Hz, 1H) , 5, 05 (br s, 1H) , 4, 59 (dd, J = 9, 9, 4, 7 Hz, 1H) , 3, 63 (s, 3H) , 3, 33 (br s, 2H) , 2, 05 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,80–1,91 (m, 2H), 1,24–1,29 (m, 2H).
  • Beispiel 212B
  • 4-[N-(1H-Imidazol-2-yl)methylamino-2-phenylbenzoyl)methionin
  • Das erwähnte geschützte Peptidomimetikum (0,45 g, 0,66 mmol) wurde in 3,5 ml THF gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Lithiumhydroxid (18,1 mg, gelöst in 3,5 ml Wasser) wurde langsam zu der Reaktionsmischung gegeben und 2 Stunden lang gerührt. Der pH-Wert wurde unter Verwendung von 1 N HCl eingestellt und in ein Vakuum gebracht, um überschüssiges THF zu entfernen. Der Rückstand wurden in Ethylacetat aufgenommen und über Magnesiumchlorid getrocknet und überschüssiges Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 4 ml Methylenchlorid und 8 ml Trifluoressigsäure aufgenommen und die Reaktionsmischung unmittelbar mit Triethylsilan gequenscht, bis sie farblos war. Die Reaktionslösung wurde weitere 2 Stunden lang gerührt und zu einem Öl aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC mit Umkehrphase (Waters 25X 10 cm, C18-Säule, 220 nm UV-Detektor, Fließrate 15 ml/min, linearer Gradient von 5% Acetonitril und 95% Wasser mit 0,1% TFA bis 60% Acetonitril in 40 Minuten) gereinigt. Fraktionen, die reine Verbindung enthielten, wurden vereinigt und gefriergetrocknet, um die Säure als TFA-Salz zu ergeben; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8, 11 (d, 1H) , 7,60 (s, 1H), 7,3–7,4 (m, 6H), 6,82 (bs s, 1H), 6,55–6,60 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,20–4,30 (m, 1H), 2,10–2,30 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,75-1,86 (m, 2H).
    Figure 02520001
  • Beispiel 213
  • 4-[N-(Imidazol-4-yl)methylamino-2-phenylbenzoyl]leucin
  • Zu einer Lösung von 2-Phenyl-4-amino-benzoyl]eucinmethylester-Hydrochlorid (0,25 g, 0,74 mmol) in Methanol wurde Tritylimidazol-4-carboxaldehyd (0,25 g, 0,74 mmol) gegeben, gefolgt von 1 ml Eisessig, und die Reaktion wurde 30 Minuten lang gerührt . Danach folgte die Zugabe von NaCNBH3 (0,046 g, 0,74 mmol), die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in Ethylacetat (etwa 3 ml) gelöst und auf einer Silikagel-Säule (1,05'' × 23'') chromatographiert, um einen weißen Feststoff zu ergeben (0,30 g, 61%): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,79 (dd, 6H), 1,10– 1,35 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,28 (d, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,66 (br s, 1H), 5,45 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,12 (m, 6H), 7,09–7,27 (m, 15H), 7,48 (s, 1H), 7,69 (d, 1H).
  • Die genannte Verbindung (0,30 g, 0,45 mmol) wurde in 15 ml THF/H2O (3 : 2) gelöst und LiOH (0,035 g, 0,91 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das THF wurde abgedampft und der Rückstand in 15 ml Wasser gelöst und 1 N HCl zugegeben, um den pH-Wert auf 2 zu senken. Die Verbindung wurde dann mit Ethylacetat (3x 25 ml) extrahiert, getrocknet und die Lösungsmittel abgedampft, um die freie Carbonsäure als weißen Feststoff zu ergeben (0,25 g, 84%) .
  • Die genannte Verbindung (0,25 g, 0,38 mmol) wurde in 10 ml Dichlormethan und 3 ml Trifluoressigsäure gelöst, gefolgt von der Zugabe von 1,5 ml Triethylsilan, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und Ether zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 6 N HCl in Ether, um die gewünschte Verbindung auszufällen, die durch schnelle Filtration gesammelt wurde (0,12 g, 77%): 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (dd, 6H), 1,38 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,42 (d, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,31– 7,36 (m, 6H), 7,63 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 9,09 (s, 1H).
