DE69626676T2

DE69626676T2 - Schnell freisetzende tablette enthaltend tolfenaminsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches salz davon

Info

Publication number: DE69626676T2
Application number: DE69626676T
Authority: DE
Inventors: Karen Bjornsdottir; Hedevang Christensen; Erik Gebhard-Hansen; Bols Pedersen
Original assignee: GEA Farmaceutisk Fabrik AS
Current assignee: Sandoz AS
Priority date: 1995-12-20
Filing date: 1996-12-19
Publication date: 2003-12-18
Anticipated expiration: 2016-12-20
Also published as: HUP9903410A2; HU224030B1; TW430561B; CZ194398A3; AR004395A1; EP0869783B1; NO982875L; PL186915B1; NO982875D0; IL124356A0; CZ293422B6; EP0869783A1; AU1190097A; ZA9610714B; DE69626676D1; HUP9903410A3; WO1997022340A1; HRP960598A2; BR9612057A; EE9800186A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Tablette, die einen Wirkstoff umfaßt, der aus Tolfenaminsäure und einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon ausgewählt wurde, und die eine schnelle Freisetzung des Wirkstoffes ermöglicht. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung entsprechender Tabletten.
Tolfenaminsäure, N-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-Antranilinsäure und deren Salze sind bekannte Verbindungen mit entzündungshemmender und analgetischer Wirkung. Die Verbindungen und deren genannten Wirkungen sowie Verfahren zur Herstellung der Verbindungen wurden in dem DK-Patent Nr. 116 061 beschrieben.
Während Patienten, die an rheumatischen Erkrankungen litten, mit Tolfenaminsäurezusammensetzungen behandelt wurden, beobachteten einige Patienten ein geringeres Auftreten von Migräneanfällen und Tolfenaminsäure wird jetzt sowohl als entzündungshemmender als auch analgetischer Wirkstoff vermarketet, insbesondere für die Behandlung rheumatischer Erkrankungen und Dysmenorrhoe, sowie als Wirkstoff gegen Migräne (prophylaktisch sowohl als auch kurativ).
Die Tolfenaminsäurezusammensetzungen wurden ursprünglich als Kapsel formuliert, die aus einer harten Gelaninekapselumhüllung bestehen, welche ein loses Pulver der Tolfenaminsäure in Mischungen mit üblichen Tabletten- und Kapselfüllstoffen enthielten, wobei das Pulver für die Auflösung im Gastrointestinaltrakt zur Verfügung gestellt wurde, sobald die Gelatinekapsel aufgelöst worden war. Die Kapselformulierung wurde aufgrund von Schwierigkeiten bei der Herstellung einer Tablette, die eine therapeutische Dosierung in einer vernünftigen Größe aufwies, gewählt, da eine Tablette in einer Größe, die von einem Patienten leicht zu schlucken wäre, sich als schwer auflösbar erwies.
Spätere Untersuchungen resultierten in der Entwicklung von Tabletten, welche in der Lage waren, die Bioverfügbarkeit der Tolfenaminsäure zur Verfügung zu stellen, die der entspricht, welche durch Tolfenaminsäurekapseln erhalten wird. Es wurde ferner festgestellt, daß die maximale Plasmakonzentration etwas höher bei der Tablettenformulierng war, als bei der Kapselformulierung. Die Tmax, also die Zeit, zu der die maximale Plasmakonzentration errreicht wird, war jedoch im wesentlichen unverändert.
Das Potential der Tolfenaminsäure zur Heilung von Migräneanfällen hat zu der Notwendigkeit geführt, eine kleine Tablette bereit zu stellen, die in der Lage ist, eine hohe Plasmakonzentration der Tolfenaminsäure in kurzer Zeit zu erreichen.
Als ein Ergebnis der extensiven Suche, die zur Lösung dieser Aufgabe durchgeführt wurde, wurde nunmehr eine Tablette mit diesen Eigenschaften entwickelt. Dementsprechend wurde eine Tablette zur Verfügung gestellt, die in der Lage ist, eine maximale Plasmakonzentration an Tolfenaminsäure zur Verfügung zu stellen, die fast 2mal so hoch ist, wie die, die durch die Kapselformulierung erhalten wird (Durchschnittswerte von 5,60 ug/ml und 2,95 ug/ml, bei einem Überkreuztest, der an 12 Personen durchgeführt wurde), und ferner innerhalb der Hälfte der Zeit nach der Verabreichung (Mittelwerte für Tmax von einer Stunde und 1,8 Stunden). Als weiterer wesentlicher Punkt erreichte die durchschnittliche Plasmakonzentration, die eine halbe Stunde nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Tablette erzielt wurde, mehr als das zweifache des Wertes, der durch die bekannte Tablette erhalten wurde, 2,60 ug/ml und 1,18 ug/ml. Eine therapeutische Menge der Tolfenaminsäure wird daher bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Tablette sehr viel schneller erzielt als bei Verabreichung der bekannten Tablette, wodurch die erfindungsgemäße Tablette u. a. für die akute Behandlung eines Migräneanfalls besonders geeignet ist.
Diese überraschenden Ergebnisse basieren auf der Auswahl einer bestimmten Kombination von Tablettenformulierungs-Hilfsstoffen und insbesondere der Partikelgröße des Wirkstoffes.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Tablette zur Verfügung, die einen Wirkstoff umfaßt, der aus Tolfenaminsäure und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen ausgewählt wurde, wobei der Wirkstoff eine mittlere Teilchengröße von ≤ 10 um aufweist, und die Tablette ferner Alginsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge von 1,5 bis 6,0 Gew.-% und ein Super-Sprengmittel in einer Menge von mindestens 6 Gew.-% umfaßt, wobei das Super-Sprengmittel aus vernetztem Polyvinylpyrrolidon, insbesondere Crospovidon, modifizierten Stärken, insbesondere Natriumstärkeglykolat, Stärke 1500, modifizierten Zellulosen, insbesondere Natriumcroscarmellose (vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose), LHPC (niedrig substituierte Hydroxypropylzellulose, "low substituted hydroxypropylcellulose") und Veegum ausgewählt wurde.
Der Begriff Super-Sprengmittel bezeichnet eine Gruppe von Sprengmitteln, die dem Fachmann geläufig sind. Allgemein ausgedrückt sind Super-Sprengmittel Sprengmittel, die in einer kleinen Teilmenge üblicher Sprengmittel eingesetzt werden können, um dieselbe Wirkung zu erzielen. Entsprechend der Produktinformationen, die von den Herstellern erhältlich sind, sollten Super-Sprengmittel in Mengen von 1-8% genutzt werden, wobei Mengen von etwa 2% bis etwa 4% als optimal bezeichnet werden. Die erfindungsgemäß eingesetzten Mengen an Super-Sprengmittel liegen daher oberhalb der üblicherweise verwendeten Mengen.
Natriumcroscarmellose wird beispielsweise unter der Marke Ac- Di-Sol und Natriumstärkeglycolat unter den Marken Primojel und Explotab vertrieben. Kollidon CL und Polyplaston XL sind kommerziell erhältliche vernetzte PVP Produkte.
Gemäß der vorliegenden Erfindung liegt das Super-Sprengmittel in der Tablette in einer Menge von mindestens 6 Gew.-% vor, wie beispielsweise in einer Menge von mindestes 8 Gew.-%, insbesondere in einer Menge von mindestens 10 Gew.-% und besonders bevorzugt in einer Menge von mindestens 12 Gew.-%. Das Super- Sprengmittel kann ein einzelnes Super-Sprengmittel oder eine Kombination von Super-Sprengmitteln sein und wird üblicherweise in Verbindung mit einem oder mehreren Sprengmitteln verwendet, wie Stärke, beispielsweise Maisstärke.
Es gibt keine besondere Obergrenze für die Menge des Super- Sprengmittels, solange die mechanischen Eigenschaften der Tablette mit der geplanten Verwendung kompatibel sind.
Üblicherweise wird die Menge des Super-Sprengmittels jedoch nicht 25 Gew.-% übersteigen. Von der Kostenperspektive wird die Menge des Super-Sprengmittels üblicherweise nicht 15-20 Gew.-% übersteigen, da oberhalb dieses Bereichs üblicherweise keine besonderen Vorzüge erzielt werden.
Das Super-Sprengmittel kann als extragranuläres und/oder intragranuläres Sprengmittel vorliegen. Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt das Super-Sprengmittel sowohl als intragranuläres Sprengmittel als auch als extragranuläres Sprengmittel vor. Obwohl das Super-Sprengmittel ausschließlich als intragranuläres Sprengmittel vorliegen kann, wird es in den meisten Fällen als extragranuläres Sprengmittel, entweder ausschließlich als extragranuläres Sprengmittel oder in Kombination mit einem intragranulären Sprengmittel, wie oben erwähnt, vorliegen.