    Figure 02540001
  • Beispiel 214
  • 4-[N-(Imidazol-4-yl)methylamino-2-(1-naphthyl)benzoyl]leucin
  • Zu einer Lösung von 2-(1-Naphthyl)-4-aminobenzoylleucinmethylester-Hydrochlorid (0,59 g, 1,5 mmol) in Methanol wurde Tritylimidazol-4-carboxaldehyd (0,61 g, 1,80 mmol) gegeben, gefolgt von 1 ml Eisessig, und die Reaktion wurde 30 Minuten lang gerührt. Danach folgte die Zugabe von NaCNBH3 (0,34 g, 5,4 mmol), und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittels wurde abgedampft und der Rückstand in Ethylacetat (~3 ml) gelöst und auf einer Silikagelsäule (1,05'' × 23'') chromatographiert, um einen weißen Feststoff zu ergeben (0, 72 g, 67%) : 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,13 (m, 0,8H), 0,44 (m, 5,2H), 0,57 (m, 2H), 0,93 (m, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,57 (s, 2H), 4,24 (m, 1H), 5,37–5,47 (dd, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,08 (m, 2H) 7,09–7,11 (m, 6H), 7,30–7,32 (m, 11H), 7,49–7,57 (m, 5H), 7,80 (m, 2H), 8,08 (d, 1H).
  • Die genannte Verbindung (0,24 g, 0,34 mmol) wurde in 10 ml THF/H2O (2 : 1) gelöst und LiOH (0,029 g, 0,68 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das THF wurde abgedampft und der Rückstand in 15 ml Wasser gelöst und 1 N HCl zugegeben, um den pH-Wert auf 2 zu senken. Die Verbindung wurde dann mit Ethylacetat (3x 25 ml) extrahiert, getrocknet und die Lösungsmittel abgedampft, um die freie Carbonsäure als weißen Feststoff (0,20 g, 84%) zu ergeben.
  • Die genannte Verbindung (0,20 g, 0,29 mmol) wurde in 10 ml Dichlormethan und 3 ml Trifluoressigsäure gelöst, gefolgt von der Zugabe von 1,5 ml Triethylsilan, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und Ether zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 6 N HCl in Ether, um die gewünschte Verbindung auszufällen, die durch schnelle Filtration gesammelt wurde (0,096 g, 74%): 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,37 (m, 3H), 0,65 (m, 3H), 1,08 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 4,37 (d, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,79 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,42–7,62 (m, 8H), 7,86–7,94 (m, 2H), 8,86 (s, 1H).
    Figure 02550001
  • Beispiel 216
  • 5-[N-(4-Pyridinyl)methylamino-2-phenylbenzoyl]leucin
  • Zu einer Lösung von 2-Phenyl-5-aminobenzoylleucinmethylester-Hydrochlorid (0,50 g, 1,47 mmol) in Methanol wurde Pyridin-4-carboxaldehyd (0,164 g, 1,53 mmol) gegeben. Danach folgte die Zugabe von 1 bis 2 ml Eisessig und NaCNBH3 (0,16 g, 2,56 mmol), und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand in 25 ml Ethylacetat gelöst und mit gesättigtem NaHCO3 (30 ml) gewaschen, auf 3 ml aufkonzentriert und auf einer Silikagelsäule (1,05'' × 23'') unter Verwendung von Ethylacetat : Hexanen (4 : 1) chromatographiert, um die geschützte Verbindung als gelblichen Feststoff zu ergeben (0,40 g, 63%): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,76 (m, 6H), 1,10–1,17 (m, 2H), 1,27–1,32 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 4,43–4,53 (überlappend m & s, 3H), 5,60 (d, 1H), 6,61– 6,65 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,25–7,35 (m, 8H), 8, 55 (m, 2H).
  • Die genannte Verbindung (0,22 g, 0,51 mmol) wurde in 10 ml THF/H2O (2 : 1) gelöst, auf 0°C gekühlt und LiOH (0,04 g, 1,02 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 0°C 1 Stunde lang gerührt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden.
  • Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand durch ein Silikagelbett geleitet und mit CH2Cl2 : CH3OH (9 : 1) eluiert, um die gewünschte Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben (0,19 g, 90%) : 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,79 (t, 6H) , 1,19 (m, 2H), 1,42 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,36 (d, 2H), 6,53 (dd, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,17–7,31 (m, 6H), 7,59 (d, 1H), 8,46 (d, 2H).