Die Partikelgröße des Wirkstoffes kann durch verschiedene Verfahren erhalten werden, so beispielsweise durch Vermahlen oder Mikronisierung. Die durchschnittliche Partikelgröße kann beispielsweise durch das sogenannte Malvern-Verfahren bestimmt werden, beispielsweise unter Verwendung eines Malvern-Gerätes des Typs M6.10.
Übliches Vermahlen erzeugt eine durchschnittliche Partikelgröße in der oberen Hälfte des Bereichs von 0-10 um, während Mikronisierung eine durchschnittliche Partikelgröße in der unteren Hälfte des genannten Bereichs erzeugt.
In der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt die durchschnittliche Partikelgröße des Wirkstoffes im Bereich ≤ 8 um.
Eine übliche durchschnittliche Partikelgröße der Tolfenaminsäure, die als Wirkstoff in den erfindungsgemäßen Tabletten verwendet werden soll, liegt im Bereich von 5-7 um mit einer spezifischen Oberflächen im Bereich von 1,0-1,8 m²/cm³, insbesondere im Bereich von 1,1-1,7 m²/cm³, wie mittels des o. g. Malvern-Verfahrens bestimmt.
Übliche durchschnittliche Partikelgrößen der Tolfenaminsäure, die als Wirkstoff in den erfindungsgemäßen Tabletten verwendet werden sollen, die durch Mikronisierung erhalten werden, liegen im Bereich von 1,5-2,5 um mit einer spezifischen Oberflächen im Bereich von 2,5-3,5 m²/cm³, wie mittels des Malvern-Verfahrens ermittelt.
Im allgemeinen beträgt die spezifische Oberfläche des Wirkstoffs im Bereich von 1,0-4,0 m²/cm³.
Da das Verfahren zur Mikronisierung teurer als das Vermahlen ist und offenbar keine besonderen Vorteile durch ein mikronisiertes Produkt im Vergleich zu einem vermahlenen Produkt erhalten werden, wird letzteres üblicherweise aus der Kostenperspektive bevorzugt.
Die sehr hydrophobe Natur der Tolfenaminsäure benötigt die Verwendung eines Mittels, das geeignet ist, die Hydrophobizität der Partikel zu reduzieren und Alginsäure und deren pharmazeutisch verträglichen Salze wurden für diesen Zweck als besonders geeignet ermittelt. Eine Auflösung von 86% der Tolfenaminsäure, die in einer Tablette als Wirkstoff vorliegt, wurde demgemäß innerhalb 3 Minuten durch Verwendung der Alginsäure als Granulationsmittel erzielt, im Vergleich zu 32% und 47%, die durch Verwendung üblicher Granulationsmittel, Polyvinylpyrrolidon und Gelatine erhalten wurden.
In analoger Weise steigert das Vermahlen oder die Mikronisierung die Auflösung innerhalb von 3 Minuten, um etwa 2/3 im Vergleich zu dem nicht-vermahlenen Produkt. Die Partikelgröße scheint daher auch wichtig zu sein.
Die Verwendung eines Super-Sprengmittels in einer Menge von mindestens 6 Gew.-% hat sich schließlich als wesentliches Merkmal für die Erzielung der gewünschten schnellen Auflösung des Wirkstoffs herausgestellt.
Die Alginsäure oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz wird im allgemeinen in einer Menge von 1,5-6,0 Gew.-% und bevorzugt in einer Menge von 2,5-5,0 Gew.-% aufgenommen.
Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, sind Beispiele pharmazeutisch verträglicher Salze der Alginsäure, die erfindungsgemäß verwendet werden können.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Alginsäure oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz als Granulationsmittel für die Herstellung der Tablette verwendet.
Eine derzeit bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft eine Tablette, die von 40-70 Gew.-% des Wirkstoffes, von 2,5- 5,0 Gew.-% Alginsäure oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz, 6-10 Gew.-% intragranuläres Natriumstärkeglykolat, 3-5 Gew.-% extragranuläres Natriumstärkeglykolat und 1-3 Gew.-% extragranuläre Natriumcroscarmellose enthält, wobei die verbleibende Menge bis zu 100 Gew.-% aus üblichen Tablettenformulierungshilfsstoffen, wie Füllstoffen, Bindern, Sprengmitteln, Gleitmitteln, etc. besteht.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Tablette bereitsgestellt, das Schritte umfaßt, bei denen man:
a) einen Wirkstoff, der aus Tolfenaminsäure und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen mit einer mittleren Teilchengröße von ≤ 10 um ausgewählt wurde, mit einem Sprengmittel und gegebenenfalls weiteren intragranulären Tablettenformulierungshilfsstoffen vermischt,
b) die erhaltene Mischung mit einer Lösung oder Dispersion von Alginsäure oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon verknetet, um eine feuchte homogene Masse zu bilden, wobei die Alginsäure oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon in einer Menge verwendet wird, welche eine Konzentration in der erhaltenen Tablette von 1,5-6 Gew.-% erzeugt, und die feuchte homogene Masse granuliert,
c) die erhaltenen Körnchen trocknet, gegebenenfalls nach Vermischung mit einem Füllstoff und/oder weiteren Tablettenformulierungshilfsstoffen,
d) die getrockneten Körnchen mit einem Sprengmittel vermischt und gegebenenfalls weiteren extragranulären Tablettenformulierungshilfsstoffen und
e) die erhaltene Mischung zu einer Tablette komprimiert, mit der Maßgabe, dass das Sprengmittel, das in Schritt a) und/oder in Schritt d) verwendet wird, einen oder mehrere Super-Sprengmittel in einer Gesamtmenge umfasst, welche eine Konzentration von Super-Sprengmittel in der erhaltenen Tablette von mindestens 6 Gew.-% erzielt.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Tolfenaminsäure oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon mit einer mittleren Partikelgröße von ≤ 10 um in Kombination mit Alginsäure oder eines pharmazeutisch verträgliche Salzes davon und eines Super-Sprengmittels für die Herstellung einer Tablette zur Behandlung von Schmerzen, Entzündung, Migräne, Dismenorrhoe und Fieber, insbesondere für die akute Behandlung, wobei die Alginsäure oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon und das Super-Sprengmittel in Mengen von 1,5-6,0 Gew.-% und mindestens 6 Gew.-% verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Tabletten umfassen Tolfenaminsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Wirkstoff und werden üblicherweise in einer täglichen Dosierung verabreicht, die etwa 200-600 mg der Tolfenaminsäure mit einer Dosiereinheit von 200 mg pro Tablette entspricht. Unter Verwendung der erfindungsgemäßen Formulierung kann eine Tablette für die schnelle Freisetzung bereitgestellt werden, die eine Dosiereinheit von 200 mg und ein Gesamtgewicht aufweist, das so gering wie etwa 350-375 mg ist. Sofern gewünscht, können die erfindungsgemäßen Tabletten auch so hergestellt werden, daß sie ein mehrfaches dieser Dosiereinheit aufweisen, wobei die Tabletten dann mit Mitteln, wie Kerben versehen werden, die eine leichte Aufteilung in geeignete Teile ermöglichen. Tabletten mit einer doppelten Dosierung können beispielsweise mit einer Vertiefung für eine einfache Aufteilung in zwei Hälften versehen werden. Auch Tabletten, die eine einzelne Dosierung aufweisen, können eingekerbt sein, um eine einfache Aufteilung, soweit gewünscht, zu gewährleisten. Die Tabletten können ferner mit Identifizierungskodierungen versehen werden.
Gemäß eines bevorzugten Aspektes stellt die Erfindung eine Tablette zur Verfügung, die eine Dosiereinheit der Tolfenaminsäure oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, von etwa 200 mg Tolfenaminsäure oder ein mehrfaches einer solchen Dosiereinheit umfaßt und ein Gesamtgewicht von etwa 350-400 mg pro Dosiereinheit, vorzugsweise etwa 375 pro Dosiereinheit aufweist.
Gemäß eines weiteren bevorzugten Aspektes stellt die Erfindung eine Tablette zur Verfügung, die geeignet ist, eine durchschnittliche Plasmakonzentration an Tolfenaminsäure von etwa 2,00 ug/ml innerhalb einer halben Stunde nach Verabreichung zu erzielen.