    Figure 02560001
  • Beispiel 217
  • 5-[N-(3-Pyridinyl)methylen(amino-2-phenylbenzoyl]leucin
  • Zu einer Lösung von 2-Phenyl-5-aminobenzoylleucinmethylester-Hydrochlorid (0,25 g, 0,74 mmol) in Methanol wurde Pyridin-3-carboxaldehyd (0,08 g, 0,78 mmol) gegeben. Danach folgte die Zugabe von 1 bis 2 ml Eisessig und NaCNBH3 (0,09 g, 1,28 mmol), und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand in 25 ml Ethylacetat gelöst und mit gesättigtem NaHCO3 (30 ml) gewaschen, auf 3 ml auf konzentriert und auf einer Silikagelsäule (1,05" × 23") unter Verwendung von Ethylacetat : Hexanen (4 : 1) chromatographiert, um einen gelblichen Feststoff zu ergeben (0, 14 g, 46%) : 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,74 (d, 3H), 0,81 (d, 3H), 1,37 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 4,34 (d, 2H), 6,68 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 7,22– 7,29 (m, 4H), 7,38 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,46 (m, 2H), 8,60 (s, 1H) .
  • Die genannte Verbindung (0,14 g, 0,33 mmol) wurde in 10 ml THF/H2O (2 : 1) gelöst, auf 0°C abgekühlt und LiOH (0,03 g, 0,67 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 0°C 1 Stunde lang gerührt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand durch ein Silikagelbett geleitet und mit CHCl3 : CH3OH (9 : 1) eluiert, um die gewünschte Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,79 (d, 6H) , 1,23 (m, 1H) , 1,34 (m, 1H) , 1,54 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,33 (d, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,75 (s, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,18–7,35 (m, 6H), 7,76 (d, 1H), 8,43 (1H), 8,59 (s, 1H) .
    Figure 02570001
  • Beispiel 218
  • 5-[N-(2-Pyridinyl)methylamino-2-phenylbenzoyl]leucin
  • Zu einer Lösung von 2-Phenyl-5-aminobenzoyl]eucinmethylester-Hydrochlorid (0,25 g, 0,74 mmol) in Methanol wurde Pyridin-2-carboxaldehyd (0,08 g, 0,77 mmol) gegeben. Danach folgte die Zugabe von 1 bis 2 ml Eisessig und NaCNBH3 (0,09 g, 1,28 mmol), und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand in 25 ml Ethylacetat gelöst und mit gesättigtem NaHCO3 (30 ml) gewaschen, auf 3 ml aufkonzentriert und auf einer Silikagelsäule (1,05" × 23") unter Verwendung von Ethylacetat : Hexanen (4 : 1) chromatographiert, um den Ester als gelblichen Feststoff zu ergeben (0,20 g, 63%): 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,73 (d, 3H), 0,79 (d, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 4,41 (d, 2H), 6,65 (d, 2H), 6,76 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,22–7,28 (m, 6H), 7,72 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8, 53 (m, 2H) .
  • Die genannte Verbindung (0,20 g, 0,46 mmol) wurde in 10 ml THF/H2O (3 : 2) gelöst, auf 0°C abgekühlt und LiOH (0,04 g, 0,93 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 0°C 1 Stunde lang gerührt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand durch ein Silikagelbett geleitet und mit CHCl3 : CH3OH (9 : 1) eluiert, um die gewünschte Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben (0,19 g, 98%): 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,79 (dd, 6H), 1,27 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 4,38 (d, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,17–7,36 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 8,51 (d, 1H).
    Figure 02580001
  • Beispiel 220
  • 4-[N-(2-Pyridinyl)methylen(amino-2-(1-naphthyl)benzoyl)]leucin
  • Zu einer Lösung von 2-(1-Napthyl-4-amino-benzoylleucinmethylester-Hydrochlorid (0,20 g, 0,51 mmol) in 15 ml Methanol wurde Pyridin-2-carboxaldehyd (0,06 g, 0,51 mmol) gegeben. Dann folgte die Zugabe von 1 bis 2 ml Eisessig und NaCNBH3 (0,05 g, 0,77 mmol), und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand in 25 ml Ethylacetat gelöst und mit gesättigtem NaHCO, (30 ml) gewaschen, auf 3 ml auf konzentriert und auf einer Silikagelsäule (1,05" × 23") unter Verwendung von Ethylacetat : Hexanen (4 : 1) chromatographiert, um den Ester als gelblichen Feststoff zu ergeben (0, 15 g, 61%): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,13 (d, 0,8H), 0,48 (m, 5,2H), 0,57–0,64 (m, 2H), 0,96–1,1 (m, 1H), 3,4 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 5,40 (m, 1H), 5,48 (br t, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,23–7,52 (m, 7H), 7,85 (m, 1H), 7,92–8,04 (m, 3H), 8,57 (d, 1H) .