In den Figuren

Fig. 1 illustriert die durchschnittlichen Plasmakonzentrationskurven für Tolfenaminsäuretabletten gemäß der Erfindung und Tolfenaminsäurekapseln und Tabletten gemäß dem Stand der Technik, und
Fig. 2 die Auflösungskurven für dieselben Tolfenaminsäurezusammensetzungen.
Nachfolgend werden die erfindungsgemäßen Tabletten und die Verfahren zu ihrer Herstellung durch Beispiele weiter illustriert.

Beispiel 1

Schnell freisetzende Tabletten, die jeweils 200 mg Tolfenaminsäure als Wirkstoff enthalten, wurden unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe und Verfahren hergestellt:
Inhaltsstoffe Menge
1. Tolfenaminsäure, auf eine mittlere Partikelgröße von etwa 5,7 um vermahlen 1000 g
- Amyl. maidis (Maisstärke) 320 -
Inhaltsstoffe Menge
- Natriumstärkeglykolat 150 -
II. Alginsäure 60 g
- Aq. purificata 100ºC 500 -
- Aq. purificata 10-12ºc 750 -
III. Mikrokristalline Zellulose ad 1530 g
IV. Mikrokristalline Zellulose 120 g
- Polyethylenglykol 6000 75 -
- Natriumcroscarmellose 35 -
- Siliciumdioxid 10 -
- Natriumstärkeglykolat 75 -
- Natriumstearaylfumarat 15 -
I. wird in einem geeigneten Intensivmischer für 60 Sekunden vermischt, wonach die zuvor hergestellte Lösung II zugegeben und mit I verarbeitet wird, bis ausreichende Anfeuchtung erzielt wurde.
Die feuchte Masse aus I + II wird durch ein Sieb mit einer Machenweite von 2,5 mm (Masche 8) passiert. die dadurch erhaltenen Granulate werden bis auf ein Gewicht von 1480-1530 g in einem geeigneten Wirbelschichtgranulator getrocknet und auf 1530 g mit III soweit notwendig supplementiert.
Nach dem Trocknen werden die Körnchen durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,55 mm (Masche 12) gesiebt.
Die unter 1 V genannten Inhaltsstoffe werden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,15 mm (Masche 100) gesiebt und anschließend zu den trocken gesiebten Körnchen in eine geeignete Mischvorrichtung für abschließende Vermischung gegeben.
Die resultierenden Körnchen werden zu Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 372 mg verarbeitet, die je 200 mg Tolfenaminsäure enthalten, wobei ovale Matrices von 7 · 14 mm verwendet werden, und ggf. mit einer aufteilenden Kerben und Identifizierungskodierung auf einer ihrer Oberflächen versehen.
Die obigen Mengen reichen für die Herstellung von 5000 Tabletten.

Beispiel 2

Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens werden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Tolfenaminsäure, auf eine mittlere Teilchengröße von etwa 6,2 um vermahlen 200 mg
Amylum maidis 64 -
Natriumstärkeglykolat 22,5 -
Polyethylenglykol 15 -
Alginsäure 12 -
Mikrokristalline Cellulose 24 -
Natriumcroscarmellose A 5.25 -
Siliciumdioxid 2 -
Natriumstärkeglykolat 11,25 -
Natriumstearylfumarat 3 -

Vergleichsbeispiel 1

Herstellung von Tolfenaminsäurekapseln gemäß dem Stand der Technik

Kapseln, die jeweils 200 mg Tolfenaminsäure als Wirkstoff enthalten, wurden unter Verwendung der nachfolgenden Inhaltsstoffe und Verfahren hergestellt.
Inhaltsstoffe Menge
I. Tolfenaminsäure nicht vermahlen 1000 g
- Lactose 403,5 -
- Amyl. maidis 167,5 -
II. Polyvinylpyrrolidon 16,5 g
- Ethanol 160,0 -
- Aq. purificata 200,0 -
III. Amyl. maidis ad 1587,5 g
IV. Polyethylenglykol 6000 75,0 g
- Talk 87,5 -
1. wird in einem geeigneten Intensivmischer für 60 Sek. vermischt, wonach die zuvor hergestellte Lösung II zugegeben und mit I verarbeitet wird bis eine geeignete Befeuchtung erzielt wurde.
Die feuchte Masse aus I + II wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 2,5 mm (Masche 8) gegeben. Die so hergestellten Körnchen werden auf ein Gewicht von 1550-1587,5 g in einem geeigneten Wirbelschichtgranulator getrocknet und mit III soweit notwendig auf 1587 g supplementiert.
Nach Trocknen werden die Körnchen durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,0 mm (Masche 18) gesiebt.
Die unter 1 V angegebenen Inhaltsstoffe werden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,15 mm (Masche 100) gesiebt und anschließend zu den trocken gesiebten Körnchen in einer geeigneten Mischvorrichtung für die Endmischung gegeben.
Die so erhaltenen Körnchen werden in harte Gelatinekapseln der Größe 2 in einer Menge von 350 mg/Kapsel gegeben, was 200 mg Tolfenaminsäure/Kapsel entspricht, wobei geeignete Kapselfüllvorrichtungen verwendet werden.
Die obigen Mengen reichen für die Herstellung von 5000 Kapseln.

Vergleichsbeispiel 2

Herstellung von Tolfenaminsäuretabletten gemäß deüi Stand der Technik

Tabletten, die jeweils 200 mg Tolfenaminsäure als Wirkstoff enthalten, wurden unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe und Verfahren hergestellt:
Inhaltsstoffe Menge
I. Tolfenaminsäure, unvermahlen 1000 g
- Lactose 250 -
- Amyl. maidis 300 -
II. Polyvinylpyrrolidon 75 g
- Ethanol 80 g
- Aq. purificata 100 -
III. Amyl. maidis ad 1625 g
IV. mikrokristalline Cellulose 100 g
- Siliziumdioxid 10 -
- Natriumcroscarmellose 35 -
- Natriumstearylfumarat 15 -
- Polyethylenglykol 6000 75 -
I. wird in einem geeigneten Intensivmischer für 60 Sek. vermischt, wonach die zuvor hergestellte Lösung 2 zugegeben wird und in I eingearbeitet wird, bis eine geeignete Anfeuchtung erzielt wurde.
Die feuchte Masse aus I + II wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 2,5 mm (Masche 8) passiert. Die so hergestellten Körnchen werden auf ein Gewicht von 1600-1625 g in einem geeigneten Wirbelschichtgranulator getrocknet und auf 1625 g mit III soweit notwendig supplementiert.
Nach Trocknen werden die Körnchen durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,5 mm (Masche 12) gesiebt.
Die unter 1 V genannten Inhaltsstoffe werden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,15 mm gesiebt (Masche 100) und anschließend zu den trocken gesiebten Körnchen in einer geeigneten Mischvorrichtung für abschließende Vermischung gegeben.
Die so erhaltenen Körnchen werden zu Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 372 mg geformt und enthalten je 200 mg Tolfenaminsäure, wobei ovale Matrices aus 7 · 14 mm verwendet werden, ggf. mit einer aufteilenden Einkerbung und einem Identifizierungscode auf einer ihrer Oberfläche.
Die obigen Mengen reichen für die Herstellung von 5000 Tabletten.