  • Die genannte Verbindung (0,15 g, 0,31 mmol) wurde in 10 ml THF/H2O (2 : 1) gelöst, auf 0°C abgekühlt und LiOH (0,03 g, 0,62 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 0°C 1 Stunde lang gerührt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand durch ein Silikagelbett geleitet und mit CHCl3 : CH3OH (9 : 1) eluiert, um die gewünschte Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben (0,13 g, 86%) : 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0, 45 (m, 7H) , 0,81 (m, 1H), 1,08 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 6,22 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,15 (br s, 1H), 7,18–7,51 (m, 8H), 7,81 (m, 1H) , 7,88 (m, 2H) , 8,48 (m, 1H) .
    Figure 02590001
  • Beispiel 221
  • 4-[N-(1H-Imidazol-2-yl)methylamino-2-phenylbenzoyl]leucinmethylester
  • Diese Verbindung wurde ausgehend von dem Ester, der in dem ersten Teil von Beispiel 213 beschrieben ist, synthetisiert. Der Ester (0,45 g, 0,68 mmol) wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst und 3 ml TFA zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 1,5 ml Triethylsilan. Die farblose Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, danach wurde das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit gesättigtem NaHCO3 (25 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt, um die Titel-Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben (0, 24 g, 84%) : 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,76 (d, 3H) , 0,81 (d, 3H), 1,38 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 4,19 (m, 1H), 4,42 (d, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,67 (dd, 1H), 7,22–7,35 (m, 6H) , 7,55 (s, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 9,04 (s, 1H) .
    Figure 02600001
  • Beispiel 222
  • 4-[N-(1H-Imidazol-2-yl)methylamino-2-(1-naphthyl)benzoyl]leucinmethylester
  • Diese Verbindung wurde ausgehend von dem Ester, der in dem ersten Teil von Beispiel 214 beschrieben ist, synthetisiert. Der Ester (0,40 g, 0,56 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und 3 ml TFA zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 1,5 ml Triethylsilan. Die farblose Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, danach wurde das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit gesättigtem NaHCO3 (25 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt, um die Titel-Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben (0,21 g, 81%): 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,38–0,74 (m, 6H), 0,91 (m, 2H), 1,11 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 4,41 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,79 (m, 1H), 7,34–7,57 (m, 8H), 7,83–7,94 (m, 3H), 9,05 (s, 1H) .
  • Tabelle 2. Amine des Typs B-NH2
    Figure 02610001
  • Figure 02620001
  • Figure 02630001
  • Figure 02640001
  • Figure 02650001
  • Figure 02660001
  • Tabelle 3. Bromide des Typs B-Br
    Figure 02670001
  • Figure 02680001
  • Figure 02690001
  • Figure 02700001
  • Figure 02710001
  • Figure 02720001

Claims (15)

  1. Verbindung mit der Formel.
    Figure 02730001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, bei der R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) niederem Alkyl, (c) Alkenyl, (d) Alkoxy, (e) Thioalkoxy, (f) Halogen, (g) Halogenalkyl, (h) Aryl-L2-, wobei L2 nicht vorhanden ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, CH2CH2 – , -CH(CH3)-, -O-, -S(O)q, wobei q 0, 1 oder 2 ist, -N(R)-, wobei R Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, und -C(O) – und Aryl ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl und Indenyl, wobei die Arylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist, und (i) Heterocyclus-L3-, wobei L3 nicht vorhanden ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2CH2– , -CH(CH3)-, -O-, -S(O)q, wobei q 0, 1 oder 2 ist, -N(R)-, wobei R Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, und -C(O)– und Heterocyclus ein monocyclischer Heterozyklus ist, wobei der Heterozyklus unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Halogen, Nitro, Oxo(=O), Amino, N-geschütztem Amino, Alkoxy, Thioalkoxy und Halogenalkyl, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(O)NH-CH(R14)-C(O)OR15, wobei R14 ausgewählt ist aus niederem Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Thioalkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkyl oder Alkylsulfonylalkyl und R15 Wasserstoff oder eine Carboxy-Schutzgruppe ist, R3 Pyridyl, substituiertes Pyridyl, Imidazolyl oder substituiertes Imidazolyl ist, R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Halogenalkyl, Halogen, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus und (Heterocyclus)-Alkyl, L1 nicht vorhanden ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (a) -L4-N(R4)-L5-, wobei L4 nicht vorhanden ist oder ausgewählt ist