Vergleichsbeispiel 3

Bioverfügarkeitsstudien

Tolfenaminsäuretabletten gemäß der vorliegenden Erfindung, die wie in Beispiel 1 hergestellt wurden, und Tolfenaminsäurekapseln, die wie in Vergleichsbeispiel 1 hergestellt wurden, wurden im Hinblick auf die Bioverfügbarkeit der Tolfenaminsäure nach oraler Verabreichung in einer randomisierten Einzeldosierung crossover-Studie verglichen, die an 12 gesunden Freiwilligen ausgeführt wurde.
Blutproben wurden nach ¹/&sub4;, ¹/&sub2;, 1, 1¹/&sub2;, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden gesammelt und die Plasmakonzentration der Tolfenaminsäure wurde in ug/ml bestimmt. Die einzelnen Ergebnisse werden in Tabellen Ia und IIa nachfolgend zusammen mit den Durchschnitts- und SEM- Werten der Plasmakonzentrationen, die nach , ¹/&sub4;, ¹/&sub2;, 1 Stunde etc. erhalten wurden, beschrieben. Tabelle 1a Tolfenaminsäuretabletten 200 mg, erfindungsgemäß. Tabelle IIa Tolfenaminsäurekapseln 200 mg.
In Tabelle lila, unten, werden die maximalen Plasmakonzentrationen cmax und die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve AUC0→ , für jede Testperson zusammen mit den Durchschnitts- und SEM-Werten gezeigt. Tabelle IIIa
Wie festzustellen ist, resultieren die erfindungsgemäßen Tabletten in einer maximalen Plasmakonzentration, die fast das zweifache der Werte darstellt, die durch die Kapselformulierung erhalten werden (5,60 ug/ml gegenüber 2,95 ug/ml). Die Gesamtfläche unter der Plasmakonzentrationskurve erscheint ferner für die erfindungsgemäße Tablette größer als für die Kapselzusammensetzung, was darauf hindeutet, daß Tolfenaminsäure in der erfindungsgemäßen Tablette effizienter als in der Kapselformulierung verwendet wird.
Als weiteres wichtiges Merkmal wird die maximale Plasmakonzentration in viel kürzerer Zeit (Tmax Mittelwerte von 1,0 Stunden und 1,8 Stunden) erhalten, wie durch Tabelle IVa nachfolgend gezeigt, in der die Zeit, Tmax, dargestellt ist, die bei jeder Testperson für die Erzielung des Cmax zusammen mit dem Mittelwert dargestellt ist. Tabelle IVa
In einer entsprechenden randomisierten Einzeldosierung Crossoverstudie, die an 12 gesunden Freiwilligen ausgeführt wurde, wurden Tolfenaminsäuretabletten, die wie in Vergleichsbeispiel 2 beschrieben nach Stand der Technik Verfahren hergestellt waren, mit Kapselformulierungen gemäß Vergleichsbeispiel 1 verglichen, wobei die Ergebnisse in den nachfolgenden Tabellen Ib-IVb dargestellt sind, wobei Tabelle Ib der obigen Tabelle Ia entspricht, etc. Tabelle 1b Tolfenaminsäure Tabletten 200 mg, Stand der Technik Tabelle IIb Tolfenaminsäure Kapseln 200 mg Tabelle IIIb Tabelle IVb
Obwohl die gemäß Stand der Technik hergestellte Tablette in einer etwas höheren maximalen Plasmakonzentration als die Kapselzusammensetzung resultiert, 3,81 ug/ml gegenüber 2,54 ug/ml, s. Tabelle IIIb, ist die Steigerung wesentlich geringer, als die, die durch die erfindungsgemäße Tablette erhalten wird, die in einer Steigerung von 2,95 ug/ml auf 5,60 ug/ml resultierte, wie in obiger Tabelle lila gezeigt. Die nach dem Stand der Technik hergestellte Tablette weist ferner den gleichen Tmax Mittelwert wie die Kapselzusammensetzung auf.
Die erfindungsgemäße Tolfenaminsäure-Tablette resultiert daher in einer wesentlich gesteigerten maximalen Plasmakonzentration, die in einer wesentlich reduzierten Zeit erreicht wird, nicht nur im Vergleich zu der bekannten Kapselzusammensetzung, sondern auch im Vergleich zu der bekannten Tolfenaminsäuretablette. Die erfindungsgemäße Tablette resultiert in einer höheren Gesamtfläche unter der Plasmakonzentrationskurve als die anderen beiden Zusammensetzungen, was zeigt, daß eine bessere Verwendung des Wirkstoffes erzielt wird.
Die obigen Ergebnisse werden ferner durch Fig. 1 erläutert, in der die mittlere Plasmakonzentrationskurven für 3 Zusammensetzungen gezeigt werden.

Auflösungstests

Die Auflösungstests wurden gemäß Ph. Eur. V.5.4 unter Verwendung einer Paddle Vorrichtung durchgeführt, die bei 100 Upm benutzt wurde.
Zunächst wurde die folgende Lösung hergestellt: 40,8 g KH&sub2;PO&sub4; wird in 1500 ml Wasser aufgelöst. Der pH-Wert wird auf 7,2 unter Verwendung von NaOH (40%) eingestellt und 4500 ml Wasser werden zugegeben.
Die Tablette/Kapsel, die zu untersuchen ist, wird zu 1000 ml Medium bei 37 W gegeben, das durch Verdünnung von 150 ml 96% Ethanol auf 1000 ml mit der obigen Lösung hergestellt wurde. Nach 3, 5, 10, 15, 30 und 60 Minuten werden 10 ml Proben entnommen und mittels UV Spektrophotometrie bei 289 nm unter Verwendung des Mediums als Referenzwert und einer Lösung von 25 mg Tolfenaminsäure in 50,00 ml 0,1 N NaOH verdünnt 2→100 mit Medium als Standard analysiert.
In Fig. 2 werden die Auflösungskurven für die erfindungsgemäßen Tabletten und die gemäß Stand der Technik hergestellten Tabletten und Kapselformulierungen gezeigt. Die viel schnellere Auflösung der erfindungsgemäßen Tablette ist eindeutig.

Claims

1. Tablette, umfassend einen Wirkstoff ausgewählt aus Tolfenaminsäure und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, wobei der Wirkstoff eine mittlere Teilchengröße von ≤ 10 um aufweist, und die Tablette ferner Alginsäure oder eines der pharmazeutisch verträglichen Salze davon in einer Menge von 1,5-6,0 Gew.-% und ein Super-Sprengmittel in einer Menge von mindestens 6 Gew.-% umfaßt, wobei das Super-Sprengmittel aus vernetztem Polyvinylpyrrolidon, insbesondere Crospovidon, modifizierten Stärken, insbesondere Natriumstärkeglykolat, Stärke 1500, modifizierten Zellulosen, insbesondere Natriumcroscarmellose, LHPC (niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose, "low substituted hydroxypropylcelullose") und Veegum ausgewählt ist.