aus C1- bis C10-Alkylen und C2- bis Cl0-Alkenylen, wobei die Alkylengruppe oder die Alkenylengruppe unsubstituiert oder mit einem, zwei, drei oder vier Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus niederem Alkyl, Alkenyl, Hydroxy, Amino, N-geschütztem Amino, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Oxo, Thioxo, Imino, =N-OH, =N-O-niederes Alkyl, =N-O-Aryl und =N-O-Heterocyclus, wobei der Heterozyklus unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Halogen, Nitro, Halogenalkyl, Oxo, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Amino, N-geschütztem Amino, Alkoxy und Thioalkoxy, R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist und L5 nicht vorhanden ist oder ausgewählt ist aus -CH2-, -CH2CH2- und -CH(CH3)-, (b) -L4-O-L5-, wobei L, und L5 wie oben definiert sind, (c) -L4-S(O)n-L5-, wobei n gleich 0, 1 oder 2 ist und L4 und L5 wie oben definiert sind, (d) -L4-L6-C(W)-N(R5)-L5-, wobei L4, L5 und R5 wie oben definiert sind, W O oder S ist und L6 nicht vorhanden ist oder ausgewählt ist aus -O-, -S- und -N(R6)-, wobei R6 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, und (e) -L4-L6-S(O)m-N(R7)-L5-, wobei L4, L5 und L6 wie oben definiert sind, m 1 oder 2 ist und R7 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, (f) -L4-N(R7)-C(W)-L7-L5-, wobei W, R7, L4 und L6 wie oben definiert sind und L7 nicht vorhanden ist oder ausgewählt ist aus -Ound -S- und (g) -L4-N(R7)-S(O)p-L7-L5-, wobei p 1 oder 2 ist, und L4, R7, L5 und L, wie oben definiert sind, (h) C2- bis C4-Alkylen, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 Hydroxygruppen substituiert ist, (i) C2- bis C4-Alkenylen und (j) C2- bis C4-Alkinylen, wobei "niederes Alkyl" C1- bis Cl0-Alkyl bezeichnet.
  2. Verbindung oder pharmazeutisches akzeptables Salz derselben gemäß Anspruch 1, bei der R1 Aryl-L2- ist, wobei L2 nicht vorhanden ist oder ausgewählt ist aus -CH2- und -O-, und Aryl ausgewählt ist aus Phenyl und Naphthyl, wobei die Arylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist.
  3. Verbindung oder pharmazeutisch akzeptables Salz derselben gemäß Anspruch 2, bei der R1 substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl ist.
  4. Verbindung oder pharmazeutisch akzeptables Salz derselben gemäß Anspruch 3, bei der R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (a) -C (0) NH-CH(R14)-C(O)OR15, wobei R14 ausgewählt ist aus niederem Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Thioalkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkyl oder Alkylsulfonylalkyl und R15 Wasserstoff oder eine Carboxy-Schutzgruppe ist, und (b) -C(O)NH-CH(R14)-C(O)NHSO2R16, wobei R14 wie oben definiert ist und R16 ausgewählt ist aus niederem Alkyl, Halogenalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Heterozyklus.
  5. Verbindung oder pharmazeutisch akzeptables Salz derselben gemäß Anspruch 3, bei der R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 02790001
  6. Verbindung oder pharmazeutisch akzeptables Salz derselben gemäß Anspruch 5, bei der R3 Pyridyl oder mit 1 oder 2 Substituenten substituiertes Pyridyl ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus niederem Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Aryl und Arylalkyl.
  7. Verbindung oder pharmazeutisch akzeptables Salz derselben gemäß Anspruch 1, bei der R3 Imidazolyl oder mit niederem Alkyl substituiertes Imidazolyl ist.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in einem Verfahren zum Inhibieren von Protein-Isoprenyl-Transferasen in einem Säugetier bei Bedarf an einer solchen Behandlung.
  9. Zusammensetzung zur Inhibierung von Protein-Isoprenyl-Transferasen, die einen pharmazeutischen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 umfasst.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 allein oder in Kombination mit einem anderen chemotherapeutischen Mittel zur Verwendung in einem Verfahren zur Inhibierung oder Behandlung von Krebs in einem Säugetier.
  11. Zusammensetzung zur Behandlung von Krebs, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem anderen chemotherapeutischen Mittel und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in einem Verfahren zur Inhibierung von post-translationaler Modifikation des onkogenen RAS-Proteins durch Protein-Farnesyl-Transferase, Protein-Geranylgeranyl-Transferase oder beidem in einem Säugetier.
  13. Zusammensetzung zur Inhibierung von post-translationaler Modifikation des onkogenen RAS-Proteins durch Protein-Farnesyl-Transferase, Protein-Geranylgeranyl-Transferase oder beidem, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung oder Verhinderung von Restenosis in einem Säugetier.
  15. Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung von Restenosis in einem Säugetier, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
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