2. Tablette gemäß Anspruch 1, in der das Super-Sprengmittel in einer Menge von mindestens 8 Gew.-% vorliegt, insbesondere in einer Menge von mindestens 10 Gew.-% und vorzugsweise in einer Menge von mindestens 12 Gew.-%.

3. Tablette gemäß Anspruch 1 oder 2, in der das Super-Sprengmittel als extragranuläres Sprengmittel vorliegt.

4. Tablette gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, in der das Super-Sprengmittel sowohl als intragranuläres Sprengmittel als auch als extragranuläres Sprengmittel vorliegt.

5. Tablette gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, in der die Alginsäure oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz als Granulationsmittel aufgenommen wurde.

6. Tablette gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, in der die Partikelgröße des Wirkstoffs durch Vermahlen oder Mikronisieren erreicht wird.

7. Tablette gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, in der die spezifische Oberfläche des Wirkstoffs im Bereich von 1,0-4,0 m²/cm³ liegt.

8. Tablette gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche umfassend 40-70 Gew.-% des Wirkstoffes, 2,5-5,0 Gew.-% der Alginsäure oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, 6-10 Gew.-% des intragranulären Natriumstärkeglykolats, 3-5 Gew.-% des extragranulären Natriumstärkeglykolats und 1-3 Gew.-% der extragranulären Natriumcroscarmellose, der Rest bis zu 100 Gew.-% besteht aus üblichen Tablettenformulierungsstoffen, wie Füllstoffen, Bindern, Sprengmitteln, Gleitmitteln, etc.

9. Tablette gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche umfassend eine Dosiereinheit der Tolfenaminsäure oder eines der pharmazeutisch verträglichen Salze davon von etwa 200 mg Tolfenaminsäure oder mehrerer entsprechender Dosiereinheiten, die ein Gesamtgewicht von 350-400 mg pro Dosiereinheit aufweist, vorzugsweise etwa 375 mg pro Dosiereinheit.

10. Tablette gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, die in der Lage ist, eine mittlere Plasmakonzentration an Tolfenaminsäure von etwa 2,00 ug/ml innerhalb einer halben Stunde nach Verabreichung bereit zu stellen.

11. Verfahren zur Herstellung einer Tablette gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, wobei das Verfahren Schritte umfasst, bei denen man:

a) einen Wirkstoff, der aus Tolfenaminsäure und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen mit einer mittleren Teilchengröße von ≤ 10 um ausgewählt wurde, mit einem Sprengmittel und gegebenenfalls weiteren intragranulären Tablettenformulierungshilfsstoffen vermischt,

b) die erhaltene Mischung mit einer Lösung oder Dispersion von Alginsäure oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon verknetet, um eine feuchte homogene Masse zu bilden, wobei die Alginsäure oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon in einer Menge verwendet wird, welche eine Konzentration in der erhaltenen Tablette von 1,5-6 Gew.-% erzeugt, und die feuchte homogene Masse granuliert,

c) die erhaltenen Körnchen trocknet, gegebenenfalls nach Vermischung mit einem Füllstoff und/oder weiteren Tablettenformulierungshilfsstoffen,

d) die getrockneten Körnchen mit einem Sprengmittel vermischt und gegebenenfalls weiteren extragranulären Tablettenformulierungshilfsstoffen und

e) die erhaltene Mischung zu einer Tablette komprimiert, mit der Maßgabe, dass das Sprengmittel, das in Schritt a) und/oder in Schritt d) verwendet wird, einen oder mehrere Super-Sprengmittel in einer Gesamtmenge umfasst, welche eine Konzentration von Super-Sprengmittel in der erhaltenen Tablette von mindestens 6 Gew.-% erzielt.

12. Verwendung von Tolfenaminsäure oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon mit einer mittleren Teilchengröße von ≤ 10 um in Kombination mit Alginsäure oder einem pharmazeutisch verträglichem Salz davon und einem Super-Sprengmittel für die Herstellung einer Tablette für die Behandlung von Schmerzen, Entzündungen, Migräne, Dysmenorrhoea und Fieber, insbesondere für eine akute Behandlung, wobei die Alginsäure oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz und das Super-Sprengmittel in Mengen von respektive 1,5-6,0 Gew.-% und mindestens 6 Gew.-% verwendet werden.